Нова стратегія боротьби з раком, або як працюють «гальма» системи імунітету (Нобелівська премія з фізіології та медицини 2018 року)

Нова стратегія боротьби з раком, або як працюють «гальма» системи імунітету (Нобелівська премія з фізіології та медицини 2018 року)

Нобелівську премію з фізіології та медицини у 2018 р. присуджено двом ученим-імунологам — Джеймсу Патрику Еллісону (James Patrick Allison) з Онкологічного центру ім. М.Д. Андерсона при Техаському університеті (США) та Тасуку Хондзьо (Tasuku Honjo) з Кіотського університету (Японія) за «відкриття...

Full description

Saved in:
Bibliographic Details
Date:2019
Main Authors: Комісаренко, С.В., Романюк, С.І.
Format: Article
Language:Ukrainian
Published: Видавничий дім "Академперіодика" НАН України 2019
Series:Вісник НАН України
Subjects:
Статті та огляди
Online Access:http://dspace.nbuv.gov.ua/handle/123456789/150656
Tags: Add Tag
No Tags, Be the first to tag this record!
Journal Title:Digital Library of Periodicals of National Academy of Sciences of Ukraine
Cite this:Нова стратегія боротьби з раком, або як працюють "гальма" системи імунітету (Нобелівська премія з фізіології та медицини 2018 року) / С.В. Комісаренко, С.І. Романюк // Вісник Національної академії наук України. — 2019. — № 2. — С. 44-57. — Бібліогр.: 46 назв. — укр.

Institution

Digital Library of Periodicals of National Academy of Sciences of Ukraine
id irk-123456789-150656
record_format dspace
spelling irk-123456789-1506562019-04-16T01:25:47Z Нова стратегія боротьби з раком, або як працюють «гальма» системи імунітету (Нобелівська премія з фізіології та медицини 2018 року) Комісаренко, С.В. Романюк, С.І. Статті та огляди Нобелівську премію з фізіології та медицини у 2018 р. присуджено двом ученим-імунологам — Джеймсу Патрику Еллісону (James Patrick Allison) з Онкологічного центру ім. М.Д. Андерсона при Техаському університеті (США) та Тасуку Хондзьо (Tasuku Honjo) з Кіотського університету (Японія) за «відкриття терапії онкологічних захворювань шляхом пригнічення негативної імунної регуляції». Найпрестижнішою науковою нагородою 2018 року відзначено втілення в медичну практику результатів сучасних імунологічних досліджень, які останніми роками вже допомагають онкологам успішно боротися зі злоякісними пухлинами. The Nobel Prize in Physiology and Medicine in 2018 was awarded to two immunologists - James Patrick Allison from the M.D. Anderson Cancer Center at the University of Texas (USA) and Tasuku Honjo from Kyoto University (Japan) for “the discovery of cancer therapy through inhibition of negative immune regulation”. The most prestigious scientific award in 2018 celebrated the implementation of the results of modern immunological research in medical practice, which in recent years has already helped the oncologists successfully fight malignant tumors. 2019 Article Нова стратегія боротьби з раком, або як працюють "гальма" системи імунітету (Нобелівська премія з фізіології та медицини 2018 року) / С.В. Комісаренко, С.І. Романюк // Вісник Національної академії наук України. — 2019. — № 2. — С. 44-57. — Бібліогр.: 46 назв. — укр. 0372-6436 DOI: doi.org/10.15407/visn2019.02.044 http://dspace.nbuv.gov.ua/handle/123456789/150656 uk Вісник НАН України Видавничий дім "Академперіодика" НАН України
institution Digital Library of Periodicals of National Academy of Sciences of Ukraine
collection DSpace DC
language Ukrainian
topic Статті та огляди
Статті та огляди
spellingShingle Статті та огляди
Статті та огляди
Комісаренко, С.В.
Романюк, С.І.
Нова стратегія боротьби з раком, або як працюють «гальма» системи імунітету (Нобелівська премія з фізіології та медицини 2018 року)
Вісник НАН України
description Нобелівську премію з фізіології та медицини у 2018 р. присуджено двом ученим-імунологам — Джеймсу Патрику Еллісону (James Patrick Allison) з Онкологічного центру ім. М.Д. Андерсона при Техаському університеті (США) та Тасуку Хондзьо (Tasuku Honjo) з Кіотського університету (Японія) за «відкриття терапії онкологічних захворювань шляхом пригнічення негативної імунної регуляції». Найпрестижнішою науковою нагородою 2018 року відзначено втілення в медичну практику результатів сучасних імунологічних досліджень, які останніми роками вже допомагають онкологам успішно боротися зі злоякісними пухлинами.
format Article
author Комісаренко, С.В.
Романюк, С.І.
author_facet Комісаренко, С.В.
Романюк, С.І.
author_sort Комісаренко, С.В.
title Нова стратегія боротьби з раком, або як працюють «гальма» системи імунітету (Нобелівська премія з фізіології та медицини 2018 року)
title_short Нова стратегія боротьби з раком, або як працюють «гальма» системи імунітету (Нобелівська премія з фізіології та медицини 2018 року)
title_full Нова стратегія боротьби з раком, або як працюють «гальма» системи імунітету (Нобелівська премія з фізіології та медицини 2018 року)
title_fullStr Нова стратегія боротьби з раком, або як працюють «гальма» системи імунітету (Нобелівська премія з фізіології та медицини 2018 року)
title_full_unstemmed Нова стратегія боротьби з раком, або як працюють «гальма» системи імунітету (Нобелівська премія з фізіології та медицини 2018 року)
title_sort нова стратегія боротьби з раком, або як працюють «гальма» системи імунітету (нобелівська премія з фізіології та медицини 2018 року)
publisher Видавничий дім "Академперіодика" НАН України
publishDate 2019
topic_facet Статті та огляди
url http://dspace.nbuv.gov.ua/handle/123456789/150656
citation_txt Нова стратегія боротьби з раком, або як працюють "гальма" системи імунітету (Нобелівська премія з фізіології та медицини 2018 року) / С.В. Комісаренко, С.І. Романюк // Вісник Національної академії наук України. — 2019. — № 2. — С. 44-57. — Бібліогр.: 46 назв. — укр.
series Вісник НАН України
work_keys_str_mv AT komísarenkosv novastrategíâborotʹbizrakomaboâkpracûûtʹgalʹmasistemiímunítetunobelívsʹkapremíâzfízíologíítamedicini2018roku
AT romanûksí novastrategíâborotʹbizrakomaboâkpracûûtʹgalʹmasistemiímunítetunobelívsʹkapremíâzfízíologíítamedicini2018roku
first_indexed 2025-07-13T00:28:42Z
last_indexed 2025-07-13T00:28:42Z
_version_ 1837489486524579840
fulltext 44 ISSN 1027-3239. Visn. Nac. Acad. Nauk Ukr. 2019. (2) НОВА СТРАТЕГІЯ БОРОТЬБИ З РАКОМ, АБО ЯК ПРАЦЮЮТЬ «ГАЛЬМА» СИСТЕМИ ІМУНІТЕТУ Нобелівська премія з фізіології та медицини 2018 року Нобелівську премію з фізіології та медицини у 2018 р. присуджено двом ученим-імунологам — Джеймсу Патрику Еллісону (James Patrick Allison) з Онкологічного центру ім. М.Д. Андерсона при Техаському університе- ті (США) та Тасуку Хондзьо (Tasuku Honjo) з Кіотського університету (Японія) за «відкриття терапії онкологічних захворювань шляхом пригні- чення негативної імунної регуляції». Найпрестижнішою науковою нагоро- дою 2018 року відзначено втілення в медичну практику результатів су- часних імунологічних досліджень, які останніми роками вже допомагають онкологам успішно боротися зі злоякісними пухлинами. На початку жовтня 2018 р. науковий світ у черговий раз завмер в очікуванні щорічного оголошення Нобелівським комітетом при Каролінському медичному інституті імен лауреатів Но- белівських премій: 117-й Нобелівський тиждень у Стокголь- мі розпочався 1 жовтня з оголошення лауреатів Нобелівської премії з фізіології та медицини. Напередодні компанія Clarivate Analytics, яка до 2016 р. була відділенням інтелектуальної власності та науки відомої корпо- рації Thomson Reuters, за аналізом кількості цитувань тради- ційно оприлюднила список імовірних претендентів на Нобе- лівську премію з фізіології та медицини 2018 р. [1]. Насамперед було названо ім’я Мінору Канехіса (Minoru Kanehisa), профе- сора Інституту хімічних досліджень Університету Кіото (Япо- нія), який зробив значний внесок у розвиток біоінформатики та створення Кіотської енциклопедії генів і геномів. Іншим потенційним претендентом визначили Соломона Х. Снайде- ра (Solomon H. Snyder), професора кафедри неврології, фар- макології та психіатрії Медичної школи Університету Джона Хопкінса у Балтиморі (США), за відкриття рецепторів для багатьох нейромедіаторів та психотропних агентів, зокрема рецепторів мозку, пов’язаних з опіатами, що сприяло розро- РОМАНЮК Світлана Іванівна — кандидат біологічних наук, старший науковий співробітник Інституту біохімії ім. О.В. Пал- ладіна НАН України СТАТТІ СТАТТІ ТА ОГЛЯДИТА ОГЛЯДИ КОМІСАРЕНКО Сергій Васильович — академік НАН України, директор Інституту біохімії ім. О.В. Палладіна НАН України doi: https://doi.org/10.15407/visn2019.02.044 ISSN 1027-3239. Вісн. НАН України, 2019, № 2 45 СТАТТІ ТА ОГЛЯДИ бленню низки ефективних лікарських препа- ратів, наприклад знеболювальних. Крім того, Нобелівську премію пророкували Наполеону Феррарі (Napoleone Ferrara), професору кафе- дри патології Університету штату Каліфорнія в Сан-Дієго (США), який відкрив фактор рос- ту ендотелію судин (VEGF), що дало змогу створити лікарські препарати для гальмуван- ня росту судин у злоякісних пухлинах, а також для запобігання розвитку сліпоти внаслідок вікової макулодистрофії. Цікаво, що прогнози Clarivate Analytics у певному сенсі справдили- ся: імена нинішніх лауреатів було передбачено компанією у 2016 р. Отже, лауреатами 109-ї Нобелівської премії з фізіології та медицини стали двоє імунологів: американець Джеймс Патрик Еллісон (James Patrick Allison) та японець Тасуку Хондзьо (Tasuku Honjo). Секретар Нобелівського комі- тету з фізіології та медицини Томас Перлманн (Thomas Perlmann) оголосив мотивувальну частину рішення про нагородження: вчених було удостоєно цієї престижної нагороди за «відкриття терапії онкологічних захворювань шляхом пригнічення негативної імунної регу- ляції». Згідно з офіційним прес-релізом, лауре- ати «показали, як різні стратегії гальмування імунітету можуть бути використані для ліку- вання раку. Протиракова терапія, розроблена завдяки їхнім відкриттям, виявилася вражаю- че ефективною в боротьбі з цим захворюван- ням» [2]. 10 грудня, в день смерті Альфреда Нобеля, на офіційній церемонії у Стокгольмі Король Швеції Карл XVI Густав вручив лауреатам Нобелівської премії дипломи та золоті медалі, на реверсі яких зображено жінку з розкритою книгою на колінах, яка уособлює Геній меди- цини. Жінка збирає воду, що ллється з каме- ня, щоб втамувати спрагу хворої дівчинки, яка стоїть поруч з нею. Розмір грошової винагоро- ди в 2018 р. становив 9 млн крон ($1,02 млн). Нам, імунологам, приємно, що Нобелів- ською премією з фізіології і медицини часто відзначають роботи з імунології. Зокрема, вар- то згадати, що перша Нобелівська премія з фі- зіології та медицини була присуджена Емілю фон Берингу в 1901 р. за боротьбу з дифтерією за допомогою антидифтерійної (імунної) си- роватки. У 2018 р. Нобелівською премією від- значено не стільки самі відкриття в імунології, скільки втілення в медичну практику резуль- татів сучасних імунологічних досліджень, які вже протягом 7 років допомагають онкологам успішно боротися зі злоякісними пухлинами, рятуючи життя пацієнтів. Боротьба зі злоякісним ростом, який часто (і не зовсім коректно) загалом називають «рак», є одним з найважливіших і найглобальніших завдань як медицини, так і всього людства, оскільки рівень захворюваності на рак постій- но зростає. Вважають, що кожна третя люди- на хворіє на рак, і кожна шоста — помирає від нього [3]. Тому не дивно, що Нобелівську пре- мію з фізіології та медицини вже не вперше присуджують за методи боротьби з цим захво- рюванням. Зокрема, у 1966 р. було відзначено американського винахідника гормональної терапії раку передміхурової залози Чарльза Хаггінса (Charles B. Huggins); у 1988 р. — вина- хідників хіміотерапії британця Джеймса Блека (James W. Black) і американців Гертруду Ела- йон (Gertrude B. Elion) та Джорджа Хітчинг- са (George Hitchings); а у 1990 р. — американ- ських учених, які запропонували проводити трансплантації кісткового мозку при лейкемі- ях, Джозефа Мюррея (Joseph Murray) і Едвар- да Томаса (Edward D. Thomas). Отже, познайомимося ближче з ученими, які були удостоєні честі стати нобелівськими лау- реатами з фізіології та медицини 2018 року. 70-річний заслужений професор Джеймс Патрик Еллісон (James Patrick Allison) працює в США в Онкологічному центрі ім. М.Д. Ан- дерсона (M.D. Anderson Cancer Center) при Те- хаському університеті. Народився він 7 серпня 1948 р. в м. Еліс (штат Техас), був наймолод- шим з трьох синів у сім’ї Альберта Мерфі Еллі- сона і Констанції Калулі (Лінн). Коли Джейм- су було 11 років, його мати померла від лімфо- ми (згодом, у 2005 р., його брат також помер від раку передміхурової залози). Стати вченим Джеймса надихнув його шкільний учитель 46 ISSN 1027-3239. Visn. Nac. Acad. Nauk Ukr. 2019. (2) СТАТТІ ТА ОГЛЯДИ математики. У 1969 р. Джеймс Еллісон здо- був бакалаврський ступінь з мікробіології в Техаському університеті в Остіні, а в 1973 р. в тому самому університеті під керівництвом Дж. Баррі Кітто (G. Barrie Kitto) — ступінь доктора філософії з біології. У 1974–1977 рр. Джеймс Еллісон проходив стажування у Клінічному і дослідницькому фонді Скриппс (Scripps Clinic and Research Foundation) у Сан-Дієго (штат Каліфорнія), потім, до 1984 р., працював в Онкологічному центрі ім. М.Д. Андерсона при Техаському уні- верситеті. У 1985 р. Джеймс Еллісон став про- фесором імунології та директором Науково- дослідної лабораторії раку Каліфорнійського університету в Берклі (Cancer Research Labo- ratory at the University of California, Berke- ley). У 2004 р. перейшов до Меморіального онкологічного центру ім. Слоуна-Кеттерінга (Memorial Sloan-Kettering Cancer Center) у Нью-Йорку, де очолював Людвіг-центр з он- кологічної імунотерапії (Ludwig Center for Cancer Immunotherapy), кафедру імунології, а також кафедру Коха з імунологічних дослі- джень. У 2004–2012 рр. Джеймс Еллісон пра- цював у Медичній школі Вейла (Weill Cornell Medicine) та Вищій школі медичних наук Вей- ла (Weill Cornell Graduate School of Medical Sciences) при Корнелльському університеті у Нью-Йорку, а також у Медичному інститу- ті ім. Говарда Х’юза у Чеві Чейзі (штат Мері- ленд). У 2012 р. вчений повернувся до Онколо- гічного центру ім. М.Д. Андерсона, де створив імунотерапевтичну платформу для досліджен- ня імунної відповіді у хворих на рак. Джеймс Еллісон є членом Національної ака- демії наук США, Національної медичної ака- демії США, Американської академії мікробіо- логії, Американської асоціації сприяння науці, а також директором Наукової консультатив- ної ради Інституту онкологічних досліджень (Cancer Research Institute). У минулому очо- лював Американську асоціацію імунологів. Внесок Джеймса Еллісона в науку відзна- чено понад 60 нагородами, серед яких премія Якоба Хеселя Габбая з біотехнології та меди- цини (2011), премія Американської асоціа- ції імунологів за життєві досягнення (2011), премія Novartis з клінічної імунології (2013), премія Тан з біофармацевтичної науки (2014), премія Сент-Дьйoрді за прогрес у дослідженні раку Національної фундації досліджень онко- логічних захворювань (2014), премія канад- ського фонду Гарднера в галузі наук про жит- тя (2014), премія Луїзи Гросс Хорвіц (2014), премія Гарві Ізраїльського технологічного інституту (2014), премія Ласкера-Дебейкі з клінічних медичних досліджень (2015), пре- мія Вольфа з медицини (2017), премія Баль- зана з імунологічних підходів у терапії раку (2017), Міжнародна премія Короля Фейсала з медицини (2018), медаль ім. Джессі Стівенсо- на Коваленка (2018), премія медичного центру Олбані з медицини та медико-біологічних до- сліджень (2018) та ін. Джеймс Еллісон одружений з Падмані Шар- ма (Padmanee Sharma), професором Онколо- гічного центру ім. М.Д. Андерсона індійсько- гаянського походження, яка має трьох доньок від першого шлюбу. Він захоплюється музи- кою: грає на гармоніці у блюзовій групі іму- нологів та онкологів Checkpoints та у місцевій групі Checkmates [4]. 76-річний професор Тасуку Хондзьо (Tasuku Honjo) працює в Кіотському університеті (Kyo- to University). Народився нобелівський лауре- Джеймс Еллісон (James P. Allison) ISSN 1027-3239. Вісн. НАН України, 2019, № 2 47 СТАТТІ ТА ОГЛЯДИ ат 27 січня 1942 р. в Кіото. У 1966 р. закінчив медичний факультет Кіотського університету і здобув ступінь магістра, а у 1975 р. під керівни- цтвом Ясутомі Нісідзука (Yasutomi Nishizuka) і Осаму Хаяісі (Osamu Hayaishi) — ступінь док- тора філософії в галузі медичної хімії. Присвятити себе дослідженням злоякісно- го росту Тасуку Хондзьо вирішив після того, як його однокласник з Медичної школи по- мер від раку шлунка. Тасуку Хондзьо працю- вав у США: в 1971–1973 рр. — у департаменті ембріології Інституту Карнегі у Вашингтоні (Carnegie Institution of Washington), а в 1973– 1977 рр. — у Національному інституті здо ров’я США (U.S. National Institutes of Health) в Бе- тесді (штат Меріленд). Вивчав генетичні осно- ви імунної відповіді у Національному інститу- ті здоров’я дітей та розвитку людини (National Institute of Child Health and Human Develop- ment). З 1992 р. Тасуку Хондзьо є постійним науковим співробітником Національного ін- ституту здоров’я США. У 1974–1979 рр. вче- ний періодично працював доцентом на медич- ному факультеті Токійського університету, в 1979–1984 рр. — професором кафедри гене- тики на медичному факультеті Університету Осаки, в 1984–2005 рр. — професором кафедри медичної хімії на медичному факультеті Кіот- ського університету, а з 2005 р. — професором кафедри імунології та геномної медицини на тому самому факультеті. У 2012–2017 рр. Тасуку Хондзьо був прези- дентом Державного університету префектури Сідзуока. Він іноземний член Національної академії наук США (з 2001 р.), член Японської академії (з 2005 р.), Німецької академії до- слідників природи «Леопольдина» (з 2003 р.), почесний член Американської асоціації іму- нологів, член японського імунологічного то- вариства (яке він очолював у 1999–2000 рр.). Тасуку Хондзьо має цілу низку нагород: пре- мія Роберта Коха (2012), Орден культури від імператора Акіхіто (2013), премія Тан у галузі біофармацевтичної науки (2014), премія Ві- льяма Б. Коулі (2014), Кіотська премія в галузі фундаментальних наук (2016), премія фонду Воррена Альперта (2017) та ін. Найбільшим захопленням Тасуку Хондзьо є гра в гольф [5]. Що ж саме відкрили лауреати Нобелівської премії з фізіології та медицини? І що взагалі таке «негативна імунна регуляція»? Система імунітету виконує в організмі ба- гато різних функцій, які є надважливими по- чинаючи ще до народження організму і до са- мої його смерті. Зокрема, ця система регулює взаємозв’язок між плодом та матір’ю, впливає на розвиток органів і тканин в онтогенезі, за- хищає організм від вторгнення чужорідних у генетичному (а отже, і в антигенному) плані об’єктів, наприклад патогенних бактерій, гри- бів, гельмінтів, «чужих» трансплантантів, зне- шкоджує власні клітини, які містять чужорідні протеїни (вірусного походження) або власні мутантні протеїни, що є ознакою трансфор- мованих (пухлинних) клітин. Для виконан- ня цих функцій імунна система має потужну «зброю»: по-перше, специфічні імуноглобулі- ни (антитіла), що зв’язуються з чужорідними об’єктами і сприяють їх виведенню з організму або перетравленню макрофагами, а по-друге, цитотоксичні Т-лімфоцити (Т-кілери) та при- родні клітини-кілери (NK-клітини), здатні знешкоджувати як чужорідні, так і власні клі- тини, якщо вони становлять загрозу організму (наприклад, пухлинні клітини). Ця «зброя» Тасуку Хондзьо (Tasuku Honjo) 48 ISSN 1027-3239. Visn. Nac. Acad. Nauk Ukr. 2019. (2) СТАТТІ ТА ОГЛЯДИ є настільки потужною, що може вбити свого «господаря» (іноді так і відбувається при ав- тоімунних порушеннях). Тому імунні клітини використовують спеціальні молекулярні ме- ханізми для розпізнавання «свого» і «чужого» та мають складну систему регуляції функцій з великою кількістю «запобіжників», що за- безпечує баланс між позитивними реакціями (атакування) і негативними реакціями (галь- мування) знешкодження відповідних клітин- «мішеней». Чому ж тоді бактеріальну інфекцію організм може подолати протягом двох тижнів чи навіть менше, а знешкодити злоякісну пух- лину здебільшого виявляється не в змозі? Насамперед вкрай схематично розгляне- мо, як імунна система взаємодіє з пухлиною, і чому боротьба з раком є надскладним за- вданням для організму. Внаслідок мутацій, що можуть бути різного походження, здорові клі- тини трансформуються в пухлинні, які здатні до нестримного розмноження і часто містять змінені протеїни, чужорідні для цього організ- му. Імунна система «зобов’язана» розпізнати трансформовані клітини та знищити їх. Вико- нати цю функцію Т-лімфоцитам допомагають дендритні клітини, описані німецьким ана- томом Паулем Лангергансом ще наприкінці ХІХ ст. А от роль дендритних клітин у форму- ванні специфічного імунітету було відкрито у 1973 р. канадським ученим Ральфом Стайнма- ном (Ralph M. Steinman), за що йому в 2011 р. було присуджено Нобелівську премію з фізіо- логії та медицини (незважаючи на смерть уче- ного за три дні до оголошення імен лауреатів). Більшість дендритних клітин (вони ж — анти- генпрезентуючі клітини) мігрують тканинами організму, поглинаючи всі протеїни, що тра- пляються їм на шляху, і після розщеплення на фрагменти презентують їх на своїй поверхні у складі з протеїнами головного комплексу гіс- тосумісності (MHC II). У лімфатичному вузлі дендритні клітини можуть активувати проти- пухлинну імунну відповідь щонайменше двох типів. Перший — коли дендритні клітини де- монструють експоновані фрагменти чужорід- них протеїнів цитотоксичним Т-лімфоцитам, які після розпізнавання «чужого» активують- ся, розмножуються та вирушають на пошуки клі тин-«мішеней». Ці Т-лімфоцити «пере- віряють» на поверхні всіх клітин фрагменти внутрішньоклітинних протеїнів, що представ- лені в комплексі з протеїнами MHC I. І якщо фрагменти внутрішньоклітинних протеїнів розпізнаються як чужорідні, то цитотоксич- ний Т-лім фо цит вбиває клітину-«мішень», утворюючи дірки в її мембрані і запускаючи в ній спеціальну програму загибелі — апоптоз. Другий тип — активування синтезу специфіч- них антитіл проти антигенів, що експресовані на поверхні пухлинних клітин. Такі антитіла потім зв’язуються з пухлинними клітинами і активують цитотоксичні NK-клітини, які вби- вають відповідні пухлинні клітини (так звана антитілозалежна цитотоксичність). Дендритні клітини є потужними активато- рами цитотоксичних лімфоцитів, і тому вважа- лося, що вони є чи не головними компонента- ми у протипухлинному імунітеті. Однак, зараз відомо, що існують різні популяції дендритних клітин, серед яких є такі, що малоефективні в боротьбі з раком або навіть викликають імуно- логічну толерантність. В ідеалі жодна мутантна клітина, що стала пухлинною, не повинна залишитися живою. Однак пухлинні клітини використовують ба- гато «хитрощів», щоб уникнути знешкоджен- ня імунними клітинами. Вони здатні прибира- ти комплекси МНС зі своєї поверхні, виділяти речовини, що пригнічують активність імунних клітин, знищувати мутантні протеїни і навіть зливатися з клітинами імунної системи, напри- клад з макрофагами [6]. З’являються все нові й нові механізми «обману» імунного захисту організму, оскільки пухлинні клітини постій- но «намагаються» змінюватися, підвищувати своє різноманіття, конкурувати між собою за виживання та вдосконалюватися в результаті еволюції. Така стратегія призводить до загибе- лі багатьох пухлинних клітин, але забезпечує виживання пухлини в цілому та швидку коло- нізацію організму. Найпоширеніші до останнього часу тради- ційні способи лікування онкологічних захво- рювань (променева терапія та хіміотерапія) ISSN 1027-3239. Вісн. НАН України, 2019, № 2 49 СТАТТІ ТА ОГЛЯДИ ґрунтуються на впливі зовнішніх чинників на клітини, які мають дві головні ознаки пухлин- них клітин: вони активно проліферують (роз- множуються поділом, але опромінення пошко- джує ДНК і перешкоджає цьому) та є стійкими до апоптозу (токсичні хімічні препарати здатні це успішно долати). Однак зазначені методи лікування недостатньо ефективні, оскільки шкодять в організмі здоровим клітинам, що ак- тивно діляться, та слабо впливають на «спля- чі» пухлинні клітини, які є малоактивними. Наслідком такого лікування є занадто тяжкі побічні ефекти, пов’язані з порушенням робо- ти багатьох систем внутрішніх органів. Тому ідея імунотерапії, тобто боротьби з он- кологічними захворюваннями за допомогою мобілізації внутрішніх сил організму (системи імунітету), виглядає дуже привабливо, адже лише імунна система з її високоспецифічними механізмами розпізнавання потенційно здатна відрізнити пухлинну клітину від здорової. Вперше імунотерапевтичні ідеї з’явилися в Німеччині наприкінці XIX ст., коли хворих на рак інфікували бактеріями, намагаючись активізувати їхній імунітет, але безуспішно [7]. Проте батьком імунотерапії вважають аме- риканського хірурга Вільяма Колі (William B. Coley), який у 1890 р. зіткнувся з випадком, коли близька подруга Джона Рокфеллера, 17- річна дівчина з саркомою, померла від метаста- зів через 10 тижнів після операції, а німецький емігрант з таким самим діагнозом позбувся пухлини, перехворівши на інфекційне захво- рювання бешиху (рожу) [8]. Вільям Колі зі- брав свідчення про велику кількість подібних випадків і почав вводити пацієнтам у пухлину збудник бешихи, перейшовши згодом до вико- ристання неживих бактерій. Він створив вак- цину, відому під назвою «токсини Колі» або «флюїди Колі», яка містила вбиті бактерії збуд- ника бешихи Streptococcus pyogenes групи А та збудника госпітальних інфекцій Serratia marc- escens. Цю вакцину продовжували використо- вувати і після смерті Вільяма Колі у 1936 р., і продавали її до 1962 р. Потім про вакцину за- були не стільки через розвиток хіміо- та радіо- терапії, скільки через незрозумілість на той час механізму її дії. До речі, у 2005 р. вакцину Колі було відтворено Канадською фармацев- тичною фірмою MBVax, яка зараз проводить її клінічні випробування. Крім того, в Японії в 1975 р. після 30 років випробувань було схва- лено для використання аналог вакцини Колі — препарат піцибаніл, що містить бактерії непа- тогенного штаму Streptococcus pyogenes групи А, спеціально оброблені для знешкодження токсинів і позбавлення бактерій здатності до розмноження [9]. Задокументовані результати досліджень Вільяма Колі збереглися завдяки його доньці Хелені Колі Наутс (Helen Coley Nauts), яка на гроші Нельсона Рокфеллера в 1953 р. заснувала Інститут дослідження раку в Нью-Йорку. Імунотерапевтичні методи ліку- вання онкологічних захворювань, розроблені іншими вченими, не були надто ефективними, і до цього способу лікування перестали стави- тися серйозно. Однак відкриття, яке зробили нинішні нобелівські лауреати з фізіології та медицини, змусило повірити в перспектив- ність нового імунотерапевтичного підходу до лікування раку. Історія цього відкриття почалася з деталь- ного дослідження взаємодії дендритних клі- тин з Т-клітинами. Виявилося, що крім Т-клі- тин ного рецептора і комплексу імуногенний пептид-MHC II (рМНС ІІ) у взаємодію всту- пають багато інших молекул на поверхні цих клітин, утворюючи так званий імунний синапс. Першими було відкрито костимуляторні мо- лекули: рецептор CD28 на поверхні Т-клітин [10] і його ліганд В7 (CD80) на поверхні ден- дритних клітин [11]. Взаємодія цих молекул активувала Т-клітини, стимулювала їх поділ, приводячи імунну систему у стан бойової го- товності. Джеймс Еллісон і Тасуку Хондзьо незалежно один від одного відкрили дві інгі- буючі молекули, які також входять до складу імунного синапсу і є «гальмами» імунних клі- тин, — CTLA-4 і PD-1. Інгібуючу молекулу CTLA-4 (від англ. cyto- toxic T-lymphocyte antigen-4 — антиген 4 цито- токсичних Т-лімфоцитів), або CD152, Джеймс Еллісон відкрив у 1987 р [12]. Вона виявляла- ся лише на активованих Т-лімфоцитах. Тому 50 ISSN 1027-3239. Visn. Nac. Acad. Nauk Ukr. 2019. (2) СТАТТІ ТА ОГЛЯДИ спочатку вважали, що це ще одна костиму- ляторна молекула, необхідна для активації Т-лімфоцитів. Дж. Еллісон зробив неймовірне припущення, що молекула CTLA-4 потрібна на Т-лімфоцитах не для того, щоб їх активува- ти, а для того, щоб мати можливість їх зупини- ти [13]. Потім з’ясували, що молекула CTLA-4 за структурою дуже подібна до CD28 [14], і обидві ці молекули на поверхні Т-клітини конкурують за зв’язування з молекулою B7 на поверхні дендритної клітини, викликаючи протилежні ефекти (активації чи гальмування Т-лімфоцита) [13]. У який же спосіб Т-лімфоцит робить вибір між атакою та бездіяльністю? Виявляється, що до складу імунного синапсу входить бага- то молекул CD28 і CTLA-4, які намагаються зв’язатися з В7, а кінцевий результат залежить від того, яких молекул зв’язалося з В7 більше [15]. Цікаво, що CTLA-4 зв’язується з В7 силь- ніше, ніж CD28, що, ймовірно, має значення для запобігання розвитку надмірних імунних реакцій і виникненню автоімунних захворю- вань [16]. Другу інгібуючу молекулу PD-1 (від англ. programmed death — програмована смерть), або CD279, на поверхні Т-лімфоцитів відкрив Та- суку Хондзьо у 1992 р. [17]. Ця молекула зв’я- зу валася з рецептором на поверхні дендритної клітини і запускала механізм загибелі Т-лім- фо цита. У мишей, позбавлених гена PD-1, розвивалися різноманітні автоімунні ушко- дження органів, наприклад автоімунна кардіо- міопатія [18]. Тому Тасуку Хондзьо висунув припущення, що PD-1 стримує Т-лімфоцити від ушкодження здорових клітин і перешко- джає автоімунній агресії. Об’єднаними зусил- лями кількох наукових груп (зокрема й групи Т. Хондзьо) було знайдено рецептори PD-L1 [19] і PD-L2 [20] на поверхні дендритної клі- тини, які взаємодіють з PD-1. Цікаво, що за структурою молекула PD-1 виявилася поді- бною до CD28 і CTLA-4, а молекула PD-L1 — до В7, хоча ці молекули є головними компонен- тами двох абсолютно незалежних механізмів інгібування імунної активності [21]. У 2002 р. одночасно група Тасуку Хондзьо [22] і група Ліпінга Чена [23] зробили припущення про на- явність рецепторів PD-L на пухлинних кліти- нах для пригнічення активності Т-лімфоцитів і про можливість блокування рецептора PD-L з метою лікування раку. Згодом інгібуючі молекули CTLA-4 і PD-1 назвали імунними чекпоїнтами (від англ. сheckpoint — контрольна точка, або точка пе- ревірки). Тобто це — точка прийняття рішен- ня, в якій визначається подальша доля імунної клітини. Цю назву дали за аналогією з клітин- ними чекпоїнтами — контрольними точками клітинного циклу, в яких вирішується, чи від- будеться поділ клітини. До речі, відкриття та дослідження клітинних чекпоїнтів американ- цем Леландом Хартвеллом (Leland Hartwell) і британцями Тімоті Хантом (Timothy Hunt) та Полом Нерсом (Paul M. Nurse) також було відзначено Нобелівською премією з фізіології та медицини у 2001 р. Після відкриття імун- них чекпоїнтів розпочалися пошуки способу їх стимулювання для боротьби з автоімунними захворюваннями [24]. Заслугою Джеймса Ел- лісона і Тасуку Хондзьо є те, що вони подиви- лися на імунні чекпоїнти під іншим кутом зору та запропонували (спочатку Дж. Еллісон [25], а потім і Т. Хондзьо [22]), навпаки, активувати Т-клітини для боротьби з раком за допомогою специфічних інгібіторів імунних чекпоїнтів (наприклад, антитіл проти CTLA-4 і PD-1). Такі антитіла заважали б імунним чекпоїнтам взаємодіяти з молекулами B7 і PD-L1 ден- дритних клітин, унаслідок чого Т-лімфоцит, не отримавши інгібуючих сигналів, розпочав би активно атакувати пухлинні клітини (хоча неминуче пошкодив би і здорові клітини, ви- кликавши автоімунні ускладнення). Перший експеримент на мишах, поставле- ний Джеймсом Еллісоном наприкінці 1994 р., дав фантастичні результати: антитіла проти CTLA-4 стимулювали імунну відповідь і по- збавили експериментальних тварин від пух- лин [25]. Протягом трьох наступних років було перевірено дію інгібітора CTLA-4 на різні типи пухлин: рак передміхурової залози, рак молочної залози, меланому. У 2005 р. група Та- суку Хондзьо [26] одночасно з групою Ліпінга ISSN 1027-3239. Вісн. НАН України, 2019, № 2 51 СТАТТІ ТА ОГЛЯДИ Чена [27] опублікували аналогічні результати експериментів із застосуванням антитіл проти PD-1 як протипухлинних засобів. Однак ці відкриття не зацікавили вироб- ників фармацевтичних препаратів, передусім через високий ризик важких побічних ефек- тів у вигляді автоімунних захворювань. Лише завдяки наполегливості Джеймса Еллісона в 1999 р. маленька біотехнологічна компанія Medarex з Принстона (Нью-Джерсі, США), яка пізніше була придбана фірмою Bristol-Myers Squibb, за допомогою технології трансгенних мишей створила людське моноклональне ан- титіло проти CTLA-4, яке назвали іпіліму- маб (ipilimumab) [28]. Перше антитіло проти PD-1 — ніволумаб (nivolumab) було розробле- но компанією Ono Pharmaceuticals (на ранній стадії — у співпраці з Bristol-Myers Squibb). Випробування препарату Opdivo (ніволумаб), розпочаті у 2006 р., продемонстрували обна- дійливі результати: успішність лікування ста- новила 20–25 % у хворих з раком легень, нирок і меланомою, причому ефект був тривалим, а в деяких випадках спостерігався повний регрес пухлини [29]. Лише через 15 років після відкриття імунних чекпоїнтів FDA — Управління з санітарного на- гляду за якістю харчових продуктів та медика- ментів США дозволило використовувати ліки на основі їх інгібіторів. Зараз на ринку є шість таких препаратів. Першим лікарським засобом на основі інгібіторів імунних чекпоїнтів (анти- тіл проти CTLA-4), схваленим у 2011 р. для лі- кування меланоми, став іпілімумаб або Єрвой (Yervoy). У 2014 р. було схвалено два препа- рати на основі моноклональних антитіл проти PD-1: ніволумаб (Opdivo) та пембролізумаб (Keytruda); у 2016 р. — препарат атезолізумаб (Tecentriq) на основі антитіл проти PD-L1, а у 2017 р. — ще два препарати на основі антитіл проти PD-L1 — авелумаб (Bavencio) і дурвалу- маб (Imfinzi). Інгібітори імунних чекпоїнтів продемон- стрували ефективність при лікуванні мела- номи, розвиненого недрібноклітинного раку легень, раку нирок, рідкісної форми раку шкі- ри — карциноми Меркеля (антитіло — авелу- маб), карциноми сечового міхура, лімфоми. Причому інгібітори взаємодії PD-1 з PD-L1 виявилися більш ефективними та викликали менше ускладнень, ніж інгібітори CTLA-4 [30], мабуть, через те, що вони здатні блокувати ін- гібуючі сигнали не тільки від дендритних клі- тин, а й від пухлинних клітин, діяти локально та більш вибірково. Ще ефективнішою вияви- лася комбінована терапія, при якій блокують- ся механізми дії обох імунних чекпоїнтів [31]. Протягом кількох останніх років імуноте- рапія стала одним із чотирьох основних під- ходів до лікування онкологічних захворювань (разом із хірургічним втручанням, промене- вою терапією та хіміотерапією). Нові імуно- терапевтичні препарати врятували життя ба- гатьом онкохворим. Серед них найвідоміший пацієнт — лауреат Нобелівської премії миру 2002 р., 39-й президент США (1977–1981 рр.) Джиммі Картер, якому у віці 91 рік вдало- ся подолати меланому з метастазами у мозку та печінці за допомогою променевої терапії і препарату Кітруда (Keytruda), або пембролі- зумаб, — першого схваленого в США моно- клонального антитіла проти PD-1 [32]. Вижи- вання без рецидивів після 1,5 року лікування пембролізумабом при меланомі з метастазами зараз становить 71 % [33], хоча зовсім недавно для більшості пацієнтів такий діагноз означав смерть протягом 2 років. Завдяки імунотерапії успішність лікування лімфоми Ходжкіна сьо- годні становить 50–90 % [34]. Ці результати не можуть не вражати. На жаль, застосування інгібіторів імунних чекпоїнтів не гарантує виживання всіх хворих на рак, і до повної перемоги над цим захворю- ванням ще далеко. Справа в тому, що інгібіто- ри імунних чекпоїнтів діють не на всі типи пух- лин однаково ефективно. Хоча останнім часом з’являється все більше інформації про те, що ефективність лікування інгібіторами імун- них чекпоїнтів більшою мірою пов’язана не з типом пухлинної тканини, а з генетичною ха- рактеристикою раку [35]. Для того щоб імуно- терапія спрацювала, пухлина має бути імуно- генною та доступною для розпізнавання: вона повинна представляти на своїй поверхні зміне- 52 ISSN 1027-3239. Visn. Nac. Acad. Nauk Ukr. 2019. (2) СТАТТІ ТА ОГЛЯДИ ні власні антигени, які можуть бути розпізнані Т-лімфоцитами як «чужі». Недарма чутливою до інгібіторів імунних чекпоїнтів виявилася меланома, яка накопичує дуже багато мутацій і є сильно імуногенною. Відомо, що ефектив- ність лікування безпосередньо пов’язана зі здатністю Т-лімфоцитів проникати всередину пухлини (інфільтруючі Т-лімфоцити) і там активуватися, причому дуже важливим є нор- мальний перебіг процесу розпізнавання цито- токсичними Т-лімфоцитами пухлинних анти- генів. Мабуть, тому ефективність дії інгібіто- рів чекпоїнтів залежить від генотипу пацієнта (чим різноманітніші його молекули MHC І, тим вищі шанси на успіх) [36]. Очевидно, що на кінцевий результат імунотерапії можуть впливати не тільки набір мутацій у пухлинних клітинах [35] та їх відображення в представле- них Т-лімфоцитам антигенах, а й інші різнома- нітні чинники: перенесені людиною інфекції, вакцинація, вплив нормофлори [37] та цитокі- нів (наприклад, TGFβ пригнічує проникнення Т-клітин у пухлину [38]). Незалежно від результату імунотерапевтич- не лікування викликає серйозні побічні ефек- ти автоімунного характеру, які можуть бути небезпечними для життя: запалення гіпофіза, руйнування кори надниркових залоз, пневмо- нія тощо [39]. Тому пацієнти, які проходять лікування інгібіторами імунних чекпоїнтів, часто потребують підтримувальної терапії гор- мональними та протизапальними препарата- ми. Зараз активно досліджуються можливості поєднання інгібіторів імунних чекпоїнтів з ін- шими засобами лікування раку та різними під- тримувальними препаратами. Важливим на- прямом досліджень для поліпшення лікування пацієнтів і зниження витрат є пошук маркерів, за якими можна передбачити, чи буде ефектив- ним імунотерапевтичне лікування конкретного пацієнта. Також дуже важливими є досліджен- ня механізму дії інгібіторів імунних чекпоїнтів, який і досі до кінця не зрозумілий. Наприклад, невідомо, на що діють інгібітори CTLA-4: на цитотоксичні Т-лімфоцити, дендритні клітини чи регуляторні Т-клітини, здатні пригнічувати інші типи Т-лімфоцитів. І як інгібітори PD-1 успішно діють проти пухлин, які не мають мо- лекул PD-L1? В Україні лікування онкохворих інгібіто- рами імунних чекпоїнтів проводять протягом останніх п’яти років. Однак, оскільки в нашій країні не працює загальноприйнята в між- народній практиці система реімбурсації (ви- плати державою компенсацій), дозволити собі таке лікування можуть далеко не всі пацієн- ти (вартість лікування становить приблизно 150 тис. грн на місяць, тривалість — від 2–3 тижнів до кількох років). До того ж в Україні офіційно зареєстровано лише два препарати: пембролізумаб (Кітруда) і атезолізумаб (Те- центрик) [40]. Вони є у продажу лише в кіль- кох аптеках Києва, а ціна на них вища, ніж за кордоном (100–120 тис. грн за 4 мл (100 мг) пембролізумабу та 180–220 тис. грн за 20 мл (1,2 г) атезолізумабу). Ймовірно, можливості для широкого використання в медичній прак- тиці найсучасніших досягнень світової науки зростуть із введенням обов’язкового медично- го страхування. Зараз для більшості пацієнтів шанс отримати імунотерапевтичне лікування, про яке йдеться в цій статті, є лише в разі учас- ті у клінічних випробуваннях закордонних інгібіторів чекпоїнтів, які проводяться в Ки- ївському міському клінічному онкологічному центрі, київському Національному інституті раку, а також у Центрі міжнародних клінічних досліджень при 4-й міській лікарні Дніпра. Одночасно з розвитком терапії на основі інгі- біторів імунних чекпоїнтів розвиваються й інші імунотерапевтичні напрями: терапія антиген- презентуючими дендритними клітинами, про- типухлинна вакцинація та перша генна терапія раку на основі химерного антигенного рецепто- ра Т-клітин (CAR-T, від англ. chimeric antigen receptor T-cell therapy). Розробляються також аналогічні імунотерапевтичні підходи із залу- ченням природних кілерів (NK-клітин) [41]. При терапії антигенпрезентуючими дендрит- ними клітинами у хворого вилучають з крові моноцити, примушують їх диференціюватися в дендритні клітини, які «знайомлять» з антиге- нами, виділеними з пухлини саме цього хворо- го, а потім повертають до організму. Дендритні ISSN 1027-3239. Вісн. НАН України, 2019, № 2 53 СТАТТІ ТА ОГЛЯДИ клітини презентують антиген цитотоксичним Т-лімфоцитам і активують їх для боротьби з пухлиною. Цей метод став першим імунотера- певтичним методом, який було схвалено FDA у 2010 р. для лікування раку простати [42]. Простішим у технічному сенсі і дешевшим варіантом такого лікування є протипухлинна вакцинація, коли антигени пухлини вводять в організм, як звичайну вакцину, де вони захоп- люються дендритними клітинами, які, у свою чергу, активують Т-лімфоцити для боротьби з пухлиною. Такі індивідуальні вакцини (авто- вакцини) розробляють і в Україні, в Інституті експериментальної патології, онкології і радіо- біології ім. Р.Є. Кавецького НАН України [43] за ідеєю, яку запропонували ще у 1960–1970-х роках член-кореспондент АН УРСР Д.Г. За- тула і професор М.П. Мазуренко. Є багато ме- тодичних підходів до виготовлення протипух- линних вакцин, зокрема, випробовують ДНК- і РНК-вакцини. Наприклад, отримано позитивні результати при лікуванні хворих на меланому РНК-ліпоплексами — наночастинками з не- гативним зарядом, що містять ліпідний носій, який забезпечує проникнення в тканини, та РНК, що кодує пухлинні антигени [44]. Такі комплекси стимулювали не тільки Т-клітинну імунну відповідь, а й виділення дендритними клітинами та макрофагами значної кількості інтерферону α, що сприяло знешкодженню пух- лини. З метою поліпшення протипухлинної те- рапії (зменшення токсичності протипухлинних препаратів та цільової їх доставки до пухлинних клітин) у відділі молекулярної імунології Ін- ституту біохімії ім. О.В. Палладіна НАН Укра- їни було створено наноконструкцію імуноліпо- сом, що складалися з ліпосом, на поверхні яких знаходилися рекомбінантні scFv-антитіла (від англ. single chain fragment variable — однолан- цюговий варіабельний фрагмент), специфічні до онкомаркера proHB-EGF (від англ. heparin binding epidermal growth factor — like growth factor — гепарин-зв’язуючий фактор росту, по- дібний до епідермального фактора росту), який у значній кількості експресується на поверхні пухлинних клітин [45]. При терапії CAR-T у хворого вилучають Т-лімфоцити і модифікують їх на генетич- ному рівні, внаслідок чого Т-лімфоцити по- чинають експресувати на поверхні химерний антигенний рецептор, до складу якого вхо- дить специфічне до певного пухлинного ан- тигену scFv-ан ти тіло, що за будовою нагадує активний центр природного антитіла. В серпні 2017 р. у США вперше було схвалено терапію CAR-T для лікування В-клітинної гострої лім- фобластної лейкемії — Tisagenlecleucel (Kym- riah), при якій генетична модифікація частини Т-лім фо ци тів хворого приводить до експресії на них химерного антиген-розпізнаваль но го рецептора, частиною якого є scFv-антитіло проти маркера В-клітин CD19. Одноразове введення таких Т-лімфоцитів коштує близько 500 тис. дол. США. Зараз досліджуються та проходять клінічні випробування понад 300 різних варіантів терапії CAR-T, зокрема тера- пія TanCAR з біспецифічними химерними ан- тигенними рецепторами, які запобігають так званій «втечі» пухлинного антигену внаслідок мутацій; системи універсальних антигенних рецепторів (наприклад, SUPRA CAR), в яких можна легко змінити специфічність scFv-ан- ти тіла, а також терапія nanoCAR на основі од- нодоменних наноантитіл, які завдяки малому розміру вирішують проблеми агрегації та іму- ногенності scFv [46]. Час покаже, який метод лікування (або ком- бінація методів) виявиться найефективнішим. А на сьогодні результати використання інгібі- торів імунних чекпоїнтів свідчать, що розро- блення цього методу недарма вважають най- більшим проривом у терапії пухлин за останні 20 років. Очевидно, що ми перебуваємо лише на початку вивчення описаних механізмів іму- норегуляції та імунотерапії і що, ймовірно, є інші імунні чекпоїнти або допоміжні молеку- ли, які беруть участь у механізмах інгібуван- ня протипухлинного імунітету. Ясно одне, що рано чи пізно розвиток фундаментальної нау- ки приведе до появи надзвичайно ефективних препаратів і методів лікування раку — одного з найжахливіших захворювань людини. 54 ISSN 1027-3239. Visn. Nac. Acad. Nauk Ukr. 2019. (2) СТАТТІ ТА ОГЛЯДИ REFERENCES [СПИСОК ЛІТЕРАТУРИ] 1. The 2018 Clarivate Citation Laureates. https://web.ornl.gov/sci/first/ClarivateAnalyticsCitationLaureates.pdf 2. Press release: The Nobel Prize in Physiology or Medicine 2018. https://www.nobelprize.org/prizes/medicine/2018/ press-release/ 3. Global Cancer Observatory, 2018. http://gco.iarc.fr/ 4. From Wikipedia, the free encyclopedia. James P. Allison. https://en.wikipedia.org/wiki/James_P._Allison 5. From Wikipedia, the free encyclopedia. Tasuku Honjo. https://en.wikipedia.org/wiki/Tasuku_Honjo 6. Gast C.E., Silk A.D., Zarour L., Riegler L., Burkhart J.G., Gustafson K.T., Parappilly M.S., Roh-Johnson M., Good- man J.R., Olson B., Schmidt M., Swain J.R., Davies P.S., Shasthri V., Iizuka S., Flynn P., Watson S., Korkola J., Courtneidge S.A., Fischer J.M., Jaboin J., Billingsley K.G., Lopez C.D., Burchard J., Gray J., Coussens L.M., Shep- pard B.C., Wong M.H. Cell fusion potentiates tumor heterogeneity and reveals circulating hybrid cells that correlate with stage and survival. Science Advances. 2018. 4(9): eaat7828. https://doi.org/10.1126/sciadv.aat7828 7. Busch W. Aus der Sitzung der medizinischen Section vom 18 November 1867. Berliner klinische Wochenschr. 1868. 5: 137. 8. Coley W.B. Contribution to the knowledge of sarcoma. Ann Surg. 1891. 14(3): 199. 9. From Wikipedia. Coley’s toxins. https://en.wikipedia.org/wiki/Coley %27s_toxins [Материал из Википедии. Противораковая вакцина Вильяма Коли. https://ru.wikipedia.org/wiki/Противора- ковая_вакцина_Вильяма_Коли] 10. Lesslauer W., Koning F., Ottenhoff T., Giphart M., Goulmy E., van Rood J.J. T90/44 (9.3 antigen). A cell surface molecule with a function in human T cell activation. Eur. J. Immunol. 1986. 16(10): 1289. https://doi.org/10.1002/ eji.1830161017 11. López de Castro J.A., Orr H.T., Robb R.J., Kostyk T.G., Mann D.L., Strominger J.L. Complete amino acid sequence of a papain-solubilized human histocompatibility antigen HLA-B7. 1. Isolation and amino acid composition of fragments and of tryptic and chymotryptic peptides. Biochemistry. 1979. 18(25): 5704. https://doi.org/10.1021/bi00592a029 12. Brunet J.F., Denizot F., Luciani M.F., Roux-Dosseto M., Suzan M., Mattei M.G., Golstein P. A new member of the immunoglobulin superfamily – CTLA-4. Nature. 1987. 328(6127): 267. https://doi.org/10.1038/328267a0 13. Krummel M.F., Allison J.P. CD28 and CTLA-4 have opposing effects on the response of T cells to stimulation. J. Exp. Med. 1995. 182(2): 459. 14. Harper K., Balzano C., Rouvier E., Mattéi M.G., Luciani M.F., Golstein P. CTLA-4 and CD28 activated lymphocyte molecules are closely related in both mouse and human as to sequence, message expression, gene structure, and chro- mosomal location. J. Immunol. 1991. 147(3): 1037. 15. Egen J.G., Allison J.P. Cytotoxic T lymphocyte antigen-4 accumulation in the immunological synapse is regulated by TCR signal strength. Immunity. 2002. 16(1): 23. https://doi.org/10.1016/S1074-7613(01)00259-X 16. Ganesan A., Moon T.C., Barakat K.H. Revealing the atomistic details behind the binding of B7-1 to CD28 and CTLA-4: A comprehensive protein-protein modelling study. Biochim. Biophys. Acta Gen. Subj. 2018. 1862(12): 2764. https://doi.org/10.1016/j.bbagen.2018.08.010 17. Ishida Y., Agata Y., Shibahara K., Honjo T. Induced expression of PD-1, a novel member of the immunoglobulin gene superfamily, upon programmed cell death. EMBO J. 1992. 11(11): 3887. https://doi.org/10.1002/j.1460-2075.1992. tb05481.x 18. Nishimura H., Okazaki T., Tanaka Y., Nakatani K., Hara M., Matsumori A., Sasayama S., Mizoguchi A., Hiai H., Mi- nato N., Honjo T. Autoimmune dilated cardiomyopathy in PD-1 receptor-deficient mice. Science. 2001. 291(5502): 319. https://doi.org/10.1126/science.291.5502.319 19. Freeman G.J., Long A.J., Iwai Y., Bourque K., Chernova T., Nishimura H., Fitz L.J., Malenkovich N., Okazaki T., Byrne M.C., Horton H.F., Fouser L., Carter L., Ling V., Bowman M.R., Carreno B.M., Collins M., Wood C.R., Hon- jo T. Engagement of the PD-1 immunoinhibitory receptor by a novel B7 family member leads to negative regulation of lymphocyte activation. J. Exp. Med. 2000. 192(7): 1027. https://doi.org/10.1084/jem.192.7.1027 20. Latchman Y., Wood C.R., Chernova T., Chaudhary D., Borde M., Chernova I., Iwai Y., Long A.J., Brown J.A., Nunes R., Greenfield E.A., Bourque K., Boussiotis V.A., Carter L.L., Carreno B.M., Malenkovich N., Nishimura H., Okazaki T., Honjo T., Sharpe A.H., Freeman G.J. PD-L2 is a second ligand for PD-1 and inhibits T cell activation. Nat. Immunol. 2001. 2(3): 261. https://doi.org/10.1038/85330 ISSN 1027-3239. Вісн. НАН України, 2019, № 2 55 СТАТТІ ТА ОГЛЯДИ 21. Zhang X., Schwartz J.C., Guo X., Bhatia S., Cao E., Lorenz M., Cammer M., Chen L., Zhang Z.Y., Edidin M.A., Nathenson S.G., Almo S.C. Structural and functional analysis of the costimulatory receptor programmed death-1. Immunity. 2004. 20(3): 337. https://doi.org/10.1016/S1074-7613(04)00051-2 22. Iwai Y., Ishida M., Tanaka Y., Okazaki T., Honjo T., Minato N. Involvement of PD-L1 on tumor cells in the escape from host immune system and tumor immunotherapy by PD-L1 blockade. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2002. 99(19): 12293. https://doi.org/10.1073/pnas.192461099 23. Dong H., Strome S.E., Salomao D.R., Tamura H., Hirano F., Flies D.B., Roche P.C., Lu J., Zhu G., Tamada K., Len- non V.A., Celis E., Chen L. Tumor-associated B7-H1 promotes T-cell apoptosis: a potential mechanism of immune evasion. Nat. Med. 2002. 8(8): 793. https://doi.org/10.1038/nm730 24. Lenschow D.J., Zeng Y., Thistlethwaite J.R., Montag A., Brady W., Gibson M.G., Linsley P.S., Bluestone J.A. Long- term survival of xenogeneic pancreatic islet grafts induced by CTLA4lg. Science. 1992. 257(5071): 789. https://doi. org/10.1126/science.1323143 25. Leach D.R., Krummel M.F., Allison J.P. Enhancement of antitumor immunity by CTLA-4 blockade. Science. 1996. 271(5256): 1734. https://doi.org/10.1126/science.271.5256.1734 26. Iwai Y., Terawaki S., Honjo T. PD-1 blockade inhibits hematogenous spread of poorly immunogenic tumor cells by enhanced recruitment of effector T cells. Int. Immunol. 2005. 17(2): 133. https://doi.org/10.1093/intimm/dxh194 27. Hirano F., Kaneko K., Tamura H., Dong H., Wang S., Ichikawa M., Rietz C., Flies D.B., Lau J.S., Zhu G., Tamada K., Chen L. Blockade of B7-H1 and PD-1 by monoclonal antibodies potentiates cancer therapeutic immunity. Cancer Res. 2005. 65(3): 1089. 28. Wolchok J.D., Hodi F.S., Weber J.S., Allison J.P., Urba W.J., Robert C., O’Day S.J., Hoos A., Humphrey R., Ber- man D.M., Lonberg N., Korman A.J. Development of ipilimumab: a novel immunotherapeutic approach for the treat- ment of advanced melanoma. Ann. NY Acad. Sci. 2013. 1291: 1. https://doi.org/10.1111/nyas.12180 29. Topalian S.L., Hodi F.S., Brahmer J.R., Gettinger S.N., Smith D.C., McDermott D.F., Powderly J.D., Carvajal R.D., Sosman J.A., Atkins M.B., Leming P.D., Spigel D.R., Antonia S.J., Horn L., Drake C.G., Pardoll D.M., Chen L., Sharf- man W.H., Anders R.A., Taube J.M., McMiller T.L., Xu H., Korman A.J., Jure-Kunkel M., Agrawal S., McDonald D., Kollia G.D., Gupta A., Wigginton J.M., Sznol M. Safety, activity, and immune correlates of anti-PD-1 antibody in cancer. N. Engl. J. Med. 2012. 366(26): 2443. https://doi.org/2443. 10.1056/NEJMoa1200690 30. Weber J., Mandala M., Del Vecchio M., Gogas H.J., Arance A.M., Cowey C.L., Dalle S., Schenker M., Chiarion-Si- leni V., Marquez-Rodas I., Grob J.J., Butler M.O., Middleton M.R., Maio M., Atkinson V., Queirolo P., Gonzalez R., Kudchadkar R.R., Smylie M., Meyer N., Mortier L., Atkins M.B., Long G.V., Bhatia S., Lebbé C., Rutkowski P., Yokota K., Yamazaki N., Kim T.M., de Pril V., Sabater J., Qureshi A., Larkin J., Ascierto P.A.; CheckMate 238 Col- laborators. Adjuvant Nivolumab versus Ipilimumab in Resected Stage III or IV Melanoma. N. Engl. J. Med. 2017. 377(19): 1824. https://doi.org/10.1056/NEJMoa1709030 31. Wolchok J.D., Chiarion-Sileni V., Gonzalez R., Rutkowski P., Grob J.J., Cowey C.L., Lao C.D., Wagstaff J., Scha- dendorf D., Ferrucci P.F., Smylie M., Dummer R., Hill A., Hogg D., Haanen J., Carlino M.S., Bechter O., Maio M., Marquez-Rodas I., Guidoboni M., McArthur G., Lebbé C., Ascierto P.A., Long G.V., Cebon J., Sosman J., Pos- tow M.A., Callahan M.K., Walker D., Rollin L., Bhore R., Hodi F.S., Larkin J. Overall Survival with Combined Nivolumab and Ipilimumab in Advanced Melanoma. N. Engl. J. Med. 2017. 377(14): 1345. https://doi.org/10.1056/ NEJMoa1709684 32. USA former president Carter recovered from brain cancer. https://korrespondent.net/world/3599395-eks-prezy- dent-ssha-karter-yzlechylsia-ot-raka-mozgha [Экс-президент США Картер излечился от рака мозга. https://korrespondent.net/world/3599395-eks-prezy- dent-ssha-karter-yzlechylsia-ot-raka-mozgha ] 33. Eggermont A.M.M., Robert C., Ribas A. The new era of adjuvant therapies for melanoma. Nat. Rev. Clin. Oncol. 2018. 15(9): 535. https://doi.org/10.1038/s41571-018-0048-5 34. Ansell S.M., Lesokhin A.M., Borrello I., Halwani A., Scott E.C., Gutierrez M., Schuster S.J., Millenson M.M., Cat- try D., Freeman G.J., Rodig S.J., Chapuy B., Ligon A.H., Zhu L., Grosso J.F., Kim S.Y., Timmerman J.M., Shipp M.A., Armand P. PD-1 blockade with nivolumab in relapsed or refractory Hodgkin’s lymphoma. N. Engl. J. Med. 2015. 372(4): 311. https://doi.org/10.1056/NEJMoa1411087 35. Rizvi N.A., Hellmann M.D., Snyder A., Kvistborg P., Makarov V., Havel J.J., Lee W., Yuan J., Wong P., Ho T.S., Miller M.L., Rekhtman N., Moreira A.L., Ibrahim F., Bruggeman C., Gasmi B., Zappasodi R., Maeda Y., Sander C., Garon E.B., Merghoub T., Wolchok J.D., Schumacher T.N., Chan T.A. Cancer immunology. Mutational landscape 56 ISSN 1027-3239. Visn. Nac. Acad. Nauk Ukr. 2019. (2) СТАТТІ ТА ОГЛЯДИ determines sensitivity to PD-1 blockade in non-small cell lung cancer. Science. 2015. 348(6230): 124. https://doi. org/10.1126/science.aaa1348 36. Chowell D., Morris L.G.T., Grigg C.M., Weber J.K., Samstein R.M., Makarov V., Kuo F., Kendall S.M., Reque- na D., Riaz N., Greenbaum B., Carroll J., Garon E., Hyman D.M., Zehir A., Solit D., Berger M., Zhou R., Rizvi N.A., Chan T.A. Patient HLA class I genotype influences cancer response to checkpoint blockade immunotherapy. Science. 2018. 359(6375): 582. https://doi.org/10.1126/science.aao4572 37. Routy B., Le Chatelier E., Derosa L., Duong C.P.M., Alou M.T., Daillère R., Fluckiger A., Messaoudene M., Raub- er C., Roberti M.P., Fidelle M., Flament C., Poirier-Colame V., Opolon P., Klein C., Iribarren K., Mondragón L., Jac- quelot N., Qu B., Ferrere G., Clémenson C., Mezquita L., Masip J.R., Naltet C., Brosseau S., Kaderbhai C., Richard C., Rizvi H., Levenez F., Galleron N., Quinquis B., Pons N., Ryffel B., Minard-Colin V., Gonin P., Soria J.C., Deutsch E., Loriot Y., Ghiringhelli F., Zalcman G., Goldwasser F., Escudier B., Hellmann M.D., Eggermont A., Raoult D., Albig- es L., Kroemer G., Zitvogel L. Gut microbiome influences efficacy of PD-1-based immunotherapy against epithelial tumors. Science. 2018. 359(6371): 91. https://doi.org/10.1126/science.aan3706 38. Mariathasan S., Turley S.J., Nickles D., Castiglioni A., Yuen K., Wang Y., Kadel E.E. III, Koeppen H., Astarita J.L., Cubas R., Jhunjhunwala S., Banchereau R., Yang Y., Guan Y., Chalouni C., Ziai J., Şenbabaoğlu Y., Santoro S., Sheinson D., Hung J., Giltnane J.M., Pierce A.A., Mesh K., Lianoglou S., Riegler J., Carano R.A.D., Eriksson P., Höglund M., Somarriba L., Halligan D.L., van der Heijden M.S., Loriot Y., Rosenberg J.E., Fong L., Mellman I., Chen D.S., Green M., Derleth C., Fine G.D., Hegde P.S., Bourgon R., Powles T. TGFβ attenuates tumour response to PD-L1 blockade by contributing to exclusion of T cells. Nature. 2018. 554(7693): 544. https://doi.org/10.1038/ nature25501 39. Postow M.A., Sidlow R., Hellmann M.D. Immune-Related Adverse Events Associated with Immune Checkpoint Blockade. N. Engl. J. Med. 2018. 378(2): 158. https://doi.org/10.1056/NEJMra1703481 40. Liskovych M. Nobel Prize in Medicine is a forward step in immunotherapy of cancer. Rather costly yet... https:// www.ukrinform.ua/rubric-society/2551020-nobel-z-medicini-ce-krok-vpered-v-imunoterapii-raku-nedesevij-poki- so.html [Ліскович М. Нобель з медицини – це крок вперед в імунотерапії раку. Недешевий поки що… https://www. ukrinform.ua/rubric-society/2551020-nobel-z-medicini-ce-krok-vpered-v-imunoterapii-raku-nedesevij-poki-so. html ] 41. Fang F., Xiao W., Tian Z. NK cell-based immunotherapy for cancer. Semin. Immunol. 2017. 31: 37. https://doi. org/10.1016/j.smim.2017.07.009 42. Mulcahy N. FDA Approves provenge, the first immunotherapy for metastatic prostate cancer. https://www.med- scape.com/viewarticle/721014 43. Kavetsky Institute of Experimental Pathology, Oncology and Radiobiology, National Academy of Sciences of Ukraine. Anticancer autovaccinum. http://iepor.org.ua/innovations/anticancer-autovaccinum.html [Сайт Інституту експериментальної патології, онкології і радіобіології ім. Р.Є. Кавецького НАН України. Протипухлинна аутовакцина. http://iepor.org.ua/innovations/anticancer-autovaccinum.html ] 44. Kranz L.M., Diken M., Haas H., Kreiter S., Loquai C., Reuter K.C., Meng M., Fritz D., Vascotto F., Hefesha H., Grunwitz C., Vormehr M., Hüsemann Y., Selmi A., Kuhn A.N., Buck J., Derhovanessian E., Rae R., Attig S., Diek- mann J., Jabulowsky R.A., Heesch S., Hassel J., Langguth P., Grabbe S., Huber C., Türeci Ö., Sahin U. Systemic RNA delivery to dendritic cells exploits antiviral defence for cancer immunotherapy. Nature. 2016. 534(7607): 396. https://doi.org/10.1038/nature18300 45. Oleinik E.S., Labyntsev A.Yu., Manoylov K.Yu., Kolibo D.V., Komisarenko S.V. Immunoliposomes for the targeted delivery of biologically active compounds into the cells of tumor tissues. In: Nano-Sized Systems and Nanomaterials: Research in Ukraine. (Kyiv: Akademperiodyka, 2014). P. 510–514. [Олейник Е.С., Лабынцев А.Ю., Манойлов К.Ю., Колибо Д.В., Комисаренко С.В. Иммунолипосомы для на- правленной доставки биологически активных соединений в клетки опухолевых тканей. В кн.: Наноразмерные системы и наноматериалы: исследования в Украине. К.: Академпериодика, 2014. С. 510–514.] 46. Zaroff S. CAR T-Cell Therapies with a Bispecific Twist. Tutorials. 2018. 38 (13). https://www.genengnews.com/ magazine/car-t-cell-therapies-with-a-bispecific-twist/ ISSN 1027-3239. Вісн. НАН України, 2019, № 2 57 СТАТТІ ТА ОГЛЯДИ S.V. Komisarenko, S.I. Romaniuk Palladin Institute of Biochemistry of the National Academy of Sciences of Ukraine, Kyiv A NEW STRATEGY FOR FIGHTING CANCER, OR HOW THE “BRAKE” OF THE IMMUNE SYSTEM WORKS Nobel Prize in Physiology or Medicine for 2018 The Nobel Prize in Physiology and Medicine in 2018 was awarded to two immunologists - James Patrick Allison from the M.D. Anderson Cancer Center at the University of Texas (USA) and Tasuku Honjo from Kyoto University (Japan) for “the discovery of cancer therapy through inhibition of negative immune regulation”. The most prestigious scientific award in 2018 celebrated the implementation of the results of modern immunological research in medical practice, which in recent years has already helped the oncologists successfully fight malignant tumors. << /ASCII85EncodePages false /AllowTransparency false /AutoPositionEPSFiles true /AutoRotatePages /None /Binding /Left /CalGrayProfile (Dot Gain 20%) /CalRGBProfile (sRGB IEC61966-2.1) /CalCMYKProfile (Uncoated FOGRA29 \050ISO 12647-2:2004\051) /sRGBProfile (sRGB IEC61966-2.1) /CannotEmbedFontPolicy /Error /CompatibilityLevel 1.4 /CompressObjects /Tags /CompressPages true /ConvertImagesToIndexed true /PassThroughJPEGImages true /CreateJobTicket false /DefaultRenderingIntent /Default /DetectBlends true /DetectCurves 0.0000 /ColorConversionStrategy /CMYK /DoThumbnails false /EmbedAllFonts true /EmbedOpenType false /ParseICCProfilesInComments true /EmbedJobOptions true /DSCReportingLevel 0 /EmitDSCWarnings false /EndPage -1 /ImageMemory 1048576 /LockDistillerParams false /MaxSubsetPct 100 /Optimize true /OPM 1 /ParseDSCComments true /ParseDSCCommentsForDocInfo true /PreserveCopyPage true /PreserveDICMYKValues true /PreserveEPSInfo true /PreserveFlatness true /PreserveHalftoneInfo false /PreserveOPIComments false /PreserveOverprintSettings true /StartPage 1 /SubsetFonts true /TransferFunctionInfo /Apply /UCRandBGInfo /Preserve /UsePrologue false /ColorSettingsFile () /AlwaysEmbed [ true ] /NeverEmbed [ true ] /AntiAliasColorImages false /CropColorImages true /ColorImageMinResolution 300 /ColorImageMinResolutionPolicy /OK /DownsampleColorImages true /ColorImageDownsampleType /Bicubic /ColorImageResolution 1200 /ColorImageDepth -1 /ColorImageMinDownsampleDepth 1 /ColorImageDownsampleThreshold 1.50000 /EncodeColorImages false /ColorImageFilter /DCTEncode /AutoFilterColorImages true /ColorImageAutoFilterStrategy /JPEG /ColorACSImageDict << /QFactor 0.15 /HSamples [1 1 1 1] /VSamples [1 1 1 1] >> /ColorImageDict << /QFactor 0.15 /HSamples [1 1 1 1] /VSamples [1 1 1 1] >> /JPEG2000ColorACSImageDict << /TileWidth 256 /TileHeight 256 /Quality 30 >> /JPEG2000ColorImageDict << /TileWidth 256 /TileHeight 256 /Quality 30 >> /AntiAliasGrayImages false /CropGrayImages true /GrayImageMinResolution 300 /GrayImageMinResolutionPolicy /OK /DownsampleGrayImages true /GrayImageDownsampleType /Bicubic /GrayImageResolution 1200 /GrayImageDepth -1 /GrayImageMinDownsampleDepth 2 /GrayImageDownsampleThreshold 1.50000 /EncodeGrayImages false /GrayImageFilter /DCTEncode /AutoFilterGrayImages true /GrayImageAutoFilterStrategy /JPEG /GrayACSImageDict << /QFactor 0.15 /HSamples [1 1 1 1] /VSamples [1 1 1 1] >> /GrayImageDict << /QFactor 0.15 /HSamples [1 1 1 1] /VSamples [1 1 1 1] >> /JPEG2000GrayACSImageDict << /TileWidth 256 /TileHeight 256 /Quality 30 >> /JPEG2000GrayImageDict << /TileWidth 256 /TileHeight 256 /Quality 30 >> /AntiAliasMonoImages false /CropMonoImages true /MonoImageMinResolution 1200 /MonoImageMinResolutionPolicy /OK /DownsampleMonoImages true /MonoImageDownsampleType /Bicubic /MonoImageResolution 1200 /MonoImageDepth -1 /MonoImageDownsampleThreshold 1.50000 /EncodeMonoImages false /MonoImageFilter /CCITTFaxEncode /MonoImageDict << /K -1 >> /AllowPSXObjects false /CheckCompliance [ /None ] /PDFX1aCheck false /PDFX3Check false /PDFXCompliantPDFOnly false /PDFXNoTrimBoxError true /PDFXTrimBoxToMediaBoxOffset [ 0.00000 0.00000 0.00000 0.00000 ] /PDFXSetBleedBoxToMediaBox true /PDFXBleedBoxToTrimBoxOffset [ 0.00000 0.00000 0.00000 0.00000 ] /PDFXOutputIntentProfile (None) /PDFXOutputConditionIdentifier () /PDFXOutputCondition () /PDFXRegistryName () /PDFXTrapped /False /CreateJDFFile false /Description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> /CHS <FEFF4f7f75288fd94e9b8bbe5b9a521b5efa7684002000410064006f006200650020005000440046002065876863900275284e8e9ad88d2891cf76845370524d53705237300260a853ef4ee54f7f75280020004100630072006f0062006100740020548c002000410064006f00620065002000520065006100640065007200200035002e003000204ee553ca66f49ad87248672c676562535f00521b5efa768400200050004400460020658768633002> /CHT <FEFF4f7f752890194e9b8a2d7f6e5efa7acb7684002000410064006f006200650020005000440046002065874ef69069752865bc9ad854c18cea76845370524d5370523786557406300260a853ef4ee54f7f75280020004100630072006f0062006100740020548c002000410064006f00620065002000520065006100640065007200200035002e003000204ee553ca66f49ad87248672c4f86958b555f5df25efa7acb76840020005000440046002065874ef63002> /CZE <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> /DAN <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> /DEU <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> /ESP <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> /ETI <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> /FRA <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> /GRE <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a stvaranje Adobe PDF dokumenata najpogodnijih za visokokvalitetni ispis prije tiskanja koristite ove postavke. Stvoreni PDF dokumenti mogu se otvoriti Acrobat i Adobe Reader 5.0 i kasnijim verzijama.) /HUN <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> /ITA <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> /JPN <FEFF9ad854c18cea306a30d730ea30d730ec30b951fa529b7528002000410064006f0062006500200050004400460020658766f8306e4f5c6210306b4f7f75283057307e305930023053306e8a2d5b9a30674f5c62103055308c305f0020005000440046002030d530a130a430eb306f3001004100630072006f0062006100740020304a30883073002000410064006f00620065002000520065006100640065007200200035002e003000204ee5964d3067958b304f30533068304c3067304d307e305930023053306e8a2d5b9a306b306f30d530a930f330c8306e57cb30818fbc307f304c5fc59808306730593002> /KOR <FEFFc7740020c124c815c7440020c0acc6a9d558c5ec0020ace0d488c9c80020c2dcd5d80020c778c1c4c5d00020ac00c7a50020c801d569d55c002000410064006f0062006500200050004400460020bb38c11cb97c0020c791c131d569b2c8b2e4002e0020c774b807ac8c0020c791c131b41c00200050004400460020bb38c11cb2940020004100630072006f0062006100740020bc0f002000410064006f00620065002000520065006100640065007200200035002e00300020c774c0c1c5d0c11c0020c5f40020c2180020c788c2b5b2c8b2e4002e> /LTH <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> /LVI <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> /NLD (Gebruik deze instellingen om Adobe PDF-documenten te maken die zijn geoptimaliseerd voor prepress-afdrukken van hoge kwaliteit. De gemaakte PDF-documenten kunnen worden geopend met Acrobat en Adobe Reader 5.0 en hoger.) /NOR <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> /POL <FEFF0055007300740061007700690065006e0069006100200064006f002000740077006f0072007a0065006e0069006100200064006f006b0075006d0065006e007400f300770020005000440046002000700072007a0065007a006e00610063007a006f006e00790063006800200064006f002000770079006400720075006b00f30077002000770020007700790073006f006b00690065006a0020006a0061006b006f015b00630069002e002000200044006f006b0075006d0065006e0074007900200050004400460020006d006f017c006e00610020006f007400770069006500720061010700200077002000700072006f006700720061006d006900650020004100630072006f00620061007400200069002000410064006f00620065002000520065006100640065007200200035002e0030002000690020006e006f00770073007a0079006d002e> /PTB <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> /RUM <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> /SKY <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> /SLV <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> /SUO <FEFF004b00e40079007400e40020006e00e40069007400e4002000610073006500740075006b007300690061002c0020006b0075006e0020006c0075006f00740020006c00e400680069006e006e00e4002000760061006100740069007600610061006e0020007000610069006e006100740075006b00730065006e002000760061006c006d0069007300740065006c00750074007900f6006800f6006e00200073006f00700069007600690061002000410064006f0062006500200050004400460020002d0064006f006b0075006d0065006e007400740065006a0061002e0020004c0075006f0064007500740020005000440046002d0064006f006b0075006d0065006e00740069007400200076006f0069006400610061006e0020006100760061007400610020004100630072006f0062006100740069006c006c00610020006a0061002000410064006f00620065002000520065006100640065007200200035002e0030003a006c006c00610020006a006100200075007500640065006d006d0069006c006c0061002e> /SVE <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> /TUR <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> /UKR <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> /ENU (Use these settings to create Adobe PDF documents best suited for high-quality prepress printing. Created PDF documents can be opened with Acrobat and Adobe Reader 5.0 and later.) /RUS <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> >> /Namespace [ (Adobe) (Common) (1.0) ] /OtherNamespaces [ << /AsReaderSpreads false /CropImagesToFrames true /ErrorControl /WarnAndContinue /FlattenerIgnoreSpreadOverrides false /IncludeGuidesGrids false /IncludeNonPrinting false /IncludeSlug false /Namespace [ (Adobe) (InDesign) (4.0) ] /OmitPlacedBitmaps false /OmitPlacedEPS false /OmitPlacedPDF false /SimulateOverprint /Legacy >> << /AddBleedMarks false /AddColorBars false /AddCropMarks false /AddPageInfo false /AddRegMarks false /ConvertColors /ConvertToCMYK /DestinationProfileName () /DestinationProfileSelector /DocumentCMYK /Downsample16BitImages true /FlattenerPreset << /PresetSelector /MediumResolution >> /FormElements false /GenerateStructure false /IncludeBookmarks false /IncludeHyperlinks false /IncludeInteractive false /IncludeLayers false /IncludeProfiles false /MultimediaHandling /UseObjectSettings /Namespace [ (Adobe) (CreativeSuite) (2.0) ] /PDFXOutputIntentProfileSelector /DocumentCMYK /PreserveEditing true /UntaggedCMYKHandling /LeaveUntagged /UntaggedRGBHandling /UseDocumentProfile /UseDocumentBleed false >> ] >> setdistillerparams << /HWResolution [2400 2400] /PageSize [612.000 792.000] >> setpagedevice

Similar Items