Полювання вчених на коронавірус SARS-COV-2, що викликає COVID-19: наукові стратегії подолання пандемії

У статті наведено широкий і ґрунтовний аналіз поточної ситуації щодо пандемії COVID-19. Розглянуто питання походження та будови вірусу SARS-CoV-2, шляхів інфікування, особливостей перебігу захворювання, діагностики COVID-19, застосування фармацевтичних препаратів для лікування хвороби, формування...

Ausführliche Beschreibung

Gespeichert in:

Bibliographische Detailangaben
Datum:	2020
1. Verfasser:	Комісаренко, С.В.
Format:	Artikel
Sprache:	Ukrainian
Veröffentlicht:	Видавничий дім "Академперіодика" НАН України 2020
Schriftenreihe:	Вісник НАН України
Schlagworte:	Статті та огляди
Online Zugang:	http://dspace.nbuv.gov.ua/handle/123456789/172863
Tags:	Tag hinzufügen Keine Tags, Fügen Sie den ersten Tag hinzu!
Назва журналу:	Digital Library of Periodicals of National Academy of Sciences of Ukraine
Zitieren:	Полювання вчених на коронавірус SARS-COV-2, що викликає COVID-19: наукові стратегії подолання пандемії / С.В. Комісаренко // Вісник Національної академії наук України. — 2020. — № 8. — С. 29-71. — Бібліогр.: 214 назв. — укр.

Institution

Digital Library of Periodicals of National Academy of Sciences of Ukraine

id	irk-123456789-172863
record_format	dspace
spelling	irk-123456789-1728632020-11-15T01:27:25Z Полювання вчених на коронавірус SARS-COV-2, що викликає COVID-19: наукові стратегії подолання пандемії Комісаренко, С.В. Статті та огляди У статті наведено широкий і ґрунтовний аналіз поточної ситуації щодо пандемії COVID-19. Розглянуто питання походження та будови вірусу SARS-CoV-2, шляхів інфікування, особливостей перебігу захворювання, діагностики COVID-19, застосування фармацевтичних препаратів для лікування хвороби, формування імунітету проти SARS-CoV-2, створення вакцин та ефективності протиепідемічних карантинних заходів. Обговорено використання математичних моделей епідемічного процесу та перспектив виходу з карантину. The article provides a broad and thorough analysis of the current situation regarding the COVID-19 pandemic. The origin and structure of SARS-CoV-2 virus, ways of infection, features of the disease, COVID-19 diagnosis, the use of pharmaceuticals for the disease treatment, the formation of immunity against SARS-CoV-2, vaccines and the effectiveness of anti-epidemic quarantine measures are examined. The use of mathematical modeling of the epidemic process and the prospects of quarantine ending are discussed. 2020 Article Полювання вчених на коронавірус SARS-COV-2, що викликає COVID-19: наукові стратегії подолання пандемії / С.В. Комісаренко // Вісник Національної академії наук України. — 2020. — № 8. — С. 29-71. — Бібліогр.: 214 назв. — укр. 0372-6436 DOI: doi.org/10.15407/visn2020.08.029 http://dspace.nbuv.gov.ua/handle/123456789/172863 uk Вісник НАН України Видавничий дім "Академперіодика" НАН України
institution	Digital Library of Periodicals of National Academy of Sciences of Ukraine
collection	DSpace DC
language	Ukrainian
topic	Статті та огляди Статті та огляди
spellingShingle	Статті та огляди Статті та огляди Комісаренко, С.В. Полювання вчених на коронавірус SARS-COV-2, що викликає COVID-19: наукові стратегії подолання пандемії Вісник НАН України
description	У статті наведено широкий і ґрунтовний аналіз поточної ситуації щодо пандемії COVID-19. Розглянуто питання походження та будови вірусу SARS-CoV-2, шляхів інфікування, особливостей перебігу захворювання, діагностики COVID-19, застосування фармацевтичних препаратів для лікування хвороби, формування імунітету проти SARS-CoV-2, створення вакцин та ефективності протиепідемічних карантинних заходів. Обговорено використання математичних моделей епідемічного процесу та перспектив виходу з карантину.
format	Article
author	Комісаренко, С.В.
author_facet	Комісаренко, С.В.
author_sort	Комісаренко, С.В.
title	Полювання вчених на коронавірус SARS-COV-2, що викликає COVID-19: наукові стратегії подолання пандемії
title_short	Полювання вчених на коронавірус SARS-COV-2, що викликає COVID-19: наукові стратегії подолання пандемії
title_full	Полювання вчених на коронавірус SARS-COV-2, що викликає COVID-19: наукові стратегії подолання пандемії
title_fullStr	Полювання вчених на коронавірус SARS-COV-2, що викликає COVID-19: наукові стратегії подолання пандемії
title_full_unstemmed	Полювання вчених на коронавірус SARS-COV-2, що викликає COVID-19: наукові стратегії подолання пандемії
title_sort	полювання вчених на коронавірус sars-cov-2, що викликає covid-19: наукові стратегії подолання пандемії
publisher	Видавничий дім "Академперіодика" НАН України
publishDate	2020
topic_facet	Статті та огляди
url	http://dspace.nbuv.gov.ua/handle/123456789/172863
citation_txt	Полювання вчених на коронавірус SARS-COV-2, що викликає COVID-19: наукові стратегії подолання пандемії / С.В. Комісаренко // Вісник Національної академії наук України. — 2020. — № 8. — С. 29-71. — Бібліогр.: 214 назв. — укр.
series	Вісник НАН України
work_keys_str_mv	AT komísarenkosv polûvannâvčenihnakoronavírussarscov2ŝoviklikaêcovid19naukovístrategíípodolannâpandemíí
first_indexed	2025-07-15T09:19:41Z
last_indexed	2025-07-15T09:19:41Z
_version_	1837704081399873536
fulltext	ISSN 1027-3239. Вісн. НАН України, 2020, № 8 29 ПОЛЮВАННЯ ВЧЕНИХ НА КОРОНАВІРУС SARS-COV-2, ЩО ВИКЛИКАЄ COVID-19: НАУКОВІ СТРАТЕГІЇ ПОДОЛАННЯ ПАНДЕМІЇ У статті наведено широкий і ґрунтовний аналіз поточної ситуації щодо пандемії COVID-19. Розглянуто питання походження та будови вірусу SARS-CoV-2, шляхів інфікування, особливостей перебігу захворювання, ді- агностики COVID-19, застосування фармацевтичних препаратів для лі- кування хвороби, формування імунітету проти SARS-CoV-2, створення вакцин та ефективності протиепідемічних карантинних заходів. Обгово- рено використання математичних моделей епідемічного процесу та пер- спектив виходу з карантину. Вірус — це просто погані новини, загорнуті у протеїнову оболонку. Пітер Медавар, лауреат Нобелівської премії 1960 р. Витрати на здоров’я людей — це найкращі інвестиції. Давно відома аксіома 16 листопада 2002 р. в сільській місцевості Фошань (Foshan) провінції Гуандун (Guangdong) на півдні Китаю вперше заре- єстрували невідому форму атипової пневмонії, яка вже через 5 місяців поширилася на 37 країн, охопила всі континенти та ледь не стала першою пандемією XXI ст. 15 березня 2003 р. у зверненні Всесвітньої організації охорони здоров’я (ВООЗ) це захворювання офіційно було названо тяжким гострим респі- раторним синдромом — SARS (Severe Acute Respiratory Syn- drome). Спочатку SARS називали атиповою пневмонією (си- ноніми — китайська пневмонія, гонконгська пневмонія) через подібність за клінічною симптоматикою до вже відомих атипо- вих пневмоній. Термін «атипова пневмонія» було введено ще в 1938 р. американським вірусологом і лікарем Хобартом Рей- маном (Hobart Reimann) для випадків запалень легень, викли- каних нехарактерними збудниками: мікоплазмами, хламідіями та легіонелами [1]. КОМІСАРЕНКО Сергій Васильович — академік НАН України і НАМН України, академік-секретар Відділення біохімії, фізіології і молекулярної біології НАН України, директор Інституту біохімії ім. О.В. Палладіна НАН України, голова робочої групи НАН України з проблем (наслідків) поширення коронавірусу SARS-CoV-2 в Україні doi: https://doi.org/10.15407/visn2020.08.029СТАТТІ СТАТТІ ТА ОГЛЯДИТА ОГЛЯДИ 30 ISSN 1027-3239. Visn. Nac. Acad. Nauk Ukr. 2020. (8) СТАТТІ ТА ОГЛЯДИ Збудником захворювання у 2002 р. виявив- ся вірус SARS-CoV з родини коронавірусів, яким люди могли заразитися від цивет 1, що стали переносником вірусу від кажанів до лю- дей. Усього протягом 2002–2004 рр. було заре- єстровано 8422 випадки захворювання, з яких 916 — з летальним результатом (10,9 %) [2]. Епідемію SARS було зупинено, незважаючи на відсутність ефективних етіотропних методів діагностики, лікування та профілактики цьо- го захворювання, завдяки консолідації зусиль багатьох країн у проведенні безпрецедентних за своєю суворістю протиепідемічних заходів, а також тому, що в геномі вірусу сталася «голо- вна» мутація, коли з його РНК випав фрагмент у 29 нуклеотидів. У 2012 р. в Саудівській Аравії виникло нове захворювання, яке дуже нагадувало SARS, — середньосхідний респіраторний синдром MERS (Middle East Respiratory Syndrome), відомий також як верблюжий грип. Його збудником був коронавірус MERS-CoV, яким люди за- разилися від верблюдів, що також стали пе- реносником вірусу від кажанів до людей. По- вторні спалахи MERS було зареєстровано у Південній Кореї в 2015 р. і в Саудівській Ара- вії в 2018 р. Епідемія MERS охопила 26 країн (передусім Середнього Сходу) і спричинила 2519 випадків захворювання, з яких 866 були летальними (34,4 %) [3]. Епідемії SARS і MERS вражали своїми ле- тальними наслідками (на щастя, вони не дося- гли України), однак наступна епідемія, яка ви- никла (як офіційно вважають) в китайському місті Ухань у листопаді 2019 р., значно пере- вершила за своїми масштабами всі попередні та змінила життя людей у всьому світі. Нове респіраторне захворювання здобуло назву ко- ронавірусна хвороба 2019 року — COVID-19 (Coronavirus disease 2019). Його збудником є коронавірус SARS-CoV-2. За пів року від мо- менту появи перших випадків інфікування SARS-CoV-2 вірус поширився у 188 країнах, 1 Цивети, або вівери, — плямисті нічні тварини, дещо схожі на котів чи лисиць; вони легко приручаються, і у Південно-Східній Азії їх часто утримують як свій- ських тварин. інфікувавши понад 12 млн людей і спричинив- ши більш як 500 тис. смертей [4]. В Україні перший випадок захворювання на COVID-19 було зафіксовано в Чернівцях 29 лютого (підтверджено 3 березня) 2020 р. у чоловіка, який прибув з Італії [5]. Відтоді (на початок липня 2020 р.) було зареєстровано по- над 52 тис. випадків зараження, з яких близько 1500 виявилися летальними [4]. На відміну від епідемії SARS 2002 р., коли причина виникнення у хворих атипової пнев- монії (і летальних випадків від неї) стала зрозумілою лише через кілька тижнів, інфор- мацію про новий вірус SARS-CoV-2, що ви- кликає серйозне респіраторне захворювання COVID-19, було передано службами охорони здоров’я КНР до ВООЗ наприкінці грудня 2019 р. [6], і у найкоротший термін, уже 10 січня, китайські вчені опублікували повну по- слідовність геному SARS-CoV-2 [7]. Це дозво- лило іншим країнам відразу почати роботу зі створення діагностикумів і вакцин для бороть- би з пандемією COVID-19. Однак на сьогодні багато питань залишають- ся невирішеними: чому різниться летальність у різних країнах і серед різних верств населення; чи залежить ймовірність інфікування та тяж- кість перебігу захворювання від дози вірусу; наскільки ефективно імунна система бореться з вірусною інфекцією і як довго зберігається імунітет у людини, що видужала; які мутації виникають у збудника та чи зачіпають вони ді- лянки геному, важливі для ПЛР-діагностики; що кодують найбільш імуногенні епітопи віру- су, які можуть увійти до складу вакцин, тощо. Походження і будова вірусу SARS-CoV-2. Коронавіруси2 вперше було виділено від ку- рей у 1937 р. [8], а коронавірус людини вперше одержали з культури війчастого епітелію трахеї людського зародка у 1965 р. [9]. До 2003 р. було відомо 10 видів коронавірусів, серед яких були віруси людини, великої рогатої худоби, сви- ней, гризунів, кішок, собак та птахів. З моменту ідентифікації збудника SARS (2002–2003 рр.) наукові лабораторії в усьому світі розпоча- 2 Порядок Nidovirales, сімейство Coronaviridae, підсі- мейство Orthocoronavirinae. ISSN 1027-3239. Вісн. НАН України, 2020, № 8 31 СТАТТІ ТА ОГЛЯДИ ли активне і всебічне вивчення коронавірусів. З огляду на те, що SARS виник у Китаї і що саме тут розташоване найбільше природне джерело його існування у кажанів, у китайському місті Ухань було вирішено створити найбільший у світі центр з вивчення коронавірусів, у якому успішно співпрацюють учені з багатьох країн. Тому за останні роки число відомих видів коро- навірусів збільшилося в кілька разів: було від- крито нові коронавіруси людини, коней, китів, птахів та кажанів [10]. Коронавіруси характеризуються широким тропізмом і можуть вражати крім дихальних шляхів печінку, нирки, кишечник, нервову сис- тему, серце та очі. Типова коронавірусна інфек- ція клінічно проявляється грипоподібним син- дромом і/або кишковими розладами. До появи SARS-асоційованого коронавірусу вважалося, що коронавіруси викликають у тварин досить серйозні захворювання, а у людини — лише лег- кі хвороби верхніх дихальних шляхів3 [11]. За ступенем подібності геномів та антиген- ними властивостями коронавіруси поділяють на 3 групи: α-, β- та γ-коронавіруси. Коронаві- руси першої групи (збудники перитоніту со- бак, кішок, інфекційного гастроентериту сви- ней, коронавірус людини 229E і NL63 та ін.), а також другої групи (збудники гепатиту кішок, собак, мишей, енцефаломієліту свиней, коро- навіруси людини OC43 і HKU1 та ін.) спричи- нюють захворювання у ссавців, зокрема легкі респіраторні захворювання у людини. Коро- навіруси третьої групи викликають захворю- вання у птахів (віруси інфекційного бронхіту курей, качок). Після тривалих досліджень і дискусій коронавірус SARS-CoV віднесли до підгрупи 2b другої групи коронавірусів [10]. До цієї ж підгрупи належать віруси MERS- CoV і SARS-CoV-2 [12]. Отже, вірус SARS-CoV-2 став сьомим відо- мим коронавірусом людини, чотири з яких пе- ріодично викликають гострі респіраторні захво- рювання, а три — виявилися летальними для лю- дей (SARS-CoV-1, MERS-CoV і SARS-CoV-2). 3 10–30 % респіраторних вірусних інфекцій у людини по- в’я зані з колонізацією коронавірусами 229E, OC43, HKU1 та NL63 епітеліальних клітин слизової носа та горла. За офіційними даними КНР, захворюван- ня на COVID-19 було виявлено 17 листопада 2019 р. у 55-річної особи з міста Ухань (провін- ція Хубей) [13]. Перші випадки захворювання пов’язували з ринком морепродуктів в Ухані, однак за даними дослідження, опублікованого в журналі Lancet [14], деякі люди з числа пер- ших інфікованих SARS-CoV-2 не мали безпо- середнього контакту з цим ринком. Є свідчення того, що людина могла інфіку- ватися цим вірусом значно раніше (ще в сере- ди ні вересня 2019 р.), причому ця подія від- булася не в Ухані. Вчені Кембриджського уні- верситету провели геномні дослідження понад 1000 зразків SARS-CoV-2 з різних країн і скла- ли графік поширення вірусу у світі відповідно до генетичних мутацій, які виникали у ньому з часом [15]. Виявилося, що є три типи вірусу: A, B і C, кожний наступний з яких походить від попереднього. Тип А генетично є найближчим до коронавірусу кажанів, і вважається, що саме він уперше інфікував людину. Цей тип було виявлено у хворих із КНР і США, його муто- вані версії траплялися також у пацієнтів з Ав- стралії і США. Цікаво, що в КНР коронавірус типу А було виявлено (7 з 11 ізолятів) у про- вінції Гуандун, розташованій у 500 милях від Уханя, однак у самому Ухані переважав вірус типу В. Коронавірус типу С було виявлено у перших інфікованих в Європі, а також у Пів- денній Кореї, Сінгапурі та Гонконгу, однак не в материковому Китаї. Ці дані свідчать про те, що перехід вірусу SARS-CoV-2 від кажанів до людини відбувся між 13 вересня та 7 грудня 2019 р., і сталося це не в Ухані, оскільки в цьо- му місті до 17 січня 2020 р. майже всі виділені ізоляти належали до типу В. Геном SARS-CoV-2 на 88 % (за іншими да- ними, на 96 % [16]) ідентичний геному SARS- подібних коронавірусів кажанів, однак ві- рус генетично відрізняється від SARS-CoV і MERS-CoV (подібність становить близько 79 і 50 % відповідно) [7]. Припускали, що SARS- CoV-2 походить від коронавірусу кажанів і че- рез якийсь проміжний вид тварин передався людині, потрапивши на ринок морепродуктів в Ухані, з яким пов’язували перші масові випадки 32 ISSN 1027-3239. Visn. Nac. Acad. Nauk Ukr. 2020. (8) СТАТТІ ТА ОГЛЯДИ захворювання на COVID-19 [17]. Подальші до- слідження виявили подібність SARS-CoV-2 на 90 % до вірусу панголіна (Manis javanica), осо- бливо значну в ділянці протеїну S, що відповідає за проникнення в клітину. Однак було доведено, що панголіни не є тваринами, від яких коронаві- рус перейшов до людини [18]. Фактично SARS- CoV-2 є химерою, що поєднує в собі окремі риси коронавірусів кажанів і панголінів, а його похо- дження досі залишається нез’ясованим. Дослі- дження тривають, але поки що не виявлено ані «нульового» пацієнта серед людей, ані проміж- ної істоти між кажанами і людиною. У березні-квітні 2020 р. фахівці детально розглядали можливість штучного походжен- ня SARS-CoV-2 і дійшли висновку, що ймо- вірність цього є надзвичайно малою [19]. До- слідження мутацій геному коронавірусів та їх еволюції практично беззаперечно свідчить про природне походження SARS CoV-2. 30 квітня 2020 р. Національна розвідка США також за- явила, що коронавірус SARS CoV-2 не було створено штучно або генетично модифіковано [20]. Однак, незважаючи на це, 3 травня 2020 р. держсекретар США Майк Помпео підтримав думку президента Дональда Трампа і заявив, що США мають докази лабораторного похо- дження вірусу, який нібито розробили в лабо- раторії в місті Ухань [21]. Проте серед вчених цю заяву вважають скоріше політичною, ніж науково підтвердженою. Зараз в Ухані працює комісія ВООЗ з двох осіб, головне завдання якої — встановити джерело появи коронаві- русу SARS CoV-2 та отримати відповіді на питання щодо перших випадків поширення вірусу, а також умов проведення досліджень в уханьському Інституті вірусології. І тут дореч- но згадати, що природне джерело вірусу Ebola (також кажани) було знайдено лише через 45 років після його відкриття. Однак у будь- якому разі питання походження SARS-CoV-2 потребує подальших досліджень, що сприя- тиме глибшому розумінню еволюційних про- цесів вірусів і механізмів їх переходу до інших видів організмів, передусім до людей. Тут є сенс зробити коротку вставку під на- звою «Чому саме кажани і яка їх генна еволю- ція?», в якій стисло нагадати про еволюцію стосунків кажанів з різними вірусами, зокрема з коронавірусами [22]. Для багатьох читачів, напевне, видаватиметься дивним, що кажани, з якими ми не так часто контактуємо у повсяк- денному житті, відіграють таку велику роль у поширенні найнебезпечніших вірусних за- хворювань, зокрема коронавірусних — SARS, MERS, SARS-CoV-2, а також Ebola та ін. Ка- жани є одними з найчисленніших ссавців на Землі, їх налічується понад 1400 видів і вони становлять другу за різноманітністю групу ссавців [22]. Можливо, вже більш як 65 млн років кажани є «господарями-носіями» бага- тьох вірусів, зокрема й сумно відомих тепер коронавірусів, причому ці віруси безпечні для їх здоров’я. Зрозуміло, що такий величезний і сприятливий для вірусів «резервуар» ство- рив унікальні можливості для їхньої еволюції та збільшення різноманіття завдяки мутаціям і селекції. Дослідження геномів різних видів кажанів та їхніх коронавірусів розпочалися в 2002–2003 рр. після епідемії SARS у Китаї, а потім значно активізувалися після спала- ху MERS у 2012 р. Отримані результати дали змогу дещо розібратися з еволюцією кажанів та їх стосунків з вірусами, насамперед з тим, чому вони нечутливі до коронавірусів. Зокре- ма, з’ясувалося, що в кажанів «не працюють» щонайменше 10 генів, які в інших ссавців відповідають за механізми запалення проти інфекцій, але в них є додаткові копії проти- вірусних генів, що й може пояснювати їхню нечутливість до захворювання. Втім, у геномі кажанів було знайдено гени-залишки — сліди від колишніх вірусних захворювань, навіть тих, які притаманні не ссавцям, а, наприклад, птахам. Хто знає, можливо, чотири штами ко- ронавірусів (229E, OC43, HKU1 та NL63), які викликають у людей лише гострі респіраторні захворювання, колись також були високопа- тогенними, як нині SARS, MERS та SARS- CoV-2, але потім еволюціонували до сучасного стану. Дослідження імунітету кажанів проти вірусів можуть виявитися вкрай важливими для побудови системи захисту людей від цих вірусів. ISSN 1027-3239. Вісн. НАН України, 2020, № 8 33 СТАТТІ ТА ОГЛЯДИ Однак повернемося до вірусу SARS-CoV-2. Він має тонкий, з нерівномірною структурою нуклеокапсид середнього розміру (60 нм) і сферичної форми. Як і в інших коронавірусів, оболонку SARS-CoV-2 складають 4 протеїни: глікопротеїн «шипа» S, нуклеокапсидний про- теїн N, мембранний протеїн M і протеїн супер- капсиду (оболонки) E. Крім того, геном вірусу кодують також 16 неструктурних (NSPs) та 9 додаткових протеїнів. Кожен з неструктур- них протеїнів (nsp1–16) відіграє специфічну роль у реплікації SARS-CoV-2 і у формуван- ні реплікативно-транскрипційного комплек- су (RTC), що забезпечує синтез субгеномних РНК (sgRNAs) [23, 24]. Усередині нуклеокапсиду є позитивний лан- цюг поліаденильованої РНК довжиною при- близно 30 тис. нуклеотидів, що містить гене- тичну інформацію (описано 5 генів [25]). Зовні нуклеокапсид вкрито оболонкою, що містить ліпіди, та протеїновою мембраною. На поверх- ні віріону містяться шипоподібні відростки довжиною 20 нм — пепломери, які мають фор- му булави, що розширюється на дистальному кінці. Така форма на зображеннях електронної мікроскопії нагадує сонячну корону під час за- темнення, через що їх і назвали коронавіруса- ми [26]. Протеїн «шипа», або протеїн S (SARS2-S, strain Wuhan-Hu-1), є головним «гравцем» у процесі інфікування вірусом клітин людини. Він відповідає за взаємодію (розпізнавання) з рецептором на поверхні клітини-господаря та за входження вірусу в клітину-мішень. Він є гомотримером, тобто утворюється трьома од- наковими субодиницями (1273 амінокислот- них залишки кожна), а кожна субодиниця має два домени — S1 (амінокислоти від 1 до 685) і S2 (амінокислоти від 686 до 1273). Зовніш- ня частина субодиниці (з N-кінця) утворює зовнішній ектодомен (амінокислоти 1–1208), до якого з С-кінця прилягає трансмембранний «якір» та короткий С-кінцевий внутрішній «хвіст». Кожен S1-домен має один рецептор- зв’язувальний домен (RBD — амінокислоти від 319 до 541), який зв’язується з мембран- ним протеїном клітини — ангіотензин-пере- творювальним ензимом 2 (ACE2), що є ре- цептором для проникнення вірусу всередину клітини [27]. Тому кожен протеїн S (тример) має три рецептор-зв’язувальні домени. SARS- CoV-2, на відміну від SARS-CoV, здатний до більш щільної взаємодії з протеїном ACE2, що і забезпечує його ефективніше проникнення в клітину-мішень [19, 28]. На верхівці тримера протеїну S є сайти зв’язування гліканів. Вста- новлено, що кожний протомер тримерного протеїну S має 22 сайти для глікозилювання, а ген SARS-CoV-2 кодує 22 послідовності для N-гліканів на кожен протомер. Ці глікани, що походять з апарату Гольджі клітини хазяїна, беруть участь у фолдингу протеїнів вірусу та в імунній відповіді. Цікаво, що поки не виявлено жодної мутації вірусу, яка б вплинула на сай- ти глікозилювання (глікани) S-глікопротеїну [29]. Вуглеводні компоненти глікопротеїну S відіграють важливу роль у захисті вірусу від імунної системи господаря, зокрема від анти- тіл проти епітопів на протеїні S. Механізм проникнення SARS-CoV-2 у клі- тину, як і патогенез COVID-19, поки що вивче- но недостатньо, однак відомо, що для інфіку- вання клітини важливими є взаємодії вірусу не лише з рецептором ACE2, а й з іншими клі- тинними структурами, зокрема з TMPRSS2 — мембрано-зв’язаною сериновою протеазою з маловідомою біологічною функцією. При інфікуванні протеаза TMPRSS2, або фурин, активує протеїн S SARS-CoV-2 [30, 31] шля- хом розриву кількох пептидних зв’язків між S1 та S2 доменами протеїну S. Цей процес — S priming — відкриває шлях до участі S2 доме- ну у злитті вірусу з плазматичною мембраною клітини-мішені. При цьому формується канал, через який протеїни N та вірусна РНК потра- пляють у цитоплазму клітини-мішені, де РНК транслюється та сприяє утворенню комплек- сів для реплікації і транскрипції вірусу, а про- теїни N зв’язуються з РНК для збереження її стабільності. Отже, ефективне потрапляння вірусу в клі- тину господаря відбувається у три етапи [23, 27]: перший — вірус зв’язується з рецептором/ рецепторами клітини; другий — ліпіди оболон- 34 ISSN 1027-3239. Visn. Nac. Acad. Nauk Ukr. 2020. (8) СТАТТІ ТА ОГЛЯДИ ки та мембрани вірусу (напевне, з відповідни- ми протеїнами) зливаються з плазматичною мембраною клітини; третій — геном (РНК) вірусу вивільняється в клітині господаря, де починається реплікація його геномного мате- ріалу. Протеїн S «шипа» відіграє ключову роль на перших двох етапах, які тривають близько 10 хв, а третій етап, що завершується створен- ням нових вірусів, — близько 10 год. Синтезо- вані віруси залишають клітину господаря, яка гине чи від виснаження внутрішніх ресурсів, використаних на синтез вірусів, чи під дією імунної системи, яка руйнує інфіковані кліти- ни, а нові віруси заражають нові клітини або виділяються назовні з повітрям при диханні (якщо це були клітини епітелію легень). Ймовірно, SARS-CoV-2 використовує для проникнення в клітини кілька різних рецепто- рів. Є дані про взаємодію протеїну S з CD26 — мембранним ензимом дипептидилпептида- зою-4, яка важлива в імунорегуляції [32]. Крім того, доведено можливість проникнення вірусу SARS-CoV-2 в клітину через рецептор CD147 (або базигін) — індуктор матричних метало- протеїназ, що належить до суперродини іму- ноглобулінів і є рецептором для проникнення збудника малярії в еритроцити [33]. Нещодавно опубліковано нові дані про те, що крім добре відомого на клітинах господаря ACE2-рецептора вірусів SARS-CoV та SARS- CoV-2 (хоча їхній тропізм відрізняється) є ще інший клітинний рецептор [34], який значно підсилює інфекційність SARS-CoV-2 і, мож- ливо, пояснює його тропізм до «незагально- прийнятих» органів та нетиповість перебігу захворювання COVID-19. Це — нейтропілін-1 (NRP1), який зв’язує субстрати, розщеплені фурином, і взаємодіє з ендотеліальним рос- товим фактором (VEGF). Він відіграє важли- ву роль в ангіогенезі, у васкуляризації, роз- витку та метастазуванні злоякісних пухлин тощо. NRP1 великою мірою експресується в респіраторному і ольфакторному епітелії, що покриває поверхню носової порожнини, та в ендотеліальних клітинах. При аутопсії хворих на COVID-19 було знайдено, що по- зитивні на NRP1 клітини ольфакторного епітелію та луковиці були інфіковані SARS- CoV-2 з особливо великою кількістю вірусу в NRP1-позитивних ендотеліальних клітинах капілярів та середнього розміру кровоносних судинах ольфакторної луковиці [35]. Інтра- назальне введення мишам NRP1-позитивних частинок, співрозмірних з вірусом, показало їх транспорт до центральної нервової системи, що може пояснювати підсилений тропізм та шляхи поширення вірусу SARS-CoV-2, а та- кож його прямий вплив на мозок. Симптоми захворювання на COVID-19 асо- ційовані з фазами розмноження вірусу в клі- тинах організму. Після інфікування вірусом і його взаємодії з клітинами до реплікації РНК (кілька годин) симптоми не реєструються. На початкових етапах реплікації РНК з’яв ля- ються перші симптоми — підвищення темпе- ратури та кашель (це перша фаза захворюван- ня — кілька діб). Друга фаза пов’язана зі зна- чним розмноженням вірусу (можливо, в різ- них органах) і супроводжується дуже високою температурою, генералізованою слабкістю та симптомами, характерними для пневмонії. Прогресування захворювання веде до фіналь- ної фази — гострого респіраторного дистрес- (зне си лювального)-синдрому (acute respira- tory distress syndrome — ARDS) та можливої смерті [23]. Досить велику кількість публікацій присвя- чено мутаціям SARS-CoV-2. Порівняння 106 геномів SARS-CoV-2 та 39 геномів SARS дало можливість стверджувати, що швидкість му- тацій SARS-CoV-2 значно менша, ніж у SARS, і що глікопротеїн S «шипа» у SARS-CoV-2 та його рецептор-зв’язувальний домен (RBD) є дуже консервативними [2]. Водночас в Ін- дії було виділено мутацію SARS-CoV-2, який уже не так ефективно взаємодіяв з рецептором ACE2 на клітинах. Тому, з одного боку, такі му- тації є менш небезпечними для людини, а з ін- шого — ставлять під сумнів ефективність ство- рюваних нині вакцин [35]. Однією з найбільш цікавих, важливих і, можливо, найнебезпечні- ших мутацій у SARS-CoV-2 є мутація D614G в положенні 23403 РНК вірусу, що замінює ас- парагінову кислоту в положенні 614 (SD614) ISSN 1027-3239. Вісн. НАН України, 2020, № 8 35 СТАТТІ ТА ОГЛЯДИ в С-кінці S1-домену шипуватого протеїну S на гліцин (SG614). Вірус з такою мутацією (лише однієї амінокислоти!) значно ефективніше за- ражає як людей, так і клітинні лінії в експери- менті [36]. Більше того, якщо G614-генотип у лютому взагалі не знаходили, у березні його було мало, то в квітні його фіксували вже у 65 % інфікованих, а у травні — у 70 %. Тобто ві- рус з генотипом G614 має пріоритет у поши- ренні. Він більш контагіозний і заражає більше людей, хоча, на щастя, не призводить до погір- шення перебігу захворювання COVID-19 та збільшення летальності. Через масштабну пандемію вірус SARS- CoV-2 опинився в центрі уваги дослідників з усього світу. Багато провідних лабораторій переорієнтували свою роботу на вивчення на- укових проблем, пов’язаних з цим вірусом. Не- щодавно всього за тиждень вірус SARS-CoV-2 було повністю відтворено з послідовності ДНК за допомогою платформи зворотної синтетич- ної геноміки з використанням клітин дріжджів, T7-РНК-полімерази і методу клонування на основі рекомбінації, асоційованої з трансфор- мацією (TAR), який дозволяє зберегти геном вірусу, створивши штучну хромосому дріж- джів [37]. Крім того, створено трансгенних ми- шей, які експресують ACE2 людини. Їх можна інфікувати SARS-CoV-2 і використовувати в дослідженнях як тваринну модель COVID-19 [38]. Такі технічні можливості відкривають нові перспективи для вивчення структури, ме- ханізмів функціонування SARS-CoV-2 та його патогенетичних особливостей, що є важливим для розроблення противірусних препаратів і вакцин для боротьби з COVID-19. Шляхи інфікування SARS-CoV-2 і проти- епідемічні карантинні заходи. Незважаючи на те, що SARS-CoV-2 є дуже контагіозним віру- сом, поки нез’ясованим залишається питання, якою є інфекційна доза SARS-CoV-2, тобто якою є кількість вірусів, що спричиняє роз- виток інфекції [39]. Наприклад, у разі вірусу грипу може бути достатньо 10 частинок вірусу, щоб у людини розвинулося захворювання, а для інших вірусів інфекційна доза може стано- вити кілька тисяч. Так само поки невідомо, чи пов’язана тяжкість захворювання на COVID-19 з кількістю вірусу, що інфікувала людину [39]. Логічно припустити, що чим більше частинок вірусу потрапило в легені людини, тим важчим буде перебіг захворювання, але насправді є ціла сукупність чинників, які визначають захворю- ваність на COVID-19 та її перебіг, наприклад стан імунітету людини та її здоров’я, супутні захворювання, вік, ожиріння тощо. SARS-CoV-2 передається між людьми дуже ефективно — легше, ніж вірус грипу. У хво- рих на COVID-19 вірус знаходили переважно у змивах з носа, мазках з горла, в слині, виді- леннях з легень [40], однак у деяких випадках вірусну РНК виявляли також у калі, сечі, кро- ві, спинномозковій та плевральній рідині [41]. Загальновідомо, що він, як і інші коронавіруси, передається повітряно-крапельним шляхом, тобто за допомогою крапель з вірусними час- тинками, які виділяє хворий під час кашлю або чхання. Вторинною є передача через контакт з поверхнями, на які ці краплі потрапляють, і подальше доторкання до носа, рота чи очей. Водночас не відкидається можливість передачі вірусу фекально-оральним шляхом і через по- цілунки [42, 43]. Характерною (і вкрай небезпечною) осо- бливістю SARS-CoV-2 є здатність до розпо- всюдження від інфікованих людей, які ще не мають ніяких проявів захворювання. Ця влас- тивість не притаманна коронавірусам SARS і MERS, що викликали епідемії 2002 і 2012 р. відповідно, під час яких хворі ставали контагі- озними лише через 24–48 год після виникнен- ня у них явних клінічних проявів захворюван- ня, як правило, вже після госпіталізації. Мож- ливо, саме ця відмінність стала причиною значно більшого поширення коронавірусу під час нинішньої пандемії, викликаної SARS- CoV-2. Згідно з даними Центру з контролю та профілактики захворювань США (CDC), 25 % хворих на COVID-19 мають легкі симптоми або переносять захворювання безсимптом- но [44], а аналіз поширення SARS-CoV-2 в 7 країнах, показав, що зараження від людей без проявів захворювання відбувалося в 43 % ви- падків, причому кількість виявлених інфікова- 36 ISSN 1027-3239. Visn. Nac. Acad. Nauk Ukr. 2020. (8) СТАТТІ ТА ОГЛЯДИ них з незначними симптомами захворювання становила 40 % [45]. Такі хворі можуть поши- рювати вірус плюючи, торкаючись різних по- верхонь після того, як торкалися свого рота чи носа, або гучно розмовляючи чи співаючи. До- слідження показали, що SARS-CoV-2 здатний доволі довго зберігатися на різних поверхнях (на міді — до 4 годин, на картоні — до одного дня, на пластику (поліпропілені) та нержавію- чій сталі — до трьох днів [46]), хоча це не озна- чає, що такі вірусні частинки все ще можуть заразити інших людей. Кількість вірусу в клітинах різних органів і тканин зумовлена рівнем експресії на них рецепторів і ензимів, важливих для проник- нення вірусу в клітину. Дослідження рівня експресії таких важливих молекул, як ACE2 (рецептор SARS-CoV/SARS-CoV-2), CD26/ DPP4 (рецептор MERS-CoV), ST6GAL1 і ST3GAL4 (ензими, необхідні для синтезу за- лишків сіалових кислот, з якими зв’язується вірус грипу), TMPRSS2 (протеаза, необхідна для проникнення вірусу в клітину) тощо, по- яснило, чому на початку інфекції SARS-CoV-2 міститься у значно більшій кількості, ніж MERS-CoV і вірус грипу, у верхніх дихаль- них шляхах (особливо у носовій порожнині), де виявлено високий рівень експресії ACE2 і TMPRSS2 [47]. Ймовірно, з цим може бути пов’язана втричі вища заразність SARS-CoV-2 (порівняно з вірусом грипу) і здатність інфі- кувати інших людей до появи симптомів за- хворювання. З появою симптомів розповсю- дження вірусу поступово зменшується. Однак є дані, що люди продовжують виділяти вірус протягом двох тижнів після одужання зі сли- ною та калом [48]. Отже, навіть після того, як симптоми захворювання зникнуть, все одно є можливість заразити інших людей. Саме тому під час пандемії таким важливим є фізичне дистанціювання людей (бажано не менше 2 м) з метою запобігання поширенню вірусу від носіїв, які не мають симптомів хвороби. Чимало дискусій виникло щодо можливості передачі SARS-CoV-2 аерозольним шляхом — дрібними краплинками (діаметром до 5 мкм) під час розмови, співу та дихання. Досліджу- ючи це питання, різні групи вчених з Китаю, Сінгапуру, США в приміщеннях з хворими на COVID-19 знайшли вірусну РНК у місцях, куди вона могла потрапити лише за допомо- гою аерозолів, хоча факту зараження вірусом культури клітин зафіксовано не було. Також було показано, що в лабораторних умовах ві- рус може виживати в аерозолях до 3 год. Тому лікарі повинні одягати респіратори, які захи- щають від аерозолів [49]. За даними інших до- сліджень, під час 1 хв розмови людина виділяє в повітря щонайменше 1000 крапель розміром 12–21 мкм (4 мкм після висихання в повітрі), здатних переносити вірус і спричинити зара- ження. Краплі залишалися у повітрі 8–14 хв, що є достатнім для ймовірного інфікування ін- ших людей [50]. ВООЗ протягом кількох місяців заперечу- вала можливість такого шляху передачі віру- су. Лише 8 липня 2020 р. після опублікування відкритого листа 239 вчених з 32 країн було визнано, що є докази аерозольної передачі коронавірусу в конкретних умовах, зокрема у закритих та переповнених приміщеннях. Під- твердження цих доказів після ретельної оцінки може змінити поради ВООЗ щодо запобігання поширенню вірусу і привести до ширшого ви- користання масок та жорсткішого дистанцію- вання, особливо в магазинах, ресторанах, гро- мадському транспорті [51]. Проведені дослідження показали, що збіль- шення абсолютної вологості та температури дещо зменшує поширення SARS-CoV-2. Од- нак, як і очікувалося [52], підвищення темпе- ратури під час літнього сезону не послабило розповсюдження вірусу. З огляду на те, що зараз немає ні специфічної профілактики, ні специфічного лікування COVID-19, поши- рення вірусу можна зупинити лише епідеміо- логічними заходами, під час яких виявляють та ізолюють усіх інфікованих осіб (чи хоча б їх переважну більшість), відстежують усі їхні контакти. Ми пропонували керівництву апа- рату РНБО України прийняти рішення про встановлення озонаторів у громадському тран- спорті (вагонах метро, електричок, автобусах тощо) з огляду на те, що озон ефективно зне- ISSN 1027-3239. Вісн. НАН України, 2020, № 8 37 СТАТТІ ТА ОГЛЯДИ шкоджує віруси у повітрі та на поверхнях. На жаль, поки цю пропозицію не прийнято. Для зниження рівня інфікування людей без- симптомними переносниками було розробле- но низку рекомендацій. З метою запобігання передачі вірусу повітряно-крапельним шля- хом рекомендовано надівати маски під час пе- ребування у людних місцях. Водночас ВООЗ на своєму сайті поки що не змінила рекоменда- ції про те, що маску носити не потрібно, якщо ви здорові. Щоб мінімізувати можливий ризик передачі вірусу через аерозолі, необхідно ре- тельно провітрювати приміщення. Слід також зауважити, що вірус, ймовірно, може перено- ситися на взутті, якщо він потрапив на поверх- ню, по якій ходять, і ще залишається здатним до інфікування. Щодо ефективності різних типів масок є дуже багато суперечливих даних. CDC реко- мендує громадянам надівати маски з тканини, а хірургічні маски та респіратори залишити для медиків [53], водночас за останніми реко- мендаціями ВООЗ маски з тканини взагалі не варто використовувати на відміну від медич- них масок [54]. Відомо, що маски запобігають поширенню вірусів, оскільки затримують кра- плі під час кашлю і чхання хворої людини. А от чи можуть медичні маски захистити здорову людину, залишається неясним. Принаймні но- сіння маски рекомендовано людям, які контак- тують з хворими, адже маска здатна затримати певну частину крапель. Крім того, вона не дає можливості торкатися обличчя руками, хоча, з іншого боку, використання маски може викли- кати відчуття невиправданої безпеки і спону- кати до нехтування іншими заходами безпеки, наприклад миттям рук. До того ж маску по- трібно правильно знімати та утилізувати, щоб не контамінувати руки, що потребує певних навичок від людини і може наразити її на не- безпеку в разі неправильних дій. Отже, у побуті основними запобіжними за- ходами, які детально висвітлено у рекомен- даціях ВООЗ та МОЗ України, залишається миття рук, провітрювання приміщень, вико- ристання масок у громадських місцях, щоб убезпечити тих, хто поруч, а також знезара- ження поверхонь, які можуть бути контаміно- вані. Проте найголовніше — це фізичне і соці- альне дистанціювання. Вплив подібних заходів на поширення хво- роби детально досліджено у масштабній роботі [55], де показано, що введення карантину в 11 європейських країнах дозволило уникнути від 21 до 120 тис. смертей. У Великій Британії спо- чатку, покладаючись на прогнози Імперського коледжу Лондонського університету, сподіва- лися, що ізоляція лише груп ризику та форму- вання колективного імунітету дасть можли- вість утримати захворюваність під контролем. Однак невдовзі, після катастрофічного зрос- тання кількості хворих, було запроваджено суворі карантинні заходи. Подібна ситуація склалася і в Сінгапурі, де послаблення каран- тину, запроваджене в перший тиждень квітня, погіршило ситуацію, хоча до того в країні до- волі успішно контролювали COVID-19. Оче- видно, що карантинні заходи мають продовжу- ватися (хоча, можливо, в дещо послабленому варіанті), щоб запобігти повторним спалахам у благополучних щодо захворюваності на COVID-19 регіонах. Особливості перебігу COVID-19. Патогене- тичні процеси, що викликає під час інфекції SARS-CoV-2 (як і збудники SARS і MERS), по- яснюються змінами в клітині-мішені, які стосу- ються патернів транскрипції та трансляції, клі- тинного циклу, цитоскелету, сигнальних шляхів апоптозу та коагуляції, запалення та відповіді на стрес. Коронавірус здатний індукувати апоп- тоз клітин, що призводить до руйнування ура- жених тканин і формування у пацієнтів після одужання фіброзних рубців у легенях. Цей ві- рус порушує водно-сольовий обмін і транспорт протеїнів унаслідок індукції злиття клітин і впливу на проникність їх мембран. За таких умов розвивається недостатність сурфактанту, що призводить до колапсу альвеол і легенево- го дистрес-синдрому [56]. Найнебезпечнішою властивістю SARS-CoV-2 є його здатність спричинювати гіперреактивність системи вро- дженого імунітету через ураження макрофагів та індукцію цитокінового «шторму», який зу- мовлює серйозні патогенетичні пошкодження. 38 ISSN 1027-3239. Visn. Nac. Acad. Nauk Ukr. 2020. (8) СТАТТІ ТА ОГЛЯДИ Цікаві і досить несподівані дані було отри- мано в Інституті еволюційної антропології Макса Планка в Дрездені. Директор Інституту Сванте Пебу (Svante Pääbo), відомий своїми піонерськими дослідженнями щодо походжен- ня людини та її розселення на планеті, разом зі співробітниками встановили, що послідов- ність із шести генів людини, які розміщені на 3-й хромосомі і були успадковані нашими предками від неандертальців близько 60 тис. років тому, істотно збільшують ризик усклад- нення захворювання на COVID-19. В еволюції людини ці гени, напевне, відіграли позитивну роль у боротьбі з інфекційними захворюван- нями, але зараз, навпаки, значно збільшують ризик летальності [57]. Більшість особливостей перебігу захворю- вання на COVID-19 було встановлено на осно- ві аналізу даних, отриманих під час епідемії в Китаї, де надзвичайно ретельно й детально фіксували різні чинники стану хворих, а також у країнах Західної Європи і пізніше у США. Се- редня тривалість перебування хворих у лікар- ні в Китаї становила 24,7 днів, у разі летальних випадків від появи симптомів до смерті прохо- дило в середньому 17,8 днів. Летальність серед лабораторно і клінічно підтверджених випад- ків у КНР становила 3,67 %, серед хворих віком 80 років і більше — 18,4 %. За даними інших країн, показники летальності коливаються від 2–3 % до 11–12 % [58]. За статистичними дани- ми Університету Джонса Гопкінса (США), гло- бальне співвідношення смертності та випадків захворювання на COVID-19 становило станом на 8 липня 2020 р. 4,6 % (544 996/11 865 335), причому з часом це співвідношення поступо- во знижується [4]. Слід зазначити, що оцінка показника летальності в країні є непростим завданням, оскільки недостатність тестування іноді не дає можливості оцінити загальну кіль- кість людей, які мали незначні симптоми і оду- жали після COVID-19. При вивченні поширення інфікування на SARS-CoV-2 та захворювання COVID-19 було виявлено, що чоловіки частіше за жінок інфікуються, хворіють та помирають [59, 60]. Ці дані підтверджуються практично в усіх країнах, хоча і різняться залежно від епідемі- ологічних чинників. Перші результати було отримано в Китаї, де смертність (без ураху- вання віку) становила 2,8 % для чоловіків і 1,7 % — для жінок. В Італії ризик захворіти для чоловіків був утричі вищим, ніж для жінок. У штаті Нью-Йорк (США) летальність була 42 % для жінок проти 58 % для чоловіків [61]. Серед можливих причин, які роблять чолові- ків більш вразливими до COVID-19, назива- ють такі: супутні захворювання (насамперед гіпертензія, діабет, серцево-судинні хвороби, ожиріння), поведінкові чинники (куріння, споживання алкоголю), вікові особливості та рівень ACE2-рецептора. Виявилося, що у кро- ві чоловіків значно вищий рівень ACE2, ніж у жінок. Ще однією важливою причиною є від- мінність у статевих гормонах. Жіночий гормон естроген є стимулятором імунітету на відміну від чоловічого гормону — тестостерону, що гальмує імунний захист [62]. Напевне, поєд- нання всіх перелічених чинників і є причиною вищого ризику для чоловіків. Аналіз летальних випадків показав, що ри- зик смерті збільшується з віком, а факторами, що сприяють летальності, є наявність у хворих зайвої ваги та супутніх захворювань, переду- сім цукрового діабету, гіпертонії, серцево-су- динних, онкологічних і респіраторних захво- рювань або інших інфекційних захворювань, що можуть призвести до сепсису [63]. Отри- мано значну кількість непрямих доказів того, що цукровий діабет не лише є фактором ризи- ку смерті при COVID-19, а й може виникнути внаслідок пошкодження коронавірусом під- шлункової залози та індукції в ній автоімун- них процесів [64]. Досі залишається незрозумілим, чому в одних людей інфікування SARS-CoV-2 про- ходить безсимптомно, а в інших — викликає важку форму COVID-19 і смерть, навіть якщо вони не мають згаданих вище факторів ризи- ку. Тому тривають пошуки маркерів, які допо- могли б передбачити розвиток захворювання при інфікуванні SARS-CoV-2. Нещодавні до- слідження показали, що високий рівень кор- тизолу є кращим маркером ризику смерті від ISSN 1027-3239. Вісн. НАН України, 2020, № 8 39 СТАТТІ ТА ОГЛЯДИ COVID-19, ніж рівні C-реактивного протеїну, D-димера або співвідношення нейтрофілів до лейкоцитів [65]. Інші дослідження свідчать, що маркерами можуть бути дефіцит певних субпопуляцій Т-клітин і різке зниження рів- ня базофілів — клітин, які беруть участь у від- новленні тканин [66]. Вчені з Корнельського університету (США) змогли з 90 % точністю за 10 днів передбачити смерть деяких пацієнтів завдяки визначенню трьох маркерів, зокрема підвищеного рівня лактатдегідрогенази — ен- зиму, який бере участь у виробництві енергії кожною клітиною і потрапляє у кров при по- шкодженні тканин [67]. Дослідження, прове- дені в Індонезії серед 780 хворих на COVID-19, виявили, що у 95,8 % померлих спостерігався дефіцит вітаміну D (вміст нижче 20 нг/мл); а у 93 % хворих, які вижили, — нормальний рі- вень. Подібні результати отримано також у до- слідженнях на Філіппінах і у Великій Британії. Відповідь на питання, чи може приймання ві- таміну D зменшити смертність від COVID-19, дадуть результати клінічних випробувань у хворих похилого віку (70 років), які прово- дить лікарня Університету Анже (Франція) і які мають завершитися в липні 2020 р. [68]. Тяжкість захворювання на COVID-19 може бути пов’язана з різною кількістю протеїну ACE2, який експресується на поверхні деяких клітин у носі, легенях, кишечнику і викорис- товується вірусом для проникнення в кліти- ну. Висловлювалися занепокоєння, що люди з цукровим діабетом, гіпертонією або серце- во-судинними захворюваннями є більш ураз- ливими для коронавірусу, оскільки вони часто приймають препарати — інгібітори АСЕ2, які призводять до зростання кількості цих рецеп- торів на клітинах [69]. Однак дослідження показали, що використання інгібіторів АСЕ2 та блокаторів рецепторів ангіотензину ІІ не спричиняє підвищення концентрації АСЕ2 у плазмі [70]. Було навіть отримано дані, що у хворих на COVID-19 з гіпертонічною хворо- бою спостерігається нижча смертність у разі застосування інгібіторів АСЕ2 [71]. Тому тим, хто приймає такі препарати, рекомендовано продовжувати їх вживання [72]. Припускають, що SARS-CoV-2 проникає в клітини різних типів (епітеліальні, імун- ні тощо) завдяки різним рецепторам і допо- міжним молекулам (ACE2, CD147, CD26, TMPRSS2 та ін.), а зміни експресії цих рецеп- торів, пов’язані з віком, статтю, ожирінням, ку- рінням та іншими факторами ризику, можуть зумовити тяжкий перебіг COVID-19 [73]. CDC, який є, напевне, найавторитетнішим закладом з боротьби з інфекційними захво- рюваннями у світі, називає такі три головні симптоми COVID-19: лихоманка (підвищен- ня температури), сухий кашель та ускладнене дихання. Ці симптоми можуть бути як сильно виражені, так і ні, захворювання може навіть проходити без симптомів. ВООЗ на основі даних аналізу перебігу 56 тис. випадків захво- рювання на COVID-19 у КНР наводить такий розподіл симптомів: лихоманка (87,9 %), сухий кашель (67,7 %), слабкість (38,1 %), мокрота (33,4 %), ускладнене дихання (18,6 %), біль у горлі (13,9 %), головний біль (13,6 %), біль у м’язах (14,8 %), відчуття холоду (11,4 %), ну- дота і блювота (5,0 %), нежить (4,8 %), діарея (3,7 %), кашель з кров’ю (0,9 %), почервонін- ня очей (0,8 %). Спостерігаються також такі симптоми, як втрата відчуття смаку та запаху, потьмарення свідомості, дерматологічні про- яви (зокрема кропивниця) та лімфоцитопенія [74]. Втрата відчуття смаку та запаху є специ- фічним симптомом, який майже однозначно вказує на COVID-19, оскільки він дуже рідко трапляється при інших інфекційних захворю- ваннях. Виявлення лімфоцитопенії є важливою діа- гностичною ознакою, яка допомагає прогнозу- вати подальший перебіг захворювання, адже зниження рівня CD3+, CD4+ та CD8+ T-лім- фо цитів при COVID-19 часто корелює з підви- щеною летальністю [75]. У мононуклеарах пе- риферійної крові хворих на COVID-19 спосте- рігають активізацію сигнального шляху р53, стимуляцію апоптозу та автофагії. Відомо, що SARS-CoV-2 може інфікувати T-лімфоцити шляхом злиття протеїну S з мембраною кліти- ни-мішені. Ймовірно, що він, як і MERS-CoV, не розмножується в Т-лімфоцитах, однак спри- 40 ISSN 1027-3239. Visn. Nac. Acad. Nauk Ukr. 2020. (8) СТАТТІ ТА ОГЛЯДИ чинює їх апоптоз [76]. Також у хворих часто спостерігається високий вміст залізовмісного протеїну феритину, який бере участь в активі- зації макрофагів для посилення секреції за- пальних цитокінів [77]. Найбільш небезпечними ускладненнями COVID-19, які можуть призвести до смерті, є пневмонія, гострий респіраторний дистрес- синдром, поліорганна недостатність, септич- ний шок [78]. Часто виникають такі серцево- судинні ускладнення, як серцева недостат- ність, аритмія, запалення серця, тромбоз [79]. Приблизно 20–30 % людей, які перехворіли на COVID-19, мають підвищений рівень печінко- вих ензимів, що свідчить про ураження печінки [80]. У дітей зараження вірусом SARS-CoV-2 може спричинювати розвиток педіатричного мультисистемного запального синдрому, який має симптоми, схожі на хворобу Кавасакі, і може бути летальним [81]. Незважаючи на те, що вірус SARS-CoV-2 вважають переважно респіраторним захворюванням, він може за- вдати шкоди ниркам, печінці, серцю та й зага- лом — майже кожній системі органів. У 30 % важкохворих пацієнтів спостеріга- ються ускладнення, пов’язані з активацією системи зсідання крові (легенева емболія, ін- сульти, інфаркти міокарда тощо). Причиною цього може бути запалення ендотелію (вну- трішньої оболонки судин), яке призводить до аномального зсідання крові у всіх кровонос- них судинах і пошкодження різних органів, що пояснює безліч симптомів COVID-19 [82]. У понад 300 дослідженнях у всьому світі ви- явлено поширеність неврологічних відхилень у хворих на COVID-19 [83]. Так, вчені Лівер- пульського університету (Велика Британія) діагностували у 62 % хворих на COVID-19 це реб роваскулярну патологію (ішемічні ін- сульти, внутрішньомозкові крововиливи, вас- куліт), а у 31 % пацієнтів — зміни психічного статусу (психоз новонароджених, нейрокогні- тивний синдром, афективні та психічні розла- ди), причому 41 % хворих з психічними пору- шеннями мали енцефалопатію або енцефаліт [84]. Нещодавно з’явилося припущення, що COVID-19 спричиняє дихальну недостатність та смерть через пошкодження не легенів, а стовбура мозку, де розташований командний центр, який забезпечує процес дихання навіть у непритомному стані. Накопичено значну кіль- кість доказів на користь того, що SARS-CoV-2 може долати гематоенцефалічний бар’єр і про- никати в мозок. Імовірно, коронавірус здатен перебувати там тривалий час і активізуватися через багато років, подібно до вірусу вітряної віспи, який у дітей інфікує нервові клітини хребта, а у зрілому віці знову проявляється, спричиняючи захворювання на оперізуючий лишай [85]. Учені припускають, що різноманітні ура- ження при COVID-19 можна пояснити трьох- етапним механізмом дії SARS-CoV-2. На пер- шому етапі вірус зв’язується з АСЕ2, що екс- пресується у значній кількості на клітинах легень, артерій, серця, нирок та кишечника, інфікує та пошкоджує клітини цих органів, ви- кликає цитокіновий «шторм». На другому ета- пі цитокіни підвищують проникність судин, що призводить до виникнення набряків і по- ширення запалення, а каскади гіперкоагуляції призводять до утворення дрібних та великих згустків крові, що пошкоджують різні органи. На третьому етапі (якщо він відбувається) ві- рус проникає через гематоенцефалічний бар’єр і потрапляє в мозок, що сприяє демієлінізації або нейродегенерації [86]. Отже, в основі патогенезу COVID-19 ле- жить ураження клітин організму людини внаслідок двох механізмів: безпосереднього цитотоксичного впливу вірусу SARS-CoV-2, а також надмірного реагування на вірус імун- ної системи (сильне запалення, цитокіновий «шторм», атакування клітинами-кілерами). Однак припускають, що при COVID-19 є ще один, додатковий механізм, який сприяє за- раженню клітин вірусом та їх пошкоджен- ню, — так зване антитіло-залежне підсилення (ADE — antibody-dependent enhancement). За цим механізмом відбувається підсилення ре- плікації вірусу в організмі внаслідок того, що вірусні частинки в комплексі з антитілами та компонентами комплементу легко проника- ють у клітини через Fc-рецептори, які взаємо- ISSN 1027-3239. Вісн. НАН України, 2020, № 8 41 СТАТТІ ТА ОГЛЯДИ діють з антитілами, або через відповідні рецеп- тори комплементу. Збільшення вірусного на- вантаження стимулює секрецію макрофагами прозапальних цитокінів і виникнення цито- кінового «шторму». Таким чином, специфічні противірусні антитіла, що з’являються в ор- ганізмі завдяки імунній відповіді, вакцинації чи введенню імунотерапевтичних препаратів, зокрема реконвалесцентної сироватки, можуть не захищати від вірусної інфекції, а, навпаки, значно погіршувати становище. Виявляється, що нейтралізувати вірус може лише велика кількість специфічних противірусних антитіл. Механізм ADE спочатку помітили у пред- ставників родини вірусів Flaviviridae, що є збудниками лихоманки Західного Нілу, лихо- манки денге, кліщового енцефаліту тощо. За- раз з’являється все більше свідчень про вико- ристання механізму ADE коронавірусами. Так, імунізація проти вірусу котячого інфекційно- го перитоніту (FIPV) парадоксально збіль- шує тяжкість захворювання, а інфікування макрофагів вірусом FIPV може бути посилене за допомогою сильно розведених нейтралізу- вальних моноклональних антитіл проти вірус- ного протеїну S. Подібні результати отримано в експериментах in vitro з вірусом SARS-CoV: концентрована сироватка проти протеїну S за- хищала клітини від інфікування, а після роз- ведення — полегшувала інфікування і спри- чиняла загибель ще більшої кількості клітин шляхом апоптозу. Ймовірність використання механізму ADE вірусом SARS-CoV-2 ставить нові вимоги щодо безпечності вакцин та іму- нотерапевтичних препаратів, які зараз активно розробляють у світі [87]. Діагностика SARS-CoV-2 і COVID-19. Се- ред великої кількості різних, зокрема сучас- них, часто дуже коштовних і складних методів виявлення коронавірусу SARS-CoV-2 та діа- гностики захворювання COVID-19, яке SARS- CoV-2 викликає, є дві групи діагностичних тестів, які найбільш поширені і загальноприй- няті. Перша група тестів спрямована на пряме визначення РНК вірусу (чи його частин) за допомогою полімеразної ланцюгової реакції (ПЛР), а друга — на визначення у пацієнтів антитіл проти вірусу (незалежно від того, чи є пацієнт у цей момент носієм вірусу, чи ні), тоб- то на пошук «слідів» від перенесеної вірусної інфекції. Такі антитіла (як правило, IgG класу) залежно від багатьох чинників можуть зали- шатися в крові пацієнта від кількох місяців до багатьох років. ПЛР-тести для виявлення вірусу. На почат- ку пандемії ВООЗ розробила некомерційні лабораторні протоколи, більшість з яких було призначено для діагностики за допомогою по- лімеразної ланцюгової реакції в реальному часі зі зворотною транскрипцією (rRT-PCR — reverse transcription real-time polymerase chain reaction) [88]. Головні «мішені» в геномі SARS- CoV-2, що використовували для діагностики в різних країнах за допомогою ПЛР [89], наведе- но в таблиці. Уже розроблено багато комерційних аналі- зів, які виявляють вірус SARS-CoV-2. Фонд інноваційної нової діагностики (Foundation for Innovative New Diagnostics — FIND) у Жене- ві, який підтримує створення та доставку діа- гностикумів у країни з низьким рівнем доходу, розмістив на своєму сайті [90] інформацію про 747 діагностичних засобів, з яких приблизно по 350 розробок становлять тести на основі імуноензимного аналізу і ПЛР-тести для ви- явлення РНК вірусу (і цей список постійно поповнюється). Гени-«мішені» в геномі SARS-CoV-2 для ПЛР-діагностики в різних країнах Країни, установи Гени-«мішені» Китай (Центр з контролю та профілактики захворювань) ORF1ab, N Франція (Інститут Пастера у Парижі) RdRP2 (2 сайти) США (Центр з контролю та профілактики захворювань) N (3 сайти) Японія (Національний інститут інфекційних захворювань) Pancorona, Spike Німеччина (Клініка Шаріте) RdRP, E, N, HKU Гонконг SAR ORF1b-nsp14, N Таїланд (Національний інсти- тут здоров’я) N 42 ISSN 1027-3239. Visn. Nac. Acad. Nauk Ukr. 2020. (8) СТАТТІ ТА ОГЛЯДИ Більшість доступних діагностичних засо- бів для виявлення генетичного матеріалу ві- русу SARS-CoV-2 — це набори для rRT-PCR. Незважаючи на те, що одночасне виявлення кількох цільових послідовностей РНК коро- навірусу за допомогою мультиплексної rRT- PCR є досить складним і тривалим процесом, який можна проводити лише в лабораторних умовах, оскільки він потребує наявності спе- ціального устаткування, відповідних реаген- тів та підготовленого персоналу, саме цей тип діагностикумів залишається основним у цен- тральних лабораторіях для тестувань на на- явність вірусу. Великі компанії, такі як Roche Diagnostics, Thermo Fisher Scientific, Qiagen, Quest Diagnostics, розширюють можливості для проведення таких досліджень, впроваджу- ючи автоматизовані системи тестування на SARS-CoV-2 [91]. Вітчизняний ПЛР-тест на коронавірус на замовлення РНБО України вчені Інституту молекулярної біології і генетики НАН Украї- ни зробили вже в лютому 2020 р. Його вироб- ництво було передбачено Указом Президента України від 13.03.2020, який так і не було ви- конано через відсутність державного фінансу- вання. Наразі в Україні використовують, на жаль, у недостатній кількості, ПЛР-тести як іноземно- го виробництва, так і виготовлені вітчизняни- ми приватними компаніями. Однак у нас немає даних про якість цих тестів. Невідома частка хибнопозитивних і хибнонегативних вимірю- вань вкрай ускладнює об’єктивний контроль над епідеміологічною ситуацією в Україні. Повідомлялося, що після одужання від COVID-19 14 % виписаних з лікарень пацієн- тів з негативними результатами ПЛР-тесту че- рез деякий час знову мали позитивний резуль- тат [92]. Ці спостереження поставили багато нових запитань: чи є коректними ПЛР-тести зразків, узятих з горла (можливо, коронавірус ще наявний у клітинах легень); чи може бути вірус «двофазним» (як сибірка), залишаючись «сплячим» перед появою нових симптомів; чи можливе повторне інфікування людини піс- ля одужання внаслідок недостатньо потужної імунної відповіді (низького рівня антитіл до вірусу)? Слід зазначити, що випадків заражен- ня від таких пацієнтів не було зафіксовано. На сьогодні вважають, що принаймні 2–3 не- гативні результати ПЛР-тесту поспіль можуть свідчити про одужання пацієнта. При цьому раптові позитивні результати не пов’язані з по- вторним інфікуванням, а пояснюються більш затяжною інфекцією [93] або виявленням за- лишкових фрагментів РНК вірусу, що посту- пово руйнуються в клітинах [94]. Серологічні тести для виявлення противі- русних антитіл або вірусу. Різні виробники створили велику кількість тестів для вияв- лення антитіл проти SARS-CoV-2, що з різ- ною чутливістю визначають антитіла IgM- та IgG-класів у крові хворих. Розроблення таких тестів є відносно простим завданням, оскіль- ки потребує лише отримання рекомбінантних антигенів вірусу, що сорбуються на нерозчин- ній поверхні діагностикуму для зв’язування зі специфічними до них антитілами з крові інфі- кованої людини з подальшим виявленням цих антитіл, як правило, методом імунофермент- ного (імуноензиматичного) аналізу — Enzyme Linked Immunosorbent Assay, або ELISA. Основна проблема серологічних тестів, які визначають наявність антитіл до вірусу в крові пацієнта, є очевидною — перші антитіла (IgM- класу) з’являються не відразу, а лише через 5–8 днів після інфікування і поступово зникають, а більш численні і більш специфічні антитіла IgG-класу з’являються ще пізніше, досягаючи максимуму на 24–28-й день, і можуть залиша- тися в сироватці крові роками. Тести на наявність антитіл використовують для контролю за формуванням колективного імунітету в популяції і для виявлення людей, які вже перехворіли на COVID-19 (вони вже можуть не мати вірусів SARS-CoV-2). Такі люди можуть стати донорами реконвалесцент- ної сироватки, яка зараз розглядається як один із реальних засобів для лікування важкохворих. В Україні вже є у продажу кілька імунотес- тів вітчизняного виробництва для виявлення IgM- i IgG-антитіл проти SARS-CoV-2, на- приклад «АТ-Коронавірус-тест-МБА» вироб- ISSN 1027-3239. Вісн. НАН України, 2020, № 8 43 СТАТТІ ТА ОГЛЯДИ ництва ТОВ «МедБіоАльянс» та «COVID-19 IgM/IgG» виробництва ТОВ «Інноваційні біо- логічні технології». Крім того, вчені Інституту мікробіології і вірусології ім. Д.К. Заболотного НАН України у співпраці з ПАТ «НВК «Діа- профмед» розробили імуноензимний діагнос- тикум для детекції IgМ та IgG проти SARS- CoV-2 у мікропланшетах [95]. Проте, як і в ситуації з ПЛР-тестами, даних про якість іно- земних та вітчизняних серологічних тестів, що використовують в Україні, немає. Розроблення імунодіагностикумів для ви- явлення не антитіл, а самого вірусу та його антигенів є більш складним завданням, оскіль- ки потребує наявності високоспецифічних моноклональних або рекомбінантних антитіл проти антигенів SARS-CoV-2. Компанія Sona Nanotech (Канада) розробила тест для вияв- лення антигенів SARS-CoV-2, головною «мі- шенню» якого є домен S1 протеїну S «шипа» коронавірусу, який відповідає за зв’язування з ACE2 та проникнення вірусу до епітеліальних клітин дихальних шляхів. У планах компанії — розроблення подвійного тесту для одночасно- го виявлення SARS-CoV-2 і вірусу грипу [96]. Група вчених з Центру геномних дослі- джень Академії Синіка (Тайвань) стверджує, що всього за 19 днів вони першими одержали кілька високоспецифічних моноклональних антитіл, що розпізнають нуклеокапсидні про- теїни N вірусів SARS-CoV-2, SARS-CoV по- одинці, а також обох цих вірусів одночасно і не реагують з протеїнами N інших коронавірусів людини. Ці антитіла могли б стати основою для розроблення швидких тестів для виявлен- ня антигенів SARS-CoV-2. Отримати антитіла так швидко (заощадивши два місяці порівняно з традиційними методами) вченим дозволило використання замість імунізації тварин мо- делей взаємодії антитіло–антиген, створених штучним інтелектом, які застосовували для одержання бібліотек штучних антитіл. Роз- раховані послідовності ДНК, що кодують мо- ноклональні антитіла, одержували хімічним синтезом, антитіла синтезували на їх основі в бактерійних системах експресії та відібрали за активністю зв’язування [97]. Зараз є значна потреба в так званих POC- (Point-Of-Care)-тестах, які не потребують складного лабораторного устаткування, і тому їх можна робити навіть вдома. Використання таких тестів прискорює прийняття клінічних рішень і зменшує навантаження на центральні лабораторії. Компанія Cepheid була першою у США, яка отримала дозвіл від FDA на вико- ристання POC-тестів. Розроблений нею тест на SARS-CoV-2 виконується на автоматизованих апаратах компанії GeneXpert Systems без над- силання зразків (назофарингеальних мазків, носових змивів чи аспіратів) у лабораторію і триває 45 хв. Водночас пропускна здатність цих апаратів обмежена, оскільки один прилад не може тестувати одночасно більше одного зраз- ка, а загальна кількість апаратів у США (станом на березень 2020 р.) лише 5 тис. [98]. Нещодавно FDA надало дозвіл на POC- тест FIA Sofia 2 SARS виробництва компанії Quidel (США) для виявлення протягом 15 хв нуклеокапсидного протеїну SARS-CoV-2 (або SARS-CoV) у змивах з носу [99]. Цей імуно- хроматографічний тест використовує принцип флуоресцентного імуноензимного «сендвіч»- аналізу, результат якого визначається автома- тично за допомогою приладу-аналізатора Sofia 2 [100]. Дозвіл від FDA на використання РОС- тестів одержали також інші компанії: тест ком- панії Mesa Biotech (США) триває 30 хв і ви- конується на приладах Accula System-30, а тест однієї з найбільших компаній світу — Abbott Diagnostics (США) триває від 5 до 13 хв і ви- конується на платформі Abbott’s ID Now, яких у світі є приблизно 18 тис. [101]. Компанія Рharmact (Німеччина) вивела на ринок швидкий тест, який триває 20 хв, для виявлення антитіл до трьох антигенів SARS- CoV-2 (протеїну N, а також доменів S1 і S2 протеїну S). Тест виявився надзвичайно спе- цифічним: він не дав жодного хибнопозитив- ного або хибнонегативного результату під час випробувань на 114 інфікованих SARS-CoV-2 і 126 неінфікованих людях. Його чутливість до IgM на 4–10-й день хвороби становила 70 %, на 11–24-й день — 92,3 %, а чутливість до IgG на 11–24-й день — 98,6 % [97]. 44 ISSN 1027-3239. Visn. Nac. Acad. Nauk Ukr. 2020. (8) СТАТТІ ТА ОГЛЯДИ Є відомості про розроблення РОС-тестів на основі технології цілеспрямованого редагуван- ня геному — CRISPR-Cas. За даними FIND, такими розробками займаються компанії MGI Tech Co. Ltd (Китай) і Sherlock Biosciences (США) [90]. У цьому напрямі працює також компанія Mammoth Biosciences (США), яка разом з Каліфорнійським університетом у Сан-Франциско та Каліфорнійським депар- таментом громадського здоров’я нещодавно заявила про розроблення та випробування діа- гностикуму з тривалістю аналізу 45 хв (разом з етапом виділення РНК). Цей діагностикум використовує зворотну транскрипцію вірусної РНК і спрощену методику ампліфікації нукле- їнових кислот (loop-mediated amplification), яка не потребує повторних циклів нагрівання та охолодження. Після ампліфікації нуклеїно- ва кислота зв’язується з РНК-зондом (gRNA), який розпізнає послідовності генів E та N віру- су SARS-CoV-2, а також з ферментом lbCas12a, що руйнує сусідні незв’язані ділянки однолан- цюгової ДНК, після чого флуоресцентні моле- кули-репортери підтверджують наявність ві- русної РНК [102]. Фармацевтичні препарати для лікування COVID-19. Незважаючи на зусилля найкра- щих лабораторій і фармацевтичних компа- ній світу, поки що не винайдено специфічних та ефективних ліків проти COVID-19 [103]. У зв’язку з цим ВООЗ ініціювала глобальну програму всесвітнього клінічного випробу- вання Solidarity, в рамках якої здійснюється не лише пошук нових препаратів для лікування COVID-19, а й масовий скринінг дії на SARS- CoV-2 наявних препаратів (переважно проти- вірусних), які вже мають дозвіл на використан- ня для лікування чи на клінічні випробування [104]. Ймовірно, що ефективні препарати для лікування COVID-19 вдасться знайти раніше, ніж стане доступною вакцина для його профі- лактики. Які ж препарати можна використовувати для боротьби з SARS-CoV-2? Вчені пропо- нують численні терапевтичні підходи, спря- мовані на блокування різних етапів циклу реплікації коронавірусу (рис. 1). По-перше, можна завадити вірусу проникнути в клітину, заблокувавши його взаємодію з рецепторами та допоміжними молекулами, необхідними для проникнення. Такими блокаторами мо- жуть бути рекомбінантний АСЕ2 або антитіла проти поверхневих протеїнів SARS-CoV-2. До- слідження in vitro показали, що рекомбінант- ний протеїн АСЕ2 здатний уповільнити реплі- кацію SARS-CoV-2 та поширення інфекції в тканинах. Лікарський препарат на його основі 1а Злиття 1 Ендоцитозb Можливе лікування Моноклональні антитіла, конвалесцентна плазма Камостат месилат SARS�CoV�2 2 Трансляція TMPRSS2 ACE2 Хлорохін, гідроксихлорохін Клітина Вірусна РНК Рибосоми Поліпептидні ланцюги 3 Протеоліз Лопінавір�ритонавір Реплікаційно� транскрипційний комплекс РНК�залежна РНК�полімераза Ремдесивір 4 Трансляція та реплікація РНК Апарат Гольджі Ендоплазматичний ретикулум 5 Пакування 6 Виділення вірусу Рис. 1. Експериментальні стратегії лікування, за до- помогою яких намагаються впливати на різні етапи циклу реплікації коронавірусу (взято зі статті [104]) ISSN 1027-3239. Вісн. НАН України, 2020, № 8 45 СТАТТІ ТА ОГЛЯДИ вже пройшов клінічні випробування в Китаї і продемонстрував захисний вплив при гостро- му респіраторному дистрес-синдромі у хворих на COVID-19 [105]. На відміну від «природних» антитіл, які виробляються в інфікованої людини про- ти SARS-CoV-2 і значною мірою є головною зброєю у боротьбі з хворобою, велика кількість лабораторій зараз працює над створенням штучних антитіл різної структури, які можна було б цілеспрямовано використовувати про- ти поширення вірусу. З цією метою можна застосовувати різні підходи [106, 107]. Відомо, що вірус взаємодіє з рецепторами клітин-мішеней господаря (роз- пізнає ACE2- та/чи NRP1-рецептори) своїм шипоподібним S-протеїном, а точніше — його рецептор-зв’язувальним доменом (RBD). Ло- гічно припустити, що штучні антитіла проти RBD, зокрема гуманізовані моноклональні антитіла, що синтезуються гібридомами, ре- комбінантні антитіла, які утворюються від- повідними культурами клітин, та їх похідні меншого розміру (scFv, нанободі) будуть пере- шкоджати взаємодії вірусу з клітиною-мішен- ню [106]. І дійсно, при імунізації кролів про- теїнами S, S1, RBD (але не S2) утворювалися сильні нейтралізувальні антитіла. Однак при імунізації RBD утворювалися антитіла з у 5 разів більшою спорідненістю до нативного ві- русного протеїну S [108]. Відомо, що протеїн S, який за допомогою RBD зв’язується з клі- тинним рецептором АСЕ2, є гомологічним на 77,5 % у SARS-CoV і SARS-CoV-2. Нещодавно було одержано моноклональне антитіло, здат- не нейтралізувати обидва ці види коронавіру- сів. Автори роботи [109] створили повністю гуманізовані моноклональні антитіла проти субодиниці SARS2-S1 вірусу, які ефективно зв’язувалися з клітинами, що експресували повнорозмірний S протеїн вірусів SARS-CoV та SARS-CoV-2. Ці антитіла також сильно гальмували взаємодію вірусів SARS-CoV та SARS-CoV-2 з клітинами VeroE6 (з величи- ною IC50 = 0,061 мкг/мл для обох вірусів). Розроблення таких «таргетних» антитіл розпочалося відразу після публікації структу- ри геному вірусу, коли з послідовності нуклео- тидів РНК можна було уявити амінокислотну послідовність S-протеїну та його RBD (багато в чому аналогічного S-протеїну SARS) і хоча б приблизно розрахувати просторову структуру антиген-зв’язувального домену конструйова- них антитіл. Слід зазначити, що антитіла до інших епі- топів коронавірусу (крім RBD) також можуть мати сильні захисні властивості, оскільки є й інші механізми нейтралізації SARS-CoV-2 крім блокування взаємодії RBD з клітинним рецептором АСЕ2. Так, моноклональне анти- тіло 4A8 проти N-кінцевого домену (NTD) протеїну S не взаємодіє з RBD, але може ней- тралізувати SARS-CoV-2, ймовірно, завдяки перешкоджанню конформаційним змінам про- теїну S [110]. Інший підхід використали вчені лабораторії молекулярної імунології Рокфеллерівського університету [111]. Із крові понад 100 осіб, які перехворіли на COVID-19 і видужали, було ві- дібрано більш як 10 зразків антитіл, що ефек- тивно блокували поширення вірусу та інакти- вували його. Просторова структура цих анти- тіл стала основою для розроблення штучних антитіл, з яких планують створити ефективні ліки проти COVID-19. Варто зазначити, що активними проти вірусу можуть бути антитіла не лише проти RBD, а й проти інших частин S-протеїну чи проти інших протеїнів поверхні вірусу. Дослідження специфічності і дії антитіл про- ти вірусу є вкрай важливим і для розроблення профілактичної вакцини проти вірусу, оскіль- ки вакцинація має викликати імунну відпо- відь та імунну пам’ять саме проти тих частин вірусу, які перешкоджатимуть його розвитку в організмі імунізованої людини. Терапевтич- ні антитіла і вакцини не є конкурентами, вони не виключають одне одного, а скоріше допов- нюють. І терапевтичні антитіла (увага: тут не йдеться про антитіла, що містяться в плазмі хворих людей, які видужали!), і вакцини зараз проходять клінічні випробування, і, напевне, антитіла з’являться на ринку раніше за вакци- ни, але коштуватимуть значно дорожче. Так, 46 ISSN 1027-3239. Visn. Nac. Acad. Nauk Ukr. 2020. (8) СТАТТІ ТА ОГЛЯДИ антитіла, які використовуються при лікуванні різних злоякісних пухлин (таких вже є у про- дажу кілька десятків) та СНІД, коштують від кількох десятків до сотень тисяч доларів за курс лікування. Великий інтерес становлять антитіла, які не виявляють нейтралізувальних властивостей в експериментах in vitro, але захищають від ко- ронавірусу в умовах in vivo. Кристалографіч- не дослідження такого антитіла (CR3022) в комплексі з RBD показало, що воно розпізнає епітоп, який утворюється, коли щонайменше два з трьох RBD на «шипі» коронавірусу пере- бувають у конформації «вгору» і трохи повер- таються [112]. Ідея створення і застосування високоефек- тивних антитіл проти COVID-19, що забез- печують при введенні тимчасовий захист від коронавірусу, останнім часом набуває дедалі більшого розвитку. Зазвичай препарати на основі антитіл найчастіше використовують для лікування раку та ВІЛ-інфекції, але дея- кі з них застосовують і проти респіраторних інфекційних захворювань, наприклад проти респіраторно-синцитіальної вірусної інфекції у дітей. Біотехнологічна компанія Regeneron Pharmaceuticals (США) розробила препарат REGN-EB3, що складається з трьох антитіл проти вірусу Ебола. Цей препарат успішно пройшов випробування, сприяючи знижен- ню рівня смертності під час спалаху Еболи в Конго у 2018 р. Зараз ця компанія працює над створенням терапевтичних антитіл проти COVID-19 і вже розпочала клінічні випробу- вання коктейлю з антитіл, розробленого з ви- користанням антитіл від людей та гуманізова- них мишей, що мають функціонуючі людські гени [111]. Ще кілька фармацевтичних компаній пра- цюють над розробленням терапевтичних анти- тіл проти COVID-19. Насамперед це Eli Lilly (США) та AbCellera (Канада), які 17 червня 2020 р. розпочали ІІ фазу клінічних випробу- вань нейтралізувального антитіла LY-CoV555 проти COVID-19 за участі 400 хворих на COVID-19 легкої та середньої важкості. Це ан- титіло було розроблене з використанням крові пацієнта, який одужав від COVID-19 ще в лю- тому [113]. Наприкінці літа планується розпочати клінічні випробування так званих антитіл Рокфеллера — препарату з трьох антитіл до різних епітопів RBD, розробленого Рокфел- лерівським університетом (США) на осно- ві дослідження 149 людей, що перехворіли на COVID-19 [114]. Також планує розпочати клінічні випробування цього літа і Універси- тет Вандербільта (США) у співпраці з Кемб- риджським університетом і фармацевтичною компанією AstraZeneca (Велика Британія), які, дослідивши антитіла десяти перших хво- рих на COVID-19 у США, знайшли близько 40 антитіл із сильними захисними властивостями проти нового коронавірусу. Компанія Sorrento Therapeutics (США) з серпня 2020 р. починає І фазу клінічних випробувань нейтралізуваль- ного антитіла STI-1499 проти COVID-19, що було розроблено дослідниками з Утрехтського університету (Нідерланди) [115]. Клінічні випробування терапевтичних пре- паратів проводяться швидше, ніж випробуван- ня вакцин. Незважаючи на це, найперспектив- ніші терапевтичні препарати на основі антитіл отримають схвалення FDA не раніше, ніж че- рез пів року. Цей термін приблизно збігається з найбільш амбітними оцінками часу вихо- ду на ринок вакцини проти COVID-19. Крім того, препарати на основі рекомбінантних чи моноклональних антитіл, як правило, кошту- ють дуже дорого, що, звісно, обмежує їх ши- роке використання для лікування COVID-19. Тому в багатьох країнах для лікування хворих на COVID-19 почали використовувати рекон- валесцентну плазму від перехворілих людей, яка містить поліклональні противірусні анти- тіла. Спочатку виникало чимало побоювань щодо можливості виникнення небезпечних ускладнень: з плазмою можуть передавати- ся збудники інфекційних захворювань, у рід- кісних випадках переливання призводить до циркуляторного перевантаження (TACO), коли організм пацієнта не може адаптувати- ся до збільшення об’єму крові, або до гострої травми легенів (TRALI), при якій перенесені ISSN 1027-3239. Вісн. НАН України, 2020, № 8 47 СТАТТІ ТА ОГЛЯДИ антитіла пошкоджують легеневі судини. Не- зважаючи на ризики, переливання реконвалес- центної плазми почали використовувати в Ки- таї і США (де цей метод отримав тимчасовий дозвіл FDA [116]). Зараз клінічні випробуван- ня проводять у багатьох країнах, і вони демон- струють обнадійливі результати [117]. Однак попередні результати клінічних випробувань реконвалесцентної плазми у 426 хворих на COVID-19, що тривають у Медичному центрі Університету Еразмуса в Роттердамі (Нідер- ланди), показали, що більшість пацієнтів з COVID-19 вже мають високі титри нейтралі- зувальних антитіл на момент потрапляння в лікарню. Тому слід проводити обстеження на антитіла і визначати пріоритетні групи ризику для виявлення пацієнтів, переливання рекон- валесцентної плазми яким може виявитися ко- рисним [118]. Слід зауважити, що реконвалесцентну плазму успішно використовували і раніше під час епі- демій SARS, MERS, лихоманки Ебола та інших інфекційних захворювань. Тому є всі підстави рекомендувати використання в Україні плазми крові людей, які перехворіли на COVID-19 і не мають вірусів, для лікування тяжкохворих із ускладненнями. Ще ефективнішим було б ви- користання виділеної з плазми крові імуногло- булінової фракції, що містить специфічні анти- тіла. Нещодавно компанія «Біо фарма» (Київ) закликала громадян, які перенесли COVID-19, ставати донорами плазми для розроблення лі- карського засобу проти цього захворювання [119]. Цікаво, що чоловіки є більш перспектив- ними донорами плазми, оскільки серед людей, що перехворіли на COVID-19, високі титри противірусних антитіл мають 43 % чоловіків і лише 29 % жінок [120]. Провідні світові компанії, що виробляють ліки на основі плазми, за підтримки Фонду Біл- ла і Мелінди Гейтс та компанії Microsoft ство- рили організацію Plasma Alliance CoVIg-19 з метою розроблення препаратів на основі плаз- ми для лікування нового коронавірусу [121]. Цього літа організація планує провести клініч- ні випробування гіперімунного імуноглобулі- ну проти COVID-19 [122]. Цікаво, що компа- нія Emergent BioSolutions (США) розробляє не лише препарат на основі поліклональних антитіл людини, а й продукт на основі анти- тіл коней, імунізованих SARS-CoV-2. А ком- панія SAb Biotherapeutics (США) у липні 2020 р. розпочинає випробування препарату SAB-185, що містить поліклональні антитіла людини, отримані з плазми трансгенної ве- ликої рогатої худоби, імунізованої протеїном SARS-CoV-2 [123]. Амінокислотна послідов- ність отриманих антитіл є повністю людською, але відповідні гени містять бичачі регуляторні елементи, які оптимізують їх експресію в плаз- матичних клітинах великої рогатої худоби. Трансгенні тварини є клонами одного геноти- пу, що виробляють до 45 л плазми на місяць, а вихід антитіл становить до 25 г/л. Компанія GigaGen (США) використовує для одержан- ня поліклональних антитіл людини генетично модифіковану лінію клітин, що містить по- вний репертуар генів імуноглобулінів від 5–10 людей, які перехворіли на COVID-19 [124]. Зараз активно вивчають моноклональні анти- тіла, здатні нейтралізувати різні види корона- вірусів, оскільки ідею створення універсальної вакцини проти коронавірусів варто все ж таки розглянути в найближчому майбутньому че- рез високу ймовірність виникнення нових ко- ронавірусних пандемій. Інший підхід, який може перешкоджати проникненню коронавірусу в клітину, — ви- користання інгібіторів серинової протеази TMPRSS2. Ця протеаза є необхідною для про- никнення SARS-CoV-2 в клітину [30], хоча її біологічна роль в організмі залишається досі мало з’ясованою. В експериментах на мишах було показано, що нокаутні миші, у яких не синтезується протеаза TMPRSS2, нічим не відрізняються від нормальних [31]. Інгібіто- ром протеази TMPRSS2 є препарат Камостат мезилат (Camostat mesylate), ліцензований у Японії та Південній Кореї для лікування пан- креатиту. Клінічні випробування цього препа- рату проти SARS-CoV-2 у квітні 2020 р. роз- почалися в Орхуському університеті (Данія) [125], а у травні — в Єльському університетi (США) [126]. 48 ISSN 1027-3239. Visn. Nac. Acad. Nauk Ukr. 2020. (8) СТАТТІ ТА ОГЛЯДИ Проникненню SARS-CoV-2 в клітину мо- жуть також завадити препарати, що вплива- ють на ендоцитоз. У квітні 2020 р. з’явилася величезна кількість публікацій про те, що про- тималярійні препарати Хлорохін і Гідроксихло- рохін можуть бути використані для лікування COVID-19, оскільки вони підвищують pH все- редині ендосом, запобігаючи злиттю мембран і вивільненню РНК вірусу в цитозоль, а також інгібують входження вірусу в клітину завдяки зміні глікозилювання рецептора АСЕ2 та про- теїну «шипа» коронавірусу [127]. Спочатку ін- формація про успішне використання цих пре- паратів проти SARS-CoV-2 надійшла з Китаю, згодом клінічні випробування Гідроксихлоро- хіну в комбінації з антибіотиком Азитроміци- ном (HCQ/AZ) розпочалися в США. Президент Дональд Трамп зробив гучну (і за- раз сумно відому) заяву про те, що в США ско- ро впровадять ефективні ліки проти COVID-19. Під тиском Трампа FDA надало безпрецедент- ний дозвіл на масове використання HCQ/AZ у місті Нью-Йорк ще до ретельної перевірки ліків на токсичність та специфічність дії, що викликало хвилю обурення у багатьох вчених і колишнього керівництва FDA [128]. Незва- жаючи на це, в багатьох країнах почали вико- ристовувати HCQ/AZ для лікування людей з COVID-19, створивши дефіцит Хлорохіну, не- обхідного для лікування хворих на малярію та автоімунні захворювання. У Франції пацієнти масово вимагали призначення їм препарату, а відомий французький мікробіолог і лікар, керівник клінічних випробувань Дідьє Рауль (Didier Raoult), заручившись підтримкою пре- зидента Еммануеля Макрона, всіляко сприяв просуванню Хлорохіну [129]. Невдовзі шведські лікарні повідомили, що припинили застосування Гідроксихлорохіну та HCQ/AZ через небезпечні побічні реакції та відсутність доказів противірусної дії цих пре- паратів. Так, використання HCQ/AZ призвело до госпіталізації кількох людей з симптомами інтоксикації та смерті одного пацієнта [130]. Виявилося, що ці препарати є досить токсич- ними і, за висновком FDA, сприяють появі сер- йозних проблем із серцевим ритмом, а також можуть спричинити патологічні зміни крові, лімфатичної системи, пошкодження нирок і печінкову недостатність. 15 червня 2020 р. FDA відкликало дозволи на екстрене використання Хлорохіну та Гідроксихлорохіну для лікування COVID-19, а численні випробування цих пре- паратів у багатьох країнах зупинилися [131]. Одним з найперспективніших препаратів, на який покладають надію в боротьбі з COVID-19, є Ремдезивір (Remdesivir) — нукле- отидний аналог, який є специфічним інгібіто- ром РНК-залежної-РНК-полімерази вірусу (RNAdRNAp), необхідної для розмноження у клітині господаря [132]. Китайські вчені вста- новили структуру комплексу RNAdRNAp з Ремдезивіром, що дозволило краще зрозуміти механізм припинення ним елонгації вірусної РНК [133]. Інгібіторну дію Ремдезивіру на RNAdRNAp підтверджено in vitro для SARS- CoV, MERS-CoV і SARS-CoV-2 [134]. Було проведено кілька масштабних клініч- них випробувань Ремдезивіру як у Китаї, так і в США за фінансової підтримки Національ- ного інституту охорони здоров’я США та ком- панії-розробника препарату Gilead Sciences (США). Результати досліджень свідчать про скорочення часу перебування в лікарні пацієн- тів, які приймали Ремдезивір, з 15 до 11 днів [135], а також про клінічне поліпшення у 36 з 53 пацієнтів (68 %), госпіталізованих у зв’язку з тяжким перебігом COVID-19 [136]. Припус- кають, що максимальний ефект Ремдезивіру виявляється при застосуванні на ранніх етапах захворювання [137]. Водночас автори деяких досліджень висунули низку застережень, які обмежують інтерпретацію результатів. Незва- жаючи на неоднозначність наявних резуль- татів, 1 травня 2020 р. FDA дало дозвіл для екстреного використання Ремдезивіру для лі- кування COVID-19 в США [138], а згодом від- повідні дозволи Ремдезивір отримав у Японії [139] та Європі, де він випускається під торго- вою маркою Veklury. Зараз Gilead Sciences проводить додаткові дослідження в інших групах пацієнтів, зокрема дітей, і незабаром розпочне дослідження інга- ляційного препарату для пацієнтів на ранній ISSN 1027-3239. Вісн. НАН України, 2020, № 8 49 СТАТТІ ТА ОГЛЯДИ стадії, що лікуються вдома. Крім того, розпо- чато клінічне випробування комбінації реме- дезивіру з протизапальним синтетичним інгібі- тором JAK — препаратом Olumiant (барицити- ніб) виробництва Eli Lilly (США) [140]. Також активно досліджують препарати, подібні до Ремдезивіру, зокрема аналог рибонуклеозиду EIDD-2801 і його метаболіт EIDD-1931 (β-D- N4-гідроксицитидин), які було розроблено для лікування грипу компанією DRIVE Універси- тету Еморі (США) і які виявили активність проти пандемічних коронавірусів. Цікаво, що EIDD-2801 виявився в 3–10 разів потужнішим інгібітором реплікації SARS-CoV-2, ніж реме- дезивір [132]. У липні 2020 р. компанія Ridge- back Biotherapeutics (США) розпочала II фазу клінічних випробувань EIDD-2801 щодо ефек- тивності лікування COVID-19 [141]. Іншим імовірним препаратом для лікування COVID-19, що привернув увагу вчених, став Ло пі навір-Ритонавір (LPV/r) — комбінований противірусний препарат, який використовують для боротьби з ВІЛ. Лопінавір є інгібітором ві- русної ВІЛ-протеази, що порушує утворення вірусного капсиду, пригнічує реплікацію ВІЛ з утворенням незрілих вірусних частинок, які не можуть інфікувати клітини організму лю- дини. Ритонавір подібний до цитохрому P450 і виконує функцію фармакокінетичного під- силювача лопінавіру [142]. Отримано дані, що Лопінавір діє in vitro на SARS-CoV-2 [143], після чого препарат включили у дослідницьку програму ВООЗ Solidarity [144]. Як показали випробування, LPV/r не давав ніяких переваг пацієнтам з COVID-19 порівняно зі стандарт- ним лікуванням [145]. Водночас результати досліджень ефективності LPV/r у комбінації з інтерфероном бета-1b і рибавірином (нуклео- тидним аналогом, інгібітором РНК-залежної- РНК-полімерази) є обнадійливими [146]. Однак 4 липня 2020 р. ВООЗ виключила LPV/r з про- грами клінічних випробувань Solidarity [147]. Дослідження in silico [148] показали, що ефективним інгібітором папаїноподібної про- теази (PL) вірусу SARS-CoV-2 є Нітазоксанід (Nitazoxanide) — препарат класу тіазолідів з протипаразитарною та противірусною актив- ністю, відкритий у 1980-х роках Жаном-Фран- суа Росіньолем (Jean-François Rossignol) в Ін- ституті Пастера [149]. Нітазоксанід було реко- мендовано для подальших досліджень in vivo після демонстрації інгібування ним SARS-CoV-2 за умови низької концентрації вірусу [150]. З метою пошуку можливих засобів для лі- кування COVID-19 було проведено скринінг усіх протеїнів організму людини щодо здат- ності взаємодіяти з SARS-CoV-2. Знайдено 332 протеїни, 66 з яких є «мішенями» наявних лікарських препаратів. У такий спосіб було ідентифіковано 69 лікарських засобів, з яких 27 вже випробувано, 14 — проходять клінічні випробування, 28 — перебувають на стадії до- клінічних тестів [151]. Цікавим прикладом плідної співпраці кіль- кох дослідницьких груп у пошуку специфіч- ного препарату проти COVID-19 було дослі- дження з використанням сучасних методів комп’ютерного дизайну ліків і віртуального скринінгу з високою пропускною здатністю. «Мішенню» майбутнього препарату було об- рано основну протеазу (Mpro) вірусу SARS- CoV-2, яка відіграє важливу роль у реалізації реплікації вірусу та його транскрипції. Зре- штою, після скринінгу 10 тис. різних сполук як специфічний засіб для лікування COVID-19 обрано малотоксичний препарат Ебселен, що являє собою синтетичну молекулу органоселе- ну і має протизапальні, антиоксидантні та цито- протекторні властивості. Попередні досліджен- ня показали, що Ебселен виявляв інгібіторну активність щодо SARS-CoV-2 у клітинній про- бі, що можна пояснити необоротним гальму- ванням основної протеази коронавірусу через утворення ковалентних зв’язків з тіоловою гру- пою цистеїну (Cys-145) активного центру [152]. Ще однією категорією препаратів, які можуть бути використані для лікування COVID-19, є засоби, що стримують гіперре- активність імунної системи. Річ у тім, що над- мірна імунна реакція часто є причиною більш тяжкого перебігу COVID-19, виникнення ци- токінового «шторму» та летальних випадків, особливо у молодих людей. Тому пропонують використовувати такі імуносупресивні препа- 50 ISSN 1027-3239. Visn. Nac. Acad. Nauk Ukr. 2020. (8) СТАТТІ ТА ОГЛЯДИ рати, як Тоцилізумаб або Актемра (Tocilizum- ab, Actemra) — гуманізоване моноклональне антитіло проти рецептора інтерлейкіну-6 лю- дини; Анакінра (Anakinra) — рекомбінантний протеїн, антагоніст рецептора інтерлейкіну-1; інші препарати для лікування ревматоїдного артриту, які пригнічують дію інтерлейкіну-6, тощо [153]. Клінічні випробування Анакінри в комбінації з моноклональним антитілом проти IFN-γ (Емапалумабом) мають завершитися у Швеції у вересні 2020 р. [154]. Препарат Ак- темра виробництва Roche (Швейцарія) також перебуває на останньому етапі кількох клініч- них випробувань (у тому числі в комбінації з Ремдезивіром), однак попередні результати, отримані в Італії, не продемонстрували до- статньої ефективності цього препарату при лі- куванні COVID-19 [155]. Також пропонували використовувати стеро- їдні препарати, однак багато хто побоювався, що їх застосування призведе до уразливос- ті пацієнтів до інших інфекцій, зокрема гос- пітальних [156]. Несподіваними виявилися дані про успішне клінічне випробування при лікуванні COVID-19 Дексаметазону — синте- тичного глюкокортикостероїду, який має про- тизапальні та імуносупресивні властивості. Цей успіх став можливим завдяки масовому і ретельно проведеному клінічному випробу- ванню дексаметазону в Британії. Це клінічне випробування зараз часто згадують як при- клад, оскільки неправильна організація ви- пробувань ставить під сумнів отримані резуль- тати навіть для перспективних ліків. Згідно з результатами дослідження Recovery, проведе- ного Оксфордським університетом у Великій Британії, дексаметазон зменшував смертність приблизно на третину (з 40 до 28 %) для паці- єнтів на штучній вентиляції легень та на одну п’яту (з 25 до 20 %) — для пацієнтів, які потре- бують лише кисню [156]. Перевагою дексаме- тазону, який було синтезовано у 1957 р. і, не- зважаючи на численні побічні ефекти, досі ши- роко застосовують при лікуванні автоімунних захворювань, перед сучасними препаратами є те, що він дуже дешевий і доступний по всьому світу. Зараз дексаметазон уже внесено до про- токолів лікування COVID-19 у багатьох краї- нах, зокрема й в Україні [157]. Нещодавно з’явилися дані про ймовірну перспективність для лікування СOVID-19 ще одного давно відомого протизапального препарату Колхіцину, який було створено на основі алкалоїду отруйного дикого шафрану (пізньоцвіту осіннього, Colchicum autumnale) і зареєстровано в 1947 р. у Франції. Колхіцин застосовували для лікування набряку суглобів ще у ІІ тис. до н.е., а для лікування подагри — починаючи з VI ст. Він є інгібітором полімери- зації мікротрубочок, інгібітором інтерлейкінів 1 та 6, а також колонієстимулювального факто- ру гранулоцитів і макрофагів, що робить його потужним протизапальним засобом. Клінічні випробування, проведені в Греції, виявили про- тизапальну та антитромбогенну дію колхіцину при лікуванні хворих на COVID-19 [158]. Дискусійним виявилося питання щодо ви- користання з метою зниження температури при COVID-19 нестероїдних протизапальних пре- паратів (НСПЗ). Сумніви щодо застосування НСПЗ при COVID-19 посіяв міністр охорони здоров’я Франції Олів’є Веран, який на під- ставі заяв окремих лікарів оголосив, що НСПЗ здатні погіршувати перебіг захворювання, і для зниження температури можна приймати лише парацетамол (ацетамінофен) [159]. НСПЗ є інгібіторами циклооксигенази, яка каталізує утворення простагландинів — молекул-посе- редників у процесі запалення. Деякі НСПЗ (на- приклад, індометацин) здатні блокувати синтез коронавірусної РНК, незалежно від інгібуван- ня циклооксигенази. SARS-CoV-2 може безпо- середньо зв’язуватися з промотором циклоок- сигенази (COX-2), збільшуючи її експресію, а отже, продукцію простагландинів і запалення. З іншого боку, простагландин PGE2 може галь- мувати реплікацію коронавірусу [160]. Незва- жаючи на складність системи взаємозв’язків між коронавірусом і НСПЗ, на сьогодні, на думку експертів, немає доказів того, що НПЗП здатні погіршувати симптоми COVID-19 [161]. Оскільки процеси гіперкоагуляції і тром- боутворення відіграють важливу роль у па- тогенезі COVID-19, для лікування цього за- ISSN 1027-3239. Вісн. НАН України, 2020, № 8 51 СТАТТІ ТА ОГЛЯДИ хворювання пропонують використовувати препарати для запобігання згортанню крові [162]. Відомо, що антикоагулянтна терапія ге- парином з низькою молекулярною масою при- водила до поліпшення стану хворих з важким перебігом COVID-19, у яких спостерігалися ознаки коагулопатії (підвищення концентра- ції D-димеру) [163]. З огляду на те, що ан- тикоагулянтна терапія потребує ретельного відстеження стану системи зсідання крові в організмі пацієнта, має сенс згадати, що серед перших у світі тестів для кількісного визначен- ня D-димеру, який є одним із маркерів загрози тромбоутворення, були діагностикуми, розро- блені ще у 1990-х роках у відділі молекулярної імунології Інституту біохімії ім. О.В. Палладі- на НАН України. В цьому ж Інституті створе- но тести на одночасне визначення і D-димеру, і розчинного фібрину, що є вкрай важливим для моніторингу стану системи зсідання крові та загрози тромбоутворення [164, 165]. Імунотерапевтичні підходи для лікування COVID-19 розробляють також Центр вакцин та імунології Університету штату Джорджія (США) і корпорація CEL-SCI (США), резуль- татом співпраці яких стала система лігандного представлення антигенних епітопів (LEAPS), яка сприяла розвитку протизапальної імуно- модулюючої відповіді та завдяки пептидам з протеїну NP SARS-CoV-2 стимулювала CD8 Т-клітини для атаки інфікованих вірусом клітин-«мішеней». Попередні дослідження на тваринних моделях показали, що імуногени LEAPS можуть врятувати від інших летальних інфекцій, зокрема викликаних вірусом про- стого герпесу (HSV) та вірусом грипу H1N1, а також зупинити прогресування запалення при ревматоїдному артриті [166]. Крім того, вивчають можливість застосування проти COVID-19 імунотерапії з використанням ген- но-інженерних CAR/TCR T-клітин, які вия- вили високу ефективність при лікуванні раку, артриту та гепатиту В [167]. Несподівано перспективним може виявити- ся препарат Фамотидин проти печії, який є де- шевим і широко доступним (зокрема, в Укра- їні його виробляють кілька фармацевтичних компаній) [168]. Препарат, який є інгібітором однієї з протеаз, важливої для реплікації віру- су, наразі проходить клінічні випробування в штаті Нью-Йорк на 1200 особах. Іншими кандидатами на роль ліків від COVID-19, що беруть участь у випробуван- нях, є вазодилататори, ліпоєва кислота, ме- зенхімальні стовбурові клітини, бевацизумаб (гуманізоване моноклональне антитіло проти фактору росту ендотелію судин) [169], а також деякі препарати, які застосовують у китайській народній медицині [170], зокрема сполуки з протималярійною активністю: артемізинін, що міститься у полину однорічному (Artemisia annua), та його синтетична похідна — артесу- нат [171] тощо. Цікавими і важливими можуть бути дані про застосування добре відомих противірус- них препаратів — інтерферонів. Ще на початку пандемії в Китаї використовували інтерферо- ни для захисту медичних працівників, залуче- них до лікування хворих на COVID-19, і жоден з 2415 осіб, які отримували щодня краплі для носа з альфа-інтерфероном, не був інфікова- ний вірусом [172]. Особливо важливо, що ін- терферони можна використовувати як про- філактично, так і на початку захворювання з метою недопущення ускладнення. Зараз тривають клінічні дослідження сотень речовин, які можуть виявитися ефективними при лікуванні COVID-19 і які вже мають дозвіл на використання при інших захворюваннях. Таку стратегію називають repurposing, тобто «переорієнтація використання». Періодично з’являються нові публікації про перспектив- ність чергового препарату, але після бурхли- вого обговорення, як правило, з’ясовується, що або дослідження проводили лише in vitro, а не на живих організмах, або ж клінічні дані не такі вже й перспективні чи були певні ма- ніпуляції з вибіркою пацієнтів тощо. Активно досліджують зараз і комбінації різних препа- ратів, передусім противірусних, однак поки що значного успіху не досягнуто. Тому при підозрі на COVID-19 не варто займатися са- молікуванням, а потрібно відразу звертатися за медичною допомогою. Вчені попереджа- 52 ISSN 1027-3239. Visn. Nac. Acad. Nauk Ukr. 2020. (8) СТАТТІ ТА ОГЛЯДИ ють, що використання навіть відомих, але з неперевіреною дією на вірус, препаратів може бути небезпечним для здоров’я (як це сталося із Хлорохіном та його похідними): «такі ліки спрямовані не проти коронавірусу, вони спря- мовані проти нас» [173]. З наведеного вище короткого огляду вже апробованих препаратів можна зробити висно- вок, що лікування COVID-19 майже повністю відбувається антисимптоматично — проти проявів захворювання, викликаного SARS- CoV-2, або проти можливих численних, часто мультиорганних ускладнень. Наразі тільки два препарати офіційно дозволені у США для лі- кування ускладнень COVID-19. Це Ремдези- вір, що діє специфічно (гальмує реплікацію ві- русу) та Дексаметазон, який не є специфічним (противірусним), але він апробований і дієвий для пригнічення гіперімунної реакції пацієн- та на вірус. До цих препаратів можна додати реконвалесцентну плазму крові пацієнтів, які хворіли, видужали і мають достатньо високі титри противірусних (специфічних) антитіл. Формування імунітету проти SARS-CoV-2. Ймовірність розвитку захворювання в інфіко- ваної коронавірусом людини залежить від ба- гатьох чинників, пов’язаних як із самим віру- сом (шлях інфікування, збереження здатності проникати в клітину, інфекційна доза тощо), так і з організмом людини (генотип, стан імун- ної системи, наявність інших захворювань, стан внутрішніх органів). Від того, як імунна система реагує на збуд- ник інфекційного захворювання, значною мі- рою залежить поширення хвороби. Реакція імунної системи на різні патогени може бути різною: від формування довічного імуніте- ту до практично повної відсутності захисту. Поки що нам доступні лише попередні дані щодо формування імунітету проти коронаві- русу SARS-CoV-2, який викликає COVID-19. Найкращим підходом у такій ситуації є побу- дова вченими концептуальної моделі — набору припущень щодо формування імунітету про- ти SARS-CoV-2 на основі сучасних знань про імунну систему та її реакцію на подібні віруси і в подальшому перевірка правильності кожно- го компонента моделі, зокрема за допомогою спостережень та експериментів. Значною мірою наше уявлення про імуні- тет проти SARS-CoV-2 сформувалося не на основі відомостей про віруси SARS-CoV або MERS-CoV, які інфікували порівняно неве- лику кількість людей, а на даних про інші ко- ронавіруси людини, які щороку викликають респіраторні захворювання, починаючи від звичайної застуди до пневмонії. У результа- ті інфікування цими коронавірусами (їх за- раз відомо чотири) формується імунітет (не завжди потужний) тривалістю щонайменше один рік. Дослідження осіб, які перехворі- ли на SARS або MERS і вижили, показало, що після SARS імунітет зберігався два роки, а після MERS — майже три роки. Водночас нейтралізувальна здатність противірусних антитіл (їх здатність інгібувати реплікацію ві- русу) поступово знижувалася протягом усьо- го періоду дослідження. Інші дані свідчать, що імунітет до SARS є довготривалим (до 10 років), тоді як імунітет до MERS зберігається значно коротший період часу [174]. Ці резуль- тати ґрунтуються на визначенні у крові рівнів антитіл класу IgG. Проте поки є мало даних про стан Т-клітинного імунітету проти вірусу, який може відігравати значно більшу захисну роль, зберігатися набагато довше і стан якого може не корелювати з рівнями циркулюючих антитіл. Так, в імунній відповіді на вірус важ- ливі Т-лімфоцити. Додатково до CD4+ T клі- тин-хелперів, що відіграють центральну роль в індукції синтезу антитіл, CD8+ T клітини, що специфічні до будь-якого з протеїнів ві- русу, можуть вбити інфіковану вірусом кліти- ну. Найбільш імуногенним є протеїн S, і саме тому при створенні вакцин вчені орієнтують- ся на нього як найперспективнішу мішень. На основі цих досліджень ми можемо роби- ти припущення щодо формування імунітету в пацієнтів з COVID-19. Очевидно, що після інфікування SARS-CoV-2 більшість людей ма- тимуть противірусну імунну відповідь (у ко- гось вона буде сильнішою, в когось слабшою). Можна вважати, що ця імунна реакція забез- печить певний захист людей у середньостро- ISSN 1027-3239. Вісн. НАН України, 2020, № 8 53 СТАТТІ ТА ОГЛЯДИ ковій перспективі, принаймні на рік, а згодом її ефективність може знизитися. Якщо це дій- сно так, то зараження дедалі більшої кількості людей у популяції приведе до формування так званого колективного імунітету. Оскільки все більше людей стануть несприйнятливими до вірусу, інфікована людина матиме все менше шансів увійти в контакт з людиною, сприй- нятливою до зараження. Якщо колективний імунітет охопить значну частину популяції (понад 60 %), то навіть без епідеміологічних за- ходів вірус не буде поширюватися так стрімко. Хоча нещодавнє дослідження, проведене китайськими вченими, показало, що гумо- ральний імунітет проти SARS-CoV-2 має зна- чно меншу тривалість — 2–3 місяці, причому вже через 8 тижнів рівень противірусних ан- титіл падає у 13 % людей, що мали симптоми COVID-19, і у 40 % людей, що цих симптомів не мали. Отримані дані ставлять під сумнів ідею «паспортів імунітету», які деякі країни хочуть видавати людям, що перехворіли на COVID-19, мають позитивні результати тесту на противірусні антитіла і нібито можуть віль- но подорожувати, працювати і не дотримува- тися карантинних обмежень [175]. Навіть якщо взяти до уваги те, що кількість випадків захворювання на COVID-19 не була точно визначена через обмеженість тестуван- ня (як, наприклад, в Італії та деяких інших країнах, коли вона була заниженою, можливо, в десятки чи сотні разів), то все одно можна стверджувати, що більшість населення у світі все ще є сприйнятливою до зараження і колек- тивний імунітет тільки починає формуватися. Так, порівняння рівня антитіл проти SARS- CoV-2 серед загальної популяції Гонконгу до і після спалаху COVID-19 та жителів Гонконгу, евакуйованих з провінції Хубей, показало, що більшість населення залишається сприйнят- ливою до COVID-19, і майбутні хвилі пандемії є неминучими за умов відсутності специфічної противірусної вакцини [176]. Отже, розрахо- вувати на довгостроковий контроль над SARS- CoV-2 можна буде лише тоді, коли більшість людей отримає імунітет завдяки перенесеній інфекції або ефективній вакцинації. Наскіль- ки великою має бути така більшість (можливо, 60–70 %), залежить від інших особливостей ін- фекції, які залишаються поки невідомими. Вакцини проти SARS-CoV-2 та COVID-19. Увесь світ з нетерпінням очікує на вакци- ну проти SARS-CoV-2 і, відповідно, проти COVID-19. Директор Інституту алергічних та інфекційних захворювань США (NIAID) і головний радник Білого дому з протидії коро- навірусу професор Ентоні Фаучі ще в березні 2020 р. попереджав [177], що перші вакцини стануть доступними не раніше, ніж за 12–18 місяців. Коаліція інновацій з готовності до епідемії (Coalition for Epidemic Preparedness Innovations) вважає [178], що на розроблення такої вакцини протягом найближчих 12–18 мі- сяців потрібно щонайменше 2 млрд дол. США. З огляду на необхідність якомога швидшого створення ефективної вакцини проти SARS- CoV-2, впровадження якої могло б врятувати від смерті та/чи інвалідності мільйони людей, було запропоновано цікаву ідею об’єднати зу- силля вчених з провідних лабораторій і фарма- цевтичних компаній світу [179] за аналогією з такими відомими масштабними науковими проєктами, як, наприклад, «Мангеттенський проєкт» з розроблення ядерної зброї, проєкт «Геном людини» або ЦЕРН. Подібний скоор- динований підхід до створення вакцини може не лише потенційно врятувати мільйони жит- тів, а й заощадити величезні кошти та допомог- ти людству краще підготуватися до наступної пандемії. Однак розвиток ситуації демонструє, що ця ідея поки не спрацьовує. Під час минулих епідемій SARS і MERS було розпочато дослідження зі створення вак- цини, однак через згасання спалахів фінансу- вання припинили і роботу не було завершено. Результати цих досліджень навряд чи можна повністю використати для створення вакцини проти COVID-19, оскільки аналіз антигенної структури показав, що найбільш імуногенні епітопи протеїну S «шипа» у SARS-CoV-2 і SARS-CoV відрізняються [180]. Поки що вірус SARS-CoV-2 порівняно з віру- сом грипу є відносно стабільним, не схильним до значної кількості мутацій завдяки наявності 54 ISSN 1027-3239. Visn. Nac. Acad. Nauk Ukr. 2020. (8) СТАТТІ ТА ОГЛЯДИ у нього системи «виправлення помилок» реплі- кації. Пройшовши шлях від Китаю до США, він набув лише від 4 до 10 мутацій. І це дає дослід- никам надію на можливість створення стабіль- ної вакцини, яка залишатиметься ефективною протягом тривалого часу [181]. Однак ця вак- цина має пройти детальну перевірку на безпеч- ність, адже амінокислотні послідовності проте- їнів вірусу і людського організму іноді містять подібні фрагменти, внаслідок чого побічними ефектами вакцини можуть бути автоімунні за- хворювання, особливо при застосуванні у лю- дей з генетичною схильністю до автоімунності. До речі, повідомлялося, що в модельному екс- перименті коронавірус викликав автоімунне за- хворювання сітківки [77]. Є й інші побоювання: чи буде вакцина захищати від коронавірусу, чи не спричинить вона антитіло-залежне посилен- ня реплікації вірусу або посилення гіперімун- них реакцій, що призводять до смерті важких хворих на COVID-19? Одну з перших у світі вакцин проти COVID-19 створила американська біотех- нологічна фірма Moderna за участі NIAID. Її клінічне випробування розпочалося вже через 64 дні після того, як було опубліковано геном вірусу. 18 травня 2020 р. Moderna заявила про перші результати клінічних випробувань [182]: її mRNA-1273 вакцина проти COVID-19 ви- кликала імунну відповідь у людей і захищала мишей від легеневих інфекцій, спричинених коронавірусом SARS-CoV-2. Дані, які компа- нія оприлюднила у пресрелізі, вважають дуже обнадійливими, а тому акції Moderna значно зросли в ціні. Майже одночасно з Moderna за розроблен- ня вакцини взялися й інші провідні фармацев- тичні фірми та науково-дослідні інститути у Великій Британії, КНР, ФРН, Франції, згодом до них приєдналися установи з Японії, Кореї, Канади, Індії та інших країн. Зараз вже відомо понад 150 прототипів вакцин, створених за різ- ними принципами, з яких більш як 20 — про- ходять клінічні випробування. Як виглядає «ідеальна» вакцина для про- філактики COVID-19? У клінічному плані Vaccine Platforms DNA Coronavirus spike gene Viral genes (some inactive) Viral vector (non�replicating) Viral vector (replicating) Viral genes (some inactive) Coronavirus spike geneRNA (+LNPs) Virus (inactivated) Virus (attenuated) Vaccine Candidates Other Viral vector (replicating) DNA RNA 10 12 20 14 16 8 3 44 Viral vector (non� replicating) SARS�CoV�2 inactivated SARS�CoV�2 live attenuated Protein�based a б Рис. 2. Підходи до розроблення вакцини проти SARS-CoV-2: а — основні підходи; б — розподіл вакцин-кандида- тів у групах з різними підходами (взято зі статті [183]) ISSN 1027-3239. Вісн. НАН України, 2020, № 8 55 СТАТТІ ТА ОГЛЯДИ важливими є три основні фактори: 1) обо в’яз- ко вою є надійна імунна відповідь, яка гене- рує довготривалі нейтралізувальні антитіла до антигенів SARS-CoV-2 (наприклад, про- теїнів S та/або N); 2) вакцина має викликати потужний Т-лімфоцитний імунітет; 3) вак- цина не повинна мати будь-яких серйозних побічних ефектів, а також супроводжуватися такими явищами, як антитілозалежна клітин- на цитотоксичність, вакцино-асоційоване за- хворювання дихальних шляхів, цитокіновий «шторм» тощо [183]. Дослідники використовують різні підходи до створення вакцини (рис. 2). Загалом виді- ляють 7 основних платформ. Серед них дві — на основі нуклеїнових кислот: ДНК (12 канди- датів) і РНК (понад 20 кандидатів), які, своєю чергою, можна розподілити відповідно до пев- них ознак, пов’язаних зі, скажімо, способом до- ставки. Це вакцини нового покоління. Жодна з них поки не має дозволу на використання, але їх уже випробовують на добровольцях [184]. Третя категорія — це вакцини на основі про- теїнів (їх також називають субодиничні вакци- ни, або англійською subunit vaccine). Ця група охоплює широкий спектр технологій приготу- вання імуностимулювальних вірусних протеї- нових антигенів, і до неї належить найбільша кількість сучасних кандидатів на вакцину про- ти COVID-19 (наразі понад 44) [185]. Вакцини на основі протеїнів коронавірусу, як і на основі нуклеїнових кислот, є новою технологією, але деякі з них уже використовують у клінічній практиці, наприклад Гардасил (Gardasil) проти вірусу папіломи людини. Четверта і п’ята категорії — це вірусні векто- ри, подібні до тих, що використовують у генній терапії. Вони включають вектори, які не реплі- куються (більш як 16 кандидатів), та вектори, які реплікуються (понад 14 кандидатів). Ще дві категорії — це самі віруси SARS- CoV-2: або інактивовані [186], або в ослабле- ному живому варіанті [187]. Крім того, роз- робляють вакцини, які не належать до жодної з наведених вище категорій. Це вакцини на основі вірусоподібних частинок або з вико- ристанням як вірусних переносників не SARS- CoV-2, а вбитого збудника сказу (CORAVAX) та/чи модифікованого вірусу конячої віспи (TX-1800) [183]. Вакцини на основі нуклеїнових кислот. До цієї групи належить уже згадувана вакцина мРНК-1273 компанії Moderna (США) на осно- ві мРНК, що кодує префузійну стабілізовану форму шипуватого протеїну (spike protein, S), який компанія обрала разом із дослідниками Центру досліджень вакцин (VRC) Національ- ного інституту алергії та інфекційних хвороб. Уже було зроблено більш ніж 1500 ін’єкцій у I і II фазах клінічного випробування, які загалом добре переносилися добровольцями. Основні переваги таких вакцин полягають в тому, що вони викликають надійну імунну відповідь, їх можна швидко розробити і невдовзі налагоди- ти виробництво (рис. 3). Інший кандидат — вакцина Lead candidate німецької компанії CureVac AG на основі скон- струйованої РНК, яку ще не зареєстровано. Рис. 3. Принцип дії вакцин на основі нуклеїнових кис- лот (взято зі статті [185]) 56 ISSN 1027-3239. Visn. Nac. Acad. Nauk Ukr. 2020. (8) СТАТТІ ТА ОГЛЯДИ Дан Барух з колегами з Гарвардської ме- дичної школи (США) дослідили ДНК вакци- ни проти COVID-19 [188]. Цей тип вакцини змушує клітини реципієнта виробляти збуд- ника або його компоненти, що своєю чергою стимулює імунну систему. Дослідники розро- били низку кандидатів на ДНК-вакцину, які експресують різні форми шипуватого протеїну SARS-CoV-2, та перевірили їх на 35 макаках- резус. У вакцинованих тварин спостерігалася гуморальна та клітинна імунна відповідь, зо- крема нейтралізувальні титри антитіл, зістав- ні з тими, що виявляли у макак і людей, які одужали від COVID-19. Після вакцинації всіх тварин піддали дії SARS-CoV-2, і вакцина, що кодує весь S протеїн, зменшувала середнє ві- русне навантаження в бронхоальвеолярних змивах та слизовій оболонці носа порівняно з плацебо-контролями. Згідно з даними ВООЗ [189], дві такі вак- цини вже беруть участь у клінічних дослі- дженнях. Одна з них — INO-4800 від компанії Inovio Pharmaceuticals (США), яку вводять внутрішньошкірно з подальшою електропо- рацією, кодує шипуватий глікопротеїн. Метод Inovio було перевірено на більш як 2000 лю- дей з понад 6000 введень, і він виявився доволі безпечним та таким, що легко переноситься. Ці вакцини дають надійну імунну відповідь, їх можна швидко і легко створювати та виготов- ляти, вони не потребують холодного ланцюга для зберігання. Інша вакцина — BacTRL-Spike компанії Sym vivo (Канада) — це ДНК-плазміда, що екс- пресує тривимірний шипуватий глікопротеїн і білок гібридного транспортера з Bifidobacteri- um longum, який доставляється в епітеліальні клітини товстої кишки для отримання імун- ної відповіді через лімфоїдні тканини товстої кишки. У цієї вакцини такі самі переваги, як і у попередньої, до того ж її вводять перорально. Зараз завершується перша фаза клінічного ви- пробування, і для участі у II/III фазах плану- ється залучити до 10 000 людей [183]. Вакцини на основі векторів (рис. 4). Серед найбільш відомих і перспективних вакцин слід відзначити AZD1222 (ця вакцина була зареє- стрована під назвою ChAdOx1 nCoV-19), ство- рену вченими Оксфордського університету ра- зом з компанією AstraZeneca Plc. Цю вакцину виготовляють з аденовірусу ChAdOx1, який є ослабленою версією вірусу звичайної застуди у шимпанзе, генетично зміненого так, що він не може інфікувати людину. До конструкції ChAdOx1 додали генетичний матеріал, який використовують для отримання шипувато- го білка SARS-CoV-2. Щепленням ChAdOx1 nCoV-19 розробники сподіваються змусити організм розпізнати шипуватий білок та виро- бити імунну відповідь на нього, що допоможе зупинити проникнення вірусу SARS-CoV-2 у клітини людини, а отже, запобігатиме заражен- ню [190]. І фаза клінічного випробування на здорових добровольцях розпочалася у квітні 2020 р. Було проведено понад 1000 імунізацій, і зараз триває обробка даних. Наразі починаєть- ся наступний етап випробування [191], в якому планується охопити до 10 260 дорослих та ді- тей і залучити низку партнерських установ по всій країні. До вересня 2020 р. має бути введено VIRAL�VECTOR VACCINES Replicating viral vector (such as weakened measles) The newly approved Ebola vaccine is an example of a viral�vector vaccine that replicates within cells. Such vaccines tend to be safe and provoke a strong immune response. Existing immunity to the vector could blunt the vaccine’s effectiveness, however. Non�replicating viral vector (such as adenovirus) No licensed vaccines use this method, but they have a long history in gene therapy. Booster shots can be needed to induce long�lasting immunity. US�based drug giant Johnson & Johnson is working on this approach. Viral genes Coronavirus spike gene Coronavirus spike gene Viral genes (some inactive) or Coronavirus spike peptide Virus replicates Immune response Рис. 4. Принцип дії вакцин на основі вірусних векто- рів (взято зі статті [185]) ISSN 1027-3239. Вісн. НАН України, 2020, № 8 57 СТАТТІ ТА ОГЛЯДИ 20–40 млн доз AZD1222 і 400 млн — до кінця 2020 р. AstraZeneca Plc отримала 1,2 млрд дол. від США і планує виробити у Великій Британії приблизно 30 млн доз уже у вересні. Тоді США зможуть отримати вакцину вже в жовтні-листо- паді. На сьогодні опубліковано дуже обнадійли- ві результати І і ІІ фаз клінічних випробувань вакцини ChAdOx1 nCoV-19 на 1077 доброволь- цях [192]. Введення вакцини викликало потуж- ний Т-клітинний імунітет (пік на 14-й день) та утворення IgG антитіл проти шипуватого про- теїну S на 28-й день після вакцинації. Китайські вчені опублікували результати ранніх досліджень іншого типу вакцини Ad5- nCoV (CanSino Biologics Inc., Китай) на осно- ві рекомбінантного аденовірусу типу 5 (Ad-5), що також експресує шипуватий протеїн [193]. Дослідження, в яких брали участь 108 осіб, проводили в кількох лабораторіях. Ті, хто отримав вакцину, мали помірну імунну від- повідь на вірус, яка досягла піку через 28 днів після щеплення. Але з вірусом Ad-5 стикалося багато людей, і деякі фахівці побоюються, що більшість уже має антитіла до Ad-5, а тому цей вектор може бути недостатньо ефективним. Хоча вакцина викликала імунну відповідь, од- нак поки що є дані лише за короткий період і неясно, яким виявиться тривалий захист. Крім болю в місці ін’єкції, близько половини учас- ників повідомили також про підвищення тем- ператури, втому та головний біль, а приблизно кожен п’ятий відчував біль у м’язах. Учасники знали, яку дозу вакцини вони отримують — низьку, середню або високу, що, можливо, вплинуло на їхню оцінку побічних ефектів. І хоча цей вектор добре випробуваний у генній терапії, виробляти його у великих кількостях може бути проблематично [185]. Вакцини на основі протеїнів вірусу SARS- CoV-2 (рис. 5). У вакцині NVX-CoV2373 від американської компанії Novavax як антиген використовують рекомбінантний шипуватий протеїн SARS-CoV-2 у префузійному стані. Рекомбінантний протеїн експресується в ге- нетично сконструйованих клітинах Sf9 комах. Правильно складений та посттрансляційно модифікований протеїн включено в компо- зицію з наночастинок разом з ад’ювантом Matrix-M на основі сапоніну цієї ж компанії. Основними перевагами цієї вакцини є можли- вість швидкого її розроблення і налагодження виробництва [183]. Платформу Novavax рані- ше було протестовано в I, II і III фазах кіль- кох випробувань для сезонного грипу, Еболи та РСВ, і, схоже, вона є безпечною. Попередні дані І фази NVX-CoV2373 очікують у липні, а потім розпочнеться II фаза на 2200 доброволь- цях з різних країн, результати якої можуть з’явитися до кінця 2020 р. Рис. 5. Принцип дії вакцин на основі протеїнів (взято зі статті [185]) 58 ISSN 1027-3239. Visn. Nac. Acad. Nauk Ukr. 2020. (8) СТАТТІ ТА ОГЛЯДИ Вакцини на основі вірусу SARS-CoV-2 (рис. 6). Втім, більшість нині відомих вакцин зроблено на основі ослабленого чи інактивованого збуд- ника хвороби. Саме такий підхід використала китайська компанія Sinovac Biotech з Пекіну, яка почала випробування вакцини CoronaVac (раніше — PiCoVacc) на основі інактивованого SARS-CoV-2 [173]. ІІІ фаза випробування має розпочатися наприкінці 2020 р. Ще одна китайська компанія Sinopharm за- реєструвала два клінічних випробування вак- цин, розроблених також на основі інактивова- ного вірусу, однак точно невідомо, чи це випро- бування двох різних вакцин, чи однієї. Крім того, повідомляють про початок випробувань для вакцини на основі ослабленого вірусу гри- пу, адаптованого до експресії поверхневого білка вірусу SARS-CoV-2, проте деталей про цю вакцину відомо дуже мало [183]. Незважаючи на певні успіхи доклінічних та клінічних випробувань, фахівці все ж доволі стримано ставляться до можливості швидко- го виходу вакцини на ринок. Вони пояснюють, що потрібно бути обережними через безпре- цедентно стислі терміни випробувань вакцин, створених за «прискореним» принципом, щоб не було потім розчарувань, як з вакциною про- ти СНІДу, яку так і не вдалося створити через особливості ВІЛ. Саме таку думку докладно і аргументовано виклав у липневому номері журналу Scientific American [194] видатний американський учений Вілліам Хезелтайн, з яким мені пощастило познайомитися у Гар- вардському університеті ще у 1981 р. Подібні побоювання ґрунтуються на тому, що давно ві- домі коронавіруси «спотворюють» імунну сис- тему так, що навіть після того, як організм по- збудеться збудника, він може знову заразити його і викликати хворобу. Будова SARS-CoV-2 вказує на те, що під час створення вакцини мо- жуть виникати серйозні перешкоди. Так, деякі хворі на COVID-19 виробляють нейтралізу- вальні антитіла, здатні вбити вірус, але не всі. Отже, чи буде вакцина стимулювати продуку- вання таких антитіл у всіх людей, досі невідо- мо. Незрозуміло також, як довго ці антитіла можуть захищати від інфекції. Побоювання виникають і стосовно ад’ювантів, які додають до вакцин, оскільки вони викликали серйозні побічні ефекти, в деяких випадках навіть у мо- лодих здорових людей. Однак ВООЗ вважає, що потрібно протесту- вати якомога більшу кількість вакцин, оскіль- ки не можна передбачити заздалегідь, скільки з них виявляться перспективними [195]. Зараз на сайті ВООЗ є інформація про більш як 150 можливих вакцин від COVID-19, 21 з них уже проходять клінічні випробування, 139 — до- клінічні [196]. З огляду на викладені вище дані про шляхи і стан створення вакцини проти SARS-CoV-2 (чи COVID-19) можна дійти висновку, що ра- ніше чи пізніше вакцину все ж вдасться зро- бити, причому, напевно, буде запропоновано кілька досить ефективних вакцин. Сподіва- ємося, що такі вакцини будуть доступні не лише в багатих державах, які виділяють великі кошти на їх розроблення, а й, як наполягають ООН і ВООЗ, у всьому світі, незалежно від економічного стану країн. Водночас ми маємо усвідомлювати, що навіть ефективні вакцини VIRUS VACCINES Weakened virus A virus is conventionally weakened for a vaccine by being passed through animal or human cells until it picks up mutations that make it less able to cause disease. Codagenix in Farmingdale, New York, is working with the Serum Institute of India, a vaccine manufacturer in Pune, to weaken SARS�CoV�2 by altering its genetic code so that viral proteins are produced less efficiently. Inactivated virus In these vaccines, the virus is rendered uninfectious using chemicals, such as formaldehyde, or heat. Making them, however, requires starting with large quantities of infectious virus. or Vaccine Antigen�presenting cell Virus replicates Coronavirus peptide Cell Immune response Рис. 6. Принцип дії вакцин на основі вірусів (взято зі статті [185]) ISSN 1027-3239. Вісн. НАН України, 2020, № 8 59 СТАТТІ ТА ОГЛЯДИ викликатимуть імунітет не у всіх імунізованих людей (можливо, у 70–80 %). Крім того, досі невідомо, як довго залишатиметься ефект від вакцинації і чи не виявиться потрібним прово- дити ревакцинацію щороку, якщо SARS-CoV-2 продовжуватиме циркулювати у світі. Зазна- чені проблеми стануть викликом для медиків та біологів уже найближчим часом. Крім участі у змаганнях зі створення специ- фічної вакцини проти SARS-CoV-2, вчені до- сліджують також можливість неспецифічного підсилення імунітету проти COVID-19 при ви- користанні вакцин проти інших захворювань (туберкульозу, поліомієліту тощо), а також ге- нетично модифікованих імунних клітин [185]. Було помічено, що SARS-CoV-2 поширю- ється нібито повільніше в країнах, у яких про- водилася профілактика туберкульозу серед населення з використанням вакцини БЦЖ (BCG — bacillus Calmette-Guerin) [197]. Дав- но відомо, що вакцина БЦЖ поліпшує імуні- тет проти деяких вірусів. У США її викорис- товують для лікування раку сечового міхура, ефективно стимулюючи імунну систему для боротьби з раковими клітинами [198]. Нещо- давно було показано, що вакцина БЦЖ зни- жує смертність від сепсису новонароджених завдяки швидкій індукції нейтрофілів [199]. А в експериментах in vivo підтверджено, що БЦЖ спричиняє епігенетичне перепрограму- вання моноцитів людини, внаслідок якого ін- дукуються цитокіни, зокрема IL-1b, що є важ- ливим для розвитку противірусних імунних реакцій [200]. Дитячий науково-дослідний інститут Мердока в Мельбурні (Австралія) з 27 березня 2020 р. проводить випробуван- ня вакцини БЦЖ як профілактичного засобу проти COVID-19, у яких беруть участь 10 000 медичних працівників з Австралії, Іспанії та Нідерландів [201]. Водночас публікації щодо ефекту BCG на SARS-CoV-2 та COVID-19 наводять суперечливі дані — є результати, що підтверджують такий вплив, і навпаки, ті, що засвідчують його відсутність [202–205]. Ідею застосування живої вакцини від поліо- мієліту для захисту від COVID-19 у США ак- тивно пропагує Костянтин Чумаков — дирек- тор підрозділу з вакцинних досліджень FDA. Він є сином відомих радянських вірусологів Михайла Чумакова та Марини Ворошило- вої, які у 1959 р. вперше випробували на своїх трьох дітях живу вакцину проти поліомієліту, розроблену Альбертом Сейбіним (американ- ським вірусологом єврейського походження, що емігрував з Росії у 1921 р.). Потім вони провели її масштабні випробування в СРСР та описали появу у вакцинованих тимчасового захисту проти інших вірусних інфекцій, ймо- вірно, завдяки стимулюванню імунної системи [206]. Костянтин Чумаков разом з Робертом Галло нещодавно опублікували статтю в Sci- ence [202], у якій вказують на можливість бо- ротьби з COVID-19 за допомогою вакцин, які не є специфічними до COVID-19, але можуть запобігати інфікуванню вірусом SARS-CoV-2 та/чи полегшувати перебіг захворювання че- рез неспецифічну стимуляцію імунітету паці- єнтів. До таких вакцин належать атенуйовані (живі, але ослаблені) вакцини проти туберку- льозу (BCG), кашлюку або поліомієліту. До речі, Роберт Галло (Rоbert Gallo) — вірусолог, імунолог, онколог, один з найвідоміших учених світу, який відкрив структуру вірусу імуноде- фіциту людини (ВІЛ) та винайшов інтерлей- кін-2 (IL-2). Він, безсумнівно, здобув би Нобе- лівську премію, якби не скандал, спричинений суперечкою за авторство відкриття вірусу ВІЛ з Люком Монтаньє. Мені пощастило бути зна- йомим з професором Галло та відвідати його лабораторію в 1981 р., коли він працював у На- ціональному інституті раку в Бетесді (США). Математичні моделі епідемічного процесу та перспективи виходу з карантину. Перші результати резонансного дослідження метода- ми моделювання було представлено 16 лютого 2020 р. у звіті національної лабораторії Imperial College Великої Британії [207]. На основі роз- поділеної стохастичної моделі проведено про- гностичний аналіз поширення COVID-19 з урахуванням параметрів поширення захворю- вання, які було виміряно на початковому етапі розвитку пандемії, переважно в Китаї і Півден- ній Кореї. Модель продемонструвала катастро- фічні для систем охорони здоров’я США і Ве- 60 ISSN 1027-3239. Visn. Nac. Acad. Nauk Ukr. 2020. (8) СТАТТІ ТА ОГЛЯДИ ликої Британії наслідки сценарію «без контрза- ходів» — 2,5 млн і 500 тис. померлих відповідно, що кардинально вплинуло на зміну державної політики цих країн щодо протидії епідемії. Від початку епідемії вже опубліковано десят- ки наукових робіт, присвячених розробленню прогностичних моделей, методів прогнозуван- ня поширення COVID-19 і калібрування пара- метрів цих моделей за даними статистики за- хворювань. Порівняльний аналіз методів і мо- делей за даними з різних регіонів Китаю [208] показав, що найуспішнішими в прогнозуванні за статистичними критеріями виявилися кіль- ка варіантів епідеміологічних компартмент- них моделей класу SEIR (Susceptible, Exposed, Infected, and Resistant), які використовують у більшості розвинених країн. Важливою перева- гою SEIR-моделей є можливість моделювання сценаріїв впливу впровадження чи скасування карантину та інших контрзаходів, а також мож- ливість використання як параметрів моделей медичної інформації, такої як інкубаційний пе- ріод, середній час одужання тощо. З урахуванням цих факторів та успішного досвіду впровадження моделей класу SEIR в інших країнах робоча група при Президії НАН України розробила модель SEIR_U для розра- хунку балансових відношень для кількох ком- партментів основних категорій населення під час епідемії: S — сприйнятливих до захворю- вання; Е — уражених, але без проявів хвороби; І — інфікованих з підтвердженою хворобою, які можуть інфікувати інших; R — тих, що вже не можуть захворіти, оскільки мають імунітет до хвороби, чи померли. Поточна реалізація мо- делі SEIR_U дає змогу враховувати наявність безсимптомних хворих, має 3 рівні складності перебігу COVID-19 для хворих з симптомами і дозволяє обчислювати кількість пацієнтів, що перебувають на госпіталізації [209]. Епідеміологічні заходи, які на сьогодні є головною зброєю в боротьбі з пандемією COVID-19, справляють негативний вплив на економіку і викликають значне занепокоєння в суспільстві. Тому уряди багатьох країн за- вчасно склали та оприлюднили поетапні пла- ни виходу з карантину, які визначають умови впровадження кожного етапу послаблення карантинних вимог, а також план дій для по- ступового відновлення секторів економіки, які постраждали найбільше. Прикладом такого плану є Дорожня карта виходу з карантину проти COVID-19 у США [210], яка складається з 4 етапів (фаз). Фаза І. Повільне поширення. Епідемія COVID-19 поширюється в США у всіх штатах. Щоб її уповільнити, запроваджено заходи соціально- го дистанціювання, яких потрібно дотримува- тися в кожному штаті доти, доки поширення значно не сповільниться, а інфраструктура не стане здатною утримувати під контролем спа- лах та забезпечувати догляд за хворими. Фаза ІІ. Зняття обмежень штат за шта- том. Окремі штати зможуть перейти до фази II, коли вони будуть здатні безпечно діа- гностувати, лікувати та ізолювати всіх хворих на COVID-19 і відстежувати їхні контакти. Під час цієї фази школи та підприємства можуть знову відкритися, і поетапно відновлювати- меться нормальне життя. Однак деякі заходи фізичного дистанціювання все ще потрібно за- стосовувати (наприклад, зберігається заборона на масові зібрання), щоб запобігти повторному сплеску поширення інфекції. Для осіб віком понад 60 років, осіб, які страждають на хроніч- ні захворювання, та інших груп населення, що мають підвищений ризик розвитку COVID-19, обмежувальні заходи зберігаються. На високому рівні має бути громадська гігіє- на. Слід проводити ретельне прибирання в міс- цях скупчення людей та дезінфекцію поверхонь, яких часто торкаються. Також потрібно актив- но виявляти та ізолювати хворих і відстежувати їхні контакти. На початку фази ІІ громадськості пропонується обмежувати збори; рекомендова- но також носити тканинні немедичні маски для обличчя, щоб зменшити ризик безсимптомного поширення. Хворим слід залишатися вдома і здати тест на COVID-19. Тестування має стати більш поширеним аж до діагностики у лікарня- них кабінетах за допомогою POC-тестів. Якщо в межах штату є відмінності, зняття обмежень може відбуватися на регіональному рівні за від- повідної координації. ISSN 1027-3239. Вісн. НАН України, 2020, № 8 61 СТАТТІ ТА ОГЛЯДИ Фаза ІІІ. Формування імунітету та скасу- вання дистанціювання. Фізичне дистанцію- вання та інші заходи фази II можна відміни- ти тоді, коли стануть доступними безпечні та ефективні інструменти для зменшення ризику поширення COVID-19: лікування терапевтич- ними засобами, які здатні врятувати пацієнтів з серйозними проявами захворювання або за- побігти тяжкому перебігу COVID-19 у пацієн- тів, що входять до груп ризику; або проведен- ня безпечної та ефективної вакцинації проти COVID-19. Фаза IV. Відновлення до наступної пандемії. Після того, як епідемію COVID-19 вдасться перемогти, потрібно переконатися, що США готові до виникнення нової загрози інфекцій- них захворювань. Для цього знадобляться ін- вестиції в наукові та дослідницькі ініціативи, розширення інфраструктури громадського здоров’я та мережі медичних закладів, збіль- шення кількості зайнятих у цих сферах, а та- кож організація чіткої управлінської структу- ри для реалізації планів готовності. Крім того, в документі окреслено кроки, які можна вжити для контролю епідемії, зокрема перехід до інструментів і підходів, орієнтова- них на інфікованих людей, а не на пом’якшення наслідків епідемії серед цілих груп населення в регіонах, де неконтрольовано поширюється ін- фекція. Також запропоновано вимірювати всі показники, необхідні для визначення момен- тів, коли можна здійснювати ці переходи та послаблювати обмежувальні заходи. Країни Євросоюзу також розробили та реа- лізовують плани виходу з карантину. Першими цей процес розпочали Австрія, Чехія і Данія, а також Італія, Іспанія, Франція, Німеччина, Греція, Польща і Португалія [211]. В Україні 24 квітня 2020 р. було оприлюд- нено план поетапного виходу з карантину, що складався з п’яти етапів [212], згідно з яким перший етап послаблення карантинних заходів розпочався з 11 травня, другий — з 22 травня, а третій — з 1 червня 2020 р. [213]. Однак офіцій- не послаблення карантинних заходів, настання літа і сезону відпусток сприяло збільшенню кількості порушень правил дотримання каран- тину серед населення та зростанню захворю- ваності на COVID-19 в Україні (як і у деяких європейських країнах). Хочеться вірити, що українці не допустять негативного сценарію розвитку подій і усвідомлять необхідність до- тримання соціального дистанціювання та ви- користання засобів індивідуального захисту в громадських місцях, незважаючи на послаблен- ня карантину, а також адаптуються до так званої «економіки недоторканності», в умовах якої ми будемо змушені жити ще тривалий час. На завершення варто ще раз повторити вже добре відомі істини. Пандемія COVID-19, спричинена коронавірусом SARS-CoV-2, при- звела до глобальної світової кризи, безпреце- дентної за своїми наслідками для систем охо- рони здоров’я, економіки, соціального життя людей. Подальший розвиток ситуації зале- жить, з одного боку, від еволюції цього вірусу (зростання чи зниження його агресивності, контагіозності, впливу на організм людини), а з іншого — від успішності зусиль людства щодо стримання поширення вірусу, дотри- мання комплексу протиепідеміологічних за- ходів, створення ефективних противірусних препаратів, діагностикумів, вакцин. З великою ймовірністю SARS-CoV-2 (чи його похідні) можуть стати супутниками нашого життя на довгі роки, і людству потрібно пристосуватися до відповідних змін у повсякденному житті. Карантин відіграв позитивну роль у стри- манні пандемії в переважній більшості країн світу, зокрема й в Україні, де його було введено вчасно. Зараз відбувається послаблення ка- рантинних заходів, яке на перших етапах су- проводжується збільшенням кількості інфіко- ваних. Однак головною запорукою успішного проходження цього етапу є посилення конт- ролю (і самоконтролю) за виконанням ви- мог в умовах послабленого карантину. Від автора. Обмежений обсяг публікації не дозволив навести багато важливого додатко- вого матеріалу, тому ця стаття є скороченим варіантом брошури, присвяченої біологічним і медичним аспектам SARS-CoV-2 та COVID-19, яку планується видати найближчим часом і роз- повсюдити серед членів НАН України і НАМН 62 ISSN 1027-3239. Visn. Nac. Acad. Nauk Ukr. 2020. (8) СТАТТІ ТА ОГЛЯДИ України та медичних працівників, причетних до боротьби з COVID-19. Наостанок хочу нагада- ти слова Алена Лешнера, почесного генераль- ного директора Американської асоціації спри- яння розвитку науки, які відображують очевид- ний для кожного з нас факт: «Після пандемії COVID-19, яка істотно і негативно вплинула на підготовку нової генерації молодих учених, науку необхідно зробити сильнішою, і наше за- вдання тепер — надати їм всіляку допомогу за- для майбутнього науки» [214]. Автор висловлює щиру подяку своїм коле- гам, старшим науковим співробітникам відді- лу молекулярної імунології Інституту біохімії ім. О.В. Палладіна НАН України, кандидатам біологічних наук С.І. Романюк і Я.С. Максимо- вич за надзвичайно цінну допомогу в підготовці матеріалів до статті, доктору фізико-мате- матичних наук І.О. Бровченку за інформацію щодо математичних моделей епідемічного про- цесу та академіку НАН України В.П. Широбо- кову за правки у класифікації коронавірусів. REFERENCES [СПИСОК ЛІТЕРАТУРИ] 1. Reimann H.A. Landmark article Dec 24, 1938: An acute infection of the respiratory tract with atypical pneumonia. A disease entity probably caused by a filtrable virus. JAMA. 1984. 251(7): 936–944. DOI: https://doi.org/10.1001/ jama.251.7.936 2. Severe acute respiratory syndrome. https://en.wikipedia.org/wiki/Severe_acute_respiratory_syndrome 3. Middle East respiratory syndrome. https://en.wikipedia.org/wiki/Middle_East_respiratory_syndrome 4. COVID-19 Dashboard by the Center for Systems Science and Engineering (CSSE) at Johns Hopkins University (JHU). https://gisanddata.maps.arcgis.com/apps/opsdashboard/index.html#/bda7594740fd40299423467b48e9ecf6 5. In Ukraine — the first case of coronavirus. Ukrayinska pravda. March 3, 2020 (in Ukrainian). https://www.pravda. com.ua/news/2020/03/3/7242332/ [В Україні — перший випадок коронавірусу. Українська правда. 3 березня 2020.] 6. Wee S.-L., McNeil D.G.Jr. China Identifies New Virus Causing Pneumonialike Illness. https://www.nytimes. com/2020/01/08/health/china-pneumonia-outbreak-virus.html 7. Lu R., Zhao X., Li J. et al. Genomic characterisation and epidemiology of 2019 novel coronavirus: implications for virus origins and receptor binding. Lancet. 2020. 395(10224): 565–574. DOI: https://doi.org/10.1016/s0140- 6736(20)30251-8 8. Beaudette F.R., Hudson C.B. Cultivation of the virus of infectious bronchitis. J. Am. Vet. Med. Assoc. 1937. 90: 51–58. 9. Tyrrell D.A., Bynoe M.l. Cultivation of a novel type of common-cold virus in organ cultures. Br. Med. J. 1965. 1(5448): 1467–1470. DOI: https://doi.org/10.1136/bmj.1.5448.1467 10. Woo P.C., Lau S.K., Huang Y., Yuen K.Y. Coronavirus diversity, phylogeny and interspecies jumping. Exp. Biol. Med. (Maywood). 2009. 234(10): 1117–1127. DOI: https://doi.org/10.3181/0903-mr-94 11. Derek Wong’s Virology. http://virology-online.com/viruses/CORZA4.htm 12. Phylogeny of SARS-like betacoronaviruses including novel coronavirus SARS-CoV-2. https://nextstrain.org/ groups/blab/sars-like-cov 13. Davidson H. First Covid-19 case happened in November, China government records show — report. https://www. theguardian.com/world/2020/mar/13/first-covid-19-case-happened-in-november-china-government-records- show-report 14. Huang C., Wang Y., Li X. et al. Clinical features of patients infected with 2019 novel coronavirus in Wuhan, China. Lancet. 2020. 395(10223): 497–506. DOI: https://doi.org/10.1016/S0140-6736(20)30183-5 15. Osborne H. Coronavirus Outbreak May Have Started As Early As September, Scientists Say. https://www.news- week.com/coronavirus-outbreak-september-not-wuhan-1498566 16. Zhou P., Yang X.L., Wang X.G. et al. A pneumonia outbreak associated with a new coronavirus of probable bat origin. Nature. 2020. 579(7798): 270–273. DOI: https://doi.org/10.1038/s41586-020-2012-7 17. Readfearn G. How did coronavirus start and where did it come from? Was it really Wuhan’s animal market? https:// www.theguardian.com/world/2020/apr/28/how-did-the-coronavirus-start-where-did-it-come-from-how-did-it- spread-humans-was-it-really-bats-pangolins-wuhan-animal-market ISSN 1027-3239. Вісн. НАН України, 2020, № 8 63 СТАТТІ ТА ОГЛЯДИ 18. Liu P., Jiang J.Z., Wan X.F., Hua Y., Li L., Zhou J., Wang X., Hou F., Chen J., Zou J., Chen J. Are pangolins the inter- mediate host of the 2019 novel coronavirus (SARS-CoV-2)? PLoS Pathog. 2020. 16(5): e1008421. DOI: https://doi. org/10.1371/journal.ppat.1008421 19. Andersen K.G., Rambaut A., Lipkin W.I., Holmes E.C., Garry R.F. The proximal origin of SARS-CoV-2. Nat. Med. 2020. 26(4): 450–452. DOI: https://doi.org/10.1038/s41591-020-0820-9 20. Shinkman P.D. U.S. Spy Agencies Weigh In on Coronavirus Rumors. https://www.usnews.com/news/national- news/articles/2020-04-30/coronavirus-not-man-made-director-of-national-intelligence-says 21. Sanger D.E. Pompeo Ties Coronavirus to China Lab, Despite Spy Agencies’ Uncertainty. https://www.nytimes. com/2020/05/03/us/politics/coronavirus-pompeo-wuhan-china-lab.html 22. Pennisi E. How bats have outsmarted viruses — including coronaviruses — for 65 million years. Science. Jul. 22, 2020. DOI: https://doi.org/10.1126/science.abd9595 23. Scudellari M. The sprint to solve coronavirus protein structures — and disarm them with drugs. Nature News. 15 May 2020. DOI: https://doi.org/10.1038/d41586-020-01444-z 24. Zhang L., Lin D., Sun X. et al. Crystal structure of SARS-CoV-2 main protease provides a basis for design of im- proved α-ketoamide inhibitors. Science. 2020. 368(6489): 409–412. DOI: https://doi.org/10.1126/science.abb3405 25. Wu F., Zhao S., Yu B., Chen Y.M., Wang W., Song Z.G., Hu Y., Tao Z.W., Tian J.H., Pei Y.Y., Yuan M.L., Zhang Y.L., Dai F.H., Liu Y., Wang Q.M., Zheng J.J., Xu L., Holmes E.C., Zhang Y.Z. A new coronavirus associated with human respiratory disease in China. Nature. 2020. 579(7798): 265–269. DOI: https://doi.org/10.1038/s41586-020-2008-3 26. Schmidt A., Wolff M.H., Weber O. Coronaviruses with special emphasis on first insights concerning SARS. Springer, 2005. 232 p. DOI: https://doi.org/10.1007/b137625 27. Wrapp D., Wang N., Corbett K.S., Goldsmith J.A., Hsieh C.-L., Abiona O., Graham B.S., McLellan J.S. Cryo-EM structure of the 2019-nCoV spike in the prefusion conformation. Science. 2020. 367(6483): 1260–1263. DOI: https:// doi.org/10.1126/science.abb2507 28. Zhang X., Li Sh., Niu Sh. ACE2 and COVID-19 and the Resulting ARDS. Postgrad. Med. J. 2020. 96(1137): 403–407. DOI: https://doi.org/10.1136/postgradmedj-2020-137935 29. Watanabe Ya., Allen J.D., Wrapp D., McLellan J.S., Crispin M. Site-specific glycan analysis of the SARS-CoV-2 spike. Science. 2020. 369(6501): 330–333. DOI: https://doi.org/10.1126/science.abb9983 30. Hoffman M. SARS-CoV-2 Cell Entry Depends on ACE2 and TMPRSS2 and Is Blocked by a Clinically Proven Pro- tease Inhibitor. Cell. 2020. DOI: https://doi.org/10.1016/j.cell.2020.02.052 31. Sakai K., Ami Y., Tahara M. et al. The Host Protease TMPRSS2 Plays a Major Role in in Vivo Replication of Emerging H7N9 and Seasonal Influenza. Viruses J. Virol. 2014. 88(10): 5608–5616. DOI: https://doi.org/10.1128/JVI.03677-13 32. Vankadari N., Wilce J.A. Emerging WuHan (COVID-19) Coronavirus: Glycan Shield and Structure Predic- tion of Spike Glycoprotein and Its Interaction With Human CD26. Emerg. Microbes Infect. 2020. 9(1): 601–604. DOI: https://doi.org/10.1080/22221751.2020.1739565 33. Wang K., Chen W., Zhou Y.-S. et al. SARS-CoV-2 invades host cells via a novel route: CD147-spike protein. bioRxiv. DOI: https://doi.org/10.1101/2020.03.14.988345 34. Castelvetri L.C., Ojha R., Pedro L.D. et al. Neuropilin-1 facilitates SARS-CoV-2 cell entry and provides a possible pathway into the central nervous system. BioRxiv preprint. DOI: https://doi.org/10.1101/2020.06.07.137802 35. Jia Y., Shen G., Zhang Y., Huang K.-S., Ho H.-Y., Hor W.-S., Yang C.-H., Li C., Wang W.-L. Analysis of the mutation dynamics of SARS-CoV-2 reveals the spread history and emergence of RBD mutant with lower ACE2 binding affin- ity. BioRxiv. 2020. DOI: https://doi.org/10.1101/2020.04.09.034942 36. Zhang L., Jackson C.B., Mou H., Ojha A., Rangarajan E.S., Izard T., Farzan M., Choe H. The D614G mutation in the SARS-CoV-2 spike protein reduces S1 shedding and increases infectivity. BioRxiv. June 12, 2020. DOI: https://doi. org/10.1101/2020.06.12.148726 37. Thao T.T.N., Labroussaa F., Ebert N. et al. Rapid reconstruction of SARS-CoV-2 using a synthetic genomics platform. Nature. 2020. DOI: https://doi.org/10.1038/s41586-020-2294-9 38. Sun J., Zhuang Zh., Zheng J. et al. Generation of a Broadly Useful Model for COVID-19 Pathogenesis, Vaccination, and Treatment. Cell. 2020. 182: 1–10. DOI: https://doi.org/10.1016/j.cell.2020.06.010 39. Gaglia M., Lakdawala S. What we do and do not know about COVID-19’s infectious dose and viral load. https:// theconversation.com/what-we-do-and-do-not-know-about-covid-19s-infectious-dose-and-viral-load-135991 40. Wang W., Xu Y., Gao R., Lu R., Han K., Wu G., Tan W. Detection of SARS-CoV-2 in Different Types of Clinical Specimens. JAMA. 2020. 323(18): 1843–1844. DOI: https://doi.org/10.1001/jama.2020.3786 41. Meyerowitz E.A., Richterman A.G., Quick M.P.H. A Summary of the COVID-19 Literature So Far. Medscape. May 18, 2020. https://www.medscape.com/viewarticle/930588 64 ISSN 1027-3239. Visn. Nac. Acad. Nauk Ukr. 2020. (8) СТАТТІ ТА ОГЛЯДИ 42. To K.K., Tsang O.T., Chik-Yan Y.C. et al. Consistent detection of 2019 novel coronavirus in saliva. Clinical Infectious Diseases. 2020. DOI: https://doi.org/10.1093/cid/ciaa149 43. Sex and Coronavirus Disease 2019 (COVID-19). https://www1.nyc.gov/assets/doh/downloads/pdf/imm/covid- sex-guidance.pdf 44. Mandavilli A. Infected but Feeling Fine: The Unwitting Coronavirus Spreaders. The New York Times. July 9, 2020. https://www.nytimes.com/2020/03/31/health/coronavirus-asymptomatic-transmission.html 45. Petri W. Infected with the coronavirus but not showing symptoms? A physician answers 5 questions about asymp- tomatic COVID-19. The Conversation. https://theconversation.com/infected-with-the-coronavirus-but-not-show- ing-symptoms-a-physician-answers-5-questions-about-asymptomatic-covid-19-137029 46. van Doremalen N., Bushmaker T., Morris D.H., Holbrook M.G., Gamble A., Williamson B.N., Tamin A., Harcourt J.L., Thornburg N.J., Gerber S.I., Lloyd-Smith J.O., de Wit E., Munster V.J. Aerosol and Surface Stability of SARS- CoV-2 as Compared with SARS-CoV-1. N. Engl. J. Med. 2020. 382(16): 1564–1567. DOI: https://doi.org/10.1056/ NEJMc2004973 47. Sungnak W., Huang N., Becavin C., Berg M., Queen R., Litvinukova M., Talavera-Lopez C., Maatz H., Reichart D., Sampaziotis F., Worlock K.B., Yoshida M., Barnes J.L., Lung H.C.A. SARS-CoV-2 entry factors are highly ex- pressed in nasal epithelial cells together with innate immune genes. Nat. Med. 2020. 26: 681–687. DOI: https://doi. org/10.1038/s41591-020-0868-6 48. All Your Coronavirus Questions, Answered. Time. May 8, 2020. https://time.com/5820118/coronavirus-questions- answered/ 49. Lewis D. Is the coronavirus airborne? Experts can’t agree. Nature News. April 2, 2020. https://www.nature.com/ articles/d41586-020-00974-w 50. Harrison L. Speech May Spread More COVID-19 Than Feces. Medscape. 19 May 2020. https://www.medscape. com/viewarticle/930799 51. Coronavirus: WHO rethinking how Covid-19 spreads in air. BBC News. 8 July 2020. https://www.bbc.com/news/ world-53329946 52. Rapid Expert Consultation on SARS-CoV-2 Survival in Relation to Temperature and Humidity and Potential for Seasonality for the COVID-19 Pandemic (April 7, 2020). https://www.nap.edu/read/25771/chapter/1 53. Recommendation Regarding the Use of Cloth Face Coverings, Especially in Areas of Significant Community-Based Transmission. https://www.cdc.gov/coronavirus/2019-ncov/prevent-getting-sick/cloth-face-cover.html 54. Advice on the use of masks in the context of COVID-19. https://www.who.int/publications-detail/advice-on-the- use-of-masks-in-the-community-during-home-care-and-in-healthcare-settings-in-the-context-of-the-novel-coro- navirus-(2019-ncov)-outbreak 55. Estimating the number of infections and the impact of non-pharmaceutical interventions on COVID-19 in 11 Eu- ropean countries. https://www.imperial.ac.uk/media/imperial-college/medicine/mrc-gida/2020-03-30-COVID19- Report-13.pdf 56. Mizutani T. Signal transduction in SARS-CoV-infected cells. Ann. NY Acad. Sci. 2007. 1102: 86–95. DOI: https:// doi.org/10.1196/annals.1408.006 57. Zimmer C. DNA Inherited From Neanderthals May Increase Risk of Covid-19. The New York Times. July 4, 2020. https://www.nytimes.com/2020/07/04/health/coronavirus-neanderthals.html 58. Osterweil N. Case Fatality Rate for COVID-19 Near 1.4 %, Increases With Age. https://www.medscape.com/view- article/927870 59. Rabin R.C. In Italy, Coronavirus Takes a Higher Toll on Men. https://www.nytimes.com/2020/03/20/health/coro- navirus-italy-men-risk.html 60. Wenham C., Smith J., Morgan R. COVID-19: the gendered impacts of the outbreak. Lancet. 2020. 395(10227): 846– 848. DOI: https://doi.org/10.1016/S0140-6736(20)30526-2 61. Coronavirus in NY: Cases, maps, charts and resources. https://www.syracuse.com/coronavirus-ny/ 62. Wadman M. Sex hormones signal why virus hits men harder. Science. 2020: 368(6495): 1038–1039. DOI: https://doi. org/10.1126/science.368.6495.1038 63. Zaiets K., Padilla R. Coronavirus, diabetes, obesity and other underlying conditions: Which patients are most at risk? https://www.usatoday.com/in-depth/news/2020/04/15/coronavirus-risk-90-patients-had-underlying-condi- tions/2962721001/ 64. Mallapaty S. Mounting clues suggest the coronavirus might trigger diabetes. https://www.nature.com/articles/ d41586-020-01891-8 ISSN 1027-3239. Вісн. НАН України, 2020, № 8 65 СТАТТІ ТА ОГЛЯДИ 65. Tan T., Khoo B., Mills E.G. et al. Association Between High Serum Total Cortisol Concentrations and Mortality From COVID-19. Lancet Diabetes Endocrinol. 2020. 8(8): 659-660. DOI: https://doi.org/10.1016/S2213-8587(20)30216-3 66. Balfour H. Blood test could identify those most at risk from COVID-19. Drug Target Review. 22 May 2020. https:// www.drugtargetreview.com/news/61778/blood-test-could-identify-those-most-at-risk-from-covid-19/ 67. Yan L., Zhang H.-T., Goncalves J. et al. An interpretable mortality prediction model for COVID-19 patients. Nat. Mach. Intell. 2020. 2: 283–288. DOI: https://doi.org/10.1038/s42256-020-0180-7 68. Yong Sh.J. Vitamin D as an Independent Risk Factor for COVID-19 Death. https://medium.com/microbial- instincts/lack-of-vitamin-d-as-an-independent-risk-factor-for-covid-19-death-82365d0520fa 69. Fang L., Karakiulakis G., Roth M. Are patients with hypertension and diabetes mellitus at increased risk for COVID-19 infection? The Lancet. 2020. 8(4): E21. DOI: https://doi.org/10.1016/s2213-2600(20)30116-8 70. Sama I.E., Ravera A., Santema B.T. et al. Circulating Plasma Concentrations of Angiotensin-Converting Enzyme 2 in Men and Women With Heart Failure and Effects of Renin-Angiotensin-Aldosterone Inhibitors. Eur. Heart J. 2020. 41(19): 1810–1817. DOI: https://doi.org/10.1093/eurheartj/ehaa373 71. Murray S. New Evidence Concerning Safety of ACE Inhibitors, ARBs in COVID-19. https://www.pharmacytimes. com/news/new-evidence-concerning-safety-of-ace-inhibitors-arbs-in-covid-19 72. de Simone G. Position Statement of the ESC Council on Hypertension on ACE-Inhibitors and Angiotensin Recep- tor Blockers. Council on Hypertension of the European Society of Cardiology. 13 Mar 2020. https://www.escardio. org/Councils/Council-on-Hypertension-(CHT)/News/position-statement-of-the-esc-council-on-hypertension- on-ace-inhibitors-and-ang 73. Radzikowska U., Ding M., Tan G. et al. Distribution of ACE2, CD147, CD26 and Other SARS-CoV-2 Associated Molecules in Tissues and Immune Cells in Health and in Asthma, COPD, Obesity, Hypertension, and COVID-19 Risk Factors. Allergy. 2020. DOI: https://doi.org/10.1111/all.14429 74. Report of the WHO-China Joint Mission on Coronavirus Disease 2019 (COVID-19). https://www.who.int/docs/ default-source/coronaviruse/who-china-joint-mission-on-covid-19-final-report.pdf 75. Liu R., Wang Y., Li J., Han H., Xia Z., Liu F., Wu K., Yang L., Liu X., Zhu C. Decreased T cell populations contribute to the increased severity of COVID-19. Clin. Chim. Acta. 2020. DOI: https://doi.org/10.1016/j.cca.2020.05.019 76. Ying T., Li W., Dimitrov D.S. Discovery of T-Cell Infection and Apoptosis by Middle East Respiratory Syndrome Coronavirus. J. Infect. Dis. 2016. 213(6): 877–879. DOI: https://doi.org/10.1093/infdis/jiv381 77. Shoenfeld Y. Corona (COVID-19) time musings: Our involvement in COVID-19 pathogenesis, diagnosis, treatment and vaccine planning. Autoimmun. Rev. 2020. 19(6): 102538. DOI: https://doi.org/10.1016/j.autrev.2020.102538 78. Cascella M., Rajnik M., Cuomo A., Dulebohn S.C., Di Napoli R. Features, Evaluation and Treatment Coronavirus (COVID-19). (Treasure Island (FL): Stat Pearls Publishing, 2020). 79. Long B., Brady W.J., Koyfman A., Gottlieb M. Cardiovascular complications in COVID-19. The American Journal of Emergency Medicine. 2020. DOI: https://doi.org/10.1016/j.ajem.2020.04.048 80. Xu L., Liu J., Lu M., Yang D., Zheng X. Liver injury during highly pathogenic human coronavirus infections. Liver International. 2020. 40(5): 998–1004. DOI: https://doi.org/10.1111/liv.14435 81. Riphagen S., Gomez X., Gonzalez-Martinez C., Wilkinson N., Theocharis P. Hyperinflammatory shock in children during COVID-19 pandemic. The Lancet. 2020. DOI: https://doi.org/10.1016/s0140-6736(20)31094-1 82. Kwon D. From Headaches to ‘COVID Toes,’ Coronavirus Symptoms Are a Bizarre Mix. Blood clots and inflam- mation may underlie many of these complications. https://www.scientificamerican.com/article/from-headaches-to- covid-toes-coronavirus-symptoms-are-a-bizarre-mix1/ 83. Carod-Artal F.J. Neurological complications of coronavirus and COVID-19. Revista de Neurologia. 2020. 70(9): 311– 322. DOI: https://doi.org/10.33588/rn.7009.2020179 84. Brooks M. COVID-19 Tied to Wide Range of Neuropsychiatric Complications. Medscape. June 29, 2020. https:// www.medscape.com/viewarticle/933136 85. Cormier Z. How Covid-19 can damage the brain. BBC News. 23 June 2020. https://www.bbc.com/future/article/ 20200622-the-long-term-effects-of-covid-19-infection 86. Yasgur B.S. Three Stages to COVID-19 Brain Damage, New Review Suggests. Medscape. June 29, 2020. https:// www.medscape.com/viewarticle/933131 87. Negro F. Is antibody-dependent enhancement playing a role in COVID-19 pathogenesis? Swiss Med. Weekly. 2020. 150: w20249. DOI: https://doi.org/10.4414/smw.2020.20249 88. Coronavirus disease (COVID-19) technical guidance: Laboratory testing for 2019-nCoV in humans. https://www. who.int/emergencies/diseases/novel-coronavirus-2019/technical-guidance/laboratory-guidance 66 ISSN 1027-3239. Visn. Nac. Acad. Nauk Ukr. 2020. (8) СТАТТІ ТА ОГЛЯДИ 89. Summary table of available protocols in this document. https://www.who.int/docs/default-source/coronaviruse/ whoinhouseassays.pdf?sfvrsn=de3a76aa_2 90. SARS-CoV-2 Diagnostic Pipeline. https://www.finddx.org/covid-19/pipeline/ 91. Coronavirus Testing Picks Up in the U.S. Following Slow Start. https://www.diagnosticsworldnews.com/ news/2020/03/17/coronavirus-testing-picks-up-in-the-u.s.-following-slow-start 92. Liuqian L., Shulun H., Wei H. 14 % of Recovered Covid-19 Patients in Guangdong Tested Positive Again. https://www.caixinglobal.com/2020-02-26/14-of-recovered-covid-19-patients-in-guangdong-tested-positive- again-101520415.html 93. Omer S.B., Malani P., Del Rio C. The COVID-19 Pandemic in the US: A Clinical Update. JAMA. 2020. DOI: https:// doi.org/10.1001/jama.2020.5788 94. Parry R.L. Coronavirus patients can’t relapse, South Korean scientists believe. https://www.thetimes.co.uk/arti- cle/coronavirus-patients-cant-relapse-south-korean-scientists-believe-rkm8zm7d9 95. Ukraine has developed test systems to detect antibodies to coronavirus. The Day. April, 13, 2020. (in Ukrainian). https://day.kyiv.ua/uk/news/130420-ukrayina-rozrobyla-test-systemy-dlya-vyznachennya-antytil-do-koronavirusu [Україна розробила тест-системи для визначення антитіл до коронавірусу. День. 13.04.2020.] 96. Sona Nanotech Inc. Buy. http://cdn.ceo.ca.s3-us-west-2.amazonaws.com/1f8c1h6-SONA.SNANF.Initiation.Max- im.040220.pdf 97. Sheridan C. Fast, portable tests come online to curb coronavirus pandemic. https://www.nature.com/articles/ d41587-020-00010-2 98. Fletcher E.R., Vijay S.L. New COVID-19 Rapid Diagnostic Approved On ‘GeneXpert’ TB Platform; Could Pave Way For More Testing In Low- & Middle-Income Countries. https://healthpolicy-watch.org/new-covid-19-rapid- test-approved-for-genexpert-tb-platform-could-pave-way-for-more-testing-in-low-middle-income-countries/ 99. Coronavirus (COVID-19) Update: FDA Authorizes First Antigen Test to Help in the Rapid Detection of the Virus that Causes COVID-19 in Patients. https://www.fda.gov/news-events/press-announcements/coronavirus-covid- 19-update-fda-authorizes-first-antigen-test-help-rapid-detection-virus-causes 100. Sofia 2 SARS antigen FIA. https://www.quidel.com/immunoassays/rapid-sars-tests/sofia-2-sars-antigen-fia 101. Medical Companies Win Approval for Rapid Coronavirus Tests. https://www.wsj.com/articles/medical-compa- nies-win-approval-for-rapid-coronavirus-tests-11585586147 102. Broughton J.P., Deng X., Yu G. et al. CRISPR-Cas12-based detection of SARS-CoV-2. Nat. Biotechnol. 2020. DOI: https://doi.org/10.1038/s41587-020-0513-4 103. Sanders J.M., Monogue M.L., Jodlowski T.Z., Cutrell J.B. Pharmacologic Treatments for Coronavirus Disease 2019 (COVID-19). JAMA. 2020. 323(18): 1824–1836. DOI: https://doi.org/10.1001/jama.2020.6019 104. Kupferschmidt K., Cohen J. Race to find COVID-19 treatments accelerates. Science. 2020. 367(6485): 1412–1413. DOI: https://doi.org/10.1126/science.367.6485.1412 105. Rodell C.B. An ACE therapy for COVID-19. https://stm.sciencemag.org/content/12/541/eabb5676 106. Leslie M. Biologists invent a new way to fight viruses with llama blood and molecular superglue. https://www. sciencemag.org/news/2020/05/biologists-invent-new-way-fight-viruses-llama-blood-and-molecular-super-glue 107. Mulligan M.J., Lyke K.E., Kitchin N. et al. Phase 1/2 Study to Describe the Safety and Immunogenicity of a COVID-19 RNA Vaccine Candidate (BNT162b1) in Adults 18 to 55 Years of Age: Interim Report. MedRXiv. DOI: https://doi.org/10.1101/2020.06.30.20142570 108. Ravichandran S., Coyle E.M., Klenow L. et al. Antibody signature induced by SARS-CoV-2 spike protein immuno- gens in rabbits. Sci. Transl. Med. 2020. 12(550): eabc3539. DOI: https://doi.org/10.1126/scitranslmed.abc3539 109. Wang C., Li W., Drabek D., Okba N.M.A., van Haperen R., Osterhaus A.D.M.E., van Kuppeveld F.J.M., Haag- mans B.L., Grosveld F., Bosch B.J. A human monoclonal antibody blocking SARS-CoV-2 infection. Nat. Commun. 2020. 11(1): 2251. DOI: https://doi.org/10.1038/s41467-020-16256-y 110. Chi X., Yan R., Zhang J. et al. A Neutralizing Human Antibody Binds to the N-terminal Domain of the Spike Protein of SARS-CoV-2. Science. 369(6504): 650–655. DOI: https://doi.org/10.1126/science.abc6952 111. Kramer J. Coronavirus Antibody Therapies Raise Hopes — and Skepticism. Scientific American. May 29, 2020. https://www.scientificamerican.com/article/coronavirus-antibody-therapies-raise-hopes-and-skepticism1/ 112. Yuan M., Wu N.C., Zhu X. et al. A highly conserved cryptic epitope in the receptor binding domains of SARS-CoV-2 and SARS-CoV. Science. 2020. 368(6491): 630–633. DOI: https://doi.org/10.1126/science.abb7269 113. Jee Ch. A trial is under way of the first new antibody medicine developed to treat COVID-19. https://www.tech- nologyreview.com/2020/06/01/1002475/trial-new-antibody-medicine-developed-to-treat-covid-19/ ISSN 1027-3239. Вісн. НАН України, 2020, № 8 67 СТАТТІ ТА ОГЛЯДИ 114. Robbiani D.F., Gaebler C., Muecksch F. et al. Convergent antibody responses to SARS-CoV-2 in convalescent indi- viduals. Nature. 2020. DOI: https://doi.org/10.1038/s41586-020-2456-9 115. Kupferschmidt K. Scientists put survivors’ blood plasma to the test. https://science.sciencemag.org/con- tent/368/6494/922 116. Etherington D. FDA now allows treatment of life-threatening COVID-19 cases using blood from patients who have recovered. https://techcrunch.com/2020/03/24/fda-now-allows-treatment-of-life-threatening-covid-19-cases-us- ing-blood-from-patients-who-have-recovered/ 117. Demura M., Takada N. Blood plasma treatment for coronavirus set for Japan trial. https://asia.nikkei.com/Busi- ness/Health-Care/Blood-plasma-treatment-for-coronavirus-set-for-Japan-trial 118. Gharbharan A., Jordans C.C.E., van Kessel C.G. et al. Convalescent Plasma for COVID-19. A randomized clinical trial. MedRXiv. 2020. DOI: https://doi.org/10.1101/2020.07.01.20139857 119. Biopharma encourages citizens who have undergone COVID-19 to become plasma donors for the development of drugs against coronavirus infection. Interfax-Ukraine. May, 8, 2020 (in Ukrainian). https://ua.interfax.com.ua/ news/general/661051.html [«Біофарма» закликає громадян, які перенесли COVID-19, ставати донорами плазми для розробки ліків про- ти коронавірусної інфекції. Інтерфакс-Україна. 08.05.2020.] 120. Lovett S. Coronavirus: Men produce more COVID-19 antibodies than women, study shows. https://www. independent.co.uk/news/health/coronavirus-antibodies-men-women-blood-plasma-donor-a9579441.html 121. The fight against COVID-19 starts with you. https://www.covig-19plasmaalliance.org/en-US#recruitment 122. Al Idrus A. Takeda, CSL-led alliance and NIH to test COVID-19 plasma treatment this summer. https://www. fiercebiotech.com/biotech/takeda-csl-led-alliance-and-nih-to-test-plasma-treatment-summer 123. Cohen E. Human Trials Expected To Start Next Month For Covid-19 Treatment Derived From Cows’ Blood. https://www.sabbiotherapeutics.com/2020/06/16/human-trials-expected-to-start-next-month-for-covid-19- treatment-derived-from-cows-blood/ 124. Sheridan C. Convalescent serum lines up as first-choice treatment for coronavirus. https://www.nature.com/ar- ticles/d41587-020-00011-1 125. The first patient tests new drug against COVID-19. https://www.en.auh.dk/press-room/news-archive/2020/the- first-patient-tests-new-drug-against-covid-19/ 126. Camostat Mesylate in COVID-19 Outpatients. https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04353284 127. Devaux C.A., Rolain J.M., Colson P., Raoult D. New insights on the antiviral effects of chloroquine against coro- navirus: what to expect for COVID-19? Int. J. Antimicrob Agents. 2020. DOI: https://doi.org/10.1016/j.ijantimi- cag.2020.105938 128. Piller C. Former FDA leaders decry emergency authorization of malaria drugs for coronavirus. https://www.sci- encemag.org/news/2020/04/former-fda-leaders-decry-emergency-authorization-malaria-drugs-coronavirus 129. Sciama Y. Is France’s president fueling the hype over an unproven coronavirus treatment? https://www.sciencemag. org/news/2020/04/france-s-president-fueling-hype-over-unproven-coronavirus-treatment 130. Some Swedish hospitals have stopped using chloroquine to treat COVID-19 after reports of severe side effects. https://www.newsweek.com/swedish-hospitals-chloroquine-covid-19-side-effects-1496368 131. FDA cautions against use of hydroxychloroquine or chloroquine for COVID-19 outside of the hospital setting or a clinical trial due to risk of heart rhythm problems. https://www.fda.gov/drugs/drug-safety-and-availability/fda- cautions-against-use-hydroxychloroquine-or-chloroquine-covid-19-outside-hospital-setting-or 132. Remdesivir. https://en.wikipedia.org/wiki/Remdesivir#cite_note-:0-4 133. Yin W., Mao C., Luan X. et al. Structural basis for inhibition of the RNA-dependent RNA polymerase from SARS- CoV-2 by remdesivir. Science. 2020. DOI: https://doi.org/10.1126/science.abc1560 134. Gordon C.J., Tchesnokov E.P., Woolner E., Perry J.K., Feng J.Y., Porter D.P., Gotte M. Remdesivir is a direct-acting antiviral that inhibits RNA-dependent RNA polymerase from severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 with high potency. J. Biol. Chem. 2020. DOI: https://doi.org/10.1074/jbc.RA120.013679 135. NIH Clinical Trial Shows Remdesivir Accelerates Recovery from Advanced COVID-19. https://www.niaid.nih. gov/news-events/nih-clinical-trial-shows-remdesivir-accelerates-recovery-advanced-covid-19 136. Grein J., Ohmagari N., Shin D. et al. Compassionate Use of Remdesivir for Patients with Severe Covid-19. N. Engl. J. Med. 2020. DOI: https://doi.org/10.1056/NEJMoa2007016 137. FDA Allows For ‘Emergency Use’ of Remdesivir, Experimental Coronavirus Drug. https://time.com/5831062/fda- allows-emergency-use-remdesivir/ 68 ISSN 1027-3239. Visn. Nac. Acad. Nauk Ukr. 2020. (8) СТАТТІ ТА ОГЛЯДИ 138. Coronavirus (COVID-19) Update: FDA Issues Emergency Use Authorization for Potential COVID-19 Treatment. https://www.fda.gov/news-events/press-announcements/coronavirus-covid-19-update-fda-issues-emergency- use-authorization-potential-covid-19-treatment 139. Shimbun A. Japan approves remdesivir for COVID-19 despite uncertainties. http://www.asahi.com/ajw/arti- cles/13358075 140. Taylor Ph. Remdesivir closes in on receiving first EU approval for treatment for COVID-19. https://www. pmlive.com/pharma_news/remdesivir_closes_in_on_receiving_first_eu_approval_for_treatment_for_cov- id-19_1343030 141. Ridgeback Biotherapeutics Announces Launch of Phase 2 Trials Testing EIDD-2801 as Potential Treatment for COVID-19. https://www.businesswire.com/news/home/20200619005038/en/Ridgeback-Biotherapeutics- Announces-Launch-Phase-2-Trials 142. Lopinavir/ritonavir. https://en.wikipedia.org/wiki/Lopinavir/ritonavir 143. Choy K.T., Wong A.Y., Kaewpreedee P. et al. Remdesivir, Lopinavir, Emetine, and Homoharringtonine Inhibit SARS-CoV-2 Replication in Vitro. Antiviral Res. 2020. 178: 104786. DOI: https://doi.org/10.1016/j.antivi- ral.2020.104786 144. The WHO Solidarity Trial for COVID-19 treatments officially launched in Indonesia. https://www.who.int/indo- nesia/news/detail/24-04-2020-the-who-solidarity-trial-for-covid-19-treatments-officially-launched-in-indonesia 145. Li Y., Xie Z., Lin W. et al. An exploratory randomized controlled study on the efficacy and safety of lopinavir/rito- navir or arbidol treating adult patients hospitalized with mild/moderate COVID-19 (ELACOI). DOI: https://doi. org/10.1101/2020.03.19.20038984 146. Hung I.F., Lung K.C., Tso E.Y. et al. Triple combination of interferon beta-1b, lopinavir-ritonavir, and ribavirin in the treatment of patients admitted to hospital with COVID-19: an open-label, randomised, phase 2 trial. Lancet. 2020. DOI: https://doi.org/10.1016/S0140-6736(20)31042-4 147. WHO discontinues hydroxychloroquine and lopinavir/ritonavir treatment arms for COVID-19. https://www.who. int/news-room/detail/04-07-2020-who-discontinues-hydroxychloroquine-and-lopinavir-ritonavir-treatment- arms-for-covid-19 148. Kadhim A.A.H., Hadi N.R., Abdulhussein M., Zamil S.T., Zamil S.T. Preprocessing of the Candidate Antiviral Drugs against COVID-19 in Models of SARS cov2 Targets. LPMA. 2020. 106(2): 240. 149. Rossignol J.F., Maisonneuve H. Nitazoxanide in the treatment of Taenia saginata and Hymenolepis nana infections. Am. J. Trop. Med. Hyg. 1984. 33: 511–512. DOI: https://doi.org/10.4269/ajtmh.1984.33.511 150. Wang M., Cao R., Zhang L., Yang X., Liu J., Xu M., Shi Z., Hu Z., Zhong W., Xiao G. Remdesivir and chloroquine effectively inhibit the recently emerged novel coronavirus (2019-nCoV) in vitro. Cell Res. 2020. 30(3): 269–271. DOI: https://doi.org/10.1038/s41422-020-0282-0 151. Scientists Identify 69 Drugs to Test Against the Coronavirus. https://www.nytimes.com/2020/03/22/science/ coronavirus-drugs-chloroquine.html 152. Jin Z., Du X., Xu Y. et al. Structure of Mpro from SARS-CoV-2 and discovery of its inhibitors. Nature. 2020. DOI: https://doi.org/10.1038/s41586-020-2223-y 153. The Coronavirus Patients Betrayed by Their Own Immune Systems. https://www.nytimes.com/2020/04/01/ health/coronavirus-cytokine-storm-immune-system.html 154. Efficacy and Safety of Emapalumab and Anakinra in Reducing Hyperinflammation and Respiratory Distress in Patients With COVID-19 Infection. https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04324021 155. Sagonowsky E. Roche’s Actemra falls short in Italian study in early-stage COVID-19 pneumonia. https://www. fiercepharma.com/pharma/roche-s-actemra-fails-italian-study-early-stage-covid-19-pneumonia 156. Horby P., Lim W.Sh., Emberson J. et al. RECOVERY Collaborative Group Effect of Dexamethasone in Hospitalized Patients with COVID-19: Preliminary Report. MedRXiv. DOI: https://doi.org/10.1101/2020.06.22.20137273 157. Poperechna D. MOZ vneslo novyy preparat u protokol likuvannya COVID-19. Ukrayinska pravda. June 25, 2020. https://life.pravda.com.ua/health/2020/06/25/241465/ [Поперечна Д. МОЗ внесло новий препарат у протокол лікування СOVID-19. Українська правда. 25 червня 2020.] 158. Yasgur B.S. Colchicine Promising in COVID-19 Treatment? https://www.medscape.com/viewarticle/933198 159. Day M. Covid-19: ibuprofen should not be used for managing symptoms, say doctors and scientists. https://www. bmj.com/content/368/bmj.m1086 160. Ioannou P. Rapid Response: Re: Non-steroidal anti-inflammatory drugs and COVID-19; An ambiguous correlation. https://www.bmj.com/content/368/bmj.m1185/rr-0 ISSN 1027-3239. Вісн. НАН України, 2020, № 8 69 СТАТТІ ТА ОГЛЯДИ 161. Godoy M. Concerned About Taking Ibuprofen For Coronavirus Symptoms? Here’s What Experts Say. https:// www.npr.org/sections/health-shots/2020/03/18/818026613/advice-from-france-to-avoid-ibuprofen-for-covid- 19-leaves-experts-baffled 162. Klok F.A., Kruip M.J.H.A., van der Meer N.J.M., Arbous M.S., Gommers D.A.M.P.J., Kant K.M., Kaptein F.H.J., van Paassen J., Stals M.A.M., Huisman M.V., Endeman H. Incidence of thrombotic complications in critically ill ICU patients with COVID-19. Thrombosis Research. 2020. DOI: https://doi.org/10.1016/j.thromres.2020.04.013 163. Tang N., Bai H., Chen X., Gong J., Li D., Sun Z. Anticoagulant treatment is associated with decreased mortality in severe coronavirus disease 2019 patients with coagulopathy. Journal of Thrombosis and Haemostasis. 2020. 18(5): 1094–1099. DOI: https://doi.org/10.1111/jth.14817 164. Lugovskoy E.V., Kolesnikova I.N., Gritsenko P.G., Komissarenko S.V. Utilization of monoclonal antibodies for the quantification of molecular markers of hemostasis. Journal of Thrombosis and Haemostasis. 2003. 1(Suppl. 1): CD084. (XIX Congress of the International Society on Thrombosis and Haemostasis, Birmingham, UK, July 12-18, 2003.) 165. Lugovskoy E.V., Gritsenko P.G., Kolesnikova I.N., Zolotareva E.N., Chernishov V.I., Nieuwenhuizen W., Komisa- renko S.V. Two monoclonal antibodies to D-dimer-specific inhibitors of fibrin polymerization.Thrombosis Research. 2004. 113(3-4): 251–259. DOI: https://doi.org/10.1016/j.thromres.2004.03.005 166. Collaboration initiated to develop COVID-19 immunotherapy. https://www.drugtargetreview.com/news/58326/ collaboration-initiated-to-develop-covid-19-immunotherapy/ 167. Could T-cell immunotherapy be the answer to COVID-19? https://www.drugtargetreview.com/news/60482/ could-t-cell-immunotherapy-be-the-answer-to-covid-19/ 168. Borrell B. New York clinical trial quietly tests heartburn remedy against coronavirus. Science. Apr. 26, 2020. DOI: https://doi.org/10.1126/science.abc4739 169. Koch S., Pong W. First up for COVID-19: nearly 30 clinical readouts before end of April. https://www.biocentury. com/article/304658/nearly-30-trials-for-covid-19-could-start-to-yield-data-in-the-next-couple-of-months 170. Lim G.Y. TCM and COVID-19: China conducting trials to test efficacy and safety of traditional herbal interven- tions. https://www.nutraingredients-asia.com/Article/2020/04/06/TCM-and-COVID-19-China-conducting-tri- als-to-test-efficacy-and-safety-of-traditional-herbal-interventions 171. Chapin E. Artemisia Annua Could Be Promising Treatment for COVID-19. https://uknow.uky.edu/research/ artemisia-annua-could-be-promising-treatment-covid-19 172. Wadman M. Can interferons stop COVID-19 before it takes hold? Science. 2020: 369(6500): 125–126. DOI: https:// doi.org/10.1126/science.369.6500.125 173. Kupferschmidt K. These Drugs Don’t Target the Coronavirus – They Target Us. https://www.sciencemag.org/ news/2020/04/these-drugs-don-t-target-coronavirus-they-target-us 174. Lipsitch M. Who Is Immune to the Coronavirus? https://www.nytimes.com/2020/04/13/opinion/coronavirus- immunity.html 175. COVID-19 Antibodies Can Disappear After 2-3 Months, Study Shows. https://www.medscape.com/viewarti- cle/932671 176. To K.K.-W., Cheng V.Ch.-Ch., Cai J.-P. et al. Seroprevalence of SARS-CoV-2 in Hong Kong and in residents evacu- ated from Hubei province, China: a multicohort study. Lancet Microbe. 2020. DOI: https://doi.org/10.1016/S2666- 5247(20)30053-7 177. Dr. Fauci Explains The Timeline And Risks Of Creating A COVID-19 Vaccine. MSNBC. https://www.youtube. com/watch?v=ZrWAqpPGAxQ 178. CEPI. https://cepi.net/covid-19/ 179. Berkley S. COVID-19 needs a big science approach. https://science.sciencemag.org/content/367/6485/1407 180. Zheng M., Song L. Novel antibody epitopes dominate the antigenicity of spike glycoprotein in SARS-CoV-2 com- pared to SARS-CoV. Cell. Mol. Immunol. 2020. 17(5): 536–538. DOI: https://doi.org/10.1038/s41423-020-0385-z 181. Achenbach J. The coronavirus isn’t mutating quickly, suggesting a vaccine would offer lasting protection. https:// www.washingtonpost.com/health/the-coronavirus-isnt-mutating-quickly-suggesting-a-vaccine-would-offer-last- ing-protection/2020/03/24/406522d6-6dfd-11ea-b148-e4ce3fbd85b5_story.html 182. Moderna Announces Positive Interim Phase 1 Data for its mRNA Vaccine (mRNA-1273) Against Novel Corona- virus. https://investors.modernatx.com/news-releases/news-release-details/moderna-announces-positive-interim- phase-1-data-its-mrna-vaccine 183. Funk C.D., Laferriere C., Ardakani A. A Snapshot of the Global Race for Vaccines Targeting SARS-CoV-2 and the COVID-19 Pandemic. Front. Pharmacol. 2020. 11: 937. DOI: https://doi.org/10.3389/fphar.2020.00937 70 ISSN 1027-3239. Visn. Nac. Acad. Nauk Ukr. 2020. (8) СТАТТІ ТА ОГЛЯДИ 184. Cohen J. Vaccine designers take first shots at COVID-19. Science. 2020. 368(6486): 14–16. DOI: https://doi. org/10.1126/science.368.6486.14 185. Callaway E. The race for coronavirus vaccines: a graphical guide. Nature. 2020. 580: 576-577. DOI: https://doi. org/10.1038/d41586-020-01221-y 186. Gao Q., Bao L., Mao H. et al. Rapid development of an inactivated vaccine candidate for SARS-CoV-2. Science. 2020. 369(6499): eabc1932. DOI: https://doi.org/10.1126/science.abc1932 187. Mueller S., Stauft C.B., Kalkeri R. et al. A codon-pair deoptimized live-attenuated vaccine against respiratory syncy- tial virus is immunogenic and efficacious in non-human primates. Vaccine. 2020. 38(14): 2943–2948. DOI: https:// doi.org/10.1016/j.vaccine.2020.02.056 188. Yu J., Tostanoski L.H., Peter L. et al. DNA vaccine protection against SARS-CoV-2 in rhesus macaques. Science. 2020. 20 May 2020: eabc6284. DOI: https://doi.org/10.1126/science.abc6284 189. Draft landscape of COVID-19 candidate vaccines. WHO. https://www.who.int/who-documents-detail/draft- landscape-of-covid-19-candidate-vaccines 190. Oxford COVID-19 vaccine to begin phase II/III human trials. http://www.ox.ac.uk/news/2020-05-22-oxford- covid-19-vaccine-begin-phase-iiiii-human-trials 191. Lauerman J. Oxford, AstraZeneca Begin Advanced Trials of Covid Vaccine. Bloomberg. 22 May 2020. https://www. bloomberg.com/news/articles/2020-05-22/oxford-astrazeneca-begin-advanced-trials-of-covid-vaccine 192. Folegatti P.M., Ewer K.J., Aley P.K. et al. Safety and immunogenicity of the ChAdOx1 nCoV-19 vaccine against SARS-CoV-2: a preliminary report of a phase 1/2, single-blind, randomised controlled trial. The Lancet. 20 July, 2020. DOI: https://doi.org/10.1016/S0140-6736(20)31604-4 193. Zhu F.-C., Li Y.-H., Gua X.-H. et al. Safety, tolerability, and immunogenicity of a recombinant adenovirus type-5 vectored COVID-19 vaccine: a dose-escalation, open-label, non-randomised, first-in-human trial. Lancet. 2020. 395: 1845–1854. DOI: https://doi.org/10.1016/S0140-6736(20)31208-3 194. Haseltine W.A. Lessons for COVID-19 from the Early Days of AIDS. Scientific American. July 6, 2020. https:// www.scientificamerican.com/article/lessons-for-covid-19-from-the-early-days-of-aids/ 195. Accelerating a safe and effective COVID-19 vaccine. https://www.who.int/emergencies/diseases/novel-coronavi- rus-2019/global-research-on-novel-coronavirus-2019-ncov/accelerating-a-safe-and-effective-covid-19-vaccine 196. Draft landscape of COVID-19 candidate vaccines. WHO. 21 July, 2020. https://www.who.int/who-documents- detail/draft-landscape-of-covid-19-candidate-vaccines 197. Ramesh S. Can BCG vaccine protect against Covid-19? Here’s why the excitement needs to be tempered. https://theprint.in/science/can-bcg-vaccine-protect-against-covid-19-heres-why-the-excitement-needs-to-be- tempered/401449/ 198. Sparber S. Texas A&M researchers hope tuberculosis vaccine might prevent coronavirus deaths. https://www.krgv. com/news/texas-aandm-researchers-hope-tuberculosis-vaccine-might-prevent-coronavirus-deaths/ 199. Brook B., Harbeson D.J., Shannon C.P. et al. BCG vaccination-induced emergency granulopoiesis provides rapid protection from neonatal sepsis. Sci. Transl. Med. 2020. 12(542): eaax4517. DOI: https://doi.org/10.1126/scitrans- lmed.aax4517 200. Arts R.J.W., Moorlag S.J.C.F.M., Novakovic B., Li Y., Wang S.Y., Oosting M., Kumar V., Xavier R.J., Wijmenga C., Joosten L.A.B., Reusken C.B.E.M., Benn C.S., Aaby P., Koopmans M.P., Stunnenberg H.G., van Crevel R., Ne- tea M.G. BCG Vaccination Protects against Experimental Viral Infection in Humans through the Induction of Cytokines Associated with Trained Immunity. Cell Host Microbe. 2018. 23(1): 89–100.e5. DOI: https://doi. org/10.1016/j.chom.2017.12.010 201. A $10M Grant Enables BCG Vaccine Trial to Expand Internationally, Enrol 10,000 Healthcare Workers. https:// www.combacte.com/press-releases/11244/ 202. Chumakov K., Benn C.S., Aaby P., Kottilil Sh., Gallo R. Can existing live vaccines prevent COVID-19? Science. 2020. 368(6496): 1187–1188. DOI: https://doi.org/0.1126/science.abc4262 203. Escobar L.E., Molina-Cruz A., Barillas-Mury C.BCG vaccine protection from severe coronavirus disease 2019 (COVID-19). PNAS. 2020. 117(30): 17720–17726. DOI: https://doi.org/10.1073/pnas.2008410117 204. Hamiel U., Kozer E., Youngster I. SARS-CoV-2 Rates in BCG-Vaccinated and Unvaccinated Young Adults. JAMA. 2020. 323(22): 2340–2341. DOI: https://doi.org/10.1001/jama.2020.8189 205. Woodley M. Healthcare workers trial TB vaccine for coronavirus protection. newsGP. 27 Mar 2020. https://www1. racgp.org.au/newsgp/clinical/healthcare-workers-to-trial-tuberculosis-vaccine-f 206. Kramer A.E. Decades-Old Soviet Studies Hint at Coronavirus Strategy. https://www.nytimes.com/2020/06/24/ world/europe/vaccine-repurposing-polio-coronavirus.html ISSN 1027-3239. Вісн. НАН України, 2020, № 8 71 СТАТТІ ТА ОГЛЯДИ 207. Report 9: Impact of non-pharmaceutical interventions (NPIs) to reduce COVID-19 mortality and healthcare de- mand. https://www.imperial.ac.uk/media/imperial-college/medicine/sph/ide/gida-fellowships/Imperial-College- COVID19-NPI-modelling-16-03-2020.pdf 208. Yang Y.Q., Sun Q., Wang Y.X. et al. Epidemic situation analysis and trend forecast of New Coronavirus Pneu- monia (NCP) in Chongqing (in Chinese). Journal of Chongqing Normal University (Natural Science). 2020. 37(1). DOI: https://doi.org/10.1101/2020.02.17.20024034 209. Brovchenko I. Development of the mathematical model of Covid-19 epidemic spread in Ukraine. Svitohliad. 2020. 2(82): 2–14. (in Ukrainian). https://www.mao.kiev.ua/biblio/jscans/svitogliad/svit-2020-15-2/svitoglyad- 2020-2-2-brovchenko.pdf [Бровченко І. Розробка математичної моделі поширення епідемії Covid-19 в Україні. Світогляд. 2020. Т. 2, № 82. C. 2–14.] 210. National coronavirus response: A road map to reopening. https://www.aei.org/research-products/report/national- coronavirus-response-a-road-map-to-reopening/ 211. European countries are easing quarantine restrictions. http://lowcostavia.com.ua/europe-poslablyuye-karantynni- obmezhennya/ [Країни Європи послаблюють карантинні обмеження. Lowcost Avia. 5 травня 2020.] 212. Prime Minister Denys Shmyhal unveils a step-by-step quarantine exit plan. Government of Ukraine. Official web- site. April 24, 2020. https://www.kmu.gov.ua/en/news/premyer-ministr-denis-shmigal-predstaviv-poetapnij-plan- znyattya-obmezhen [Прем’єр-міністр Денис Шмигаль представив поетапний план зняття обмежень. https://www.kmu.gov.ua/ news/premyer-ministr-denis-shmigal-predstaviv-poetapnij-plan-znyattya-obmezhen ] 213. Ukrayina perekhodyt do nastupnoho etapu poslablennya karantynu. Ukrayinska pravda. June 1, 2020. (in Ukrainian). https://www.pravda.com.ua/news/2020/06/1/7253960/ [Україна переходить до наступного етапу послаблення карантину. Українська правда. 1 червня 2020.] 214. Leshner A. Restart science stronger after COVID-19. Science. 2020. 369(6502): 262. DOI: https://doi.org/10.1126/ science.abd5780 Serhiy V. Komisarenko Palladin Institute of Biochemistry of the National Academy of Sciences of Ukraine, Kyiv, Ukraine ORCID: https://orcid.org/0000-0002-3244-3194 SCIENTIST’S PURSUIT FOR CORONAVIRUS SARS-COV-2, WHICH CAUSES COVID-19: SCIENTIFIC STRATEGIES AGAINST PANDEMIC The article provides a broad and thorough analysis of the current situation regarding the COVID-19 pandemic. The origin and structure of SARS-CoV-2 virus, ways of infection, features of the disease, COVID-19 diagnosis, the use of pharmaceuticals for the disease treatment, the formation of immunity against SARS-CoV-2, vaccines and the effectiveness of anti-epidemic quarantine measures are examined. The use of mathematical modeling of the epidemic process and the prospects of quarantine ending are discussed. Keywords: COVID-19 pandemic, SARS-CoV-2 coronavirus, ways of infection, COVID-19 diagnosis, anti-viral immu- nity, vaccines, models of the epidemic process. << /ASCII85EncodePages false /AllowTransparency false /AutoPositionEPSFiles true /AutoRotatePages /None /Binding /Left /CalGrayProfile (Dot Gain 20%) /CalRGBProfile (sRGB IEC61966-2.1) /CalCMYKProfile (Uncoated FOGRA29 \050ISO 12647-2:2004\051) /sRGBProfile (sRGB IEC61966-2.1) /CannotEmbedFontPolicy /Error /CompatibilityLevel 1.4 /CompressObjects /Tags /CompressPages true /ConvertImagesToIndexed true /PassThroughJPEGImages true /CreateJobTicket false /DefaultRenderingIntent /Default /DetectBlends true /DetectCurves 0.0000 /ColorConversionStrategy /CMYK /DoThumbnails false /EmbedAllFonts true /EmbedOpenType false /ParseICCProfilesInComments true /EmbedJobOptions true /DSCReportingLevel 0 /EmitDSCWarnings false /EndPage -1 /ImageMemory 1048576 /LockDistillerParams false /MaxSubsetPct 100 /Optimize false /OPM 1 /ParseDSCComments true /ParseDSCCommentsForDocInfo true /PreserveCopyPage true /PreserveDICMYKValues true /PreserveEPSInfo true /PreserveFlatness true /PreserveHalftoneInfo false /PreserveOPIComments false /PreserveOverprintSettings true /StartPage 1 /SubsetFonts true /TransferFunctionInfo /Apply /UCRandBGInfo /Preserve /UsePrologue false /ColorSettingsFile () /AlwaysEmbed [ true ] /NeverEmbed [ true ] /AntiAliasColorImages false /CropColorImages true /ColorImageMinResolution 300 /ColorImageMinResolutionPolicy /OK /DownsampleColorImages true /ColorImageDownsampleType /Bicubic /ColorImageResolution 1200 /ColorImageDepth -1 /ColorImageMinDownsampleDepth 1 /ColorImageDownsampleThreshold 1.50000 /EncodeColorImages false /ColorImageFilter /DCTEncode /AutoFilterColorImages true /ColorImageAutoFilterStrategy /JPEG /ColorACSImageDict << /QFactor 0.15 /HSamples [1 1 1 1] /VSamples [1 1 1 1] >> /ColorImageDict << /QFactor 0.15 /HSamples [1 1 1 1] /VSamples [1 1 1 1] >> /JPEG2000ColorACSImageDict << /TileWidth 256 /TileHeight 256 /Quality 30 >> /JPEG2000ColorImageDict << /TileWidth 256 /TileHeight 256 /Quality 30 >> /AntiAliasGrayImages false /CropGrayImages true /GrayImageMinResolution 300 /GrayImageMinResolutionPolicy /OK /DownsampleGrayImages true /GrayImageDownsampleType /Bicubic /GrayImageResolution 1200 /GrayImageDepth -1 /GrayImageMinDownsampleDepth 2 /GrayImageDownsampleThreshold 1.50000 /EncodeGrayImages false /GrayImageFilter /DCTEncode /AutoFilterGrayImages true /GrayImageAutoFilterStrategy /JPEG /GrayACSImageDict << /QFactor 0.15 /HSamples [1 1 1 1] /VSamples [1 1 1 1] >> /GrayImageDict << /QFactor 0.15 /HSamples [1 1 1 1] /VSamples [1 1 1 1] >> /JPEG2000GrayACSImageDict << /TileWidth 256 /TileHeight 256 /Quality 30 >> /JPEG2000GrayImageDict << /TileWidth 256 /TileHeight 256 /Quality 30 >> /AntiAliasMonoImages false /CropMonoImages true /MonoImageMinResolution 1200 /MonoImageMinResolutionPolicy /OK /DownsampleMonoImages true /MonoImageDownsampleType /Bicubic /MonoImageResolution 1200 /MonoImageDepth -1 /MonoImageDownsampleThreshold 1.50000 /EncodeMonoImages false /MonoImageFilter /CCITTFaxEncode /MonoImageDict << /K -1 >> /AllowPSXObjects false /CheckCompliance [ /None ] /PDFX1aCheck false /PDFX3Check false /PDFXCompliantPDFOnly false /PDFXNoTrimBoxError true /PDFXTrimBoxToMediaBoxOffset [ 0.00000 0.00000 0.00000 0.00000 ] /PDFXSetBleedBoxToMediaBox true /PDFXBleedBoxToTrimBoxOffset [ 0.00000 0.00000 0.00000 0.00000 ] /PDFXOutputIntentProfile (None) /PDFXOutputConditionIdentifier () /PDFXOutputCondition () /PDFXRegistryName () /PDFXTrapped /False /CreateJDFFile false /Description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> /CHS <FEFF4f7f75288fd94e9b8bbe5b9a521b5efa7684002000410064006f006200650020005000440046002065876863900275284e8e9ad88d2891cf76845370524d53705237300260a853ef4ee54f7f75280020004100630072006f0062006100740020548c002000410064006f00620065002000520065006100640065007200200035002e003000204ee553ca66f49ad87248672c676562535f00521b5efa768400200050004400460020658768633002> /CHT <FEFF4f7f752890194e9b8a2d7f6e5efa7acb7684002000410064006f006200650020005000440046002065874ef69069752865bc9ad854c18cea76845370524d5370523786557406300260a853ef4ee54f7f75280020004100630072006f0062006100740020548c002000410064006f00620065002000520065006100640065007200200035002e003000204ee553ca66f49ad87248672c4f86958b555f5df25efa7acb76840020005000440046002065874ef63002> /CZE <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> /DAN <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> /DEU <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> /ESP <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> /ETI <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> /FRA <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> /GRE <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a stvaranje Adobe PDF dokumenata najpogodnijih za visokokvalitetni ispis prije tiskanja koristite ove postavke. Stvoreni PDF dokumenti mogu se otvoriti Acrobat i Adobe Reader 5.0 i kasnijim verzijama.) /HUN <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> /ITA <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> /JPN <FEFF9ad854c18cea306a30d730ea30d730ec30b951fa529b7528002000410064006f0062006500200050004400460020658766f8306e4f5c6210306b4f7f75283057307e305930023053306e8a2d5b9a30674f5c62103055308c305f0020005000440046002030d530a130a430eb306f3001004100630072006f0062006100740020304a30883073002000410064006f00620065002000520065006100640065007200200035002e003000204ee5964d3067958b304f30533068304c3067304d307e305930023053306e8a2d5b9a306b306f30d530a930f330c8306e57cb30818fbc307f304c5fc59808306730593002> /KOR <FEFFc7740020c124c815c7440020c0acc6a9d558c5ec0020ace0d488c9c80020c2dcd5d80020c778c1c4c5d00020ac00c7a50020c801d569d55c002000410064006f0062006500200050004400460020bb38c11cb97c0020c791c131d569b2c8b2e4002e0020c774b807ac8c0020c791c131b41c00200050004400460020bb38c11cb2940020004100630072006f0062006100740020bc0f002000410064006f00620065002000520065006100640065007200200035002e00300020c774c0c1c5d0c11c0020c5f40020c2180020c788c2b5b2c8b2e4002e> /LTH <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> /LVI <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> /NLD (Gebruik deze instellingen om Adobe PDF-documenten te maken die zijn geoptimaliseerd voor prepress-afdrukken van hoge kwaliteit. De gemaakte PDF-documenten kunnen worden geopend met Acrobat en Adobe Reader 5.0 en hoger.) /NOR <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> /POL <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> /PTB <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> /RUM <FEFF005500740069006c0069007a00610163006900200061006300650073007400650020007300650074010300720069002000700065006e007400720075002000610020006300720065006100200064006f00630075006d0065006e00740065002000410064006f006200650020005000440046002000610064006500630076006100740065002000700065006e0074007200750020007400690070010300720069007200650061002000700072006500700072006500730073002000640065002000630061006c006900740061007400650020007300750070006500720069006f006100720103002e002000200044006f00630075006d0065006e00740065006c00650020005000440046002000630072006500610074006500200070006f00740020006600690020006400650073006300680069007300650020006300750020004100630072006f006200610074002c002000410064006f00620065002000520065006100640065007200200035002e00300020015f00690020007600650072007300690075006e0069006c006500200075006c0074006500720069006f006100720065002e> /SKY <FEFF0054006900650074006f0020006e006100730074006100760065006e0069006100200070006f0075017e0069007400650020006e00610020007600790074007600e100720061006e0069006500200064006f006b0075006d0065006e0074006f0076002000410064006f006200650020005000440046002c0020006b0074006f007200e90020007300610020006e0061006a006c0065007001610069006500200068006f0064006900610020006e00610020006b00760061006c00690074006e00fa00200074006c0061010d00200061002000700072006500700072006500730073002e00200056007900740076006f00720065006e00e900200064006f006b0075006d0065006e007400790020005000440046002000620075006400650020006d006f017e006e00e90020006f00740076006f00720069016500200076002000700072006f006700720061006d006f006300680020004100630072006f00620061007400200061002000410064006f00620065002000520065006100640065007200200035002e0030002000610020006e006f0076016100ed00630068002e> /SLV <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> /SUO <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> /SVE <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> /TUR <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> /UKR <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> /ENU (Use these settings to create Adobe PDF documents best suited for high-quality prepress printing. Created PDF documents can be opened with Acrobat and Adobe Reader 5.0 and later.) /RUS <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> >> /Namespace [ (Adobe) (Common) (1.0) ] /OtherNamespaces [ << /AsReaderSpreads false /CropImagesToFrames true /ErrorControl /WarnAndContinue /FlattenerIgnoreSpreadOverrides false /IncludeGuidesGrids false /IncludeNonPrinting false /IncludeSlug false /Namespace [ (Adobe) (InDesign) (4.0) ] /OmitPlacedBitmaps false /OmitPlacedEPS false /OmitPlacedPDF false /SimulateOverprint /Legacy >> << /AddBleedMarks false /AddColorBars false /AddCropMarks false /AddPageInfo false /AddRegMarks false /ConvertColors /ConvertToCMYK /DestinationProfileName () /DestinationProfileSelector /DocumentCMYK /Downsample16BitImages true /FlattenerPreset << /PresetSelector /MediumResolution >> /FormElements false /GenerateStructure false /IncludeBookmarks false /IncludeHyperlinks false /IncludeInteractive false /IncludeLayers false /IncludeProfiles false /MultimediaHandling /UseObjectSettings /Namespace [ (Adobe) (CreativeSuite) (2.0) ] /PDFXOutputIntentProfileSelector /DocumentCMYK /PreserveEditing true /UntaggedCMYKHandling /LeaveUntagged /UntaggedRGBHandling /UseDocumentProfile /UseDocumentBleed false >> ] >> setdistillerparams << /HWResolution [2400 2400] /PageSize [612.000 792.000] >> setpagedevice

Полювання вчених на коронавірус SARS-COV-2, що викликає COVID-19: наукові стратегії подолання пандемії

Institution

Ähnliche Einträge