Влияние изменений рН и фармакологических модуляторов аденилагциклазной системы на конформацию сывороточного альбумина человека
Методом динамического рассеяния света определены гидродинамические параметры альбумина при различных значениях рН и взаимодействии с шестью физиологически актиывными веществами Обнаружены два типа изменений конформации альбумина, каждый из которых характерен для веществ с одинаковым типом, действия...
Saved in:
| Date: | 1999 |
|---|---|
| Main Authors: | , , , , |
| Format: | Article |
| Language: | Russian |
| Published: |
Інститут молекулярної біології і генетики НАН України
1999
|
| Series: | Биополимеры и клетка |
| Subjects: | |
| Online Access: | http://dspace.nbuv.gov.ua/handle/123456789/155872 |
| Tags: |
Add Tag
No Tags, Be the first to tag this record!
|
| Journal Title: | Digital Library of Periodicals of National Academy of Sciences of Ukraine |
| Cite this: | Влияние изменений рН и фармакологических модуляторов аденилагциклазной системы на конформацию сывороточного альбумина человека / А.И. Луйк, Ю.Н. Набока, С.М. Могилевич, Т.О. Гуща, Н.И. Мищенко // Биополимеры и клетка. — 1999. — Т. 15, № 1. — С. 18-22. — Бібліогр.: 17 назв. — рос. |
Institution
Digital Library of Periodicals of National Academy of Sciences of Ukraine| id |
irk-123456789-155872 |
|---|---|
| record_format |
dspace |
| spelling |
irk-123456789-1558722019-06-18T01:30:28Z Влияние изменений рН и фармакологических модуляторов аденилагциклазной системы на конформацию сывороточного альбумина человека Луйк, А.И. Набока, Ю.Н. Могилевич, С.М. Гуща, Т.О. Мищенко, Н.И. Структура и функции биополимеров Методом динамического рассеяния света определены гидродинамические параметры альбумина при различных значениях рН и взаимодействии с шестью физиологически актиывными веществами Обнаружены два типа изменений конформации альбумина, каждый из которых характерен для веществ с одинаковым типом, действия на аденилатциклазную сигнальную систему клетки Методом динамічного розсіяння світла визначено гідродинамічні параметри альбуміну при різних значеннях величии рН і взаємодії з шістьма фізіологічно активними речовинами. Виявлено два типи змін конформації альбуміну, кожний з яких є притаманним для речовин з однаковим типом дії на аденілатицклазну сигнальну систему клітин. Using the dynamic light scattering method It was found that albumin glohule has the most compact configuration (Stokes diameter 59–62 Å) at physiological pH 7.4. The changes in pH, both increase to 8.0 and decrease to 5.4, resulted in the growth of globule size to 72–81 Å. At acidic shift of pH an additional peak arose in the correlation spectra caused by the light scattering on the structures with the Stokes diameters of 29–37 Å. Those conform to the sizes of the albumin subdomains. The indicated peak is not displayed at basic shift of pH. The interaction with propranolol, clonidine and carbachol, which hinder adenytate cyclase signaling system of a cell initiated structural rearrangements similar to acidic transitions. Isoproterenol, yohimbine and theophylline, which activate AdC, caused the conformaiional changes of HSA similar to basic transition. 1999 Article Влияние изменений рН и фармакологических модуляторов аденилагциклазной системы на конформацию сывороточного альбумина человека / А.И. Луйк, Ю.Н. Набока, С.М. Могилевич, Т.О. Гуща, Н.И. Мищенко // Биополимеры и клетка. — 1999. — Т. 15, № 1. — С. 18-22. — Бібліогр.: 17 назв. — рос. 0233-7657 DOI: http://dx.doi.org/10.7124/bc.000500 http://dspace.nbuv.gov.ua/handle/123456789/155872 ru Биополимеры и клетка Інститут молекулярної біології і генетики НАН України |
| institution |
Digital Library of Periodicals of National Academy of Sciences of Ukraine |
| collection |
DSpace DC |
| language |
Russian |
| topic |
Структура и функции биополимеров Структура и функции биополимеров |
| spellingShingle |
Структура и функции биополимеров Структура и функции биополимеров Луйк, А.И. Набока, Ю.Н. Могилевич, С.М. Гуща, Т.О. Мищенко, Н.И. Влияние изменений рН и фармакологических модуляторов аденилагциклазной системы на конформацию сывороточного альбумина человека Биополимеры и клетка |
| description |
Методом динамического рассеяния света определены гидродинамические параметры альбумина при различных значениях рН и взаимодействии с шестью физиологически актиывными веществами Обнаружены два типа изменений конформации альбумина, каждый из которых характерен для веществ с одинаковым типом, действия на аденилатциклазную сигнальную систему клетки |
| format |
Article |
| author |
Луйк, А.И. Набока, Ю.Н. Могилевич, С.М. Гуща, Т.О. Мищенко, Н.И. |
| author_facet |
Луйк, А.И. Набока, Ю.Н. Могилевич, С.М. Гуща, Т.О. Мищенко, Н.И. |
| author_sort |
Луйк, А.И. |
| title |
Влияние изменений рН и фармакологических модуляторов аденилагциклазной системы на конформацию сывороточного альбумина человека |
| title_short |
Влияние изменений рН и фармакологических модуляторов аденилагциклазной системы на конформацию сывороточного альбумина человека |
| title_full |
Влияние изменений рН и фармакологических модуляторов аденилагциклазной системы на конформацию сывороточного альбумина человека |
| title_fullStr |
Влияние изменений рН и фармакологических модуляторов аденилагциклазной системы на конформацию сывороточного альбумина человека |
| title_full_unstemmed |
Влияние изменений рН и фармакологических модуляторов аденилагциклазной системы на конформацию сывороточного альбумина человека |
| title_sort |
влияние изменений рн и фармакологических модуляторов аденилагциклазной системы на конформацию сывороточного альбумина человека |
| publisher |
Інститут молекулярної біології і генетики НАН України |
| publishDate |
1999 |
| topic_facet |
Структура и функции биополимеров |
| url |
http://dspace.nbuv.gov.ua/handle/123456789/155872 |
| citation_txt |
Влияние изменений рН и фармакологических модуляторов аденилагциклазной системы на конформацию сывороточного альбумина человека / А.И. Луйк, Ю.Н. Набока, С.М. Могилевич, Т.О. Гуща, Н.И. Мищенко // Биополимеры и клетка. — 1999. — Т. 15, № 1. — С. 18-22. — Бібліогр.: 17 назв. — рос. |
| series |
Биополимеры и клетка |
| work_keys_str_mv |
AT lujkai vliânieizmenenijrnifarmakologičeskihmodulâtorovadenilagciklaznojsistemynakonformaciûsyvorotočnogoalʹbuminačeloveka AT nabokaûn vliânieizmenenijrnifarmakologičeskihmodulâtorovadenilagciklaznojsistemynakonformaciûsyvorotočnogoalʹbuminačeloveka AT mogilevičsm vliânieizmenenijrnifarmakologičeskihmodulâtorovadenilagciklaznojsistemynakonformaciûsyvorotočnogoalʹbuminačeloveka AT guŝato vliânieizmenenijrnifarmakologičeskihmodulâtorovadenilagciklaznojsistemynakonformaciûsyvorotočnogoalʹbuminačeloveka AT miŝenkoni vliânieizmenenijrnifarmakologičeskihmodulâtorovadenilagciklaznojsistemynakonformaciûsyvorotočnogoalʹbuminačeloveka |
| first_indexed |
2025-07-14T08:05:33Z |
| last_indexed |
2025-07-14T08:05:33Z |
| _version_ |
1837608819268517888 |
| fulltext |
ISSN 0233-7657. Биополимеры >ι клетка. 1999. Т. 15. № 1
Влияние изменений рН и фармакологических
модуляторов аденилагциклазной системы на
конформацию сывороточного альбумина человека
А. И. Луйк, Ю. Н. Набока, С. М. Могилевич, Т. О. Гуща, Н. И. Мищенко1
Институт биоорганической химии и нефтехимии HAH Украины
Ул. Мурманская, 1, Киев, 253094, Украина
1
Химический факультет, Левенский католический университет
Челестиненлаан 200F, В-3001, Хгверли, Бельгия
Методом динамического рассеяния света определены гидродинамические параметры альбуми-
при различных значениях рН и взаимодействий с шестью физиологически активными веществам*и
Обнаружены два типа изменений конформации альбумина, каждый из которых характерен для
веществ с одинаковым типом действия на аденилатциклазную сигнальную систему клетки.
Введение. Обратимое связывание низкомолекуляр-
ных физиологически активных веществ (ФАВ) с
сывороточным альбумином постоянно вызывает ин-
терес широкого круга ученых. Многочисленные
публикации по данному вопросу посвящены, глав-
ным образом, определению стехиометрических и
термодинамических констант [1—6J. Изменения
третичной структуры белка в процессе комплексо-
образования изучены в значительно меньшей сте-
пени [7, 8 ].
Структура сывороточного альбумина человека
(САЧ) образована последовательностью из -девяти
петель. Гомологи чность петель позволяет выделить
в САЧ три основных домена, каждый из которых,
в свою очередь, может быть разделен на два
субдомена. Дисульфидные мостики между петлями
обеспечивают некоторую жесткость молекули B
пределах каждого субдомена, однако допускал ι
значительные изменения размеров и формы Cri1I
при изменениях величины рН и других воздействи-
ях [9 ]. Результаты недавних кристаллографиче-
ских исследований [10] показали, что в пределах
рН 5,5—7,2 субъединицы САЧ соединены в моле-
кулу, скорма которой приближается к равносторон-
нему треугольнику со стороной ~ 80 и толщиной
© А. И ЛУЙК, Ю H НАБОКА, С М. МОГИЛЕВИЧ,
Т. О ГУША, Н. И. МИЩЕНКО, 1999
~ 30 А. На основе данных по малоугловому рент-
геновскому рассеянию [111 получен радиус инер-
ции молекулы САЧ, составляющий в указанном
выше интервале рН 31,3—32,8 А. Предложенное
авторами работы [11] структурные модели CA1-
при различных рН построены из шести субдоменси
с диаметром, достигающим 40 А.
В настоящей работе изучали влияние на размс
ры глобулы САЧ и его субмолекулярную структур}
шести ФАВ — изадрина, иохимбина, теофиллияа.
пропранолола, клонидина, карбахолина (рис. 1).
Эти вещества по-разному действуют на активность
аденилатциклазной системы (АдЦ) передачи кле
точного сигнала [12—15]. Изадрин, иохимбин и
теофиллин активируют АдЦ за счет агонистическо-
го влияния на β-адренорецепторы, блокады а2~ад -
ренорецепторов и ингибирования цАМФ-фосфоди
эстеразы соответственно. Пропранолол, кленидиі и
карбахолин тормозят АдЦ вследсті не блокады β-
адренорецепторов, активации а2-адренорецепторо
и М2-рецепторов ацетилхолина соответственно, За-
дачей настоящего исследования явилось выявление
особенностей влияния данных веществ на конфор
мацию альбумина. Для этого использовали мето?,
динамического рассеяния света [16, 17].
Материалы и методы. ЛиофилизироЕанньп
альбумин («Reanal», Венгрия) человеческой сыво
ротки (>95 %) предварительно освобождали от
1 8
ВЛИЯНИЕ рН НА КОНФОРМАЦИЮ СЫВОРОТОЧНОГО АЛЬБУМИНА
Рис. I. Структурные формулы исследованных ФАВ
Рис. 2. Нормированные функции распределения X(d) рассеива-
телей по размерам, полученные из спектров динамического
рассеяния света с помощью метода регуляризации для растворов
САЧ в буфеое при 298 К и различных значениях рН: 1 — 8,0;
2 — 7,4; 3 — 6,4; 4 — 5,4
эксимерных фракций гель-хроматографией на се-
фадексе G-150. Белок растворяли в смеси 0,9 %-го
NaCl с 0,15 M натрий-фосфатным буфером. Взаи-
модействие альбумина с ФАВ («Sigma», США,
> 99 %) исследовали в растворе, содержащем
0,5 % (в/об) САЧ при физиологическом значении
рН 7,4. Молярное отношение ФАВ/САЧ изменяли
в пределах от 1 до 100. Молекулярную массу
альбумина принимали равной 68 к Да [9]. Для
сравнения проведены также исследования раство-
ров САЧ при различных рН в пределах от 5,4 до
8,0 без добавления ФАВ. Концентрацию альбумина
в этих экспериментах изменяли от 0,2, до 1.0 %
(в/об).
В экспериментах с помощью 64-канального
коррелятора Malvern Digital Correlator type 7023
измеряли автокорреляционную функцию интенсив-
ности излучения аргонового лазера, рассеянного
исследуемым образцом под углом Θ — 90°. Темпе-
ратуру образца 298 К выдерживали с точностью до
0,1 К. По экспериментальным данным рассчитыва-
ли нормализованную корреляционную функцию
первого порядка, которую- затем анализировали
методом регуляризации по Тихонову для получе-
ния средней скорости затухания Г корреляционной
функции поля. Эффективный коэффициент диф-
фузии рассчитывали из соотношения
D = Г/ A2
1
где к = 4лп s in (Θ/2 ) /Α—величина рассеянного
вектора; η — показатель преломления растворите-
ля; Я = 514,5 нм — длина волны падающего света.
Затем был рассчитан гидродинамический диаметр
эквивалентной сферы в предположении справедли-
вости уравнения Стокса—Эйнштейна:
d = к Т/ЗщБ,
где к — постоянная Больцмана; T — абсолютная
температура; η — вязкость буферного раствора, из-
мерявшаяся капиллярным вискозиметром.
Результаты и обсуждение. На рис. 2 и в табл.
1 приведены результаты анализа спектров динами-
ческого светорассеяния для растворов САЧ β бу-
ферных растворах с различными значениями рН.
При физиологическом значении рН 7,4 на диаграм-
ме присутствует только один пик (рис. 1, кривая
2), соответствующий диффузии глобулы белка с
эффективным диаметром 59—62 А в буферном
растворе. При слабощелочном рН 8,0 также реги-
стрируется только один пик, но эффективный диа-
метр возрастает до 72—81 А (рис. 1, кривая 1).
При смещениях в кислую сторону (рН 6,4 и .5,4)
размеры глобулы вновь повышаются до 68—80 А.
Однако при этом на диаграмме появляется допол-
19
ЛУЙК Д. И. И ДР.
Рис. 3. Нормированные функции распределения X(d) рассеивателей по размерам для растворов карбахолик/САЧ 'с) и
теофиллин/САЧ (б) с молярным: отношением 1 (J) и САЧ без добавок (2) в буфере с рН 7,4 при 298 К и концентрации САЧ 0,5 %
Таблица 1
Стоксовский диаметр (А) глобулы САЧ при различных
концентрациях белка и значениях рН
Концентрация
САЧ, % (в/об) рН 5,4 рН 6,4 PH 7,4 рН 8,0
0,1 80±2 74±3 62+1 81 ± 1
0,5 76±1 68>±2 61 ±1 75±2
1 , 0 74+1 68 ± 2 59±2 73±1
2,0 74±1 68 ± 2 62+1 72±2
нигельный пик (рис. 1, кривые 3, 4), отвечающий
диффузии частиц с эффективным гидродинамиче-
ским диаметром 32—40 А, Это согласуется с разме-
рами субдоменов САЧ, вычисленными рентгено-
вскими методами [10, 11]. Таким образом, допол-
нительный пик может быть отнесен за счет
рассеяния света на субдоменах альбумина. Замет-
ной зависимости размеров глобулы от концентра-
ции белка в исследованном диапазоне не обнаруже-
но (табл. 1).
Дальнейшие исследования с лекарственны· ш
веществами проводили, как уже отмечалось, толь-
ко в условиях, наиболее близких к физиологиче-
ским: рН 7,4, концентрация белка 0,5 % (в/об).
Полученные данные приведены в табл. 2.
При введении в систему пропранолола, клони-
дина и карбахолина отмечены структурные измене-
ния молекулы САЧ, аналогичные тем, что проис-
ходят при закислении среды: наблюдается увеличе-
ние размеров глобулы от 61 до 73—83 А и
появление пика, соответствующего размерам суб-
доменов. Как пример на рис. 3, а, представлена
нормированная диаграмма распределения по разме-
рам рассеивателей в растворе САЧ с карбахолинсм.
При взаимодействии с изадрином, исхимбином
и теофиллином также наблюдается увеличение
размеров глобулы альбумина до 72—82 А. Однако
пика субдоменов при этом не возникает. Это позво-
ляет считать, что структурные изменения, вызван
ные веществами этой группы, близки к слабоще-
лочным перестройкам САЧ. На рис. 3, б, приведена
нормированная диаграмма распределения по разме-
рам рассеивателей в растворе САЧ с теофиллином.
Во всех случаях основные структурные пере-
стройки возникают уже при молярном отношении
ФАВ/САЧ, равном 1, а при дальнейшем увеличе-
нии данного соотношения плавно нарастают. В
качестве примеров на рис. 4 приведены зависимо-
сти размеров глобулы белка от молярных соотно-
шений ФАВ/САЧ для пропранолола и иохимбина.
Выявленные конформационные модификации
САЧ не могут быть обусловлены изменениями рН
в результате добавления ФАВ, учитывая высокую
емкость используемой буферной системы. Это под-
тверждают и измерения рН образцов, содержащих
исследуемые ФАВ.
Полученные результаты свидетельствуют о
том, что при условиях, близких к физиологическим
(рН 7,4), молекула САЧ наиболее компактна. При
этих условиях третичная структура белка характе-
ризуется глобулой минимального размера (59—
62 А). Умеренные отклонения рН от физиологиче-
ских значений в ту или иную сторону ведут к
увеличению размеров глобулы CA1L Это подтверж-
дает предположения Фостера [9 ] об изменениях
20
ВЛИЯНИЕ рН НА КОНФОРМАЦИЮ СЫВОРОТОЧНОГО АЛЬБУМИНА
Таблица 2
Характеристики диаграмм распределения диаметров рассеивателей в растворе САЧ при взаимодействии с исследуемыми ФАВ
Диапазон от 0 до 50 А Диапазон от 50 до 150 А
Положение максимума, А Площадь под кривой, % Положение максимума, Λ Площадь под кривой, %
Контроль (без вещества) 5,2 61 94,8
Пропранолол 32 11,1 «0 88,9
Клонидин 36 14,4 83 85,6
Карбахолин 35 15,5 79 84,5
Изадрип — 4,9 82 95,1
Иохимбин — 7,2 81 92,8
Теофиллин — 7,6 76 92,4
Рис. 4. Зависимость стоксовского диаметра глобулы альбумина
от молярного отношения иохимбин/САЧ (1) и пропрано-
лол/САЧ (2) при рН 7,4
структуры альбумина при так называемых A-N-B
конформационных переходах. Последние возника-
ют при смещениях рН в диапазоне 5,5—7,0—9,0
соответственно. При кислых N-A переходах, по-ви-
димому, ослабляются взаимодействия между субдо-
менами, что и приводит к проявлению структуры
отдельных субъединиц в спектрах динамического
светорассеяния. Основные N-B переходы, судя по
полученным данным, вызывают увеличение гидро-
динамического диаметра глобулы белка за счет
других механизмов.
Взаимодействие с пропранололом, клонидином,
карбахолином, как было показано, инициирует пе-
рестройки, близкие к кислым переходам, а с изад-
рином, иохимбином, теофиллином — к основным.
Таким образом, можно предположить наличие ка-
чественных различий в механизмах взаимодейст-
вия с САЧ препаратов данных двух групп и неко-
торой общности в пределах каждой группы. С
учетом упоминавшейся выше направленности дей-
ствия исследуемых веществ на АдЦ клеточный
сигнальный каскад можно заключить, что к первой
группе относятся вещества, тормозящие А(Ц, в то
время как вторую группу представляют вещества с
противоположной направленностью действия на
эту сигнальную систему.
Характер конформационных перестроек САЧ
определяется совокупностью физико-химических
свойств молекул лигандов. Поэтому результаты
настоящей работы свидетельствуют в пользу того,
что, несмотря на широкое многообразие структур,
имеются определенные физико-химические харак-
теристики, общие для веществ, либо активирую-
щих, либо тормозящих АдЦ, и качественно отлича-
ющие эти классы друг от друга.
Данная работа получила поддержку грантом
INTAS 96-1115.
О. I. Луйк, Ю. Н. Набока, С. M Могилевич, Т. О. Гуща,
Η. І. Міщенко
Вплив змін рН і фармакологічних модуляторів
аденілатциклазної системи на конформацію сироваткового аль-
буміну людини
Резюме
Методом динамічного розсіяння світла визначено сідрідина-
мічні параметри альбуміну при різних значеннях величин рН і
взаємодії з шістьма фізіологічно активними речовинами. Ви-
явлено два типи змін конформації альбуміну, кожний з яких є
притаманним для речовин з однаковим типом дії на адені-
латциклазну сигнальну систему клітин.
21
ЛУЙК А. И И ДР.
А. Г. Luik, Yu. N. Naboka, S. М. Mogitevich, Т. О. Hwshcha,
N. I. Mishchenko
Tht: influence of рН alteration and pharmacological modulators of
adenylate cyclase system on human serum albumin conformation
Summary'
Using the dynamic light scattering method it wrjs found that albumin
globule has the most compact configuration (Stokes diameter
59—62 A) at physiological pH 7.4. The changes in pH, both
inc.'ease to 8.0 and decrease to 5.4, resulted in the growth of globule
size to 72—81 A. At acidic shift of pH an additional peak arose in
the correlation spectra caused by the light scattering on the
structures with the Stokes diameters of 29—37 A. Those conform to
the sizes of the albumin subdomairts. The indicated peak is not
displayed at basic shift of pH. The interaction with propranolol,
clonidine and carbachol, which hinder adenylate cyclase signaling
system of a cell initiated structural rearrangements similar to acidic
transitions. Isoproterenol, yohimbine and theophylline, which ac-
tivate AdC, caused the conformational changes of HSA similar to
basic transitions.
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
1. Epps D. E., Raub Т. J., Kezdy F. J. A general, wide-range
spectrofluorometric method for measuring the site-specific af-
finities of drugs toward human serum albumin / / Analyt.
Biochem.—1995.—227.—P. 342—350.
2. Tang P. Z., Schweizer M. P., Bradshaw K. M., Bauer W. F.
B-U nuclear-magnetic-resonance studies of the interaction of
borocaptate sodium with serum albumin / / Biochem. Phar-
macol.—1995.—49, N 5.—P. 625—632.
3. Aubry A. F., Markoglou N., Mcgann A. Comparison of
drug-binding interactions on human, rat and rabbit serum
albumin using high-performance displacement chromatography
/ / Comparative Biochem. and Physiol.—!995.—112, N 3.—
P. 257—266.
4. Cheruvallath V. K,, Riley C. M., Narayanan S. R., Litiden-
baum K. The effect of octanoic acid on the binding of the
enaiitiomers of ibuprofen and naproxen to human serum
albumin — a chromatographic: implication / / Pharmac. Res.—
1996, —13, N 1.—P. 173—178.
5. Gonzalezjimenez J., Frutos C., Cayre I. A 2nd-order polyno-
mial! to compare the fluorescence quenching of human serum
albumin by xanthines / / ACH-Models Chem.—1994.—131,
N 2,—P. 193—201.
і). Mi Z. H., Burke T. Marked interspecies variations concerning
the interactions of camptothecin with serum albumins a fre-
quency domain fluorescence spectroscopic study / / Bioche
mistry.—1994.—33, N 42.—P. 12540—12545.
7. Walji F., Rosen A., Hider R. C. The existence of conforma
tionally labile (performed) drug binding sites in human serum
albumin as evidenced by optical rotation measurements / / J .
Pharm. Pharmacol.—1993.—45.—P. 551—558.
8. Bree F., Urein S., Nguyen P., Tillement J. P., Steiner A.,
Vallat-Molliet C., Testa, Visy J., Simonyi M. Human serum
albumin conformational changes as induced by tenoxicam and
modified by simultaneous diazepam binding / / Ibid.—
P. 1050—1053.
9. Foster J. F. Some aspects of the structure and conformational
properties of serum albumin / / Albumin structure, function and
uses / Eds V. M. Rosenoer, M. Oratz, M. A. Rothschield.—
Oxford: Pergamon press, 1977.—327 p.
10. He X. M., Carter D. C. Atomic structure and chemistry of
human serum albumin / / Nature.—1992.—358.—P. 209—
215.
11. Olivieri J. R., Craievich A. F. The subdomain structure of
human serum albumin in solution under different pH conditions
studied by small angle X-ray scattering / / Eur. Biophys.
J.—1995,—2.—P. 77—84.
12. Rouseau G. G., Pouleur H., Rousseau M. F. The receptor
concept revisited / / Acta clin. belg.—1985.—40.—P. 143-
148.
13. Hall I. P. Isoenzyme selective phosphodiesterase inhibitors:
potential clinical uses / / Brit. J. Clin. Pharmacol.—1993.—
35,—P. 17.
14. Pandey S. C., Davis J. M., Schwertz D. W., Pandey G. A'.
Effect of antidepressants and neuroleptics on phosphoinositirie
metabolism in human platelets / / J. Pharmacol Exp. Ther.—
1991 —256 — P. 1010—1018.
15. Stevens P. A., Pyne N. The inhibition of adenylyl-cyclase
activity in isolated lung membranes by muscarinic and alpha
adrenoreceptor agonists — role of G-protein alpha-subunit and
beta-gamma-subunit / / Cellular Signalling.—1995.—7, N 2.—
P. 157—163.
16. Noppert A., Gast K., Mullerfrohne M., Zirwer D., Damaschun
G. Reduced-denaturated ribonuclease-A is not in a compact
state / / FEBS Lett.—1996.—380, N 1—2,—P. 179—182.
17. Harding S. E. On the hydrodynamic analysis of macre
molecular conformation / / Biophys. Chem.—1995.—55, N ! —
2.—P. 69—93.
УДК 577.112.824 + 577.322.3 + 577.322.5
Поступила в редакцию 06.04.'5S
22
|