Локальна сигналізація в дендритах та механізми короткострокової пам’яті

Традиційно основною функцією дендритів вважають збір інформації від синаптичних входів, розміщених на них, і передачу цієї інформації до соми нейрона. Протягом останніх років таку точку зору було істотною мірою переглянуто у зв’язку з новими результатами, згідно з якими дендрити можуть виконувати ро...

Full description

Saved in:

Bibliographic Details
Date:	2013
Main Authors:	Лебедєва, С.О., Степанюк, А.Р., Білан, П.В.
Format:	Article
Language:	Ukrainian
Published:	Інститут фізіології ім. О.О. Богомольця НАН України 2013
Series:	Нейрофизиология
Subjects:	Концепции и дискуссии
Online Access:	http://dspace.nbuv.gov.ua/handle/123456789/148130
Tags:	Add Tag No Tags, Be the first to tag this record!
Journal Title:	Digital Library of Periodicals of National Academy of Sciences of Ukraine
Cite this:	Локальна сигналізація в дендритах та механізми короткострокової пам’яті / С.О. Лебедєва, А.Р. Степанюк, П.В. Білан// Нейрофизиология. — 2013. — Т. 45, № 4. — С. 402-410. — Бібліогр.: 32 назв. — укр.

Institution

Digital Library of Periodicals of National Academy of Sciences of Ukraine

id	irk-123456789-148130
record_format	dspace
spelling	irk-123456789-1481302019-02-18T01:23:59Z Локальна сигналізація в дендритах та механізми короткострокової пам’яті Лебедєва, С.О. Степанюк, А.Р. Білан, П.В. Концепции и дискуссии Традиційно основною функцією дендритів вважають збір інформації від синаптичних входів, розміщених на них, і передачу цієї інформації до соми нейрона. Протягом останніх років таку точку зору було істотною мірою переглянуто у зв’язку з новими результатами, згідно з якими дендрити можуть виконувати роль структурнофункціональних одиниць або навіть комплексів, що реалізують незалежну обробку та сигналізацію, проводячи локальні обчислювальні операції. Результати останніх потім транслюються до інших частин нейрона або до інших нейронів через викид трансмітерів і нейромодуляторів з дендрита. Існує також гіпотеза, що дендритний сегмент завдяки тимчасовим змінам збудливості його мембрани (процесу постполяризації після генерації потенціалу дії та пластичності цього процесу) може відігравати роль структурної одиниці (юніта) пам’яті, а саме запам’ятовувати, розпізнавати та “прогнозувати” послідовності вхідних сигналів. У даній статті обговорюється гіпотеза, згідно з якою поодинокий дендритний сегмент може являти собою відносно незалежну фундаментальну одиницю сигналізації в нервовій системі. У такому контексті дендритний сегмент є базисною організаційною одиницею пам’яті, інтеграції дії синаптичних входів, реалізації синаптичної і гомеостатичної пластичності та контролю місцевих клітинних процесів (наприклад, таких, як трансляція при синтезі протеїнів). 2013 Article Локальна сигналізація в дендритах та механізми короткострокової пам’яті / С.О. Лебедєва, А.Р. Степанюк, П.В. Білан// Нейрофизиология. — 2013. — Т. 45, № 4. — С. 402-410. — Бібліогр.: 32 назв. — укр. 0028-2561 http://dspace.nbuv.gov.ua/handle/123456789/148130 573:577 uk Нейрофизиология Інститут фізіології ім. О.О. Богомольця НАН України
institution	Digital Library of Periodicals of National Academy of Sciences of Ukraine
collection	DSpace DC
language	Ukrainian
topic	Концепции и дискуссии Концепции и дискуссии
spellingShingle	Концепции и дискуссии Концепции и дискуссии Лебедєва, С.О. Степанюк, А.Р. Білан, П.В. Локальна сигналізація в дендритах та механізми короткострокової пам’яті Нейрофизиология
description	Традиційно основною функцією дендритів вважають збір інформації від синаптичних входів, розміщених на них, і передачу цієї інформації до соми нейрона. Протягом останніх років таку точку зору було істотною мірою переглянуто у зв’язку з новими результатами, згідно з якими дендрити можуть виконувати роль структурнофункціональних одиниць або навіть комплексів, що реалізують незалежну обробку та сигналізацію, проводячи локальні обчислювальні операції. Результати останніх потім транслюються до інших частин нейрона або до інших нейронів через викид трансмітерів і нейромодуляторів з дендрита. Існує також гіпотеза, що дендритний сегмент завдяки тимчасовим змінам збудливості його мембрани (процесу постполяризації після генерації потенціалу дії та пластичності цього процесу) може відігравати роль структурної одиниці (юніта) пам’яті, а саме запам’ятовувати, розпізнавати та “прогнозувати” послідовності вхідних сигналів. У даній статті обговорюється гіпотеза, згідно з якою поодинокий дендритний сегмент може являти собою відносно незалежну фундаментальну одиницю сигналізації в нервовій системі. У такому контексті дендритний сегмент є базисною організаційною одиницею пам’яті, інтеграції дії синаптичних входів, реалізації синаптичної і гомеостатичної пластичності та контролю місцевих клітинних процесів (наприклад, таких, як трансляція при синтезі протеїнів).
format	Article
author	Лебедєва, С.О. Степанюк, А.Р. Білан, П.В.
author_facet	Лебедєва, С.О. Степанюк, А.Р. Білан, П.В.
author_sort	Лебедєва, С.О.
title	Локальна сигналізація в дендритах та механізми короткострокової пам’яті
title_short	Локальна сигналізація в дендритах та механізми короткострокової пам’яті
title_full	Локальна сигналізація в дендритах та механізми короткострокової пам’яті
title_fullStr	Локальна сигналізація в дендритах та механізми короткострокової пам’яті
title_full_unstemmed	Локальна сигналізація в дендритах та механізми короткострокової пам’яті
title_sort	локальна сигналізація в дендритах та механізми короткострокової пам’яті
publisher	Інститут фізіології ім. О.О. Богомольця НАН України
publishDate	2013
topic_facet	Концепции и дискуссии
url	http://dspace.nbuv.gov.ua/handle/123456789/148130
citation_txt	Локальна сигналізація в дендритах та механізми короткострокової пам’яті / С.О. Лебедєва, А.Р. Степанюк, П.В. Білан// Нейрофизиология. — 2013. — Т. 45, № 4. — С. 402-410. — Бібліогр.: 32 назв. — укр.
series	Нейрофизиология
work_keys_str_mv	AT lebedêvaso lokalʹnasignalízacíâvdendritahtamehanízmikorotkostrokovoípamâtí AT stepanûkar lokalʹnasignalízacíâvdendritahtamehanízmikorotkostrokovoípamâtí AT bílanpv lokalʹnasignalízacíâvdendritahtamehanízmikorotkostrokovoípamâtí
first_indexed	2025-07-12T18:24:44Z
last_indexed	2025-07-12T18:24:44Z
_version_	1837466602243620864
fulltext	NEUROPHYSIOLOGY / НЕЙРОФИЗИОЛОГИЯ.—2013.—T. 45, № 4402 УДК 573:577 С. О. ЛЕБЕДЄВА1, А. Р. СТЕПАНЮК1, П. В. БІЛАН 1 ЛОКАЛЬНА СИГНАЛІЗАЦІЯ В ДЕНДРИТАХ ТА МЕХАНІЗМИ КОРОТКОСТРОКОВОЇ ПАМ’ЯТІ Надійшла 19.10.12 Традиційно основною функцією дендритів вважають збір інформації від синаптич- них входів, розміщених на них, і передачу цієї інформації до соми нейрона. Протя- гом останніх років таку точку зору було істотною мірою переглянуто у зв’язку з но- вими результатами, згідно з якими дендрити можуть виконувати роль структурно- функціональних одиниць або навіть комплексів, що реалізують незалежну обробку та сигналізацію, проводячи локальні обчислювальні операції. Результати останніх потім транслюються до інших частин нейрона або до інших нейронів через викид трансмітерів і нейромодуляторів з дендрита. Існує також гіпотеза, що дендритний сег- мент завдяки тимчасовим змінам збудливості його мембрани (процесу постполяризації після генерації потенціалу дії та пластичності цього процесу) може відігравати роль структурної одиниці (юніта) пам’яті, а саме запам’ятовувати, розпізнавати та “прогно- зувати” послідовності вхідних сигналів. У даній статті обговорюється гіпотеза, згідно з якою поодинокий дендритний сегмент може являти собою відносно незалежну фун- даментальну одиницю сигналізації в нервовій системі. У такому контексті дендрит- ний сегмент є базисною організаційною одиницею пам’яті, інтеграції дії синаптичних входів, реалізації синаптичної і гомеостатичної пластичності та контролю місцевих клітинних процесів (наприклад, таких, як трансляція при синтезі протеїнів). КЛЮЧОВІ СЛОВА: дендритна сигналізація, дендритний сегмент, короткостроко- ва пам’ять, постгіперполяризація. 1 Інститут фізіології ім. О. О. Богомольця НАН України, Київ (Україна). Ел. пошта: lebedeva_s@ukr.net (С. О. Лебедєва). ВСТУП У своїй класичній праці “Гістологія нервової сис- теми” Рамон і Кахаль дійшов фундаментального висновку: “дендрити існують виключно для того, щоб клітина могла отримувати і передавати через аксон найрізноманітнішу інформацію з найрізно- рідніших джерел” [1]. Останнім же часом стає все очевиднішим, що окрім прийняття сигналів від су- сідніх клітин дендрити організовують низку інших відносно самостійних процесів – електричних, біо- хімічних та клітинних – визначальних щодо фізі- ології нейрона і функцій нейронних мереж. Крім того, багато з цих процесів є компартменталізова- ними на рівні окремих дендритних гілок, а “різно- маніття інформації”, що згадується в Кахаля, може локально оброблятись у межах одного дендрита або навіть його сегмента [2]. Протягом останніх років досить велику увагу привертали до себе саме дендритні гілки. З’явилися ціла низка робіт, в яких досліджувалися локальні процеси в дендритах, їх компартменталізація та можливості впливати на сусідні дендрити, синапси тощо. Наша ідея полягає в тому, що завдяки своїм властивостям окрема ден- дритна гілка може працювати як одиниця пам’яті, використовуючи в якості одиного з механізмів плас- тичність процесу постгіперполяризації мембрани і на основі цього запам’ятовувати, розпізнавати і “передбачати” послідовності вхідних сигналів. ЛОКАЛЬНА ЕЛЕКТРИЧНА ТА ХІМІЧНА ІНТЕГРАЦІЯ В ДЕНДРИТАХ Загальновідомо, що дендрити надсилають пев- ні електричні сигнали до соми, але дані структу- ри не є просто провідниками інформації. Пасив- ні властивості дендритного дерева можуть ділити його на відносно відокремлені електричні компарт- КОНЦЕПЦИИ И ДИСКУССИИ NEUROPHYSIOLOGY / НЕЙРОФИЗИОЛОГИЯ.—2013.—T. 45, № 4 403 ЛОКАЛЬНА СИГНАЛІЗАЦІЯ В ДЕНДРИТАХ ТА МЕХАНІЗМИ КОРОТКОСТРОКОВОЇ ПАМ’ЯТІ менти [1] – дендритні сегменти – завдяки силь- ному електротонічному згасанню на дендритних розгалуженнях. Активні ж властивості дендритів можуть посилювати або послаблювати локальні електричні сигнали в межах сегмента. Результатом подібної локальної обробки є дендритні потенціа- ли дії (ПД) – регенеративні високоамплітудні змі- ни мембранного потенціалу, ініційовані локально в дендритних сегментах та супроводжувані локаль- ним вивільненням медіаторів і модуляторів (де- тальніше даний аспект розглянуто Сйостромом та співавт. [2]). Такі ПД можуть бути виявлені в клі- тинах багатьох типів. Вони можуть або залишатись у межах дендритного сегмента, або поширюватися регенеративно (відновно) до соми і впливати на ін- тегральний вихідний сигнал нейрона. Активація синаптичного входу може ініціювати складні клітинні явища і бути ефективно перетво- рена та інтегрована в біохімічний сигнал. Класич- ним корелятом даного процесу є збільшення ло- кальної концентрації вільного кальцію в дендриті через безпосереднє входження цих іонів через лі- гандкеровані канали активованих синапсів або зав дяки активації потенціалкерованих кальцієвих каналів, а також через низку інших можливих сиг- нальних шляхів [1]. Одним із основних механізмів входу кальцію і його розповсюдження в дендриті є дендритні ПД, ініціація котрих опосередковуєть- ся потенціалкерованими кальцієвими каналами та глутаматними NMDA-рецепторами [3]. Дендрит- ні ПД через їх істотне послаблення на розгалужен- нях дендрита забезпечують формування окремих дендритних сегментів як функціональних одиниць кальцієвої сигналізації. Надходження Ca2+ з інших джерел може призводити до формування ще істот- ніше просторово локалізованих сигналів. Такі сиг- нали не поширюються по всьому дендритному сег- менту, тому що виникають із локальних джерел і їх поширення активно обмежується. У нейронах різних типів вільний кальцій зазвичай дифундує у відчутних кількостях лише на 5–15 мкм від міс- ця вивільнення, що зумовлює формування елемен- тів локальної сигналізації в межах сегмента [1]. У нещодавно проведених дослідженнях було також продемонстровано, що й інші біологічні сигнали в дендритах також підлягають компартменталізації [4, 5]. Кальцієві та інші біохімічні сигнали в прин- ципі здатні передаватися від місця їх походження і впливати на найближчі синапси, але зона їх розпо- всюдження, як правило, обмежується активованим дендритним сегментом. ЛОКАЛЬНА ПЛАСТИЧНІСТЬ – ЗБЕРЕЖЕННЯ РЕЗУЛЬТАТІВ ЛОКАЛЬНИХ ОБЧИСЛЮВАЛЬНИХ ОПЕРАЦІЙ Враховуючи відносну ізольованість біохімічних сигналів у дендритних сегментах та зв’язок такої сигналізації зі синаптичною пластичністю, слід очі- кувати, що поодинокі сегменти дендритів функціо- нуватимуть також як одиниці пластичності [1]. Це означає, що дендрити можуть бути здатні не тільки виконувати окремі “обчислювальні операції”, але й зберігати їх результати локально. Під обчислюваль- ними операціями ми маємо на увазі інтегрування сигналів, які надходять до даного дендритного сег- мента, та формування вихідного сигналу. Спочатку вважалося, що відповідною формою пластичнос- ті можуть бути модифікації збудливості мембрани дендрита – явище, вперше безпосередньо проде- монстроване Фріком та співавт. на пірамідних ней- ронах зони СА1 гіпокампа, де спостерігалися од- ночасно індукція довготривалої потенціації (ДТП) і NMDA-залежне збільшення дендритної збудли- вості [6]. В описаних експериментах пластичні мо- дифікації були обмежені стимульованою областю, що вказує на локальність зв’язку між реалізацією змін збудливості і пластичністю [2]. Результати не- щодавніх робіт у лабораторії Мегі [3] підтвердили наявність такого взаємозв’язку. У подальших до- слідженнях Макара та співавт. [7] було показано, що компартменталізоване підвищення збудливос- ті дендритного сегмента є пов’язаним з перебуван- ням тварини в інформаційно насиченому середо- вищі; отже, слід було думати, що даний феномен може відігравати певну роль у процесах навчання і формування пам’яті. Ремі і співавт. [8] також вста- новили, що рефрактерність після локальних ден- дритних натрієвих ПД може впливати на збудли- вість окремих сегментів дендритів, забезпечуючи залежність цього параметра від активності в мину- лому. Вважалося, що необхідною умовою індукції ДТП синаптичної передачі є процес зворотного по- ширення ПД, але Харді і Спрустон [9] показали, що локальна синаптична деполяризація і локаль- ні дендритні ПД є факторами, більш ефективними щодо ініціювання ДТП у просторово близьких си- наптичних входах. Подібний сценарій був запро- понований Бранко і співавт. [10] і для гомеоста- тичної пластичності. У відповідних дослідах було виявлено, що імовірність викиду нейротрансмітера з дендритного сегмента ретроградно контролюєть- ся процесом локальної дендритної деполяризації, NEUROPHYSIOLOGY / НЕЙРОФИЗИОЛОГИЯ.—2013.—T. 45, № 4404 С. О. ЛЕБЕДЄВА, А. Р. СТЕПАНЮК, П. В. БІЛАН специфічної щодо конкретного сегмента. Одночас- ні прояви хеббівської пластичності і гомеостатич- них змін на рівні окремих дендритних сегментів дали можливість припустити, що один дендритний сегмент може виконувати весь набір операцій, не- обхідних для того, щоб бути незалежною і стабіль- ною одиницею пластичності [1]. МЕХАНІЗМИ КОРОТКОСТРОКОВОГО ТА ДОВГОТРИВАЛОГО ЗАПАМ’ЯТОВУВАННЯ ПОСЛІДОВНОСТЕЙ СИГНАЛІВ: МОЖЛИВІСТЬ ЛОКАЛІЗАЦІЇ В ОКРЕМОМУ ДЕНДРИТНОМУ СЕГМЕНТІ Наша гіпотеза щодо функцій локальної дендритної пластичності полягає в тому, що саме короткочасні зміни збудливості сегментів дендритів та довготривалі пластичні зміни такої збудливості мо- жуть бути основою для певних різновидів корот- кострокового (маються на увазі часові інтервали тривалістю 100 мс – 10 с) та довготривалого (>10 с) запам’ятовування послідовностей сигналів. Підставою для такої гіпотези можуть бути наступні обставини. По-перше, досліджені потенційні молекуляр- ні механізми короткострокової та довготривалої пам’яті спираються, головним чином на феноме- ни біохімічної сигналізації, для яких характерною є локалізованість у межах від десятих часток до де- сятків мікрометрів (див. “Локальна пластичність – збереження результатів локальних обчислень”). По-друге, швидка (100 мс – 10 с) передача біль- шості видів хімічних внутрішньоклітинних та мембранних сигналів та їх інтеграція можливі лише в межах невеликих дендритних сегментів. Фактич- но тільки зміни мембранного потенціалу можуть швидко розповсюджуватися від більшості компарт- ментів дендритів до соми. По-третє, беручи до уваги низьку частоту (зви- чайно менше 1 с–1) та високу стохастичність роботи окремих синапсів [11], можна припустити, що роз- різнення та “передбачення” багатьох важливих ко- роткострокових послідовностей сигналів на клітин- ному рівні здійснюються досить складно, оскільки це потребує інтеграції синаптичних потенціалів від десятків або більше синапсів. Отже, такі процеси є імовірнішими на рівні окремих сегментів, ніж на рівні цілої клітини. Під “передбаченням”, або “про- гнозуванням”, ми маємо на увазі наступне. Якщо до певного дендритного сегмента достатньо часто або достатньо довго надходила певна послідовність сигналів, то при черговому надходженні початку цієї послідовності мембрана дендритного сегмен- та здатна інтенсивніше деполяризуватися, істотно збільшуючи ймовірність ПД у відповідь на вказану послідовність сигналів. На даний момент існує кілька основних гіпо- тез щодо можливих механізмів короткострокової пам’яті. Найбільш поширеними є наступні. Формування згаданого виду пам’яті базується на короткостроковій пресинаптичній пластичності. Ця пластичність у принципі може дійсно забезпе- чувати короткострокову пам’ять, але вона вважа- ється недостатньо селективною, оскільки форму- ється одразу в усіх синапсах даного нейрона, а не в конкретному контакті з потрібним постсинаптич- ним нейроном. Згідно з деякими моделями, такий механізм може лише доповнювати інші механізми пам’яті [12, 13], сприяючи більшій надійності та локальності формування останньої. Швидка синаптична асоціативна пластичність типу ДТП та довготривалої депресії (ДТД). На сьогодні невідомі форми подібної пластичності, які б формувалися швидше, ніж за десятки секунд (найшвидше реалізується виникнення ДТП [14, 15]). Отже, слід вважати, що такий варіант плас- тичних змін не може лежати в основі короткостро- кової пам’яті. Реверберація ПД у мережах нейронів. У рамках цієї гіпотези вважається, що при надходженні до групи нейронів деякого сигналу останній ще про- тягом певного часу продовжує курсувати в межах даної групи (мережі), таким чином залишаючись у пам’яті. Отже, протягом зазначеного часу подіб- ний сигнал може бути впізнаний певною групою нейронів. Валідність цієї гіпотези досліджувала- ся головним чином на моделях нейронних мереж, і на сьогоднішній день їй бракує надійних експе- риментальних підтверджень. Крім того, очевидно, що така організація пам’яті є дуже ресурсоємною. Результати нещодавніх теоретичних досліджень по- казали, що для запам’ятовування одного біта інфор- мації на час, рівний N⋅τмембрани, необхідно близько N 2 нейронів. Отже, елементарні розрахунки, якщо взя- ти до уваги звичайні значення τ, свідчать, що для запам’ятовування одного біта інформації на 1 с по- трібно порядку мільйона нейронів [16]. Короткочасні зміни мембранної збудливості піс- ля активації, так звані процеси постполяризації, які на певний час змінюють потенціал на мембрані (зменшують або збільшують його). Це, відповідно, NEUROPHYSIOLOGY / НЕЙРОФИЗИОЛОГИЯ.—2013.—T. 45, № 4 405 ЛОКАЛЬНА СИГНАЛІЗАЦІЯ В ДЕНДРИТАХ ТА МЕХАНІЗМИ КОРОТКОСТРОКОВОЇ ПАМ’ЯТІ полегшує або ускладнює генерацію наступних ПД у певному часовому інтервалі [17]. До вказаних меха- нізмів короткострокової пам’яті відносяться пост- гіпер- і постдеполяризація (afterhyperpolarization та afterdepolarization – AHP і ADP відповідно). У російсько/україномовній літературі дані феномени іменують слідовими процесами, але, на нашу думку, з метою уникнення двозначності в нашому випадку краще вживати нейтральний префікс “пост-”. Дані процеси відрізняються напрямком зміни потенціа- лу мембрани, причому для кожного з них відомо де- кілька різних форм. За тривалістю постгіперполя- ризацій розрізняють їх “швидку” (fast), “середню” (medium) і “повільну” (slow) форми; такі процеси можуть спостерігатись як окремо, так і в різних поєднаннях. Цікаво, що розвиток постполяризацій в основному опосередковується саме локальними змінами концентрації Ca2+, описаними вище. У таблиці наведені основні характеристики різ- них форм постгіперполяризацій. Видно, що остан- ні мають істотно відмінні часові характеристики, забезпечуються неідентичними механізмами реалі- зації та відрізняються неоднаковими розмірами об- ластей, з яких збираються сигнали, ініціюючі по- стполяризацію. “Швидку” фазу постгіперполяризації “вмикає” активація високопровідних кальційактивованих ка- лієвих каналів (BKCa), кожний з котрих є асоційо- ваним у комплексах із чотирма кальцієвими потен- ціалкерованими каналами. Невелика відстань між такими канальними структурами (десятки наноме- трів) дозволяє BKCa одразу реагувати на вхід Са 2+ через кальцієві потенціалкеровані канали генера- цією “швидкої” постгіперполяризації через запуск виходу К+ із клітини. “Середню” за тривалістю і “повільну” фази гіперполяризації опосередкову- ють кальційзалежні канали інших типів, серед яких дуже важливими є SKCa. Активація останніх каналів залежить від змін концентрації Ca2+ у більших за розмірами частинах дендритного дерева (1–10 мкм) і потребує кальційзалежної активації певних посе- редників. Постполяризації цих типів часто опосе- редковуються активацією кальційзалежних білків, таких як кальмодулін (CaM) або гіпокальцин. Де- які з каналів потребують додаткового “дозвільного” сигналу, наприклад впливів діацилгліцеролу (DAG) або фосфатидилінозитол-4,5-бісфосфату (PIP2) (pис. 1). Одним із основних видів каналів, що бе- руть участь у формуванні “середньої” фази постгі- перполяризації, є SKCa-канали (див. таблицю). “По- ACh InAChR PIP2 IP3 PLC DAG ? ? ? ? ? Ca Ендоплазматичний ретикулум IP3R Ca2+ CaM sAHP KCNO Вихід Джерела Ca2+ SKCa CaV L-Ca2+ NMDA PKA Р и с. 1. Схема шляхів реалізації постгіперполяризацій середньої та великої тривалості (mAHP і sAHP відповідно). Схематичне зображення каналів, які беруть участь у формуванні mAHP і sAHP, їх функціональна приналежність (обведено прямокутними рамочками), та механізми, за якими це відбувається (показані стрілками). Найбільш дослідженими шляхами є вхід іонів Са2+ у клітину через потенціалзалежні кальцієві канали P/Q- та L-типів і NMDA-канали, вивільнення кальцію із внутрішньоклітинних депо (переважно ендоплазматичного ретикулума), а також відкривання цим кальцієм кальційзалежних калієвих каналів SKCa, KCNQ та ще певних каналів, досі не ідентифікованих однозначно, безпосередньо або через кальмодулін (CaM) та протеїнкіназу А (РКА). Крім того, можливий вплив ацетилхоліну (ACh) через мускаринові ацетилхолінові рецептори (mAChR), фосфатидилінозитол 4,5-біфосфат (PIP2), фосфоліпазу С (PLC), діацилгліцерол (DAG) та інозитолтрифосфат (IP3). NEUROPHYSIOLOGY / НЕЙРОФИЗИОЛОГИЯ.—2013.—T. 45, № 4406 С. О. ЛЕБЕДЄВА, А. Р. СТЕПАНЮК, П. В. БІЛАН вільна” фаза постгіперполяризації має складніші та досі недостатньо досліджені механізми реалізації. Постдеполяризація може призводити до виник- нення стійкої імпульсної активності, яка на сьогод- ні є найбільш імовірним кандидатом на роль меха- нізму певних різновидів короткострокової робочої пам’яті [17, 18] у префронтальній [19] та ентори- нальній [20] корі, а також у спинному мозку та низ- ці супраспінальних структур [21, 22]. Показано, що при дії на нейрони V шару енторинальної кори [20] серії однакових деполяризуючих стимулів з однако- вими міжстимульними інтервалами в таких кліти- нах з’являлася стійка імпульсна активність із час- тотою, зростаючою з кожним наступним стимулом. Навпаки, у разі дії серії гіперполяризуючих стиму- лів частота з кожним стимулом спадала, аж до пов- ного зникнення відповідей. Стійка нейронна ім- пульсна активність, імовірно, є необхідною і для поведінкових (контроль положення певних частин тіла, зокрема керування рухами очей), і для когні- тивних (робоча пам’ять) процесів [18]. У фізіоло- гічному аспекті стійка імпульсація розглядається в ряді робіт як імовірний субстрат для короткостро- кової або робочої пам’яті в різних системах [20, 23–26]. Дана активність може бути також залучена в кодування при формуванні нової довготривалої пам’яті [19]. Стійка деполяризація, яка зумовлює розвиток цієї форми пластичності нейронної збудливості, може виникати внаслідок активації неселективних катіонних каналів – TRPC (transient receptor poten- tial cation channels) [27]. Відомо, що подібна акти- вація залежить від входу кальцію (головним чином через потенціалкеровані кальцієві канали), а також від активації фосфоліпази C (PLC) та зменшення концентрації DAG у мембрані. Можливі молеку- лярні механізми розвитку постдеполяризації зобра- жені на рис. 2. Основні шляхи активації (відкрит- тя) TRPC-каналів пов’язані з білками цитоскелету (за участю G-білка та PLCв) та з дією іонів Ca 2+, що надходять у клітину через кальцієві канали. За- криття ж відбувається здебільшого за участю PIP2 та PKC (протеїнкінази C) за посередництвом DAG та інозитолтрифосфату (IP3). Якщо тимчасові зміни збудливості дійсно важ- ливі для короткострокового запам’ятовування по- слідовностей сигналів, має існувати певна форма тривалої пластичності таких короткочасних змін. Вона має створювати можливість для довготрива- лої пам’яті щодо найбільш важливих та часто по- вторюваних послідовностей сигналів. Наша ідея полягає в тому, що така пластичність може реалі- зовуватися за допомогою різноманітних змін влас- тивостей (конформації, елементного складу тощо) молекулярних комплексів, пов’язаних із генерацією постполяризацій. Окрім іонних каналів, які беруть участь у фор- муванні постполяризацій, важливу роль можуть також відігравати інші складові елементи відпо- відних молекулярних комплексів – протеїнкінази, фосфоліпази, різні інші модулюючі та структурні одиниці [27]. Канальні комплекси, задіяні у фор- мування постполяризацій, по суті є ”молекулярним конструктором”, з якого під впливом різноманітних контролюючих хімічних сигналів збираються певні сполучення залежно від потреб [28]. Як і у випадку із синаптичними ДТП та ДТД, сигналізація в цих комплексах може бути основою для довготривалих пластичних модифікацій постполяризацій. Більше того, ми припускаємо, що той або інший канальний комплекс може пристосуватися до “ви- мог” клітини стосовно запам’ятовування та розпі- знавання конкретних послідовностей сигналів зав- дяки змінам своєї конформації, включенню або від’єднанню відповідних функціональних одиниць. Для цього необхідно, щоб пластичність постполя- Основні характеристики форм постгіперполяризації Форми постгіперполяризацій Час наростання Час спаду Канали, що беруть участь у формуванні Область збирання сигналів Швидка постгіперполяризація (fAHP) частки мілісекунди [17] <20 мс [17] BKCa [18] десятки нанометрів від каналу Постгіперполяризація проміжної тривалості (mAHP) 20–50 мс [18] 150–900 мс [18] SKCa [17-20] KCNQ [21-23] ? мікрометри десятки мікрометрів Повільна постгіперполяризація (sAHP) 50–500 мс [24] секунди [24] SKCa [17-20] KCNQ [21-23] KNa [25] П р и м і т к а. Знак питання означає, що існують досить точно не встановлені канали, які також беруть участь у генерації повільної постгіперполяризації. NEUROPHYSIOLOGY / НЕЙРОФИЗИОЛОГИЯ.—2013.—T. 45, № 4 407 ЛОКАЛЬНА СИГНАЛІЗАЦІЯ В ДЕНДРИТАХ ТА МЕХАНІЗМИ КОРОТКОСТРОКОВОЇ ПАМ’ЯТІ ризацій підпорядковувалася певним правилам се- лекції, подібним до правила Хебба [29]. Згідно з останнім, коли потенціація у пресинаптичній тер- міналі досить часто співпадає в часі з ПД у пост- синаптичній структурі, відбувається підвищення ефективності даного синаптичного контакту. У на- шому ж випадку повинно мати місце співпадання в часі певного стану канального комплексу з над- ходженням сигналу, який підтверджує важливість інформації, одержаної в даному стані. Це можуть бути такі сигнали, як ПД, що надійшов від соми, або зовнішній нейромоделюючий сигнал, який символізує задоволення (дофамін), увагу (ацетил- холін) або інше і викликає каскад подальших мо- лекулярних сигналів. Останні призводять до збіль- шення імовірності формування зазначеного стану канального комплексу в подібній ситуації. На мо- лекулярному рівні така ситуація визначається на- бором активуючих або модулюючих вказаний комп- лекс молекулярних сигналів. У низці досліджень було підтверджено, що три- валі зміни постполяризацій (та взагалі зрушень мембранної збудливості) дійсно пов’язані з меха- нізмами довготривалої пам’яті [30, 31]. Особливу увагу привертають певні результати поведінкових дослідів. Одним із найтиповіших поведінкових фе- номенів є вироблення у тварини умовного рефлек- су, після чого в клітинах різних областей головно- го мозку (пірамідні нейрони гіпокампа, пірамідні нейрони V шару медіальної префронтальної кори тощо [19, 20]) in vitro спостерігається істотно змі- нена збудливість, зумовлена змінами характеристик постполяризацій [20] (рис. 3). ДОВГОСТРОКОВІ ЗМІНИ ПОСТ- ГІПЕРПОЛЯРИЗАЦІЇ В ДЕНДРИТНИХ СЕГМЕНТАХ ЯК МОЖЛИВИЙ МЕХАНІЗМ АСОЦІАТИВНОЇ ПАМ’ЯТІ Довгострокові зміни характеристик пост гіпер- поляризації в сегментах дендритів можуть бути основою для запам’ятовування і розпізнавання сигналів, що мають певну часову організацію, – таких як послідовність синаптичних потенціалів, дендритних ПД і ПД зворотного поширення. Згідно зі згаданими вище літературними да- ними ми можемо припустити, що для ефектив- ного (інформаційно ємного) виконання дендрит- ним сегментом функції елемента пам’яті (що запам’ятовує розподілені в часі сигнали) необхідна реалізація в ньому довготривалих змін (пластич- mGluR GTP Цитоскелет Ca2+ PKC TR P C IP 3R γ β PLCβ PIP2 IP 3 DAG α ACh або глутамат Р и с. 2. Схема основних механізмів виникнення стійкої активності за участю TRPC-каналів [27]. Суцільними жирними стрілками показана позитивна модуляція (відкривання) TRPC-каналів (під впливом цитоскелету та вільного кальцію, що надходить у клітину), штрихпунктирними – негативна модуляція (закривання за участю PIP2 та PKC), простим пунктиром – недостатня встановленість даного механізму. mGluR – метаботропний глутаматний рецептор, IP3R – інозитолтрифосфатний рецептор. Решта позначень такі ж самі, що й на рис. 1. NEUROPHYSIOLOGY / НЕЙРОФИЗИОЛОГИЯ.—2013.—T. 45, № 4408 С. О. ЛЕБЕДЄВА, А. Р. СТЕПАНЮК, П. В. БІЛАН них модифікацій) постгіперполяризації. Така пластичність повинна мати низку властивостей. По-перше, асоціативність . Пластичність пост гіперполяризації має бути селективною щодо субпопуляції каналів, котрі забезпечу- ють постгіперполяризацію і є активними під час генерації ПД або надходження зворотних ПД у сег- мент дендрита. По-друге, інформаційна ємність. Популяція каналів, відповідальна за постгіперполяризацію в окремому дендритному сегменті, має бути неоднорідною за патернами їх активації. Це має дозволити одному дендритному сегменту запам’ятовувати і розпізнавати декілька різних патернів активності. По-третє, глибина регулювання. Динамічний діапазон пластичних змін має бути достатньо ши- роким, щоб істотно впливати на збудливість даного дендритного сегмента та нейрона в цілому. Друга і третя умови певною мірою знаходяться у відповідності з даними експериментальних до- сліджень. Асоціативність пластичності постгіпер- поляризації, наскільки нам відомо, не має прямих експериментальних підтверджень. У той же час її існування видається досить вірогідним. Можли- вий сценарій виникнення асоціативної пластич- ності виглядає наступним чином. Відомо, що іні- ціація постгіперполяризації та її пластичність є кальційзалежними. Часовий перебіг та амплітуда постгіперполяризації визначаються головним чи- ном величиною [Са2+], що створюється в результаті сигналів поблизу іонних каналів, задіяних у забез- печення постгіперполяризації в даному дендритно- му сегменті. Як легко припустити, кальційзалеж- ні молекулярні комплекси, котрі опосередковують довготривалі зміни характеристик постгіперполя- ризації, колокалізовані з цими каналами. Актив- ність даних молекулярних комплексів може потен- ціюватися завдяки комбінації кальцієвих сигналів, пов’язаних із майже одночасним надходженням си- наптичних вхідних сигналів та дендритних ПД або ПД зворотного поширення. Таким чином, канали, відповідальні за постгіперполяризацію та найсиль- ніше активовані певною послідовністю синаптич- них вхідних сигналів, повинні також піддаватися найбільшому впливу з боку молекулярних ком- плексів, котрі опосередковують довготривалі зміни постгіперполяризації. Якщо зазначений вплив при- зводить до довготривалого пригнічення постгіпер- поляризації в даному сегменті дендрита, то та ж сама послідовність синаптичних вхідних сигналів може викликати дендритний ПД у вказаному сег- менті. Це, у свою чергу, може викликати генерацію “інтегрального” ПД нейроном. Таким чином, пев- на комбінація вхідних синаптичних сигналів буде запам’ятована та розпізнана. У будь-якому разі, при теперішньому стані розуміння механізмів постгі- перполярізації та її модуляції питання можливості існування асоціативності є відкритим, оскільки досі не відомі напевне канали, задіяні у формування де- яких форм постгіперполярізації, а також механізми їх модуляції та кальційзалежної пластичності. Запропоновану гіпотезу можна перевірити в на- ступному експерименті. Спершу реалізується етап навчання: необхідно локально синаптично сти- мулювати сегмент дендрита (так, щоб викликати постгіперполярізацію), зачекати деякий час (інтер- вал від десятків до тисяч мілісекунд, фіксований для навчання та довільний для контролю), а після цього викликати серію дендритних ПД (у даному дендриті) або ПД, що поширюються зворотно (від соми у дендрит). На другому етапі тестування слід застосувати таку ж саму синаптичну стимуляцію і перевірити збудливість дендрита в межах коротко- го проміжку часу після стимуляції (приблизно до моменту генерації викликаного ПД у перебігу «на- вчального» етапу). Навчальний етап треба органі- УР контроль 10 мВ 200 мс Р и с. 3. Приклад зміни збудливості мембрани нейронів при навчанні щурів. Зменшення амплітуди постгіперполяризації після серії потенціалів дії спостерігається після вироблення умовного рефлексу (УР) порівняно з контролем. Для вироблення УР моргання щури протягом трьох днів підлягали п’ятьом сесіям навчання, у кожній сесії по 30 повторень з інтервалом 20–40 с. Першим (індиферентним) подразником був звуковий сигнал, а другим (безумовним) – пóдув повітря на рогівку ока щура. Слайси гіпокампа готувалися наступного дня після п’ятої сесії навчання. Відводили активність пірамідних нейронів зони СА1 гіпокампа з використанням петч-клемп у режимі цілої клітини з фіксацією струму [30]. NEUROPHYSIOLOGY / НЕЙРОФИЗИОЛОГИЯ.—2013.—T. 45, № 4 409 ЛОКАЛЬНА СИГНАЛІЗАЦІЯ В ДЕНДРИТАХ ТА МЕХАНІЗМИ КОРОТКОСТРОКОВОЇ ПАМ’ЯТІ зувати таким чином, щоб після декількох повторень протоколу навчання дендритний сегмент зміг змі- нити свою збудливість на час від моменту синап- тичної стимуляції до надходження ПД або навіть генерувати дендритні ПД близько до моменту очі- куваних ПД (тобто певною мірою їх передбачити). Контролем специфічності подібного навчання може бути експеримент, в якому на дендрит потрібно по- давати послідовності сигналів із приблизно такою ж самою кількістю синаптичних стимулів та ПД, але інакше (наприклад, випадково) організованих у часі. У цьому разі зміни збудливості протягом контрольного часу не повинні виникати так само, як запам’ятовування і розпізнавання послідовності синаптичних стимулів. Якщо запропонована нами вище форма навчання існує, вона є аналогічною синаптичній пластичнос- ті Хебба – у ній також відбувається асоціація коре- льованих у часі сигналів, які виникають із затрим- кою від кількох десятків до тисяч мілісекунд. Ми припускаємо, що невеликі дендритні сегменти чу- дово пристосовані до таких форм навчання. Зараз продовжує зростати кількість доказів на підтримку ідеї, що дендритні сегменти можуть ви- ступати в ролі основних одиниць, забезпечуючих нейронну сигналізацію. Ця точка зору підкріплю- ється фактами компартменталізації різних форм сигналізації в дендритах на рівні поодиноких сег- ментів останніх. Така організація зумовлює істотне збільшення обчислювальної потужності поодино- кого нейрона (потужність має бути пропорційною числу незалежних обробляючих одиниць у складі даного нейрона) [32]. Дендрити можуть виступа- ти як вихідні структури і самостійно впливати на сигналізацію та обчислення в сусідніх дендритах. Дендрити можуть проводити сигнали у напрям- ках як від соми, так і до неї. Іншими словами, по- тік інформації в межах одного нейрона може бути двоспрямованим. Здатність поодиноких сегмен- тів дендритів генерувати вихідні сигнали за допо- могою вивільнення медіаторів і модуляторів озна- чає, що один нейрон, маючи в своєму складі велику кількість дендритних сегментів, може виконувати функції досить великої мережі простих одиниць, забезпечуючи функціонування кількох паралель- них компартментів входу-виходу замість проведен- ня всіх обчислень тільки через один інтегральний аксонний вихід. Така ситуація розмиває чіткі межі між класичними уявленнями про дендрити і аксо- ни як лише елементи для простих функцій отри- мання і передачі сигналів. Дана ситуація підкрес- лює важливість ідентифікації різних молекулярних одиниць у складі мембрани дендритів і визначни- ків цих структур. Завдяки тимчасовим змінам збуд- ливості мембрани (процесам постполяризацій та пластичності останніх) дендритний сегмент може відігравати роль одиниці пам’яті, яка потенційно може розпізнавати, запам’ятовувати та передбача- ти послідовності вхідних сигналів. Автори представленої роботи – С. О. Лебедєва, А. Р. Сте- панюк і П. В. Білан – підтверджують, що у них не існує кон- флікту інтересів. СПИСОК ЛІТЕРАТУРИ 1. T. Branco and M. Hдusser, “The single dendritic branch as a fundamental functional unit in the nervous system,” Current Opin. Neurobiol., 20, No. 4, 494-502 (2010). 2. P. J. Sjostrom, E. A. Rancz, A. Roth, and M. Hausser, “Dendritic excitability and synaptic plasticity,” Physiol. Rev., 88, 769-840 (2008). 3. A. Losonczy, J . K. Makara , and J . C . Magee , “Compartmentalized dendritic plasticity and input feature storage in neurons,” Nature, 452, No. 7186, 436-441 (2008). 4. C. D. Harvey, R. Yasuda, H. Zhong, and K. Svoboda, “The spread of Ras activity triggered by activation of a single dendritic spine,” Science, 321, No. 5885, 136-140 (2008). 5. J. Rose, S.-X. Jin, and A. M. Craig, “Heterosynaptic molecular dynamics: locally induced propagating synaptic accumulation of CaM kinase II,” Neuron, 61, No. 3, 351–358 (2009). 6. A. Frick, J. Magee, and D. Johnston, “LTP is accompanied by an enhanced local excitability of pyramidal neuron dendrites,” Nat. Neurosci., 7, No. 2, 126-135 (2004). 7. J. K. Makara, A. Losonczy, Q. Wen, and J. C. Magee, “Experience-dependent compartmentalized dendritic plasticity in rat hippocampal CA1 pyramidal neurons,” Nat. Neurosci., 12, No. 12, 1485-1487 (2009). 8. S. Remy, J. Csicsvari, and H. Beck, “Activity-dependent control of neuronal output by local and global dendritic spike attention,” Neuron, 61, No. 6, 906-916 (1009). 9. J. Hardie and N. Spruston, “Synaptic depolarization is more effective than back-propagating action potentials during induction of associative long-term potentiation in hippocampal pyramidal neurons,” J. Neurosci., 29, No. 10, 3233-3241 (2009). 10. T. Branco, B. A. Clark, and M. Häusser, “Dendritic discrimination of temporal input sequences in cortical neurons,” Science, 329, No. 5999, 1671-1675 (2010). 11. W. Maass and A. M. Zador, “Dynamic stochastic synapses as computational units,” Neural Comput., 11, No. 4, 903-917 (1999). 12. G. Mongillo, O. Barak, and M. Tsodyks, “Synaptic theory of working memory,” Science, 319, No. 5869, 1543-1546 (2008). 13. S. Verduzco-Flores, B. Ermentrout, and M. Bodner, “Modeling neuropathologies as disruption of normal sequence generation in working memory networks,” Neural Networks, 27, 21-31 (2012). 14. M. A. Erickson, L. A. Maramara, and J. Lisman, “A single NEUROPHYSIOLOGY / НЕЙРОФИЗИОЛОГИЯ.—2013.—T. 45, № 4410 С. О. ЛЕБЕДЄВА, А. Р. СТЕПАНЮК, П. В. БІЛАН 24. W. A. Suzuki, E. K. Miller, and R. Desimone, “Object and place memory in the macaque entorhinal cortex,” J. Neurophysiol., 78, No. 2, 1062-1081 (1997). 25. M. E. Hasselmo and M. P. Brandon, “Linking cellular mechanisms to behavior: entorhinal persistent spiking and membrane potential oscillations may underlie path integration, grid cell firing, and episodic memory,” Neural Plasticity, 2008 (2008). 26. D. D. Fraser and B. A. MacVicar, “Cholinergic-dependent plateau potential in hippocampal CA1 pyramidal neurons,” J. Neurosci., 16, No. 13, 4113-4128 (1996). 27. A. Reboreda, L. Jiménez-Diaz, and J. D. Navarro-López, “Transient receptor potential channels,” Springer, 704, 595- 613 (2011). 28. S. Dai, D. D. Hall, and J. W. Hell, “Supramolecular assemblies and localized regulation of voltage-gated ion channels,” Physiol. Rev., 89, 411-452 (2009). 29. R. G. Morris, “D. O. Hebb: The organization of behavior, Wiley: New York; 1949,” Brain Res. Bull., 50, Nos. 5/6, 437 (1999). 30. M. M. Oh, B. M. Mckay, J. M. Power, and J. F. Disterhoft, “Learning-related postburst afterhyperpolarizatuion reduction in CA1 pyramidal neurons is mediated by protein kinase A,” PNAS, 106, No. 5, 1620-1626 (2009). 31. S. J. Hayton, M. C. Olmstead, and É. C. Dumont, “Shift in the intrinsic excitability of medial prefrontal cortex neurons following training in impulse control and cued-responding tasks,” PloS One, 6, No. 8, 1-9 (2011). 32. M. W. H. Remme, M. Lengyel, and B. S. Gutkin, “Democracy- independence trade-off in oscillating dendrites and its implications for grid cells,” Neuron, 66, No. 3, 429-437 (2010). brief burst induces GluR1-dependent associative short-term potentiation: a potential mechanism for short-term memory,” J. Cognit. Neurosci., 22, No. 11, 2530-2540 (2010). 15. B. Gustafsson, F. Asztely, E. Hanse, and H. Wigstrцm, “Onset characteristics of long-term potentiation in the guinea-pig hippocampal CA1 region in vitro,” Eur. J. Neurosci., 1, No. 4, 382-394 (1989). 16. S. Ganguli, D. Huh, and H. Sompolinsky, “Memory traces in dynamical systems,” Proc. Natil. Acad. Sci. USA, 105, No. 48, 18970-18975 (2008). 17. P. K. Dash, A. N. Moore, N. Kobori, and J. D. Runyan, “Molecular activity underlying working memory,” Learning Memory, 14, No. 8, 554-563 (2007). 18. J. M. Power and P. Sah, “Competition between calcium- activated K+ channels determines cholinergic action on firing properties of basolateral amygdala projection neurons,” J. Neurosci., 28, No. 12, 3209-3220 (2008). 19. J. M. Fuster, “Network memory,” Trends Neurosci., 20, No. 10, 451-459 (1997). 20. A. V. Egorov, B. N. Hamam, E. Fransén, and M. E. Hasselmo, “Graded persistent activity in entorhinal cortex neurons,” Nature, 420, Nov., 173-178 (2002). 21. D. Derjean, S. Bertrand, G. Le Masson, et al., “Dynamic balance of metabotropic inputs causes dorsal horn neurons to switch functional states,” Nat. Neurosci., 6, No. 3, 274-281 (2003). 22. Z. Zhang and P. Séguéla, “Metabotropic induction of persistent activity in layers II/III of anterior cingulate cortex,” Cerebr. Cortex, 20, No. 12, 2948-2957 (2010). 23. G. Major and D. Tank, “Persistent neural activity: prevalence and mechanisms,” Current Opin. Neurobiol., 14, No. 6, 675- 684 (2004).

Локальна сигналізація в дендритах та механізми короткострокової пам’яті

Institution

Similar Items