Вклад апоптоза в патогенез ревматоидного артрита. Возможные пути управления процессом
Рассматривается проблема поиска путей адекватного лечения ревматоидного артрита (РА). Очевидно, что реализация путей оптимизации лечения данной патологии невозможна без расшифровки фундальных механизмов инициации и поддержания РА. Предлагается возможность применения продуктов эмбриофетоплацентарного...
Збережено в:
| Дата: | 2002 |
|---|---|
| Автори: | , , |
| Формат: | Стаття |
| Мова: | Russian |
| Опубліковано: |
Інститут проблем кріобіології і кріомедицини НАН України
2002
|
| Назва видання: | Проблемы криобиологии и криомедицины |
| Теми: | |
| Онлайн доступ: | http://dspace.nbuv.gov.ua/handle/123456789/137063 |
| Теги: |
Додати тег
Немає тегів, Будьте першим, хто поставить тег для цього запису!
|
| Назва журналу: | Digital Library of Periodicals of National Academy of Sciences of Ukraine |
| Цитувати: | Вклад апоптоза в патогенез ревматоидного артрита. Возможные пути управления процессом / А.Н. Гольцев, Л.В. Останкова, И.В. Рассоха // Проблемы криобиологии. — 2002. — № 3. — С. 52–58. — Бібліогр.: 22 назв. — рос. |
Репозитарії
Digital Library of Periodicals of National Academy of Sciences of Ukraine| id |
irk-123456789-137063 |
|---|---|
| record_format |
dspace |
| spelling |
irk-123456789-1370632018-06-17T03:05:18Z Вклад апоптоза в патогенез ревматоидного артрита. Возможные пути управления процессом Гольцев, А.Н. Останкова, Л.В. Рассоха, И.В. Криомедицина Рассматривается проблема поиска путей адекватного лечения ревматоидного артрита (РА). Очевидно, что реализация путей оптимизации лечения данной патологии невозможна без расшифровки фундальных механизмов инициации и поддержания РА. Предлагается возможность применения продуктов эмбриофетоплацентарного комплекса (ПЭФПК) как модуляторов состояния иммунореактивности при РА и, в частности, управления процессами апоптоза. Розглядається проблема пошуку шляхів адекватного лікування ревматоїдного артриту. Очевидно, що реалізація шляхів оптимізації лікування даної патології неможлива без розшифрування фундальних механізмів ініціації і підтримки РА. Пропонується можливість застосування продуктів ембріофетоплацентарного комплексу як модуляторів стану імунореактивності при РА і, зокрема, управління процесами апоптозу. The problem of search for the adequate treatment ways of rheumatoid arthritis (RA) is considered. Obviously, realisation of the optimisation ways for this pathology treatment is impossible without the decoding of fundamental mechanisms for the RA initiation and maintenance. The possibility to use the products of embryo fetoplacental complex (PEFPC) as the modulators of immune reactivity state during RA, and particularly, to control the apoptosis processes is proposed. 2002 Article Вклад апоптоза в патогенез ревматоидного артрита. Возможные пути управления процессом / А.Н. Гольцев, Л.В. Останкова, И.В. Рассоха // Проблемы криобиологии. — 2002. — № 3. — С. 52–58. — Бібліогр.: 22 назв. — рос. 0233-7673 http://dspace.nbuv.gov.ua/handle/123456789/137063 576.372:616.72-002.77 ru Проблемы криобиологии и криомедицины Інститут проблем кріобіології і кріомедицини НАН України |
| institution |
Digital Library of Periodicals of National Academy of Sciences of Ukraine |
| collection |
DSpace DC |
| language |
Russian |
| topic |
Криомедицина Криомедицина |
| spellingShingle |
Криомедицина Криомедицина Гольцев, А.Н. Останкова, Л.В. Рассоха, И.В. Вклад апоптоза в патогенез ревматоидного артрита. Возможные пути управления процессом Проблемы криобиологии и криомедицины |
| description |
Рассматривается проблема поиска путей адекватного лечения ревматоидного артрита (РА). Очевидно, что реализация путей оптимизации лечения данной патологии невозможна без расшифровки фундальных механизмов инициации и поддержания РА. Предлагается возможность применения продуктов эмбриофетоплацентарного комплекса (ПЭФПК) как модуляторов состояния иммунореактивности при РА и, в частности, управления процессами апоптоза. |
| format |
Article |
| author |
Гольцев, А.Н. Останкова, Л.В. Рассоха, И.В. |
| author_facet |
Гольцев, А.Н. Останкова, Л.В. Рассоха, И.В. |
| author_sort |
Гольцев, А.Н. |
| title |
Вклад апоптоза в патогенез ревматоидного артрита. Возможные пути управления процессом |
| title_short |
Вклад апоптоза в патогенез ревматоидного артрита. Возможные пути управления процессом |
| title_full |
Вклад апоптоза в патогенез ревматоидного артрита. Возможные пути управления процессом |
| title_fullStr |
Вклад апоптоза в патогенез ревматоидного артрита. Возможные пути управления процессом |
| title_full_unstemmed |
Вклад апоптоза в патогенез ревматоидного артрита. Возможные пути управления процессом |
| title_sort |
вклад апоптоза в патогенез ревматоидного артрита. возможные пути управления процессом |
| publisher |
Інститут проблем кріобіології і кріомедицини НАН України |
| publishDate |
2002 |
| topic_facet |
Криомедицина |
| url |
http://dspace.nbuv.gov.ua/handle/123456789/137063 |
| citation_txt |
Вклад апоптоза в патогенез ревматоидного артрита. Возможные пути управления процессом / А.Н. Гольцев, Л.В. Останкова, И.В. Рассоха // Проблемы криобиологии. — 2002. — № 3. — С. 52–58. — Бібліогр.: 22 назв. — рос. |
| series |
Проблемы криобиологии и криомедицины |
| work_keys_str_mv |
AT golʹcevan vkladapoptozavpatogenezrevmatoidnogoartritavozmožnyeputiupravleniâprocessom AT ostankovalv vkladapoptozavpatogenezrevmatoidnogoartritavozmožnyeputiupravleniâprocessom AT rassohaiv vkladapoptozavpatogenezrevmatoidnogoartritavozmožnyeputiupravleniâprocessom |
| first_indexed |
2025-07-10T02:19:54Z |
| last_indexed |
2025-07-10T02:19:54Z |
| _version_ |
1837224685390004224 |
| fulltext |
ÏÐÎÁËÅÌÛÏÐÎÁËÅÌÛÏÐÎÁËÅÌÛÏÐÎÁËÅÌÛÏÐÎÁËÅÌÛ
ÊÐÈÎÁÈÎËÎÃÈÈÊÐÈÎÁÈÎËÎÃÈÈÊÐÈÎÁÈÎËÎÃÈÈÊÐÈÎÁÈÎËÎÃÈÈÊÐÈÎÁÈÎËÎÃÈÈ
2002, ¹ 32002, ¹ 32002, ¹ 32002, ¹ 32002, ¹ 3
PROBLEMS
OF CRYOBIOLOGY
2002, ¹ 3
52
КРИОМЕДИЦИНА CRYOMEDICINE
УДК 576.372:616.72-002.77 UDC 576.372:616.72-002.77
Âêëàä àïîïòîçà â ïàòîãåíåç ðåâìàòîèäíîãî àðòðèòà.
Âîçìîæíûå ïóòè óïðàâëåíèÿ ïðîöåññîì
À.Í. ÃÎËÜÖÅÂ, Ë.Â. ÎÑÒÀÍÊÎÂÀ, È.Â. ÐÀÑÑÎÕÀ
Èíñòèòóò ïðîáëåì êðèîáèîëîãèè è êðèîìåäèöèíû ÍÀÍ Óêðàèíû, ã. Õàðüêîâ
Contribution of Apoptosis to Rheumatoid Arthritis Pathogenesis.
Probable Ways for the Process Control
GOLTSEV A.N, OSTANKOVA L.V., RASSOKHA I.V.
Institute for Problems of Cryobiology and Cryomedicine of the National Academy
of Sciences of the Ukraine, Kharkov
Рассматривается проблема поиска путей адекватного лечения ревматоидного артрита (РА). Очевидно, что реализация
путей оптимизации лечения данной патологии невозможна без расшифровки фундальных механизмов инициации и
поддержания РА. Предлагается возможность применения продуктов эмбриофетоплацентарного комплекса (ПЭФПК) как
модуляторов состояния иммунореактивности при РА и, в частности, управления процессами апоптоза.
Розглядається проблема пошуку шляхів адекватного лікування ревматоїдного артриту. Очевидно, що реалізація шляхів
оптимізації лікування даної патології неможлива без розшифрування фундальних механізмів ініціації і підтримки РА.
Пропонується можливість застосування продуктів ембріофетоплацентарного комплексу як модуляторів стану
імунореактивності при РА і, зокрема, управління процесами апоптозу.
The problem of search for the adequate treatment ways of rheumatoid arthritis (RA) is considered. Obviously, realisation of the
optimisation ways for this pathology treatment is impossible without the decoding of fundamental mechanisms for the RA initiation
and maintenance. The possibility to use the products of embryo fetoplacental complex (PEFPC) as the modulators of immune
reactivity state during RA, and particularly, to control the apoptosis processes is proposed.
Ревматоидный артрит – мультифакторное
аутоиммунное заболевание (АИЗ), характе-
ризующееся гиперплазией синовиальной ткани,
ангиогенезом, клеточной инфильтрацией, костной
и хрящевой деструкцией. Деформация суставов,
потеря трудоспособности и ранняя инвалидизация
существенно снижают качество жизни населения,
поэтому РА относится к числу тяжелых и
социально значимых форм хронической патологии
человека. Более чем полвека назад было высказано
предположение и сформулирована гипотеза об
участии иммунной системы (ИС) в развитии этой
патологии [15]. В последние годы в связи с бурным
развитием клинической иммунологии наблюдается
прогресс в расшифровке этиопатогенеза РА.
Спектр механизмов возникновения и развития
иммунных расстройств при данной патологии
очень велик, но объяснить все варианты развития
аутоиммунных реакций одним каким-либо
механизмом невозможно. Считается, что ведущими
нарушениями функций ИС при РА являются
ослабление супрессорных механизмов и
развивающаяся на этом фоне гиперактивация
В-лимфоцитов, многообразные проявления
которой определяются избыточной антигенной
стимуляцией [1, 22]. Об аутоиммунной природе РА
свидетельствуют: повышение концентрации
сывороточных иммуноглобулинов, среди которых
манифестно увеличивается концентрация
ревматоидного фактора, иммунных комплексов,
лимфоцитов, сенсибилизированных к
компонентам соединительной ткани, сходство
Rheumatoid arthritis is a multi-factor autoimmune
disease (AID), characterised by synovial tissue
hyperplasia, angiogenesis, cellular infiltration, bone and
cartilage destruction. Deformation of joint, disablement
and premature invalidisation significantly diminish the
life quality of population, therefore RA has been related
to the number of severe and socially significant forms
of human chronic pathologies. More than 50 years ago
there was a supposition and hypothesis formulated
about the immune system (IS) participation in this
pathology development [15]. Recently owing to a rapid
development of clinical immunology, the progress in
decoding the RA etiopathogenesis has been noted.
Spectrum of the mechanisms for appearance and
development of immune disorders during this
pathology is quite widened, however it is impossible
to explain all the variants of autoimmune reaction
development by a single mechanism. Weakening of
suppressory mechanisms and developing at this
background the hyper-activation of B-lymphocytes,
multiple manifestations of which are determined by
a surplus antigen stimulation, have been considered
as the main impairments of the IS function [1,
22].The following characteristics testify to the RA
autoimmune origin: an increase of serum immuno-
globulin concentration, among which the
concentration of rheumatoid factor, immune
complexes, lymphocytes, sensibilised to the
components of connective tissue; similarity of focal
pathohistological changes to the manifestation of
immune inflammation, have manifestly increased [2,
6].
ÏÐÎÁËÅÌÛÏÐÎÁËÅÌÛÏÐÎÁËÅÌÛÏÐÎÁËÅÌÛÏÐÎÁËÅÌÛ
ÊÐÈÎÁÈÎËÎÃÈÈÊÐÈÎÁÈÎËÎÃÈÈÊÐÈÎÁÈÎËÎÃÈÈÊÐÈÎÁÈÎËÎÃÈÈÊÐÈÎÁÈÎËÎÃÈÈ
2002, ¹ 32002, ¹ 32002, ¹ 32002, ¹ 32002, ¹ 3
PROBLEMS
OF CRYOBIOLOGY
2002, ¹ 3
53
очаговых патогистологических изменений с
проявлениями иммунного воспаления [2, 6].
Большое значение в инициации и поддержании
АИЗ имеет изменение цитокинового профиля,
формируемого различными субстратами ИС и
характеризуемого разбалансировкой соотношения
про- и противовоспалительных медиаторов [20].
Действительно в патогенезе РА, кроме
гиперактивации В-лимфоцитов, немаловажную
роль играют дисфункция субпопуляций
регуляторных Т-клеток, моноцитов/макрофагов, а
также нарушение синтеза и рецепции многих
медиаторов, контролирующих пролиферацию,
дифференцировку, функциональную активность
В- и Т-клеток [1,22].
Кроме того, при РА увеличивается содержание
Т-лимфоцитов, экспрессирующих на своей
поверхности активационные антигены: белки
второго класса главного комплекса гистосовмес-
тимости (Ia+-клетки), рецепторы для ИЛ-2 (CD-25),
рецепторы для трансферрина (TFR+-клетки) [4].
Такого рода изменения наблюдаются на фоне
заметного снижения уровня CD8- и повышения
CD4-лимфоцитов и, как следствие, – существенного
увеличения иммунорегуляторного индекса [2].
Оценка иммунного статуса с использованием тест-
систем, идентифицирующих субпопуляции Th1- и
Th2-клетки, показывает, что для РА характерен их
дисбаланс, причем равновесие сдвигается в
сторону Th1-клеток [2, 22]. Как известно, клетки
данной субпопуляции продуцируют провоспа-
лительные цитокины в виде ИЛ-2, ФНО-α, ИФ-γ
и др., поддерживающие манифестацию не только
острого, но и хронического воспаления [13]. Свои
эффекты Th2-клетки реализуют преимущественно
через ИЛ-4. Согласно данным [2], этот цитокин
проявляет противовоспалительный эффект и
обладает антиапоптозным действием [21].
Секреция цитокинов Th1-клетками обусло-
вливает активацию макрофагов, естественных
киллеров и цитотоксических Т-лимфоцитов.
Непосредственный клеточный контакт со стиму-
лированными Т-лимфоцитами индуцирует в
моноцитах синтез ФНО-α и ИЛ-1β. Эти провос-
палительные медиаторы активируют фибробласты,
гладкие миоциты и эндотелиальные клетки в очаге
воспаления. Активированные клетки начинают
вырабатывать цитокины и факторы роста, служа-
щие мощными хемоатрактантами и играющие
значительную роль в усилении и продлении
воспалительной реакции. Кроме того, ФНО-α и
ИЛ-1β индуцируют в синовиацитах фибро-
бластного типа синтез фактора 1α, полученного
из стромальных клеток (SDF-1α) [13] и защи-
щающего Т- и В-клетки от апоптоза. Тем самым
повышается вероятность вовлечения клеток в
иммуновоспалительный процесс. Необходимо
отметить, что ФНО-α и ИЛ-1β способствуют также
синтезу ИЛ-15, потенциирующего продукцию
The change of a cytokine profile, formed by
various IS substrates and characterised by disbalance
of the ratio of pro- and antiinflammatory mediators
has a significant role in the initiation of autoimmune
diseases (AID). Indeed, in the RA pathogenesis,
besides the B-lymphocytes’ hyperactivation, the
dysfunction of T-regulatory cells’ subpopulations,
monocytes/macrophages, and the synthesis impair-
ment, as well as one of the reception of many
mediators, controlling the proliferation, differen-
tiation, functional activity of B- and T-cells [1, 22].
The following characteristics testify to the RA
autoimmune origin: an increase of the concentration
of serum immunoglobulins, among which the
concentration of rheumatoid factor, immune
complexes, lymphocytes, sensibilised to the
components of connective tissue has manifestly
increased, as well as the similarity of focal
pathohistological changes with the manifestation of
immune inflammation [2, 6].
The change of a cytokine profile, formed by
various IS substrates and characterised by disbalance
in the ratio of pro- and antiinflammatory mediators
[20] has a great importance when initiating and
maintaining autoimmune diseases (AID). Indeed,
in the RA pathogenesis excepting B-lymphocytes
hyperactivation, a significant role is played by the
dysfunction of subpopulations of regulatory T-cells,
monocytes-macrophages, as well as the impairment
of the synthesis and reception of many mediators,
controlling proliferation, differentiation, functional
activity of B- and T-cells [1, 22]. In addition, during
RA the content of T-lymphocytes, expressing on their
surface activation antigens has increased: the 2nd
class proteins of the main histocompatibility complex
(Ia+-cells), receptors for IL-2 (CD-25), receptors for
transferrin (TFR+-cells) [4]. Such changes are
observed at the background of certain reduction of
CD8-lymphocytes level and rise of CD4-lympho-
cytes level, and as a result, of a significant rise of
an immune regulated index [2]. Immune status
estimation using test-systems, which identify Th1
and Th2 cell subpopulations, demonstrates that their
disbalance is characteristic for RA, in this case the
balance is shifted to Th1 cells [2, 22]. As it has been
known, the cells of this population produce
antiinflammatory IL-2-, TNF-α-, IF-γ-like cytokines
and others, maintaining manifestation of not only
acute, but chronic inflammation as well [13]. Th 2
cells realise their effects predominantly through IL-4.
According to the data [2], this cytokine possesses
antiinflammatory and antiapoptotic effects [21].
Cytokine secretion by Th1-cells has stipulated the
activation of macrophages, natural killers and
cytotoxic T-lymphocytes. Direct cellular contact
with stimulated T-lymphocytes initiates in monocytes
the synthesis of TNF-α and IL-1β . These
proinflammatory mediators have activated
fibroblasts, smooth myocytes and endothelial cells
ÏÐÎÁËÅÌÛÏÐÎÁËÅÌÛÏÐÎÁËÅÌÛÏÐÎÁËÅÌÛÏÐÎÁËÅÌÛ
ÊÐÈÎÁÈÎËÎÃÈÈÊÐÈÎÁÈÎËÎÃÈÈÊÐÈÎÁÈÎËÎÃÈÈÊÐÈÎÁÈÎËÎÃÈÈÊÐÈÎÁÈÎËÎÃÈÈ
2002, ¹ 32002, ¹ 32002, ¹ 32002, ¹ 32002, ¹ 3
PROBLEMS
OF CRYOBIOLOGY
2002, ¹ 3
54
ИЛ-17, под действием которого в моноцитах/
макрофагах увеличивается продукция тех же
ФНО-α и ИЛ-1β. Развивается как бы порочный
круг реактивации ФНО-α и ИЛ-1β, наиболее
важных цитокинов в патогенезе РА. Очевидно
также, что в данном случае нарушается баланс
между про- и антиапоптическими молекулами.
Проблема генетических и метаболических
нарушений процессов инициации и реализации
апоптоза лишь недавно привлекла к себе внимание
как одна из возможных причин развития РА. В
управлении процессом апоптоза участвуют
многочисленные эндо- и экзогенные факторы,
степень его проявления определяет характер
многих важных процессов, протекающих в
организме, при формировании тканей и их
архитектуры [11]. В многоклеточном организме
апоптоз выступает как неотъемлемый компонент
поддержания клеточного гомеостаза [7]. Поэтому
нетрудно предположить последствия, насту-
пающие при нарушении такого тонкого и
универсального процесса, как апоптоз. Считается,
что аутоиммунная патология является следствием
проявлений этих нарушений. На наш взгляд, в
иерархии механизмов, лежащих в основе пато-
генеза РА, апоптоз занимает одно из ведущих мест.
При РА апоптоз имеет особенности проявления,
что связано с сохранением аутореактивных клонов
лимфоцитов, тропных к синовиальной оболочке
суставов и способных “ускользать” от апоптоза.
Клетки, инфильтрирующиеся в очаг воспаления,
дефектны к активационно-индуцируемой клеточ-
ной гибели (резистентны к различным триггерным
стимулам апоптоза) по причине аутоиммунитета,
что позволяет оставаться в живых аутореактивным
Т- и В-клеткам [20]. Возможно, в данном случае
на уровне ранних предшественников иммуно-
компетентных клеток (ИКК) развивается ситуация,
подобная той, которая имеет место при мутации
гена, ответственного за продукцию белка p53,
активно участвующего в реализации апоптоза [9].
Пусковые сигналы и начальные механизмы
развития апоптоза могут быть разнообразными
и лишь на определенном этапе они вливаются в
единый сигнальный путь, реализующийся в виде
эффекторного механизма. Акцепция летального
сигнала осуществляется через ядерные и мем-
бранные рецепторы. В настоящее время интен-
сивно исследуются Fas-рецепторы (Аро-1, CD-95)
и рецепторы TNF (фактор некроза опухоли). Эти
структуры относятся к суперсемейству рецеп-
торов, имеющих гомологию во внеклеточных
доменах, представленную в виде участков с
высоким содержанием цистеина. Семейство
включает также рецептор фактора роста, маркер
активации Т-лимфоцитов CD-27, В-клеточный
антиген CD-40 и некоторые гомологи млеко-
питающих и вирусов. Fas-рецептор называют
профессиональным акцептором апоптозного
in an inflammatory focus. Activated cells are starting
the production of cytokines and growth factors,
which are strong chemoattractants and play
significant role in the intensification and the
prolongation of inflammatory reaction. In addition,
TNF-α and IL-1β have initiated in a fibroblast-type
synoviacytes the synthesis of 1α-factor, derived from
stromal cells (SDF-1α) [13], which protects T- and
B-cells against apoptosis. In such a way the
probability of cell involvement into immune
inflammatory process has increased. It should be
noted that TNF-α and IL-1β also promote to the
IL-15 synthesis, which potentiated the IL-17
production, under the effect of which the production
of TNF-α and IL-1β has increased in monocytes/
macrophages. It looks like, that a vicious circle of
the reactivation of TNF-α and IL-1β has developed,
which are the most important cytokines in the RA
pathogenesis. It is also obvious, that in this case the
balance of pro- and antiapoptotic molecules has been
destroyed.
The problem of genetic and metabolic impair-
ments of the processes of apoptosis initiation and
realisation has attracted the attention as one of
probable causes of the RA development. Numerous
endo- and exogenous factors participate when
controlling the apoptosis process, the degree of its
manifestation determines the character of many
important processes, occurred in an organism when
forming their tissues and architecture [11]. In
multicellular organism apoptosis has played the role
of an integral component for the maintenance of cell
homeostasis [7]. Therefore it is easy to suppose the
consequences, occurred during the disturbance of
such a delicate and universal process as apoptosis.
Autoimmune pathology is considered as the
consequence of the manifestation of such
impairments. From our point of view, apoptosis
possesses one of the leading places in the hierarchy
of the mechanisms, being at the base of RA
pathogenesis. Apoptosis during RA has certain
peculiarities of manifestation, that is connected with
the maintenance of autoreactive lymphocyte clones,
tropic to synovial membrane of joints and capable
of “escaping” from apoptosis. The cells, infiltrating
into the inflammation focus, are defective to the
activation-induced cell death (resistant to various
trigger stimuli of apoptosis) owing to the immunity,
that allows autoreactive T- and B-cells to remain
alive [20]. Probably, in the given case at the level of
early precursors of immunocompetent cells (ICC),
there has developed the situation similar to that,
occurred during the mutation of gene, responsible
for the production of p53 protein, which actively
participates in the apoptosis realisation [9].
Triggering signals and initial mechanisms for the
apoptosis development can be various and only at a
certain stage they join a common signal way, realised
in an effector mechanism. Acception of lethal signal
ÏÐÎÁËÅÌÛÏÐÎÁËÅÌÛÏÐÎÁËÅÌÛÏÐÎÁËÅÌÛÏÐÎÁËÅÌÛ
ÊÐÈÎÁÈÎËÎÃÈÈÊÐÈÎÁÈÎËÎÃÈÈÊÐÈÎÁÈÎËÎÃÈÈÊÐÈÎÁÈÎËÎÃÈÈÊÐÈÎÁÈÎËÎÃÈÈ
2002, ¹ 32002, ¹ 32002, ¹ 32002, ¹ 32002, ¹ 3
PROBLEMS
OF CRYOBIOLOGY
2002, ¹ 3
55
сигнала, так как для него неизвестны другие
функции, чем индукция апоптоза. Мутации в
Fas-рецепторе или его лиганде приводят к
аутоиммунной патологии, так как Fas-индуцируемый
апоптоз участвует в клональной селекции Т- и
В-клеток на уровне центральных органов ИС [12].
Формирующиеся рецепторные комплексы лиганд
через адаптерные молекулы (FADD, TRADD,
RAIDD) запускают каскад реакций, завершаю-
щийся реализацией программируемой клеточной
гибели [7, 11]. Однако в общем сигнальном пути,
приводящем к развитию апоптоза, выделяют
реперные точки, в которых возможен выбор между
гибелью и выживанием клетки. Одной из таких
точек является соотношение белков семейства
Bcl-2/Bax.
Как известно, белок Bcl-2 обладает мощной
антиапоптозной активностью. Со степенью
экспрессий гена bcl-2 коррелирует устойчивость
клеток к апоптозу [14]. Принимая во внимание его
предпочтительную связь с митохондриальными
мембранами, защита от апоптоза геном bcl-2
связана с функциями митохондрий, а именно с
модуляцией их мембранного потенциала (∆ψ). Как
известно, снижение ∆ψ является одним из
наиболее ранних проявлений апоптоза и обуслов-
лено увеличением проницаемости внутренней
мембраны митохондрий [7]. Кроме того, согласно
данным [14], bcl-2 участвует в контроле перерас-
пределения внутриклеточного Са2+ и функци-
онирует в антиоксидантных путях.
Белок Вах способен усиливать апоптоз. Это
происходит за счет активации сериновых протеаз
Ich-1, обусловливающих переход к универсальному
этапу индукции апоптоза [12]. Известен целый ряд
белков этого семейства, обладающих либо анти-
(Bcl-2, Bcl-X1, Bcl-w), либо про- (Bak, Bcl-Xs,
Bad) апоптозной активностью [8, 18]. От баланса
компонентов данного семейства зависит, будет
клетка жить или она подвергнется элиминации за
счет апоптоза. Это соотношение представляет
своего рода константу, которая, безусловно, может
флюктуировать и в физиологическом состоянии
организма, тем более при разных патологиях. При
том же РА остается спорным вопрос, какова
степень экспрессии Bcl-2. Одни авторы на
экспериментальных моделях показали низкую
экспрессию Bcl-2 [19], другие высокую [17],
поэтому в будущем следует проводить научные
исследования не только по изучению механизма
развития апоптоза в целом, но и экспрессии Bcl-2.
Определенная роль в регуляции апоптоза
принадлежит фосфопротеину р53. Этот белок
поддерживает генетическую стабильность организ-
ма. К его многочисленным функциям относятся
контроль транскрипции, репарации и репликации
ДНК, прохождение клеточного цикла. Участие р53
в индукции апоптоза связано с активацией белков
семейства pRb, которые причастны к задержке
is accomplished through nuclear and membrane
receptors. Nowadays Fas- receptors (Apo-1, CD-95)
and TNF receptors (tumour necrosis factor) have
been intensively investigated. These structures are
related to a super family of the receptors having
homology in extracellular domains, represented by
the sites with a high content of cystein. The family
also comprises the receptor of growth factor, marker
for CD-27 T-lymphocytes activation, B-cells’
CD-40 antigen and some homologues of mammals
and viruses. Fas-receptor is called as a professional
acceptor of apoptotic signal, because other functions
are unknown, except the apoptosis induction.
Mutations in Fas-receptor or its ligand have resulted
in an autoimmune pathology, Fas-induced apoptosis
participated in clonal selection of T- and B-cells at
the level of central organs of IS [12]. Forming
receptor-ligand complexes through the adapter
molecules (FADD, TRADD, and RAIDD) trigger a
cascade of reactions, finished with the realisation of
programmable cell death [7, 11]. However, in a total
signal way, resulting in the apoptosis development,
there are fixed points, where there is the choice
between a cell death and viability. The ratio of
proteins of Bcl-2/Bax family is one of such points.
As it is known, Bcl-2 protein possesses a strong
antiapoptosis activity. Cell resistance to apoptosis
correlates with the degree of bcl-2 gene expression
[14]. Taking into consideration its predominant bond
with the mitochondrion membranes, protection
against apoptosis by bcl-2 gene is related to the
mitochondrion functions, namely with the regulation
of their membrane potential (∆Ψ). It is known, that
the ∆Ψ reduction is one of the earliest manifestations
of apoptosis, which is stipulated by the permeability
increase of the mitochondrion internal membrane [7].
In addition, according to the data [14], bcl-2
participates in the control of redistribution of
intracellular Ca2+ and functions in antioxidative
ways.
Bax protein is capable of the apoptosis inten-
sification. This occurs due to the activation of serine
proteases [12]. The series of proteins of this family,
possessing either anti- (Bcl, Bcl-X1, Bcl-w), or
proapoptotic activity (Bak, Bcl-Xs, Bad), has been
known [8, 18]. It will depend on the balance of this
family components, whether this cell is alive or
subjected to elimination due to apoptosis. This
ratio is such a constant, which without any doubt,
can also fluctuate at a physiological state of an
organism, and, more over, at various pathologies.
During RA a questionable point has remained,
what is the Bcl-2 expression degree. Some authors
showed low Bcl-2 expression in experimental
models [19], others demonstrated a high one [17],
therefore in fu ture one should car ry-out
researches related not only to studying the
mechanism of apoptosis development in the whole,
but also Bcl-2 expression.
ÏÐÎÁËÅÌÛÏÐÎÁËÅÌÛÏÐÎÁËÅÌÛÏÐÎÁËÅÌÛÏÐÎÁËÅÌÛ
ÊÐÈÎÁÈÎËÎÃÈÈÊÐÈÎÁÈÎËÎÃÈÈÊÐÈÎÁÈÎËÎÃÈÈÊÐÈÎÁÈÎËÎÃÈÈÊÐÈÎÁÈÎËÎÃÈÈ
2002, ¹ 32002, ¹ 32002, ¹ 32002, ¹ 32002, ¹ 3
PROBLEMS
OF CRYOBIOLOGY
2002, ¹ 3
56
клеток на границе G1 и S фаз клеточного цикла
[9]. Кроме того, р53 является позитивным
регулятором экспрессии гена bax и негативным
регулятором экспрессии гена bcl-2. Таким образом,
р53 смещает баланс Bcl-2/Bax в сторону
проапоптозных белков. В норме р53 активирует
программу апоптоза, а мутации в его гене сопряжены
с появлением множества патологий, в том числе РА.
Существует много предпосылок к подавлению
апоптоза и, как следствие, хронизации воспа-
лительного процесса. Однако согласно данным
[20], Т-лимфоциты, присутствующие в поражен-
ной полости сустава при РА, имеют все признаки,
“обрекающие” их на развитие апоптоза (в
частности, высокую экспрессию Fas-рецептора и
низкую Bcl-2). Тем не менее в процесс апоптоза
они не вовлекаются. Предполагается, что в данном
случае срабатывает пока еще неизвестный
механизм, препятствующий развитию апоптоза
Т-лимфоцитов (нейтрофилы в суставных полостях
тех же больных подвергаются массовому апоптозу
[15]).
В связи с этим возникает вопрос, насколько
изменяется при РА сбалансированное соотношение
пролиферации и апоптоза в клеточно-тканевых
субстратах ИС, инициирующих и поддержи-
вающих развитие АИЗ. Другими словами, интен-
сифицируется ли апоптоз в данном случае вообще,
в какой степени и какие информативные тесты
могут быть использованы для его идентификации?
Немаловажным является вопрос, как меняются
характер развития про- и антиапоптических
процессов и в целом структурно-функциональная
организация лимфогемопоэтического комплекса
при РА. Изменение цитокинового профиля при РА
предполагает высокую вероятность модификации
мембранных маркеров, ответственных за каскадно
реализующиеся процессы про- и противоспа-
лительных реакций. Вместе с тем имеющиеся
данные свидетельствуют о том, что домены
мембранных рецепторных структур (включая
молекулы главного комплекса гистосовмес-
тимости, костимулирующие рецепторы, активи-
рующие ИКК и др.) тесно связаны через
внутриклеточные домены с системой сигнали-
рования апоптоза [7]. Такого рода фундамен-
тальные исследования являются предпосылкой
для разработки методов направленной регуляции
процессом апоптоза в условиях развития АИЗ и,
в частности, оптимизации методов терапии РА.
Широко используемая до настоящего времени
глюкокортикоидная терапия не является
оптимальной для лечения данной патологии,
вызывая повреждения прежде всего тех структур
и тканей, которые определяют гомеостатическое
постоянство организма [2, 3]. Остаются актуальными
вопросы, касающиеся возможности коррекции тех
параметров апоптоза (или антиапоптозных
процессов), которые находятся вне “физио-
Certain role in the apoptosis regulation belongs
to p53 phosphoprotein. This protein maintains
genetic stability of an organism. Its numerous
functions comprise the control of transcription,
reparation and DNA replication, a cellular cycle
passing. Participation of p53 in the apoptosis
induction is related to the activation of pRb family
proteins, which are playing the role in cell delay at
the boundary of G1 and S cellular cycle phases [9].
In addition, p53 is positive regulator of Bax gene
expression and negative one of bcl-2 gene expression.
Thus, p53 has shifted the Bcl-2/Bax balance to
proapoptotic proteins. In the norm p53 activates an
apoptosis program, and its mutations in the gene
entail the manifestations of many pathologies, and
RA as well.
There are many preconditions to the apoptosis
suppression and, as a result, to the chronisation of
inflammatory process. However, according to the
data [20], T-lymphocytes, which are present in a
damaged joint cavity during RA, have all the
characteristics, “dooming” them to the apoptosis
development (in particular, high expression of Fas-
receptor and low Bcl-2 one). Nevertheless they are
not involved into the apoptosis process. It has been
supposed that in the given case the unknown
mechanism is triggered, preventing the apoptosis
development of T-lymphocytes (neutrophiles in joint
cavities in these patients are subjected to massive
apoptosis [5]).
In this connection there has risen the question
about the degree of the change during RA of the
balanced ratio of proliferation and apoptosis in the
cellular-tissue IS substrates, initiating and
maintaining the AID development. By another words,
whether apoptosis is initiated in this case, and in
which degree, and what kind of informative tests can
be used for its identification? Quite an important
question is, how the character of development of pro-
and antiapoptotic processes has changed during RA,
as well as structural and functional organisation of
lymphohemopoietic complex in the whole. Cytokine
profile change during RA supposes a high probability
of the membrane markers modification, responsible
for a cascade-like realisation of the processes of pro-
and antiinflammatory reactions. At the same time
there are the data testifying to the fact that the
domains of membrane-receptor structures (including
the molecules of the main histocompatibility
complex, which co-stimulate the receptors, activating
ICC etc.), closely connected via intracellular
domains with the system of the apoptosis signalling
[7]. Such fundamental investigations are the
preconditions for elaborating the methods of direct
regulation of the apoptosis process under the
conditions of AID development and, in particular,
optimisation of the methods for RA therapy.
Glucocorticoid therapy, widely used till now, has not
been the optimum for this pathology treatment,
ÏÐÎÁËÅÌÛÏÐÎÁËÅÌÛÏÐÎÁËÅÌÛÏÐÎÁËÅÌÛÏÐÎÁËÅÌÛ
ÊÐÈÎÁÈÎËÎÃÈÈÊÐÈÎÁÈÎËÎÃÈÈÊÐÈÎÁÈÎËÎÃÈÈÊÐÈÎÁÈÎËÎÃÈÈÊÐÈÎÁÈÎËÎÃÈÈ
2002, ¹ 32002, ¹ 32002, ¹ 32002, ¹ 32002, ¹ 3
PROBLEMS
OF CRYOBIOLOGY
2002, ¹ 3
57
логического коридора”, т.е. необходимы механиз-
мы, с помощью которых можно управлять этим
процессом, коррегировать не только это состояние,
но и восстанавливать баланс про- и антиапоп-
тических молекул. Не вызывает сомнений, что
триггерным фактором “дисгармонии” апоптоза
может быть несбалансированное состояние про- и
антивоспалительных цитокинов. Исходя из этого,
одним из возможных механизмов управления
процессом апоптоза может быть модуляция
цитокинового профиля, что подтверждает
разработанная в последнее время ведущими
мировыми медицинскими центрами программа по
применению ингибиторов ФНО-α в виде анти-
ФНО моноклональных антител [10]. Однако
дороговизна этих препаратов и учащающиеся
случаи отрицательных результатов лечения РА при
их применении заставляют искать возможные
альтернативные пути. Перспективными, с нашей
точки зрения, могут быть препараты, обладающие
биогенной активностью, способные продуцировать
в организме реципиента регуляторные молекулы.
Такого рода активность присуща ПЭФПК. По
данным [3], ПЭФПК способны вмешиваться в
процессы межклеточного взаимодействия в ИС. На
характер и степень развития патологических
процессов, включая АИЗ в виде РА, существенное
влияние также оказывают нарушение взаимо-
регулирующей активности различных типов ИКК
и отклонение от физиологического баланса уровня
продуцируемых ими цитокинов [2]. В этой
ситуации ПЭФПК, обладая широким спектром
иммуномоделирующей активности, могут способ-
ствовать коррекции состояния регуляторных
субпопуляций ИС, обеспечивающих становление
и поддержание толерантности [2, 3], следователь-
но, существуют предпосылки возможности управ-
ления биологически активными субстанциями в
виде ПЭФПК как общего процесса аутоиммунных
патологий, так и частных механизмов их развития,
а именно апоптических процессов.
Таким образом, требуют дальнейшего изу-
чения особенности проявления и реализации этих
механизмов как в условиях развития РА, так и
после применения указанных методов терапии.
causing the damages, first of all of the structures
and tissues, which determine homeostatic constancy
of an organism [2, 3]. The questions related to the
possibility of the apoptosis parameters’ correction
(or antiapoptotic processes), which are outside the
“physiological corridor”, have remained actual, i.e.
there is the necessity in the mechanisms, by means
of those we can control this process, correct not only
this state, but also recover the balance of pro- and
antiapoptotic molecules. According to this fact, the
modulation of a cytokine profile can be one of the
possible mechanisms of controlling the apoptosis
process, which is confirmed with the program
recently elaborated by the leading world medical
centres, on the application of TNF-α inhibitors as
anti-TNF monoclonal antibodies [10]. However, a
high cost of these preparations and more frequent
cases of negative results in RA treatment when
applying them, make to search for possible
alternative ways. From our point of view, there is a
perspective for preparations of biogenic origin,
capable of reproducing in a recipient’s organism the
regulatory molecules. Such an activity is
characteristic for PEFPC. According to the data [3],
PEFPC are capable of interfering the processes of
intercellular interaction in IS. The disorders in
interregulating activity of various ICC types and
deviation from the physiological balance of the level
of produced by them cytokines [2] also affect the
character and degree of pathological process
development, including such AID as RA. In this
situation the PEFPC, possessing a wide spectrum of
immune modulating activity, may promote to the
correction of the state of the IS regulatory
subpopulations, providing the formation and
maintenance of tolerance [2, 3], i.e. there have been
the preconditions to the possibility of controlling with
biologically active substances as PEFPC of both
general process of autoimmune pathologies and
particular mechanisms of their development, namely,
apoptotic processes.
Thus, the peculiarities of these mechanisms’
manifestation and realisation both under the
conditions of RA development and after the
application of the mentioned therapy methods have
required further investigation.
References
1. Beneson E.V., Mamasaidov A.T., Jay E.G. Antigen-specific B-
cellular activation at rheumatoid arthritis and osteoarthrosis //
Revmatologiya.– 1992.– N1.– P. 18-21.
2. Goltsev A.N. Probable causes of the development of
autoimmune pathology and search for the ways of its treatment //
Probl.med.nauki ta osvity.– 2000.– N1.– P. 22-37.
3. Goltsev A.N., Ostankova L.V., Lutsenko E.D. et al. Response
of lymphohemopoietic system of an organism on the introduction
of the products of embryofetoplacental complex // Problems of
Cryobiology.– 2000.– N2.– P. 15-29.
Литература
1. Бенесон Е.В., Мамасаидов А.Т., Йай Е.Г. Антиген-
специфическая В-клеточная активация при ревматоидном
артрите и остеоартрозе // Ревматология.– 1992.– №1.–
С.18-21.
2. Гольцев А.Н. Возможные причины развития аутоиммунной
патологии и поиск путей ее лечения // Пробл. мед. науки та
освiти.– 2000.– №1.– C. 22-37.
3. Гольцев А.Н., Останкова Л.В. Луценко Е.Д. и др. Ответ
лимфогемопоэтической системы организма на введение
продуктов фетоплацентарного комплекса // Пробл.
криобиологии.– 2000.– №2.– C.15-29.
4. Караулов А.В., Балашов К.Е. Клеточный иммунитет при
аутоиммунных заболеваниях // Терапевтический архив.–
1991.– T.63, №4.– C. 147-150.
ÏÐÎÁËÅÌÛÏÐÎÁËÅÌÛÏÐÎÁËÅÌÛÏÐÎÁËÅÌÛÏÐÎÁËÅÌÛ
ÊÐÈÎÁÈÎËÎÃÈÈÊÐÈÎÁÈÎËÎÃÈÈÊÐÈÎÁÈÎËÎÃÈÈÊÐÈÎÁÈÎËÎÃÈÈÊÐÈÎÁÈÎËÎÃÈÈ
2002, ¹ 32002, ¹ 32002, ¹ 32002, ¹ 32002, ¹ 3
PROBLEMS
OF CRYOBIOLOGY
2002, ¹ 3
58
4. Karaulov A.V., Balashov K.E. Cellular immunity at autoimmune
diseases // Ter. arkh.– 1991.– V.63.– N4.– P. 147-150.
5. Mayansky N.A., Zaslavskaya M.I., Mayansky A.N. Apoptosis of
exudative human neutrophiles // Kletochnaya immunologiya.–
2000.– N2.– P. 11-13.
6. Nasonov V.A., Astapenko M.G. Clinical rheumatology: Handbook
for physicians.: Meditsina, 1989.– 592 p.
7. Samuilov V.D., Oleksin A.V., Lagunova E.M. Programmable
cell death // Biokhimiya.– 2000.– V.65, Issue 8.– P. 1029-1046.
8. Saprin A.N., Kalinina E.V. Oxidative stress and its role in the
mechanisms of apoptosis and development of pathological
processes // Uspekhi biol. khimii.– 1999.– V.39.– P. 289-326.
9. Chumakov P.M. Role of p53 gene in a programmable cell death //
Izvestiya AN. Biological series.– 1998.– N2.– P. 151-156.
10. Shirinsky S.V., Silkov A.N., Shirinsky I.V. Cytokine and
anticytokine therapy of rheumatoid arthritis and disseminated
sclerosis // Med. Immunologiya.- 2001.- V.3.- N3.- P.401-414.
11. Yarylin A.A. Apoptosis and its place in immune processes//
Immunologiya.- 1996.- N6.- P. 10-21.
12. Yarylin A.A. Apoptosis. The phenomenon nature and its role in
the whole organism //Pat. Fiziologiya i Eksperim. Terapiya.- 1998.-
N2.- P. 38-48.
13. Burger D. Cell contact interactions in rheumatology // Arthritis
Res.– 2000.– 2(6).– P. 472-476.
14. By Lou A. Smets, Joop Van den Berg, Dennis Acton et al. Bcl-2
expression and mitochondrial activity in leukemic cells with
different sensitivity to glucocorticoid -induced apoptosis // Blood.–
1994.– V.84, N5.– P. 1613-1619.
15. Eguci K. Apoptosis in autoimmune diseases // Med.– 2001.–
40 (4).– P. 275-284.
16. Gergely P., Lang I., Neram K. et al. Immune responsiveness of
patients with autoimmune disease and immunodeficiency // Ann.
immunol. hung.– 1979.– N19. - P. 105-115.
17. Liang H.Y., Jiang M., Chen H.M. Overexpression of proto-
oncogene bcl-2 in rheumatoid synovium // Br. J. Rheumatol.–
1996.– V.73.– P. 803-804.
18. Mary M. Tomayco, Jenniter A. Punt. Expression of the Bcl-2
family member A1 is developmenally requlated in T-cells //
International Immunology.– 2000.– V.11, N3.– P. 1753-1761.
19. Matsumoto S., Muller-Ladner U., Gey R.E. et al. Ultrastructural
demonstration of apoptosis, Fas and Bcl-2 expression of
rheumatoid synovial fibroblasts // J. Rheumatol.– 1996.– V.23.–
P. 1345-1352.
20. Michael V., Volin and Alisa E. Cell implications in the patogenesis
of rheumatoid arthritis // Frontiers in biosciense.– N1.–
P. 594-601.
21. Relic B., Guicheux J., Mtzin F., Lubbetrts E. IL-4 and IL-13, but
IL-10, protect human synoviocytes from apoptosis //
J. Immunology.– 2001.– 166 (4).– P. 2775-2782.
22. Simon A.K., Seipelt E., Sieper J. Divergent T-cells cytokine
patterns in inflammatory arthritis // Immunology.–1994.– V.91.–
P. 8562-8566.
Accepted in 15.02.2002
5. Маянский Н.А., Заславская М.И., Маянский А.Н. Апоптоз
экссудативных нейтрофилов человека // Клеточная
иммунология.– 2000.– №2.– C.11-13.
6. Насонов В.А., Астапенко М.Г. Клиническая ревматология:
Руководство для врачей.– М.: Медицина, 1989.– 592 с.
7. Самуилов В.Д., Олескин А.В., Лагунова Е.М. Програм-
мируемая клеточная гибель // Биохимия.– 2000.– Т.65.
Вып. 8.– С.1029-1046.
8. Саприн А.Н., Калинина Е.В. Окислительный стресс и его
роль в механизмах апоптоза и развития патологических
процессов // Успехи биол. химии.– 1999.– Т. 39.– С. 289-326.
9. Чумаков П.М. Роль гена р53 в программированной клеточной
смерти // Известия АН. Серия биол.– 1998.– №2.– C. 151-156.
10. Ширинский С.В., Силков А.Н., Ширинский И.В. Цитокиновая
и антицитокиновая терапия ревматоидного артрита и
рассеянного склероза // Мед. иммунология.– 2001.– T. 3.–
№3.– C. 401-414.
11. Ярилин А.А. Апоптоз и его место в иммунных процессах //
Иммунология.– 1996.– №6.– C.10-21.
12. Ярилин А.А. Апоптоз. Природа феномена и его роль в
целостном организме // Патол. физиология и эксперим.
терапия.– 1998.– №2.– C. 38-48.
13. Burger D. Cell contact interactions in rheumatology // Arthritis
Res.– 2000.– 2(6).– P. 472-476.
14. By Lou A. Smets, Joop Van den Berg, Dennis Acton et al. Bcl-2
expression and mitochondrial activity in leukemic cells with
different sensitivity to glucocorticoid -induced apoptosis // Blood.–
1994.– V.84, N5.– P. 1613-1619.
15. Eguci K. Apoptosis in autoimmune diseases // Med.– 2001.–
40 (4).– P. 275-284.
16. Gergely P., Lang I., Neram K. et al. Immune responsiveness of
patients with autoimmune disease and immunodeficiency // Ann.
immunol. hung.– 1979.– N19. - P. 105-115.
17. Liang H.Y., Jiang M., Chen H.M. Overexpression of proto-
oncogene bcl-2 in rheumatoid synovium // Br. J. Rheumatol.–
1996.– V.73.– P. 803-804.
18. Mary M. Tomayco, Jenniter A. Punt. Expression of the Bcl-2
family member A1 is developmenally requlated in T-cells //
International Immunology.– 2000.– V.11, N3.– P. 1753-1761.
19. Matsumoto S., Muller-Ladner U., Gey R.E. et al. Ultrastructural
demonstration of apoptosis, Fas and Bcl-2 expression of
rheumatoid synovial fibroblasts // J. Rheumatol.– 1996.– V.23.–
P. 1345-1352.
20. Michael V., Volin and Alisa E. Cell implications in the patogenesis
of rheumatoid arthritis // Frontiers in biosciense.– N1.–
P. 594-601.
21. Relic B., Guicheux J., Mtzin F., Lubbetrts E. IL-4 and IL-13, but
IL-10, protect human synoviocytes from apoptosis //
J. Immunology.– 2001.– 166 (4).– P. 2775-2782.
22. Simon A.K., Seipelt E., Sieper J. Divergent T-cells cytokine
patterns in inflammatory arthritis // Immunology.–1994.– V.91.–
P. 8562-8566.
Поступила 15.02.2002
|