Фармакологічні та фізико-хімічні аспекти механізмів дії лікарських засобів

У механізмі інотропної дії серцевих глікозидів важливу роль відіграє комплексоутворення з іонами кальцію. У комплексоутворенні з іонами металів беруть участь глікон і аглікон. Молекула глікозиду зазнає конформаційних змін — стабілізується в цис-положенні. Властивість серцевих глікозидів утворювати...

Повний опис

Збережено в:

Бібліографічні деталі
Дата:	2016
Автори:	Чекман, І.С., Горчакова, Н.О.
Формат:	Стаття
Мова:	Ukrainian
Опубліковано:	Видавничий дім "Академперіодика" НАН України 2016
Назва видання:	Вісник НАН України
Теми:	Статті та огляди
Онлайн доступ:	http://dspace.nbuv.gov.ua/handle/123456789/104834
Теги:	Додати тег Немає тегів, Будьте першим, хто поставить тег для цього запису!
Назва журналу:	Digital Library of Periodicals of National Academy of Sciences of Ukraine
Цитувати:	Фармакологічні та фізико-хімічні аспекти механізмів дії лікарських засобів / І.С. Чекман, Н.О. Горчакова // Вісник Національної академії наук України. — 2016. — № 6. — С. 62-70. — Бібліогр.: 26 назв. — укр.

Репозитарії

Digital Library of Periodicals of National Academy of Sciences of Ukraine

id	irk-123456789-104834
record_format	dspace
spelling	irk-123456789-1048342016-07-22T03:02:06Z Фармакологічні та фізико-хімічні аспекти механізмів дії лікарських засобів Чекман, І.С. Горчакова, Н.О. Статті та огляди У механізмі інотропної дії серцевих глікозидів важливу роль відіграє комплексоутворення з іонами кальцію. У комплексоутворенні з іонами металів беруть участь глікон і аглікон. Молекула глікозиду зазнає конформаційних змін — стабілізується в цис-положенні. Властивість серцевих глікозидів утворювати бінарні та потрійні комплекси з кальцієм і фосфатидилхоліном зумовлює взаємодію кардіостероїдів з ліпідним компонентом біологічних мембран. Методом калориметрії встановлено, що кількість молекул води по-різному впливає на термодинамічні характеристики комплексоутворення з катіонами біометалів, що пов’язано з терапевтичними і токсичними ефектами кардіостероїдів. В механизме инотропного действия сердечных гликозидов играет роль комплексообразование с ионами кальция. В комплексообразовании с ионами металлов участвуют гликон и агликон. Молекула гликона подвергается конформационным изменениям — стабилизации молекулы гликозида в цис-положении. Свойство сердечных гликозидов создавать бинарные и тройные комплексы с кальцием и фосфатидилхолином обусловливает возможность взаимодействия кардиостероидов с липидным компонентом биологических мембран. Методом калориметрии установлено, что число молекул воды по-разному влияет на термодинамические характеристики комплексообразования с катионами биометаллов, что связано с реализацией кардиостероидами терапевтических и токсических эффектов. In the inotropic cardiac glycosides mechanism of action complexation with calcium ions plays certain role. Glycon and aglycon are conformated in complexation with metal ions. Glycoside molecule is conformated to stabilize in the cis-position. The ability of cardiac glycosides to form binary and ternary complexes with calcium and phosphatidylcholine reflects their possibility of interaction with lipid components of biological membranes. Calorimetry method detected that the quantity of water molecules influences the thermodynamical characteristics of complexation with biometals cations differently due to the realisations of therapeutic and toxic effects by cardiosteroids. 2016 Article Фармакологічні та фізико-хімічні аспекти механізмів дії лікарських засобів / І.С. Чекман, Н.О. Горчакова // Вісник Національної академії наук України. — 2016. — № 6. — С. 62-70. — Бібліогр.: 26 назв. — укр. 0372-6436 http://dspace.nbuv.gov.ua/handle/123456789/104834 uk Вісник НАН України Видавничий дім "Академперіодика" НАН України
institution	Digital Library of Periodicals of National Academy of Sciences of Ukraine
collection	DSpace DC
language	Ukrainian
topic	Статті та огляди Статті та огляди
spellingShingle	Статті та огляди Статті та огляди Чекман, І.С. Горчакова, Н.О. Фармакологічні та фізико-хімічні аспекти механізмів дії лікарських засобів Вісник НАН України
description	У механізмі інотропної дії серцевих глікозидів важливу роль відіграє комплексоутворення з іонами кальцію. У комплексоутворенні з іонами металів беруть участь глікон і аглікон. Молекула глікозиду зазнає конформаційних змін — стабілізується в цис-положенні. Властивість серцевих глікозидів утворювати бінарні та потрійні комплекси з кальцієм і фосфатидилхоліном зумовлює взаємодію кардіостероїдів з ліпідним компонентом біологічних мембран. Методом калориметрії встановлено, що кількість молекул води по-різному впливає на термодинамічні характеристики комплексоутворення з катіонами біометалів, що пов’язано з терапевтичними і токсичними ефектами кардіостероїдів.
format	Article
author	Чекман, І.С. Горчакова, Н.О.
author_facet	Чекман, І.С. Горчакова, Н.О.
author_sort	Чекман, І.С.
title	Фармакологічні та фізико-хімічні аспекти механізмів дії лікарських засобів
title_short	Фармакологічні та фізико-хімічні аспекти механізмів дії лікарських засобів
title_full	Фармакологічні та фізико-хімічні аспекти механізмів дії лікарських засобів
title_fullStr	Фармакологічні та фізико-хімічні аспекти механізмів дії лікарських засобів
title_full_unstemmed	Фармакологічні та фізико-хімічні аспекти механізмів дії лікарських засобів
title_sort	фармакологічні та фізико-хімічні аспекти механізмів дії лікарських засобів
publisher	Видавничий дім "Академперіодика" НАН України
publishDate	2016
topic_facet	Статті та огляди
url	http://dspace.nbuv.gov.ua/handle/123456789/104834
citation_txt	Фармакологічні та фізико-хімічні аспекти механізмів дії лікарських засобів / І.С. Чекман, Н.О. Горчакова // Вісник Національної академії наук України. — 2016. — № 6. — С. 62-70. — Бібліогр.: 26 назв. — укр.
series	Вісник НАН України
work_keys_str_mv	AT čekmanís farmakologíčnítafízikohímíčníaspektimehanízmívdíílíkarsʹkihzasobív AT gorčakovano farmakologíčnítafízikohímíčníaspektimehanízmívdíílíkarsʹkihzasobív
first_indexed	2025-07-07T15:56:46Z
last_indexed	2025-07-07T15:56:46Z
_version_	1837004286334074880
fulltext	62 ISSN 1027-3239. Visn. Nac. Acad. Nauk Ukr. 2016. (6) ЧЕКМАН Іван Сергійович — член-кореспондент НАН України та НАМН України, доктор медичних наук, професор, завідувач кафедри фармакології Національного медичного університету ім. О.О. Богомольця ФАРМАКОЛОГІЧНІ ТА ФІЗИКО-ХІМІЧНІ АСПЕКТИ МЕХАНІЗМІВ ДІЇ ЛІКАРСЬКИХ ЗАСОБІВ У механізмі інотропної дії серцевих глікозидів важливу роль відіграє комп- лексоутворення з іонами кальцію. У комплексоутворенні з іонами металів беруть участь глікон і аглікон. Молекула глікозиду зазнає конформаційних змін — стабілізується в цис-положенні. Властивість серцевих глікозидів утворювати бінарні та потрійні комплекси з кальцієм і фосфатидилхолі- ном зумовлює взаємодію кардіостероїдів з ліпідним компонентом біологіч- них мембран. Методом калориметрії встановлено, що кількість молекул води по-різному впливає на термодинамічні характеристики комплексо- утворення з катіонами біометалів, що пов’язано з терапевтичними і ток- сичними ефектами кардіостероїдів. Ключові слова: серцеві глікозиди, біометали, фосфатидилхолін, комп- лексоутворення, термодинамічні характеристики. У 60-х роках ХХ ст. в усьому світі, у тому числі й в Україні, широкого розвитку набули дослідження в новому напрямі — фізико-хімічної фармакології [1]. Цей напрям експеримен- тальної фармакології об’єднав хіміків, фармакологів, біохімі- ків, фармацевтів, лікарів, а згодом з нього виокремилися й інші напрями, такі як квантова фармакологія, нанофармакологія, нанофармація [2—5]. Одним із засновників і координаторів розвитку фізико- хімічної фармакології в нашій країні був член-кореспондент НАН України, професор Лев Іванович Бударін. Разом зі співробітниками кафедри фармакології Київського медич- ного інституту (нині — Національний медичний університет ім. О.О. Богомольця) він проводив широкий спектр досліджень у цій галузі. Одним із напрямів цієї співпраці було визначен- ня фізико-хімічних механізмів дії серцевих глікозидів, а саме: з’ясування механізмів позитивного інотропного ефекту кар- діостероїдів, реалізації їх терапевтичного впливу, виникнення глікозидних інтоксикацій, пов’язаних зі зміною вмісту і проце- сів обміну електролітів. На кафедрі фармакології вважали за доцільне крім традиційних методичних підходів застосувати у феноменологічній і біохімічній фармакології фізико-хімічні методи: ЯМР-спектроскопію, кондуктометричне титрування, doi: 10.15407/visn2016.06.062 ГОРЧАКОВА Надія Олександрівна — доктор медичних наук, професор кафедри фармакології Національного медичного університету ім. О.О. Богомольця gorchakovan@ukr.net ISSN 1027-3239. Вісн. НАН України, 2016, № 6 63 СТАТТІ ТА ОГЛЯДИ потенціометрію з іонселективним до кальцію електродом, УФ-спектроскопію для вивчення процесів комплексоутворення серцевих гліко- зидів з біометалами, а також будови цих комп- лексів [6]. З метою з’ясування фізико-хімічних аспек- тів механізму дії серцевих глікозидів у 1970-х роках було проведено експерименти із засто- суванням реакцій, перебіг яких відбувається за схемою: Ме2+ + L = MeL2+, де Ме2+ — Са2+ або Mg2+; L — глікозид. При ти- труванні К-строфантину-β спостерігалася від- сутність дисоціації глікозиду, а в реакції комп- лексоутворення К-строфантину-β з іонами Са іони водню не виділялися. Рівновага в цій системі встановлювалася протягом 30 хв, після чого за допомогою іонселективного до кальцію електрода визначали, як змінилася концентра- ція іонів кальцію в розчині. У результаті було визначено константу рівноваги комплексоут- ворення К-строфантину-β з кальцієм, що до- рівнює 657±45,56 [7]. Отримані експериментальні дані засвідчили здатність К-строфантину-β утворювати комп- лекси з іонами кальцію. Оскільки цей процес відбувається в часі, можливі певні конформа- ційні перетворення строфантину, які є попе- редниками утворення комплексу. Було також встановлено, що глікозид є полідентатним лі- гандом, що визначає послідовність замикання його донорних атомів з катіонами металів. Для підтвердження здатності до комплек- соутворення з іонами кальцію не лише стро- фантину, а й дигоксину і визначення констант стійкості цих комплексів застосовували метод кондуктометричного титрування. У проце- сі титрування відбувається утворення СаL2+, рухливість Са2+ в розчині знижується, що призводить до зменшення електропровідності розчину до точки еквівалентності. Було вста- новлено, що константа рівноваги комплек- су кальцію з дигоксином при 23 ºС становить 1,5±0,06·10−4 моль−1/л−1 [8]. Для уточнення структури утворених комп- лексів знімали ЯМР-спектри розчинів К-стро- фантину-β, дигоксину і дигітоксину з CaCl2, MgCl2 та ацетатом диспрозію [9]. Отримані пізніше експериментальні дані дали можли- вість припустити, що в комплексоутворенні з іонами металів беруть участь атоми як вугле- водної, так і агліконової частин глікозиду [10]. Було доведено значну роль, яку відіграють утворені комплекси в реалізації позитивної інотропної дії серцевих глікозидів. У результа- ті конформаційних перебудов глікозиду відбу- вається стабілізація молекули кардіостероїдів у цис-положенні. Отримані дані показали, що в лужних розчинах агліконів серцевих гліко- зидів, зокрема строфантину, відбувається не- оборотна ізомеризація завдяки внутрішньо- молекулярному приєднанню ОН-групи в С14 до бутенолідного циклу. При цьому утворю- ється рівноважна суміш ізострофантидину в двох формах — лактолу і оксіальдегіду. З іншо- го боку, строфантин під впливом кислоти пе- ретворюється при ізомеризації на псевдостро- фантидин. І в цьому процесі також бере участь ОН-група в С14. При цьому не лише збільшу- ється доступність утвореного комплексу для внутрішньоклітинних просторів, а й завдяки змінам молекулярної архітектоніки мембран активуються процеси електронейтрального транспорту кальцію в клітину. Методом мікрокалориметричного титру- вання встановлено також існування комплек- сів К-строфантину-β і дигоксину з катіонами магнію. Було показано, що Mg2+, на відміну від Ca2+, утворює два типи комплексів з серцеви- ми глікозидами складу 1:1 і 1 :2 зі ступенями рівноваги 3,8 ·102 та 0,2 ·102 відповідно. Зіставлення термодинамічних параметрів комплексів дигоксину з Mg2+ і Ca2+ на основі даних ПМР-спектроскопії і мікрокалориме- тричних досліджень свідчать на користь біль- шої функціональної значущості комплексу з кальцієм. Припущення про головну роль змін влас- тивостей клітинної мембрани у формуванні позитивного інотропного ефекту серцевих глі- козидів підкріплюється даними, отриманими при аналізі фазових станів біомембран сарко- плазматичного ретикулуму міокарда кроликів. Встановлено, що глікозиди (К-строфантин-β, 64 ISSN 1027-3239. Visn. Nac. Acad. Nauk Ukr. 2016. (6) СТАТТІ ТА ОГЛЯДИ дигоксин) істотно зменшують час обертальної кореляції спінових міток у біомембрані, змі- нюючи її мікров’язкість [11]. Для підтвердження більшої лабільності комплексів глікозидів з катіонами кальцію і магнію, а отже, їх функціональної значущості в реалізації кардіотонічного ефекту було постав- лено експерименти з вивчення процесів комп- лексоутворення глікозидів строфантинового ряду (строфантин-g, конвалятоксин і дигок- син) з низкою біометалів (K+, Na+, Ca2+, Mg2+, Mn2+, Cd2+, Zn2+, Ni2+, Cu2+, Fe2+, Co2+) метода- ми УФ-спектроскопії і потенціометрії. Так, при змішуванні розчинів строфантину-g, дигокси- ну і хлоридів біометалів виявлено утворення нових смуг поглинання в УФ-спектрах, що свідчать про утворення комплексів. Потенціо- метричні дослідження також показали, що при титруванні як кислотою, так і лугом дисоціація глікозиду не спостерігається, але відбувається виділення протонів у результаті комплексоут- ворення кардіостероїдів з катіонами біомета- лів. Отже, комплекс біокатіона утворюється безпосередньо з молекулою глікозиду. Як свідчать отримані дані, значення констант стійкості комплексів зростає в ряду Ca2+ < < Mg2+< Mn2+< Cd2+< Zn2+< Ni2+< Cu2+< Fe2+< <Co2+. У цьому ж напрямку підвищується стій- кість комплексних солей α-амінокислот і пеп- тидів з катіонами біометалів. Виняток стано- вить лише Co2+, комплекс якого з глікозидами найстійкіший. Одночасна наявність у розчині біокатіонів, глікозидів і α-амінокислот, імовір- но, може зумовити низку конкуруючих реак- цій, що приведе до перерозподілу зв’язаних і вільних біокатіонів, а в організмі відбудеться зміщення рівноваг за їх участю. Слід зазначи- ти, що відома антибатна залежність між вміс- том біокатіонів в організмі і стійкістю їх комп- лексних сполук з глікозидами. Встановлено та- кож, що з катіонами таких біометалів, як Ca2+, Mg2+, Mn2+, Cd2+, Zn2+, Ni2+, Cu2+, Fe2+, Co2+, дигоксин, так само, як і строфантин-g, утворює практично бінарні комплекси [12]. Введення глікозиду до розчину солей біоме- талів спричинює перерозподіл концентрацій вільних і зв’язаних катіонів біометалів: меха- нізм донорно-акцепторної взаємодії полягає у формуванні кількох лабільних комплексів, що передують формуванню більш стійких утво- рень. Менші константи стійкості комплексів Ca2+, Mg2+, Mn2+ з глікозидами визначають більшу лабільність їх біокомплексів в організ- мі. Отже, серцеві глікозиди строфантинового і дигіталісного ряду утворюють комплекси з іонами кальцію, і роль цього явища в інотроп- ному ефекті таких кардіостероїдів досить ве- лика [13]. У процесах зв’язування сарколемою Ca2+ і контролю кальцієвої проникності беруть участь фосфоліпіди, головним компонентом яких є фосфатидилхолін. Є дані про властивість фос- фоліпідів зв’язувати іони Ca2+ та підвищувати їх рухливість і лабільність, що забезпечує по- вніше вивільнення Ca2+ з депо при проходжен- ні потенціалу дії. Тому доцільно було вивчити комплексоутворення серцевих глікозидів з фосфатидилхоліном і кальцієм та визначити константи стійкості цих комплексів. Оскільки іони кальцію можуть взаємодіяти як з глікозидом, так і з фосфоліпідом за одних і тих самих умов, було вивчено бінарні систе- ми: дигоксин + фосфатидилхолін і фосфати- дилхолін + хлорид кальцію, а також тринарні системи: глікозид + хлорид кальцію + фосфа- тидилхолін і глікозид + фосфатидилхолін + + хлорид кальцію. Такий підхід дозволив від- стежити конкурентні стосунки глікозиду з ка- тіоном кальцію і фосфоліпідом. ПМР-спектри глікозидів і фосфоліпідів є мультиплетними, що ускладнює розрахунок констант стійкості досліджуваних комплексів. Результати ПМР-досліджень свідчать про взаємодію фосфатидилхоліну як з кальцієм, так і з глікозидами — дигоксином, строфанти- ном. У ПМР-спектрах фосфатидилхоліну від- бувається зміщення сигналів протонів фосфа- тидилхолінової групи, переважно протонів С8. При взаємодії з іонами кальцію спостерігаєть- ся зміщення в бік слабкішого поля, а при вза- ємодії з глікозидами — в бік сильнішого. Отже, залежно від субстрату фосфоліпід може прояв- ляти як електронодонорні (з Ca2+), так і елек- троноакцепторні (з глікозидами) властивості. ISSN 1027-3239. Вісн. НАН України, 2016, № 6 65 СТАТТІ ТА ОГЛЯДИ Аналогічні дослідження було проведе- но в потрійній системі фосфатидилхолін + строфантин-g + хлорид кальцію. На відміну від змін у ПМР-спектрах для потрійної системи з дигоксином додавання кальцію в систему фос- фатидилхолін + строфантин-g призводить до додаткового зміщення сигналів протонів. Ско- ріше за все, цьому сприяє або просторова будо- ва комплексу фосфоліпід + строфантин-g, або кальцій, який, взаємодіючи з строфантином-g, чинить опосередкований вплив, що відображує особливості фармакодинаміки і фармакокіне- тики глікозидів строфантинового ряду [11]. На відміну від дигоксину, який практично не метаболізується в серцевому м’язі, стро фан- тин-g з високою швидкістю трансформується в полярні метаболіти, що, мабуть, є однією з причин відмінностей у комплексоутворенні цих глікозидів. Зниження константи стійкості для тринар- них комплексів суттєво залежить від взаємодії досліджуваних комплексоутворюючих речо- вин. Зменшення константи стійкості для комп- лексу дигоксин + кальцій + фосфатидилхолін до 44,7 пов’язане зі змінами координаційного числа кальцію. На користь такого твердження свідчить той факт, що кальцій взаємодіє як з дигоксином, так і з фосфоліпідом. З іншого боку, реакція глікозиду з фосфоліпідом про- сторово ускладнює доступ кальцію до глікози- ду. У такому ж напрямку змінюються констан- ти стійкості тринарних комплексів за участю строфантину-g. На основі отриманих експериментальних даних встановлено вплив серцевих глікозидів на функціональні характеристики біологічних мембран. Комплекс глікозид + кальцій + фос- фатидилхолін визначає модифікацію мембра- ни і полегшує транссарколемальне надходжен- ня катіона завдяки наявності негативно заря- джених груп фосфатидилхоліну. Термодинамічні дані щодо комплексоутво- рення іонів кальцію і магнію з елементами клі- тинних мембран, скорочувальними білками і серцевими глікозидами дозволяють припусти- ти, що пасивний транспорт іонів кальцію через клітинні мембрани завдяки комплексоутво- ренню із серцевими глікозидами малоймовір- ний. Ці комплекси нестійкі (К < 103 моль−1), і за низької концентрації глікозидів у крові й цитоплазмі вихід утворених комплексів буде невеликим. Константи стійкості поверхневих комплексів іонів рідкісноземельних елемен- тів з активними центрами клітинних мемб- ран і скорочувальними білками досить великі. Отже, концентрація іонізованого кальцію у клітині визначатиметься переважно «концен- трацією» цих центрів. Концентрація кальцію в позаклітинній рі- дині приблизно 10-2 моль, тому завдяки комп- лексоутворенню з іонами кальцію серцеві глікозиди переносяться крізь мембрану. Утво- рені при цьому комплекси мають бути менш полярними і більш гідрофобними, ніж віль- ні глікозиди, оскільки в їх утворенні разом із центральним іоном беруть участь полярні групи молекул серцевих глікозидів. У цьо- му випадку частка кальцію, що переноситься крізь мембрану, буде незначною, а частка пе- ренесеного глікозиду — більш помітною. Іони магнію зв’язуються переважно з гліконовою частиною молекули глікозиду, а іони каль- цію — як з гліконовою, так і з агліконовою, тому комплекс з кальцієм буде «зручнішим» для транспорту крізь мембрану. Цікаво, що в молекулах скорочувальних біл- ків на мембранах також існують центри з різ- ною активністю відносно іонів кальцію. Якщо в клітині є нестача іонів кальцію, то при бло- куванні активних центрів центри з меншою активністю можуть відігравати роль депо іоні- зованого кальцію. Важливо, що при збільшен- ні концентрації Са2+ кількість центрів з малою активністю зростає. Змінюється координацій- на активність міозину і тропоніну, серцевих глікозидів, можливо, утворюються більш ак- тивні і стійкі різнолігандні комплекси. У цьому випадку для активації м’язових скорочень зна- добиться менша концентрація кальцію [13]. Слід зазначити, що зв’язуючі центри можуть відігравати роль буферних систем відносно іонів кальцію. У цьому разі в активному стані центрів рівноважна концентрація іонів Са2+ становитиме близько 10−5 моль, а в неактивно- 66 ISSN 1027-3239. Visn. Nac. Acad. Nauk Ukr. 2016. (6) СТАТТІ ТА ОГЛЯДИ му — приблизно 10−7 ммоль, що й спостеріга- ється в реальних системах. Розраховані константи стійкості комплексів серцевих глікозидів з фосфатидилхоліном та- кож підтверджують взаємодію кардіостероїдів з ліпідним компонентом біологічних мембран, що позначається на їх функціональних харак- теристиках. Усе викладене вище дає змогу розглядати комплекси глікозидів з біометалами як провід- ний чинник, що визначає їх фармакодинаміку, а також стає основою для пояснення трофіч- них ефектів кортикостероїдів при серцево- судинній недостатності гемодинамічного типу і гемічній гіпоксії. Для розширення сучасних уявлень про пер- винну фармакологічну реакцію серцевих гліко- зидів необхідно проаналізувати термодинамічні характеристики координаційних сполук карді- отонічних стероїдів та їхніх активних цукрових компонентів з іонами металів. Це дозволить вста- новити характер зв’язку метал—ліганд, з’ясувати співвідношення між міцністю хімічного зв’язку і природою реагуючих речовин, а також конфор- маційні зміни молекули біоліганду. Останнім часом з метою вивчення ролі луж- них і лужноземельних елементів у біологічних системах використовують металозамінники, які ізоморфно заміщують у біологічних об’єк- тах нативні катіони. Тому порівняння термо- динамічних характеристик комплексоутворен- ня біоліганду (К-строфантин-β, цукри — глю- коза, сахароза, фруктоза, нейтральні ліганди, що утворюють систему і містять D-глюкозу) у нейтральних водних розчинах з нативни- ми катіонами (кальцію, магнію) і катіонами- замінниками (празеодим, європій) є підставою для розгляду будови комплексів і з’ясування типу зв’язку металу і ліганду. Методом мікрокалориметрії було прове- дено вимірювання теплових ефектів реакцій комплексоутворення, що відбуваються в ней- тральних водних розчинах між катіонами Ca2+, Mg2+, Pr3+, Eu3+. Взаємодія іона металу з лігандом пов’язана із заміщенням (частковим або повним) коорди- нованих центральним іоном молекул води. Для таких реакцій характерним є перебіг процесів де- сольватації вихідних реагуючих частинок і соль- ватації продуктів реакції. Як правило, десоль- ватаційні процеси переважають над процесами сольватації, які супроводжуються виділенням у розчин молекул води. Кількість молекул води по-різному впливає на термодинамічні характе- ристики комплексоутворення, а отже, і на зміни вільної енергії, оскільки ентальпія і ентропія ре- акції пов’язані зі зміною вільної енергії. Оскільки зміна вільної енергії взаємо по в’я- зана зі змінами ентропії й ентальпії, стійкість координаційних сполук визначається вне- ском ентальпійної та ентропійної складових. Процес відбувається спонтанно з утворенням комплексу, якщо в реакції зміни вільної енергії менші за нуль. Отже, збільшення константи стійкості комп- лексної сполуки (тобто зменшення ΔG) може відбуватися внаслідок того, що ентальпія (ΔН) стає більш від’ємною, a ентропія (ΔS) — більш додатною. Константа стійкості збільшуєть- ся в результаті спільної сприятливої дії обох складників, процес стає більш екзотермічним (ΔН < 0) і супроводжується різким зростанням ентропії (ΔS > 0). Зіставлення термодинамічних характеристик комплексоутворення катіонів і лігандів дає змо- гу виокремити низку особливостей. При змен- шенні іонного радіуса катіона за умови постій- ного заряду величини констант стійкості з од- ним і тим самим лігандом підвищуються, тобто константа стійкості комплексів з магнієм вища, ніж з кальцієм. Величини констант стійкості зростають зі збільшенням заряду на катіоні за умови близькості іонних радіусів (комплекси з празеодимом стійкіші, ніж відповідні комплек- си з кальцієм). Збільшення заряду централь- ного іона і зменшення його радіуса приводить до підвищення стійкості комплексів; стійкість комплексів європію з К-строфантином-β вища, ніж комплексів, утворених за участю іонів каль- цію, що супроводжується збільшенням внеску ентропійної складової у зміну вільної енергії комплексоутворення. Отже, між катіонами і лігандами переважає електростатична взаємодія, яка визначаєть- ISSN 1027-3239. Вісн. НАН України, 2016, № 6 67 СТАТТІ ТА ОГЛЯДИ ся величиною заряду та іонними радіусами центрального іона. Тому для ряду лантаноїдів La3+, Ce3+, Pr3+, Nd3+, Pm3+, Sm3+, Eu3+ констан- ти стійкості комплексів з К-строфантином-β зростатимуть унаслідок зменшення їх іонного радіуса (лантанідне стиснення). У ряду ланта- нідів найменшу стійкість має комплекс лан- тану зі строфантином (іонний радіус 1,06 Å), хоча порівняно з комплексом кальцію зі стро- фантином він є більш стійким. Разом з тим, з огляду на слабкі координаційні властивості моносахаридів і дисахаридів (як лі- гандів відносно до іонів металів) можна припус- тити, що цукровий залишок серцевих глікозидів сам по собі не буде сильним координаційним центром зв’язування іона металу. Підвищення констант стійкості комплексів з кардіостероїда- ми доцільно пояснити конформаційною рухли- вістю цукрового залишку серцевого глікозиду і глікозидного зв’язку. При цьому гнучкий цукро- вий ланцюг молекули кардіостероїду дозволяє згинати свій лігандний контур таким чином, що він може виявитися відповідним координацій- ному поліедру більшості металів. Підвищення констант стійкості для цих комплексів свідчить про участь донорних кисневих атомів також і агліконової частини молекули глікозиду, що узгоджується з експериментальними даними, отриманими методом ПМР. Наведені термодинамічні характеристики та їх порівняльний аналіз свідчать про утво- рення хелатних циклів як у випадку сахарози, так і для К-строфантину-β. Збільшення стій- кості хелатного комплексу взаємопов’язане з від’ємними значеннями ΔН і додатними ΔS. Теплові ефекти реакцій комплексоутворення координаційних сполук металів з кардіостеро- їдами є екзотермічними за температури 25 °С. Однак стійкість комплексів зростає в ряду CaSt2+ < PrStr3+ < EuStr3+, тоді як екзотерміч- ність процесу зменшується. Зміни теплоєм- ності в ряду комплексних сполук К-стро фан- ти ну-β з металами близькі між собою і більші за нуль, що підтверджує однотипність проце- сів комплексоутворення кардіостероїдів з каті- онами кальцію і вивченими рідкісноземельни- ми елементами. В області наявності рідкої фази вивчено кон- станти стійкості комплексів К-строфан ти ну-β з металами залежно від температури. Можна припустити, що відхилення термодинамічних характеристик для комплексів строфантину з магнієм від лінійної залежності для комплек- сів CaStr2+ < PrStr3+ < EuStr3+ свідчать про відмінність процесів комплексоутворення глі- козиду з магнієм порівняно з іншими вивчени- ми катіонами. Зі збільшенням температури зменшуються константи стійкості комплексів К-стро фан ти- ну-β з кальцієм, європієм і празеодимом. Для комплексу європію зі строфантином залеж- ність проходить через мінімум, але слабко за- лежить від температури. Найбільше падіння константи стійкості зі збільшенням темпера- тури спостерігається для комплексу кальцію з К-строфантином-β. У діапазоні біологічних температур (18— 38 ºС) вихід комплексів кальцію зі строфанти- ном буде нижчим, ніж для комплексів кардіосте- роїду з європієм і празеодимом. На тлі зниженої температури збільшується концентрація комп- лексів строфантину з іонами кальцію, європію або празеодиму. У зв’язку з вищевикладеним можна зробити висновок, що вихід комплексу глікозидів з кальцієм пов’язаний з температу- рою і збільшується в разі її зниження. Враховуючи меншу ефективність глікози- дів при гіпоксичних станах серця порівняно із серцево-судинною недостатністю гемоди- намічного типу можна рекомендувати при- значення препаратів на тлі гіпотермії, коли поліпшується вихід комплексів глікозидів з кальцієм. Отримані методом спектрофотометрії, ЯМР- спектроскопії, мікрокалориметрії експеримен- тальні дані свідчать про утворення комплексів кардіостероїдів з фосфатидилхоліном, рідкіс- ноземельними елементами, біометалами, про конформаційні зміни молекули глікозиду, а також встановлюють термодинамічні характе- ристики у реалізації фармакологічних власти- востей серцевих глікозидів. На кафедрі фармакології Національного медичного університету ім. О.О. Богомольця 68 ISSN 1027-3239. Visn. Nac. Acad. Nauk Ukr. 2016. (6) СТАТТІ ТА ОГЛЯДИ дослідження з комплексоутворення продо- вжуються при вивченні фармакодинаміки по- єднань препаратів. Так, під час аналізу мембра- нопротекторної активності антигіпертензив- них препаратів (бісопрололу та амлодипіну) з метаболітотропним препаратом елгацином не встановлено їх фізико-хімічну взаємодію. У дослідженнях міжмолекулярної донорно- акцепторної взаємодії препаратів методом УФ-спект рофотометрії не зафіксовано змі- щення піків оптичного поглинання у парах ам- лодипін—бісопролол, амлодипін—елгацин та бі со пролол—елгацин. За результатами аналізу спектрів поглинання, в досліджуваних роз- чинах відбувається підсумовування значень оптичного поглинання в діапазоні довжин хвиль від 200 до 400 нм з відхиленням у ме жах похибки методу. Отримані дані свідчать про відсутність хімічної взаємодії між досліджува- ними препаратами in vitro [14]. Останнім часом дослідження в галузі фізико- хімічної фармакології активно розвиваються у світі. З’явилося багато нових робіт зарубіжних дослідників [15—23]. Певним продовженням досліджень з фі зи- ко-хімічної фармакології можна вважати кван- то во-хімічний напрям. Завдяки цим роботам було показано, що в механізмі взаємодії аде- метіоніну з ферментами має значення зарядо- вий розподіл на атомах. Найбільший негатив- ний заряд спостерігається на атомах азоту (від –0,54 до –0,64 од. заряду) та кисню (від –0,48 до –0,63 од. заряду); позитивний заряд на ато- мі сірки становить 0,56 од. заряду. В молекулах ейкозапентаєнової та докозагексаєнової омега- 3-поліненасичених жирних кислот найнижча вакантна молекуляpна орбiталь (НВМО) ло- калізується на ділянці вуглецевого ланцюга з ненасиченими зв’язками, найвища зайнята мо- лекулярна орбіталь (ВЗМО) — на карбоксиль- ній групі, а в молекулі силібіну — на кільці С. Результати квантово-фармакологічних дослі- джень свідчать, що атом водню гідроксогрупи О(6)—Н(42) силібіну має важливе значення для реалізації антиоксидантних властивостей цього медикаменту [11, 24, 25]. На основі про- ведених квантово-хімічних розрахунків моле- кул ДМЕБК (диметилового ефіру бурштинової кислоти) та ПДМЕБК (протонованої форми ДМЕБК) встановлено, що похідні бурштинової кислоти мають широкий спектр фармакологіч- ної дії. Аналіз розташування молекулярних орбіталей в ДМЕБК та ПДМЕБК показав, що вони мають різні електронодонорні та електро- ноакцепторні центри, які впливають на харак- тер їх взаємодії з біолігандами [26]. Отже, ідеї професора Льва Івановича Буда- ріна виявилися пророчими і сьогодні успішно втілюються в сучасних роботах дослідників у галузі хімії та медицини. REFERENCES [СПИСОК ЛІТЕРАТУРИ] 1. Golovenko N.Ya. Physical and Chemical Pharmacology. (Odessa: Astroprint, 2004). [Головенко Н.Я. Физико-химическая фармакология. Одесса: Астропринт, 2004]. 2. Chekman I.S., Pogotova G.A., Nebesna T.Yu., Gorchakova N.A. Quantum-pharmacological study of antioxidant prop- erties of silymarin. Ukrainian Biopharmaceutical Journal. 2014. 31(2): 24. [Чекман І.С., Поготова Г.А., Небесна Т.Ю., Горчакова Н.О. Квантово-фармакологічне дослідження антиокси- дантних властивостей силімарину. Укр. біофармац. журн. 2014. Т. 31, № 2. С. 24—28]. 3. Chekman I.S. Quantum Pharmacology. (Kyiv: Naukova Dumka, 2012). [Чекман І.С. Квантова фармакологія. К.: Наук. думка, 2012]. 4. Heshmati M., Arbabi Bidgoli S., Khoei S., Rezayat S.M., Parivar K. Mutagenic effects of nanosilver consumer prod- ucts: a new approach to physicochemical properties. Iran J. Pharm. Res. 2015. 14(4): 1171. 5. Sun S., Zhang X., Chen W., Zhang L., Zhu H. Production of natural edible melanin by Auricularia auricula and its physicochemical properties. Food Chem. 2016. 196: 486. 6. Chekman I.S., Budarin L.I. In: Proc. III Pharmacologists Congress. (Vinnitsa, 1977). P. 197. [Чекман И.С., Бударин Л.И. Физико-химические аспекты действия сердечных гликозидов. В кн.: Тез. докл. ІІІ съезда фармаколов УССР. Винница, 1977. С. 197—198]. ISSN 1027-3239. Вісн. НАН України, 2016, № 6 69 СТАТТІ ТА ОГЛЯДИ 7. Gorchakova N.A., Budarin L.I., Suchkova R.V., Chekman I.S. Pharmaceutical Journal. 1978. (4): 53. [Горчакова Н.О., Бударін Л.І., Сучкова Р.В., Чекман І.С. Вивчення процесів комплексоутворення К-стро фан- тину-β з іонами кальцію і впливу цих процесів на кардіотонічний ефект серцевих глікозидів. Фармац. журн. 1978. № 4. С. 53—56]. 8. Chekman I.S., Budarin L.I., Gorchakova N.A. In: Biological Aspects of Coordination Chemistry. (Kyiv: Naukova Dum- ka, 1979). P. 181. [Чекман И.С., Бударин Л.И., Горчакова Н.А. Катехоламидные и гликозидные комплексы металлов и их роль в механизме действия сердечных препаратов. В кн.: Биологические аспекты координационной химии. К.: Наук. думка, 1979. С. 181—198]. 9. Chekman I.S., Budarin L.I., Gorchakova N.A. Pharmacology and Toxicology. 1978. 41(5): 564. [Чекман И.С., Бударин Л.И., Горчакова Н.А. Комплексообразование K-строфантина-β с ионами кальция, маг- ния и диспрозия. Фармакология и токсикология. 1978. Т. 41, № 5. С. 564—568]. 10. Chekman I.S., Gorchakova N.A., Budarin L.I. Dopov. Nac. Akad. Nauk Ukr. 1992. (4): 133. [Чекман І.С., Горчакова Н.О., Бударін Л.І. Взаємодія серцевих глікозидів з біометалами та біолігандами. Доповіді НАН України. 1992. № 4. С. 133—134]. 11. Chekman I.S., Gorchakova N.A., Frantsuzova S.V. Experimental and clinical study of cardiac glycosides. Medicine Today and Tomorrow. 2004. (4): 33. [Чекман І.С., Горчакова Н.О., Французова С.В. Експериментальне та клінічне вивчення серцевих глікозидів. Медицина сьогодні і завтра. 2004. № 4. С. 33—37]. 12. Makarevich I.F., Kovganko N.V., Chekman I.S. Cardiotonic Steroids. (Kharkov: Original, 2009). [Макаревич И.Ф., Ковганко Н.В., Чекман И.С. Кардиотонические стероиды. Харьков: Оригинал, 2009]. 13. Budarin L.I., Sakharchuk I.I., Chekman I.S. Physical Chemistry and Clinical Pharmacology of Cardiac Glycosides. (Kyiv: Naukova Dumka, 1985). [Бударин Л.И., Сахарчук И.И., Чекман И.С. Физическая химия и клиническая фармакология сердечных глико- зидов. К.: Наук. думка, 1985]. 14. Puzyrenko A., Gorchakova N., Antonenko L., Chekman I. Study of membrane protective antihypertensive drug ac- tivity in rats with spontaneous hypertension and features of their interaction with metabotropic preparations. Ukrai- nian Scientific Medical Youth Journal. 2011. (2): 30. [Пузиренко А.М., Горчакова Н.О., Антоненко Л.І., Чекман І.С. Вивчення мембранопротекторної активності антигіпертензивних препаратів у щурів зі спонтанною артеріальною гіпертензією та особливостей їхньої взаємодії з метаболітотропними засобами. Укр. наук.-медич. молодіжн. журн. 2011. № 2. С. 30—33]. 15. Fule R., Paithankar V., Amin P. Hot melt extrusion based solid solution approach: exploring polymer comparison, physicochemical characterization and in-vivo evaluation. Int. J. Pharm. 2015. 15: 1378. 16. Heidarian Sh., Derakhshandeh K., Adibi H., Hosseinzadeh L. Active targeted nanoparticles: Preparation, physico- chemical characterization and in vitro cytotoxicity effect. Res. Pharm. Sci. 2015. 10(3): 241. 17. Jafari S., Maleki-Dizaji N., Barar J., Barzegar-Jalali M., Rameshrad M., Adibkia K. Physicochemical characterization and in vivo evaluation of triamcinolone acetonide-loaded hydroxyapatite nanocomposites for treatment of rheuma- toid arthritis. Colloids Surf. B. Biointerfaces. 2016. 140: 223. 18. Jahangiri A., Barzegar-Jalali M., Garjani A., Javadzadeh Y., Hamishehkar H., Asadpour-Zeynali K., Adibkia K. Evalu- ation of physicochemical properties and in vivo efficiency of atorvastatin calcium/ezetimibe solid dispersions. Eur. J. Pharm. Sci. 2016. 82: 21. 19. Krishnamoorthy V., Suchandrasen, Prasad V.P. Olanzapine-PEG 6000 binary systems: in vitro dissolution behavior, physicochemical characterization and mathematical modeling. Acta Pol. Pharm. 2015. 72(5): 999. 20. Li H.F., Guo S.B., Man S.L., Fan Y.Y., Wang T.T., Li X., Gao W.Y. Graded ethanol precipitation method on physico- chemical properties and antioxidant activities of polysaccharides extracted from Astragalus Radix. Zhongguo Zhong Yao Za Zhi. 2015. 40(11): 2112. 21. Mendes C., Buttchevitz A., Kruger J.H., Kratz J.M., Simões C.M., de Oliveira Benedet P., Oliveira P.R., Silva M.A. Inclusion complexes of hydrochlorothiazide and β-cyclodextrin: Physicochemical characteristics, in vitro and in vivo studies. Eur. J. Pharm. Sci. 2016. 83: 71. 22. Rottboll L.A., Friis C. Penetration of antimicrobials to pulmonary epithelial lining fluid and muscle and impact of drug physicochemical properties determined by microdialysis. J. Pharmacol. Toxicol. Methods. 2015. 78: 58. 23. Wang, C., Dong L. Physicochemical Properties, Biomolecular Corona, Bioactivity, and Pharmacology-Based Issues of Biopolymers: A Brief Overview: Letter in Response to an Opinion Article Published in Trends in Biotechnology: Exploring ‘New’ Bioactivities of Polymers at the Nano-Bio Interface. Trends Biotechnol. 2015. 33: 10. 70 ISSN 1027-3239. Visn. Nac. Acad. Nauk Ukr. 2016. (6) СТАТТІ ТА ОГЛЯДИ 24. Pogotova G.A., Nebesna T.Yu., Gorchakova N.A., Chekman I.S. Pharmacology and Drug Toxicology. 2011. (1): 44. [Поготова Г.А., Небесна Т.Ю., Горчакова Н.О., Чекман І.С. Дослідження просторової та електронної структури ейкозапентаєнової та докозагексаєнової (омега-3) кислот. Фармакологія та лікарська токсикологія. 2011. № 1. С. 44—51]. 25. Pogotova G.A., Nebesna T.Yu., Kazakova O.A., Chekman I.S. Prognosis of pharmacological activity and quantum- chemical properties of adenosylmethionine.Visnyk of the Problems of Biology and Medicine. 2012. 3(1): 90. [Поготова Г.А., Небесна Т.Ю., Казакова О.О., Чекман І.С. Прогноз фармакологічної активності та квантово- хімічні властивості адеметіоніну. Вісник проблем біології і медицини. 2012. Т. 3, № 1. С. 90—94]. 26. Nebesna T.Yu., Gunina L.M., Chekman I.S., Oliynyk S.A., Maksimchuk E.A. Study of quantum-pharmacological properties and prognosis of pharmacological activity spectrum for succinic acid. Visnyk of the Problems of Biology and Medicine. 2009. 1: 101. [Небесна Т.Ю., Гуніна Л.М., Чекман І.С., Олійник С.А., Максимчук О.О. Дослідження квантово-фар ма ко- логічних властивостей та прогнозування спектру фармакологічної активності янтарної кислоти. Вісник проб- лем біології і медицини. 2009. T. 1. С. 101—107]. Стаття надійшла 18.01.2016. И.С. Чекман, Н.А. Горчакова Национальный медицинский университет имени А.А. Богомольца (Киев) ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ И ФИЗИКО-ХИМИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ МЕХАНИЗМОВ ДЕЙСТВИЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ В механизме инотропного действия сердечных гликозидов играет роль комплексообразование с ионами кальция. В комплексообразовании с ионами металлов участвуют гликон и агликон. Молекула гликона подвергается кон- формационным изменениям — стабилизации молекулы гликозида в цис-положении. Свойство сердечных глико- зидов создавать бинарные и тройные комплексы с кальцием и фосфатидилхолином обусловливает возможность взаимодействия кардиостероидов с липидным компонентом биологических мембран. Методом калориметрии установлено, что число молекул воды по-разному влияет на термодинамические характеристики комплексообра- зования с катионами биометаллов, что связано с реализацией кардиостероидами терапевтических и токсических эффектов. Ключевые слова: сердечные гликозиды, биометаллы, фосфатидилхолин, комплексообразование, термодинами- ческие характеристики. I.S. Chekman, N.A. Gorchakova Bogomolets National Medical University (Kyiv), gorchakovan@ukr.net PHARMACOLOGICAL AND PHYSICOCHEMICAL ASPECTS IN THE DRUGS MECHANISMS OF ACTION In the inotropic cardiac glycosides mechanism of action complexation with calcium ions plays certain role. Glycon and aglycon are conformated in complexation with metal ions. Glycoside molecule is conformated to stabilize in the cis-posi- tion. The ability of cardiac glycosides to form binary and ternary complexes with calcium and phosphatidylcholine re- flects their possibility of interaction with lipid components of biological membranes. Calorimetry method detected that the quantity of water molecules influences the thermodynamical characteristics of complexation with biometals cations differently due to the realisations of therapeutic and toxic effects by cardiosteroids. Keywords: cardiac glycosides, biometals, phosphatidylcholine, complexation, thermodynamic characteristics.

Фармакологічні та фізико-хімічні аспекти механізмів дії лікарських засобів

Репозитарії

Схожі ресурси