Окситоцин та його роль у контролі внутрішньоклітинного рівня іонів кальцію в міометрії
В огляді висвітлено сучасні дані щодо молекулярних та мембранних механізмів дії утеротонічного пептидного гормону окситоцину на гомеостаз Са^2+ у міоцитах матки та активність систем пасивного та активного транспортування цього катіону, локалізованих в субклітинних структурах міометрія. Встановлені б...
Gespeichert in:
| Datum: | 2010 |
|---|---|
| 1. Verfasser: | |
| Format: | Artikel |
| Sprache: | Ukrainian |
| Veröffentlicht: |
Інститут біохімії ім. О.В. Палладіна НАН України
2010
|
| Schriftenreihe: | Український біохімічний журнал |
| Schlagworte: | |
| Online Zugang: | http://dspace.nbuv.gov.ua/handle/123456789/19035 |
| Tags: |
Tag hinzufügen
Keine Tags, Fügen Sie den ersten Tag hinzu!
|
| Назва журналу: | Digital Library of Periodicals of National Academy of Sciences of Ukraine |
| Zitieren: | Окситоцин та його роль у контролі внутрішньоклітинного рівня іонів кальцію в міометрії / С.Г. Шликов // Укр. біохім. журн. — 2010. — Т. 82, № 2. — С. 5-14. — Бібліогр.: 87 назв. — укр. |
Institution
Digital Library of Periodicals of National Academy of Sciences of Ukraine| id |
irk-123456789-19035 |
|---|---|
| record_format |
dspace |
| spelling |
irk-123456789-190352011-04-17T12:04:21Z Окситоцин та його роль у контролі внутрішньоклітинного рівня іонів кальцію в міометрії Шликов С.Г. Огляди В огляді висвітлено сучасні дані щодо молекулярних та мембранних механізмів дії утеротонічного пептидного гормону окситоцину на гомеостаз Са^2+ у міоцитах матки та активність систем пасивного та активного транспортування цього катіону, локалізованих в субклітинних структурах міометрія. Встановлені біохімічні механізми активації окситоцином та тапсигаргіном транспортування Сa^2+ до цитоплазми клітин міометрія. Такий процес надходження іонів кальцію з позаклітинного простору одержав назву capacitative cation entry (CCE), або такий, який активується спустошенням внутрішньоклітинних кальцієвих пулів. Показано, що клітини міометрія невагітних жінок та клітинна лінія PHM1-41 з міометрія вагітних жінок експресують mRNA hTrpС1, 3, 4, 6, 7. Синтетичний аналог діацилгліцеролу OAG спричинює виникнення осциляцій концентрації Са^2+ у клітинах міометрія. Інгібітори протеїнкінази С не впливають на здатність OAG спричинювати осциляції концентрації Са^2+. Зроблено висновок, що дія синтетичного аналога діацилгліцеролу OAG у клітинах міометрія не опосередковується активацією протеїнкінази С. Результати експериментів, що були виконані на фракції везикул плазматичних мембран міометрія, показали, що окситоцин не впливає на базальну кальцієву проникність цієї мембрани. Встановлено, що пептидний гормон частково інгібує накопичення Са^2+ у фракції плазматичних мембран міометрія. Окситоцин також частково гальмує активність кальцієвої помпи саркоплазматичного ретикулума матки. Запропонована концептуальна схема регуляції окситоцином обміну Са^2+ в міометрії. Работа посвящена обсуждению молекулярных и мембранных механизмов действия утеротонического пептидного гормона окситоцина на гомеостаз Са^2+ в миоцитах матки и активность систем пассивного и активного транспорта этого катиона, локализованных в субклеточных структурах миометрия. Установлены биохимические механизмы активации окситоцином и тапсигаргином дополнительного входа Са^2+ в цитоплазму клеток миометрия. Такой транспорт Са^2+ из внеклеточной среды получил название capacitative cation entry (CCE), или такой, который активируется опустошением внутриклеточных кальциевых пулов. Было показано, что в клетках миометрия небеременных женщин, а также клетках культуры РНМ1-41 из миометрия беременных женщин присутствуют mRNA hTrpС1,3,4,6,7. Синтетический аналог диацилглицерола (OAG) вызывает осцилляции концентрации Са^2+ в клетках миометрия. Ингибиторы протеинкиназы С не влияли на способность OAG вызывать осцилляции концентрации Са^2+. Сделан вывод о том, что действие синтетического аналога диацилглицерола в клетках миометрия не опосредуется активацией протеинкиназы С. На основании результатов экспериментов, проведенных на фракции везикул плазматических мембран миометрия, сделан вывод о том, что окситоцин не влияет на пассивный выход Са^2+ из везикул. Показано, что пептидный гормон частично ингибирует накопление Са^2+ во фракции везикул плазматических мембран миометрия. Окситоцин также частично ингибирует активность кальциевой помпы саркоплазматического ретикулума клеток миометрия. Предложена концептуальная схема регуляции окситоцином обмена Са^2+ в миометрии. The work deals with the study of molecular and membrane mechanisms of uterotonic peptide hormone oxytocin action on Ca ions homeostasis in the uterus myocites and activity of passive and active transport systems of this cation, localized in the myometrium subcellular structures. Biochemical mechanisms of additional Ca^2+ influx into the myometrium cells from extracellular environment activated by oxytocin and thapsigargin were determined. Such Ca^2+ influx has got the name of capacitative cation entry (CCE), or which is activated by intracellular store depletion (store-operated calcium entry). It was shown that cells from the nonpregnant human myometrium and PHM1-41 cells (immortalized pregnant human myometrial cells) expressed endogenous hTrpC1, 3, 4, 6 and 7 mRNA. The membrane-permeable derivative of diacylglycerol (OAG) stimulated an increase in oscillations of intracellular free Ca^2+ concentration in PHM1-41 and myometrium cells. OAG-induced Ca^2+-oscillations were not affected by inhibition of PKC. It was proved that hTrpC channels take part in the regulation of free Ca ions concentration in the myometrium cells. On the basis of results of experiments, conducted on myometrium plasma membrane fraction, the conclusion was made that oxytocin does not influence the passive Ca^2+ efflux. It was shown that peptyde hormone partially inhibited Ca^2+ accumulation in plasma membrane fraction. Oxytocin also partially inhibited endoplasmic reticulum calcium pump activity of the myometrium cells. The conceptual pattern of myometrial Ca^2+ exchange regulation by oxytocin is offered. 2010 Article Окситоцин та його роль у контролі внутрішньоклітинного рівня іонів кальцію в міометрії / С.Г. Шликов // Укр. біохім. журн. — 2010. — Т. 82, № 2. — С. 5-14. — Бібліогр.: 87 назв. — укр. 0201-8470 http://dspace.nbuv.gov.ua/handle/123456789/19035 577.171.5:577.352.4 uk Український біохімічний журнал Інститут біохімії ім. О.В. Палладіна НАН України |
| institution |
Digital Library of Periodicals of National Academy of Sciences of Ukraine |
| collection |
DSpace DC |
| language |
Ukrainian |
| topic |
Огляди Огляди |
| spellingShingle |
Огляди Огляди Шликов С.Г. Окситоцин та його роль у контролі внутрішньоклітинного рівня іонів кальцію в міометрії Український біохімічний журнал |
| description |
В огляді висвітлено сучасні дані щодо молекулярних та мембранних механізмів дії утеротонічного пептидного гормону окситоцину на гомеостаз Са^2+ у міоцитах матки та активність систем пасивного та активного транспортування цього катіону, локалізованих в субклітинних структурах міометрія. Встановлені біохімічні механізми активації окситоцином та тапсигаргіном транспортування Сa^2+ до цитоплазми клітин міометрія. Такий процес надходження іонів кальцію з позаклітинного простору одержав назву capacitative cation entry (CCE), або такий, який активується спустошенням внутрішньоклітинних кальцієвих пулів. Показано, що клітини міометрія невагітних жінок та клітинна лінія PHM1-41 з міометрія вагітних жінок експресують mRNA hTrpС1, 3, 4, 6, 7. Синтетичний аналог діацилгліцеролу OAG спричинює виникнення осциляцій концентрації Са^2+ у клітинах міометрія. Інгібітори протеїнкінази С не впливають на здатність OAG спричинювати осциляції концентрації Са^2+. Зроблено висновок, що дія синтетичного аналога діацилгліцеролу OAG у клітинах міометрія не опосередковується активацією протеїнкінази С. Результати експериментів, що були виконані на фракції везикул плазматичних мембран міометрія, показали, що окситоцин не впливає на базальну кальцієву проникність цієї мембрани. Встановлено, що пептидний гормон частково інгібує накопичення Са^2+ у фракції плазматичних мембран міометрія. Окситоцин також частково гальмує активність кальцієвої помпи саркоплазматичного ретикулума матки. Запропонована концептуальна схема регуляції окситоцином обміну Са^2+ в міометрії. |
| format |
Article |
| author |
Шликов С.Г. |
| author_facet |
Шликов С.Г. |
| author_sort |
Шликов С.Г. |
| title |
Окситоцин та його роль у контролі внутрішньоклітинного рівня іонів кальцію в міометрії |
| title_short |
Окситоцин та його роль у контролі внутрішньоклітинного рівня іонів кальцію в міометрії |
| title_full |
Окситоцин та його роль у контролі внутрішньоклітинного рівня іонів кальцію в міометрії |
| title_fullStr |
Окситоцин та його роль у контролі внутрішньоклітинного рівня іонів кальцію в міометрії |
| title_full_unstemmed |
Окситоцин та його роль у контролі внутрішньоклітинного рівня іонів кальцію в міометрії |
| title_sort |
окситоцин та його роль у контролі внутрішньоклітинного рівня іонів кальцію в міометрії |
| publisher |
Інститут біохімії ім. О.В. Палладіна НАН України |
| publishDate |
2010 |
| topic_facet |
Огляди |
| url |
http://dspace.nbuv.gov.ua/handle/123456789/19035 |
| citation_txt |
Окситоцин та його роль у контролі внутрішньоклітинного рівня іонів кальцію в міометрії / С.Г. Шликов // Укр. біохім. журн. — 2010. — Т. 82, № 2. — С. 5-14. — Бібліогр.: 87 назв. — укр. |
| series |
Український біохімічний журнал |
| work_keys_str_mv |
AT šlikovsg oksitocintajogorolʹukontrolívnutríšnʹoklítinnogorívnâíonívkalʹcíûvmíometríí |
| first_indexed |
2025-07-02T19:55:22Z |
| last_indexed |
2025-07-02T19:55:22Z |
| _version_ |
1836566313066037248 |
| fulltext |
ISSN 0201 — 8470. Укр. біохім. журн., 2010, т. 82, № 2 �
огляди
УДК �77.171.�:�77.3�2.4
окситоцин та його роль
у контролі внутрішньоклітинного рівня
іонів кальцію в міометрії
С. Г. ШЛИКОВ
Інститут біохімії ім. О. В. Палладіна НАН України, Київ;
e-mail: sshlykov@biochem.kiev.ua
В огляді висвітлено сучасні дані щодо молекулярних та мембранних механізмів дії утеротоніч-
ного пептидного гормону окситоцину на гомеостаз Са2+ у міоцитах матки та активність систем
пасивного та активного транспортування цього катіону, локалізованих в субклітинних структурах
міометрія.
Встановлені біохімічні механізми активації окситоцином та тапсигаргіном транспортування
Сa2+ до цитоплазми клітин міометрія. Такий процес надходження іонів кальцію з позаклітинного
простору одержав назву capacitative cation entry (CCE), або такий, який активується спустошенням
внутрішньоклітинних кальцієвих пулів. Показано, що клітини міометрія невагітних жінок та клітин-
на лінія PHM1-41 з міометрія вагітних жінок експресують mRNA hTrpС1, 3, 4, 6, 7.
Синтетичний аналог діацилгліцеролу OAG спричинює виникнення осциляцій концентрації Са2+
у клітинах міометрія. Інгібітори протеїнкінази С не впливають на здатність OAG спричинювати
осциляції концентрації Са2+. Зроблено висновок, що дія синтетичного аналога діацилгліцеролу OAG у
клітинах міометрія не опосередковується активацією протеїнкінази С.
Результати експериментів, що були виконані на фракції везикул плазматичних мембран міо-
метрія, показали, що окситоцин не впливає на базальну кальцієву проникність цієї мембрани. Вста-
новлено, що пептидний гормон частково інгібує накопичення Са2+ у фракції плазматичних мембран
міометрія. Окситоцин також частково гальмує активність кальцієвої помпи саркоплазматичного
ретикулума матки.
Запропонована концептуальна схема регуляції окситоцином обміну Са2+ в міометрії.
К л ю ч о в і с л о в а: Са2+, окситоцин, міометрій, TrpС-канали, мітохондрії, саркоплазматич-
ний ретикулум.
Окситоцин – це пептидний гормон (ок
тапептид), що регулює різноманітні
процеси. Найважливішою дією окси
тоцину є його вплив на контрактильну актив
ність матки [1]. Вперше окситоцин екстрагува
ли із задньої долі гіпофіза людини у 1906 році
[2]. Хімічну структуру окситоцину визначили
майже п’ятдесят років потому, у 19�3 році [3].
Після встановлення утеротонічної дії цього
гормону, екстракт гіпофіза почали використо
вувати для зупинки післяпологових кровотеч
[4], а згодом – окситоцин для стимуляції по
логової діяльності [�]. Останнім часом стало
відомо, що окситоцин має ширший спектр дії:
окрім модуляції скоротливої активності матки
протягом вагітності, окситоцин, наприклад, та
кож впливає на виділення молока в період лак
тації [6]. Більш того, широке розповсюдження
окситоцинових рецепторів у мозку підкреслює
його роль як центрального нейротрансмітера,
що опосередковує репродуктивні процеси, такі
як: сексуальна поведінка, партнерські взає
мовідносини, материнство [7]. Проте оксито
цин привертає увагу дослідників, перш за все,
як потужний утеротонічний агент.
Сьогодні для ініціації пологів, а також
для зупинки післяпологових кровотеч широко
використовуються синтетичні аналоги оксито
цину. З іншого боку, відомо, що стимуляція
окситоцинових рецепторів може бути причи
ною передчасних пологів. Атозібан, найпотуж
ніший антагоніст рецепторів окситоцину [8, 9],
рекомендовано до використання у 29 країнах з
метою запобігання передчасним пологам. Од
нак широке клінічне використання окситоци
ну та антагоністів окситоцинових рецепторів
ISSN 0201 — 8470. Укр. біохім. журн., 2010, т. 82, № 26
не знімає численних питань стосовно молеку
лярних та клітинних механізмів дії окситоци
ну на скоротливу активність матки.
Отже, окситоцин діє на різноманітні фізіо
логічні процеси в організмі людини. Окрім ре
гуляції процесів, пов’язаних з репродукцією у
багатьох видів, найважливішою дією оксито
цину є його вплив на контрактильну актив
ність матки. Скорочувальний ефект окситоци
ну забезпечується різноманітними шляхами,
які включають в себе як спустошення сарко
плазматичного ретикулуму (СР), так і вхід Са2+
до клітини крізь кальцієві канали [10–13].
Са2+ відіграє центральну роль у регуля
ції скорочення м’язових клітин, у тому числі і
клітин міометрія [14–17], що забезпечує процес
скорочення матки в цілому. Сьогодні перекон
ливо доведено, що обов’язковою передумовою
скорочення гладеньком’язових клітин (ГМК) є
збільшення внутрішньоклітинної концентра
ції Са2+ ([Са2+]i) [18–20]. Збільшення [Са2+]i у
цитоплазмі приводить до утворення комплек
су Са2+кальмодулін, який активує кіназу лег
ких ланцюгів міозину. Кіназа легких ланцюгів
міозину фосфорилює легкий ланцюг 20 кДа
міозину, що, у свою чергу, збільшує адено
зинтрифосфатазну активність міозину (АТР
ази міозину), що й призводить до скорочення.
Зниження [Са2+]i спричинює дефосфорилю
вання легких ланцюгів міозину відповідною
фосфатазою та розслаблення ГМК. Проте слід
зауважити, що активність кінази та фосфатази
легких ланцюгів міозину регулюється також і
іншими внутрішньоклітинними сигнальними
шляхами [17,20–22].
Вхід Са2+ до клітини відбувається за учас
тю Са2+каналів, які поділені на три основних
класи: потенціалкеровані, лігандзалежні та
потенціалнезалежні [21,23]. Потенціалкеровані
Са2+ канали Lтипу відіграють домінуючу роль
у регуляції тривалого скорочення міометрія,
що оцінювали за ефектами інгібіторів каналів
цього типу, таких як ніфедипін та нітрендипін
[22,23]. У клітинах міометрія щурів експресу
ються також кальцієві канали Ттипу [24]. Ін
гібування каналів цього типу призводило до
гальмування скоротливої активності смужок
міометрія жінок та блокади спайкової компо
ненти електричного сигналу [2�].
Існує точка зору, що потенціалкеровані
кальцієві канали Lтипу відіграють вирішаль
ну роль у забезпеченні надходження Са2+ до
клітин міометрія [26]. Проте у своїй роботі ми
використовували клітини лінії РНМ1, що були
одержані з міометрія вагітних жінок, де кана
ли цього типу практично відсутні [26]. Все
ж таки, окситоцин збільшував надходження
Са2+ з позаклітинного простору до цих клітин
[20,26,27]. Отже, окситоцин, вірогідно, стиму
лював інший тип Са2+каналів, можливо таких,
що забезпечують ємніснооперований шлях.
Останні 10 років маємо істотне збільшення
інформації стосовно молекулярних механізмів
надходження Са2+ до клітин. Значною мірою
це зумовлено відкриттям каналів, які отрима
ли назву «transient receptor potential channels»,
або Trpканали [28]. TrpCканали були вперше
описані у фоторецепторах Drosophila, де вони
утворюють чутливий до світла іонний канал
[29]. Згодом TrpCканали було також знайдено
у ссавців [30]. Подальші дослідження привели
до відкриття інших представників класу Trp
каналів. На сьогоднішній день на основі амі
нокислотної гомологічності Trpканали поді
ляють на сім підкласів: TrpC (canonical), TrpM
(melastatin), TrpV (vallinoid), TrpA (ankyrin),
TrpР (polycystin), TrpML (mucolipin) та TrpN
підкласи (NOMP, No mechanopotential) [28].
TrpC (canonical) та TrpM (melastatin) підкласи
каналів налічують відповідно 7 та 8 різних ка
налів (TrpC17; TrpM18). TrpV (vallinoid) під
клас налічує 6 різних каналів TrpV16. Вважа
ють, що канали TrpV1, TrpV2 та TrpV4 беруть
участь у механотрансдукції [31]. TrpA (ankyrin)
має лише одного представника (TrpA1) у ссав
ців. TrpР (polycystin) та TrpML (mucolipin) під
класи кожний з яких представлений 3 членами,
які знаходять у ссавців, – недостатньо охарак
теризовані, проте зацікавленість дослідників
до них зростає, оскільки деякі з них причетні
до низки захворювань. TrpNпідкласи (NOMP,
No mechanopotential) нещодавно було іден
тифіковано у риб (Danio rerio), дрозофіли та
хробаків і позиціонуються як механочутливі
канали [32,33].
У кожній субодиниці Trpканалу у струк
турі є шість трансмембранних доменів (S16), у
формуванні пори беруть участь �й та 6й до
мени [34]. Структуру однієї субодиниці каналу
подано на рис. 1.
Усі функціонально охарактеризовані Trp
канали проникні для Са2+, за винятком TrpМ4
та TrpМ�, що проникні лише для моновалент
них катіонів [28]. Більшість Trpканалів не є
Са2+селективними та проникні для Na+ у спів
відношенні (PCa/PNa) від 0,3 до 10. Винятком є
тільки TrpV� та TrpV6 – два високоселективних
Са2+канали зі співвідношенням PCa/PNa > 100.
Trpканали відкриваються внаслідок дії різних
чинників, наприклад, внаслідок зміни темпе
ратури або після хімічного/осмотичного стре
су. Деякі Trpканали, ймовірно, знаходяться у
ОГЛядИ
ISSN 0201 — 8470. Укр. біохім. журн., 2010, т. 82, № 2 7
відкритому стані, тоді як інші відкривають
ся після спустошення внутрішньоклітинних
депо. Тип функціонування Trpканалів ак
тивно дискутується [3�,36]. Збільшення [Са2+]
відбувається не тільки через надходження Са2+
з позаклітинного простору, а й унаслідок спус
тошення кальцієвих депо гладеньких м’язів
(ГМ), таких як апарат Гольджі, ендоплазма
тичний ретикулум (ЕР) або саркоплазматич
ний ретикулум (СР). Здебільшого Trpканали
знаходять у плазматичній (зовнішній) мемб
рані клітин [28]. Проте деякі Trpканали, такі
як TrpP2, TrpV1 або TrpM8, виявлено в незнач
ній кількості на мембранах внутрішньоклі
тинних органел, що свідчить про можливість
функціонування їх як каналів, що вивільню
ють Са2+ [28,37].
На сьогодні TrpCканали є найдослі
дженішою групою серед представників цього
класу. Сім TrpCпротеїнів мають схожу струк
туру, до їхнього складу входять 700–1000 амі
нокислотних залишків. Чотири TrpCпротеїни
утворюють функціонально активний канал.
Вважають, що гетеро або гомоолігомерний
протеїновий склад TrpCканалів може визна
чати їхню тканинну або клітинну специфіч
ність [30,37].
TrpСканали не є селективними для Са2+,
а співвідношення проникності Са2+ до Na+
(PCa/PNa) суттєво відрізняється між різними
членами цієї групи. Так, наприклад, цей по
казник для TrpС4 та TrpС�, що були експресо
вані в гетерологічну систему, змінювався від 1
до 9 [38–40]. Можливо це пояснюється різними
властивостями TrpСканалів за умов експресії
в гетерогенних системах. Загалом, TrpСкана
ли – це канали, що активуються після стиму
ляції рецепторів, що, у свою чергу, зумовлює
зміну активності різних ізоформ протеїнкіна
зи С (PКC). TrpС3, 6 та 7 активуються діацил
гліцеролом (DAG, ДАГ) і, що вкрай важливо,
така активація може відбуватися без участі
протеїнкінази С [41–44]. І навпаки, TrpС1, 4,
� канали, що також активуються рецепторін
дукованою PКC, зовсім нечутливі до дії ДАГ
[41,4�]. Однак механізм, за яким стимуляція
фосфоліпази С (ФлС) спричинює активацію
цих каналів, поки що має дуже великі розбіж
ності у тлумаченні [37, 38,41–44].
У ГМ TrpCпротеїни виконують низку
важливих функцій, таких як: клітинна міг
рація, ріст та диференціація, проліферація,
модуляція мембранного потенціалу, скоро
чення гладеньких м’язів [46–�4]. TrpCканали
виявляють різні властивості, що залежать від
специфічних TrpCсубодиниць асоційованих у
тетрамери [49,��–�7]. Частина TrpCпротеїнів
які мають домени, що зв’язують кальмодулін
або інозитол1,4,�трисфосфат, зв’язуються з
іншими протеїнами [�8]. Члени родини TrpC
протеїнів TrpC 3/6/7 асоціюються один з од
ним так само, як TrpC 1/4/�. Переважна біль
шість результатів вказують на те, що протеїни
різних груп не взаємодіють між собою [�9,60],
проте автори деяких публікацій стверджують,
що така взаємодія можлива [61]. Активація
TrpCканалів приводить до входу катіонів, що,
у свою чергу, впливає на рівень мембранного
потенціалу і, як наслідок, змінюється актив
ність потенціалзалежних катіонних каналів
[�3]. Родина TrpC протеїнів (TrpC17) відіграє
важливу роль у ємніснооперованому вході Са2+
[49,�6,�8,62–6�]. Не виключають участі TrpC
каналів у виникненні різних форм захворю
вань, наприклад астми [66].
Концентрація кальцію у клітинах міомет
рія контролюється різними сигнальними шля
хами [20,26,67]. До останніх належить і сти
мульоване окситоцином зростання рівня Са2+.
Як саме окситоцин сприяє підвищенню рівня
Са2+ у клітинах міометрія? Відомо, що окси
тоцин не проникає до внутрішньоклітинного
середовища, а взаємодіє зі своїм рецептором
на поверхні клітин [17,21]. Наявність рецеп
торів до цього пептидного гормону на поверх
ні клітин міометрія було встановлено досить
давно [68]. Відомо також, що чутливість міо
метрія до окситоцину значно збільшується під
час вагітності. Частково це пояснюється збіль
шенням експресії окситоцинових рецепторів.
Так, показано, що експресія окситоцинових
рецепторів у жіночому міометрії від початку
і до кінця вагітності збільшується у 1�0 разів
[69]. Зв’язування окситоцину зі своїм рецепто
ром, який, у свою чергу, зв’язується з одним із
підкласів Gпротеїнів – Gαq/11, призводить до
активації фосфоліпази Сβ (PLCβ). Активація
фосфоліпази Сβ веде до зростання кількості
інозитол1,4,�трисфосфату (IP3). Відомо, що
у мембранах СР клітин міометрія розташо
Рис. 1. Структура однієї субодиниці Trp-каналу:
S1-6 – шість трансмембранних доменів; 5-й та
6-й домени, що утворюють пору; N, C – кінці
субодиниці каналу
23
Рис.1
Рис.2
NN CC
S1-6
1-41
S16
С. Г. ШЛИКОВ
ISSN 0201 — 8470. Укр. біохім. журн., 2010, т. 82, № 28
вані IP3залежні кальцієві канали. Збільшення
концентрації IP3 відкриває ці канали та звіль
няє Са2+ із внутрішньоклітинного депо. Зумов
лене окситоцином спустошення СР сприяє
збільшенню надходження Са2+ до клітин з по
заклітинного простору за участю Trpканалів
[17,21].
За допомогою полімеразної ланцюгової ре
акції нами було показано, що у міометрії жінок
та у клітинній лінії РНМ141 з міометрія вагіт
них жінок експресуються гени всіх TrpCпро
теїнів, за винятком TrpC 2 (експресію mRNA
TrpC� було встановлено пізніше), (рис. 2) [70].
Експресія відповідних протеїнів була підтвер
джена вестернблотаналізом. Аналогічні ре
зультати були одержані іншими дослідниками
[71,72]. Було також встановлено, що експресія
TrpCканалів у міометрії жінок змінюється у
період вагітності та пологів [72]. Цей факт вка
зує на можливу роль TrpCканалів під час нор
мального, фізіологічного перебігу вагітності та,
можливо, в ініціації пологів.
Було показано, що експресія hTrpC3/6/7
протеїнів у клітинах призводить до їхньої ак
тивації діацилгліцеролом [41,73,74]. РНМ141
клітини експресують mRNA усіх трьох hTrpС,
також hTrpС3 і hTrpС6 протеїни [27,70]. Ми
встановили, що клітини РНМ141 відповідали
на дію проникливого до клітин аналога діацил
гліцеролу – OAG (100 мкМ) – швидкою змі
ною [Са2+]і. Також показано, що надекспресія
hTrpС3 у клітини лінії РНМ141 значно збіль
шує надходження Са2+ до клітин як у разі дії
тапсигаргіну, так і за дії окситоцину. Відповід
дю на дію OAG є осциляції [Са2+]і, які з часом
зникають, що можливо пов’язано, з метаболіч
ними перетвореннями OAG (рис. 3). Ми також
дослідили індуковане OAG надходження Са2+
у клітини РНМ141, куди надекспресували
hTrpС3. Контрольні клітини, які експресу
ють тільки eGFP, відповідають на дію OAG
(100 нМ) у спосіб, що не відрізняється від та
кого в неінфікованих клітинах. Надекспресія
hTrpС3 у клітинах РНМ141 збільшує OAG
стимульовану відповідь у клітинах, що над
експресують eGFP разом з hTrpС3, практич
но у два рази по відношенню до клітин, що
експресують тільки eGFP [27,70]. Інгібітори
ємніснооперованого надходження Са2+ – SKF
9636� (0,1 мкM) та Gd3+ (10 мкМ) блокують
OAGстимульовані зміни [Са2+]і. Для того, щоб
встановити роль протеїнкінази С у виникненні
OAGіндукованих осциляцій [Са2+]і у клітинах
РНМ141, ми дослідили ефекти низки інгібі
торів РКС [7�,76]. Встановлено, що OAGінду
ковані осциляції [Са2+]і не інгібуються у разі
застосування попередньої інкубації (1�–4� хв)
із широким спектром інгібіторів протеїнкінази
С: стауроспорином (staurosporine) (1 мкМ, ін
гібування більшості ізоформ РКС), калфости
ном С (calphostin C) (100 нМ), хелеритрин хло
ридом (chelerytrine chloride) (� мкМ), Gö 6976
(1 мкМ, інгібітор Са2+залежної РКС α та β1),
Ro 320432 (1 мкМ, інгібітор РКС α, β1, βII та ε),
Gö 6983 (1 мкМ) (інгібітор РКС α, β, γ, δ та ζ),
бісіндолілмалеімідом I (bisindolylmaleimide I)
(0,� мкМ, високоселективний інгібітор РКС α,
β1, βII, γ, δ та ε), або у разі комбінації декількох
інгібіторів [21,44]. Ми використали ще один
варіант доказу того, що РКС не бере участь
Рис. 2. Електрофореграма Trp mRNA: mRNA hTrpС1 (лінії 1 та 7), сплайсові варіанти hTrpС1 (лінії 2
та 8), hTrpС3 (лінії 3 та 9), hTrpС4 (лінії 4 та 10), hTrpС6 (лінії 5 та 11), hTrpС7 (лінії 6 та 12) від-
повідних розмірів, що присутні як у міометрії вагітних жінок, так і у лінії РНМ1-41 (bp – кількість
пар нуклеотидів)
23
Рис.1
Рис.2
NN CC
S1-6
1-41
Клітини PHM1-41 Клітини міометрія
500 bp 500 bp
ОГЛядИ
ISSN 0201 — 8470. Укр. біохім. журн., 2010, т. 82, № 2 9
у цих процесах. Суть експерименту полягає в
тому, що клітини міометрія інкубували впро
довж 1� годин у присутності в середовищі ін
кубації 100 нМ PDBu (phorbol12,13dibutyrate),
що є активатором РКС, для зниження її ак
тивності. Подібна обробка інтактних клітин
3Т3 призводить до прогресивного зниження
загальної активності РКС [77]. Після такої
обробки клітин РНМ141 OAG (100 мкМ) ін
дукує виникнення осциляцій у [Са2+]і. Тобто
додавання форболового ефіру не привносить
змін у виникнення осциляцій [Са2+]i.
Таким чином, ми показали, що РКС не
задіяна в активації TrpСканалів та виник
ненні осциляцій [Са2+]і у клітинах РНМ141.
Індуковане діацилгліцеролом збільшення Са2+
i
повністю залежить від наявності позаклітин
ного Са2+ [21,44]. Так, у наших експериментах
встановлено, що додавання OAG (100 мкМ)
призводить до виникнення осциляцій [Са2+]і
в ГМК в умовах використання Са2+вмісного
середовища [44]. Дані літератури свідчать, що
осциляції [Са2+]і можуть бути пов’язані з цик
лом вивільнення та реакумуляції катіона у СР
[78,79]. З метою тестування такої можливості
інкубували клітини жіночого міометрія з тап
сигаргіном – селективним інгібітором Са2+
помпи СР, дія якого призводить до спустошен
ня цього пулу. За відсутності позаклітинного
Са2+, додавання в середовище аналога діацил
гліцеролу OAG (100 мкМ) у присутності тапси
гаргіну не спричинювало виникнення Са2+ос
циляцій доти, доки ми не додавали до розчину
інкубації клітин 1 мМ Са2+. Тобто для виник
нення осциляцій [Са2+]і у клітинах міометрія
після дії OAG абсолютно необхідний позаклі
тинний кальцій [21,44]. Індивідуальні РНМ141
клітини відповідають на дію OAG (100 мкМ)
клітинноспецифічним профілем [Са2+]і осци
ляцій, які класифіковані у декілька груп. Гру
пи зі специфічним профілем осциляцій [Са2+]і
досить близькі за кількістю клітин: регулярні
осциляції (regular oscillations) з поступовим по
верненням до базового рівня – 22 ± 2%; осци
ляції зі збільшеним базовим рівнем (oscillations
with an elevated baseline) – 18 ± 4%; поодинокі
осциляції (single oscillations) – 22 ± �%; осци
ляції зі сталим тонічним рівнем (sustained tonic
elevation) – 23 ± �%; осциляції або відповіді
зі складнішим профілем – 17 ± 2%. Клітини
культури міометрія жінок мали подібний до
клітин РНМ141 профіль осциляцій [44].
OAG (100 мкМ) також стимулює надхо
дження іонів Sr до клітин РНМ141 та у клі
тини культури міометрія жінок. Відсоток роз
поділу індивідуальних клітин подібний до
того, який спостерігали у разі надходження у
клітини Са2+. Лантаноїд Gd3+ (10 мкМ) прак
тично повністю блокує транспортування іонів
Sr та Са до клітин РНМ141.
Добре відомо, що рівень Са2+ у клітинах
залежить як від активності систем, що забез
печують його надходження до цитоплазми,
так і від активності систем, що забезпечують
вивільнення катіона з цитоплазми. До останніх
належать системи активного транспортування
Са2+, так звані Са2+помпи, які розташовані у
ПМ та СР [10,14]. З’ясувалося, що вплив окси
тоцину на клітини міометрія супроводжується
також частковим інгібуванням активності цих
помп: Са2+помпи та (Ca2+,Mg2+)ATPази ПМ
[14,80,81] та Са2+помпи СР міометрія [82]. Зок
рема, нами встановлено, що окситоцин при
близно на 30% інгібує активність Са2+помпи
ПМ. Попередня інкубація смужок матки про
тягом 1� хв у розчині (37 °С), що вміщує ок
ситоцин 107 М, з наступною гомогенізацією
тканини в середовищі такого самого складу,
без пептидного гормону, призводило до зни
Рис. 3. дія синтетичного аналогу діацилгліцеролу
OAG (100 мкМ) на клітини лінії РНМ1-41. дода-
вання диметилсульфоксиду (DMSO) до середови-
ща інкубації клітин не впливає на зміни концен-
трації Са2+ у клітинах. DMSO використовували
для приготування розчину OAG. Концентрація
позаклітинного Са2+ – 1 мМ (представлені змі-
ни у співвідношенні інтенсивності флуоресцен-
ції кальцієвого зонду Fura-2 при довжині хвилі
340(F1)/380(F2) нм в індивідуальних клітинах).
Чорним кольором у прямокутнику позначено час
знаходження відповідного реагенту у розчині, що
омиває клітини
24
Рис.3
DMSO 1 OAG
2
2 хв
С
пі
вв
ід
но
ш
ен
ня
3
40
/3
80
2,0
1,5
1,0 DMSO 1 мкМ OAG
С. Г. ШЛИКОВ
ISSN 0201 — 8470. Укр. біохім. журн., 2010, т. 82, № 210
ження Mg2+,АТРзалежного накопичення Са2+
у фракції везикул сарколеми, одержаної з цих
препаратів. Контрольні смужки також інку
бували протягом 1� хв, але середовище інку
бації не містило окситоцин. При цьому слід
зазначити, що внесення окситоцину до сере
довища інкубації (106 М) не стимулювало па
сивного вивільнення Са2+ із везикул сарколе
ми (час інкубації 1� хв), який досліджували
з використанням ізотопної техніки (4�Са2+) в
умовах рівності концентрацій Na+ (1�0 мM) та
K+ (100 мM) усередині та ззовні мембранних
пухирців, тобто за ізотонічних умов. Внесен
ня в середовище інкубації кальцієвого іоно
фору А23187 (1 мкМ) – фактора порушення
бар’єрної (відносно Са2+) функції мембрани –
індукувало швидке вивільнення попередньо
накопиченого Са2+ з внутрішньовезикулярно
го простору: вже на першій хвилині інкубації
з везикул вивільнюється близько 90% Са2+, що
знаходився у везикулах до ізотонічного розве
дення їх. Внесення окситоцину до середовища
інкубації (107 М) не стимулювало пасивного
вивільнення Са2+ з везикул сарколеми.
Таким чином, окситоцин, як такий, не
впливає на базальну проникність ПМ клітин
міометрія (принаймні в концентрації 100 нМ)
[83]. Отже, результати, які були одержані у
відділі біохімії м’язів Інтитуту біохімії ім.
О. В. Палладіна НАН України [10,83–8�], а та
кож результати, одержані авторами [86], свід
чать про те, що окситоцин частково пригнічує
Mg2+,АТРзалежну акумуляцію Са2+ у фракції
везикул сарколеми міометрія в умовах, що за
безпечують взаємодію пептиду з відповідними
рецепторами на поверхні ГМК – за внесення
гормону в розчини для преінкубації інтактних
смужок ГМ або гомогенізації тканини.
Суспензія міоцитів, оброблених розчи
ном дигітоніну (0,1 мг/мл), була використана
нами для вивчення властивостей кальцієвої
помпи ретикулума міометрія, а також чутли
вості цієї Са2+транспортувальної системи до
різних ефекторів, зокрема, до утеротонічного
пептидного гормону окситоцину. Передоброб
ка інтактних міоцитів розчином окситоцину
(100 нМ) протягом � хв до внесення дигітоні
ну та АТР у Мg2+ та оксалатвмісне середовище
попередньої інкубації призводило до знижен
ня (на 20–2�%) нечутливої до дії рутенієвого
червоного Мg2+,АТРзалежної акумуляції Са2+
в оброблених дигитоніном клітинах міометрія
відносно контрольного рівня (рис. 4) [82].
Інгібуючий ефект окситоцину на акуму
ляцію Са2+ у хімічно перфорованих міоцитах
спостерігається і за попередньої інкубації (� хв)
інтактних ГМК з окситоцином (100 нМ) з на
ступним відмиванням. Тапсигаргін повністю
інгібує чутливу до дії окситоцину компоненту
Мg2+,АТРзалежної акумуляції Са2+ у клітинах
міометрія. Цей ефект опосередковує, можли
во, попередню взаємодію окситоцину з поверх
нею інтактних міоцитів, на якій, як відомо,
ідентифіковані його рецептори [87]. Одержані
результати вказують на те, що стимулятор ско
рочення матки, окситоцин, частково інгібує
також і Мg2+,АТРзалежну кальцієву помпу СР
клітин міометрія.
Отже, окситоцин сприяє збільшенню
концентрації іонізованого Са2+ у клітинах міо
метрія декількома шляхами. З одного боку,
зв’язування окситоцину з рецептором на по
верхні клітин міометрія сприяє збільшенню
вивільнення Са2+ із внутрішньоклітинних
депо та надходження з позаклітинного просто
ру, з іншого боку, реєструється зменшення ак
тивності систем енергозалежного викиду цього
катіона.
На основі одержаних результатів, а також
даних інших лабораторій, запропоновано уза
гальнений біохімічний механізм впливу окси
тоцину на внутрішньоклітинний кальцієвий
25
Рис.4
100
Час, хв
1000
500
А
ку
м
ул
яц
ія
С
а2+
, п
м
ол
ь
С
а2+
/1
06 к
лі
ти
н/
хв
Рис. 4. Вплив окситоцину на кінетику акуму-
ляції Са2+ у СР клітин міометрія. Середовище
інкубації: дигітонін (0,1 мг/мл), АТР (3 мМ),
Мg2+ (3 мМ), рутенієвий червоний (10 мкМ) та
оксалат калію (10 мМ) (типовий графік): 1 –
без попередньої інкубації клітин з окситоцином
(контроль); 2 – попередня інкубація клітин з ок-
ситоцином (100 нМ); 3 – з додаванням 50 нМ
тапсигаргіну без або з попередньою інкубацією
клітин з окситоцином
ОГЛядИ
ISSN 0201 — 8470. Укр. біохім. журн., 2010, т. 82, № 2 11
гомеостаз у міометрії (рис. �), який включає
такі етапи: 1. Окситоцин зв’язується з від
повідним рецептором на мембрані клітини, що
зумовлює, поперше, транспортування Са2+ з
позаклітинного простору через потенціалке
ровані кальцієві канали; подруге, індукує
процес, пов’язаний з активацією фосфоліпа
зи С та появою інозитол1,4,�трисфосфату
(IP3) та діацилгліцеролу. 2. ІР3, у свою чергу,
зв’язується з відповідним рецептором на по
верхні СР, що стимулює вивільнення Са2+ із
цього внутрішньоклітинного депо. 3. Спус
тошення СР активує TrpСканали, які роз
ташовані на поверхні ПМ, та спричинює до
даткове надходження Са2+ із позаклітинного
простору. Таке масоване транспортування
Са2+ до клітини призводить до скорочення
ГМ матки. 4. Свій внесок у механізм дії ок
ситоцину вносить і другий продукт реакції,
що каталізує фосфоліпаза С – діацилгліцерол,
який самостійно, без посередників впливає на
активність TrpСканалів. �. Збільшення кон
центрації вільного Са2+ в цитоплазмі веде до
її збільшення в матриксі мітохондрій. 6. Од
ночасно окситоцин частково інгібує кальцієві
помпи ПМ та СР, що, у свою чергу, спричинює
зменшення викиду катіона до позаклітинного
простору за допомогою Са2+помпи ПМ та зво
Рис. 5. Узагальнений біохімічний механізм дії окситоцину на гомеостаз Са2+ у клітинах міометрія
(VOC – потенціалкеровані канали; Trp – канали, що активуються спустошенням саркоплазматично-
го ретикулума; ПМ – плазматична мембрана; помпа ПМ – кальцієва помпа плазматичної мембрани;
СР – саркоплазматичний ретикулум; помпа СР – кальцієва помпа саркоплазматичного ретикулума;
МХ – мітохондрії; МХ уніпортер – кальцієвий уніпортер мітохондрій; OT – окситоцин; OTR – ре-
цептор окситоцину; Gq – G-протеїн; PLC – фосфоліпаза С; PIP2 – фосфатидилінозитолдифосфат;
IP3 – інозитолтрисфосфат; DAG – діацилгліцерол; IP3R – рецептор інозитолтрисфосфату; GDP,
GTP – гуанозиндифосфат та гуанозинтрифосфат відповідно). – Інгібуючий ефект оксито-
цину; – aктивуючий ефект окситоцину
26
Рис.5
[ 2+] ~ 10-3
OT
[ 2+] < 10-7
OOTTRR
GGqq
GGDDPP
PPIIPP22
IIPP33
IIPP33
RR
CCaa22++
Trp
2+
M
PLC
GDP
GTP GTP
VOC
Ca2+
i
2+
GGqq
2+
(Ca2+)i
( Ca2+)i
2+ DAG
26
Рис.5
[ 2+] ~ 10-3
OT
[ 2+] < 10-7
OOTTRR
GGqq
GGDDPP
PPIIPP22
IIPP33
IIPP33
RR
CCaa22++
Trp
2+
M
PLC
GDP
GTP GTP
VOC
Ca2+
i
2+
GGqq
2+
(Ca2+)i
( Ca2+)i
2+ DAG
С. Г. ШЛИКОВ
ISSN 0201 — 8470. Укр. біохім. журн., 2010, т. 82, № 212
ротної реакумуляції в СР. Отже, часткове ін
гібування окситоцином активності кальцієвих
помп ПМ та СР має сприяти подовженню часу
існування підвищеної концентрації вільного
кальцію у клітинах міометрія, що, безперечно,
має велике значення для нормального функ
ціонування матки в період пологів та післяпо
логовий період.
окситоцин и его роль
в контроле внутриклетоЧного
уровня ионов кальция
в миометрии
С. Г. Шлыков
Институт биохимии им. А. В. Палладина
НАН Украины, Киев;
еmail: sshlykov@biochem.kiev.ua
Работа посвящена обсуждению молеку
лярных и мембранных механизмов действия
утеротонического пептидного гормона окси
тоцина на гомеостаз Са2+ в миоцитах матки
и активность систем пассивного и активного
транспорта этого катиона, локализованных в
субклеточных структурах миометрия.
Установлены биохимические механизмы
активации окситоцином и тапсигаргином до
полнительного входа Са2+ в цитоплазму клеток
миометрия. Такой транспорт Са2+ из внеклеточ
ной среды получил название capacitative cation
entry (CCE), или такой, который активируется
опустошением внутриклеточных кальциевых
пулов. Было показано, что в клетках миомет
рия небеременных женщин, а также клетках
культуры РНМ141 из миометрия беременных
женщин присутствуют mRNA hTrpС1,3,4,6,7.
Синтетический аналог диацилглицерола
(OAG) вызывает осцилляции концентрации
Са2+ в клетках миометрия. Ингибиторы про
теинкиназы С не влияли на способность OAG
вызывать осцилляции концентрации Са2+.
Сделан вывод о том, что действие синтетичес
кого аналога диацилглицерола в клетках мио
метрия не опосредуется активацией протеин
киназы С.
На основании результатов экспериментов,
проведенных на фракции везикул плазмати
ческих мембран миометрия, сделан вывод о
том, что окситоцин не влияет на пассивный
выход Са2+ из везикул. Показано, что пептид
ный гормон частично ингибирует накопление
Са2+ во фракции везикул плазматических мем
бран миометрия. Окситоцин также частично
ингибирует активность кальциевой помпы
саркоплазматического ретикулума клеток мио
метрия.
Предложена концептуальная схема регу
ляции окситоцином обмена Са2+ в миометрии.
К л ю ч е в ы е с л о в а: Са2+, окситоцин,
миометрий, TrpСканалы, митохондрии, сар
коплазматический ретикулум.
oxytocin and its role in the
control of intracellular
level of calcium ions in the
myometrium
S. G. Shlykov
Palladin Institute of Biochemistry, National
Academy of Sciences of Ukraine, Kyiv;
еmail: sshlykov@biochem.kiev.ua
S u m m a r y
The work deals with the study of molecular
and membrane mechanisms of uterotonic peptide
hormone oxytocin action on Ca ions homeostasis
in the uterus myocites and activity of passive and
active transport systems of this cation, localized in
the myometrium subcellular structures.
Biochemical mechanisms of additional Ca2+
influx into the myometrium cells from extracel
lular environment activated by oxytocin and thap
sigargin were determined. Such Ca2+ influx has got
the name of capacitative cation entry (CCE), or
which is activated by intracellular store depletion
(storeoperated calcium entry). It was shown that
cells from the nonpregnant human myometrium
and PHM141 cells (immortalized pregnant human
myometrial cells) expressed endogenous hTrpC1,
3, 4, 6 and 7 mRNA. The membranepermeable
derivative of diacylglycerol (OAG) stimulated an
increase in oscillations of intracellular free Ca2+
concentration in PHM141 and myometrium cells.
OAGinduced Ca2+oscillations were not affected
by inhibition of PKC. It was proved that hTrpC
channels take part in the regulation of free Ca ions
concentration in the myometrium cells.
On the basis of results of experiments, con
ducted on myometrium plasma membrane fraction,
the conclusion was made that oxytocin does not
influence the passive Ca2+ efflux. It was shown that
peptyde hormone partially inhibited Ca2+ accumu
lation in plasma membrane fraction. Oxytocin also
partially inhibited endoplasmic reticulum calcium
pump activity of the myometrium cells.
The conceptual pattern of myometrial Ca2+
exchange regulation by oxytocin is offered.
K e y w o r d s: Ca2+, oxytocin, myometrium,
TrpC channels, mitochondria, sarcoplasmic re
ticulum.
ОГЛядИ
ISSN 0201 — 8470. Укр. біохім. журн., 2010, т. 82, № 2 13
1. Shmygol A., Gullam J., Blanks A., Thornton S.
// Acta Pharmacol. Sin. – 2006. – 27, N 7. –
P. 827–832.
2. Dale H. H. // J. Physiol. – 1906. – 34. –
P. 163–206.
3. Du Vigneaud V., Resller S., Trippett S. // J. Biol.
Chem. – 19�3. – 205. – P. 949–9�7.
4. Blair Bell W. // Br. Med. J. – 1909. – 2. –
P. 1609–1613.
�. Theobold G. W., Robards M. F., Suter T. //
J. Obstet. Gynecol. Br. Common. – 1969. –
76. – P. 38�–390.
6. Nishimori K., Young L. J., Guo Q. et al. //
Proc. Natl. Acad. Sci. USA. – 1996. – 93. –
P. 11699–11704.
7. Young L. J., Wang Z., Insel T. R. // Trends.
Neurosci. – 1998. – 21. – P. 71–7�.
8. French/Australian Atosiban Investigators
Group // Eur. J. Obstet. Gynecol. Reprod.
Biol. – 2001. – 98, N 2. – P. 177–18�.
9. The Worldwide Atosiban vs βagonists Study
Group. // BJOG. – 2001. – 108. – P. 133–
142.
10. Костерин С. А. Транспорт кальция в гладких
мышцах. – К.: Наук. думка, 1990. – С. 1–21�.
11. Шуба М. Ф., Гокина Н. И., Гуровская А. В.
Механизмы возбуждения и сокращения
гладких мышц мозговых сосудов. – К.:
Наук. думка, 1991. – С. 168 с.
12. Walsh M. P. // Can. J. Physiol. Pharmacol. –
1994. – 72. – P. 919–936.
13. Kosterin S. A., Burdyga Th. V., Fomin V. P.,
Grover A. K. Mechanisms of Ca2+ transport in
myometrium // Control of Uterine Contractility
/ Eds. R. E. Garfield, T. N. Tabb. – CRC
Press, Boca Raton, Ann Arbor, London,
Tokyo, 1994. – P. 129–1�3.
14. Sanborn B. M., Anwer K., Wen Y. et al. //
Modification of Ca2+ regulatory systems / In:
R. E. Garfield and T. N. Tabb, editor. Control
of Uterine Contractility. Boca Raton, FL: CRC
Press; 1994. – Р. 10�–128.
1�. Horowitz A., Menice C. B., Laporte R.,
Morgan K. G. // Physiol. Rev. – 1996. – 76,
N 4. – P. 967–1003.
16. Young R. C. // Ann. N.Y. Acad. Sci. – 2007. –
1101. – P. 72–84.
17. Sanborn B. M. // Semin. Cell Dev. Biol. –
2007. – 18, N 3. – P. 30�–314.
18. Шуба М. Ф. // Физиол. журн. – 1981. – 27,
№ 4. – С. �33–�41.
19. McKillen K., Thornton T., Taylor C. W. // Am.
J. Physiol. – 1999. – 276, N 2. – P. E34�–
E3�1.
20. Sanborn B. M. // Exp. Physiol. – 2001. – 86. –
P. 223–237.
21. Sanborn B. M., Ku Chun-Ying., Shlykov S. G.,
Babich L. G. // J. Soc. Gynecol. Invest. –
200�. – N 12. – P. 479–486.
22. Wray S., Jones K., Kupittayanant S. et al. //
Ibid. – 2003. – 10. – P. 2�2–264.
23. Sanborn B. M. // Ibid. – 2000. – 7. – P. 4–11.
24. Ohkubo T., Kawarabayashi T., Inoue Y., Kita-
mura K. // Gynecol. Obstet. Invest. – 200�. –
59. – P. 80–8�.
2�. Young R., Zhang P. // J. Soc. Gynecol.
Investig. – 200�. – 12. – P. 7–12.
26. Sanborn B. M., Dodge K., Monga M. et al. // Adv.
Exp. Med. Biol. – 1998. – 449. – P. 277–286.
27. Shlykov S. G., Yang M., Alcorn J. L.,
Sanborn B. M. // Biol. Reprod. – 2003. –
69. – P. 647–6��.
28. Nilius B., Owsianik G., Voets T., Peters J. A. //
Physiol. Rev. – 2007. – 87, N 1. – P. 16�–217.
29. Montell C., Rubin G. M. // Neuron. – 1989. –
2. – P. 1313–1323.
30. Nilius B., Droogmans G. // Physiol. Rev. – 2001.
81. – P. 141�–14�9.
31. Yin J, Kuebler W. M. // Cell Biochem. Biophis. –
2010. – 56, N 1. – P. 1–18.
32. Sidi S., Friedrich R. W., Nicolson T. // Science. –
2003. – 301. – P. 96–99.
33. Walker R. G., Willingham A. T., Zuker C. S. //
Ibid. – 2000. – 287. – P. 2229–2234.
34. Dietrich A., Kalwa H., Guderman T. // Thromb.
Haemost. – 2010. – 103. – P. 262–270.
3�. Kiselyov K., Patterson R. L. // Front. Biosci. –
2009. – 14. – P. 4�–�8.
36. Nilius B. // Sci. STKE. – 2004. – P. pe36.
37. Vassort G., Alvarez J. // Can. J. Physiol.
Pharmacol. – 2009. – 87. – P. 100–107.
38. Okada T., Shimizu S., Wakamori M. et al. //
J. Biol. Chem. – 1998. – 273. – P. 10279–
10287.
39. Philipp S., Cavalie A., Freichel M. et al. //
EMBO J. – 1996. – 15. – P. 6166–6171.
40. Schaefer M., Plant T. D., Obukhov A. G. et al.
// J. Biol. Chem. – 2000. – 275. – P. 17�17–
17�26.
41. Hofmann T., Obukhov A. G., Schaefer M. et al.
// Nature. – 1999. – 397. – P. 2�9–263.
42. Ma H. T., Patterson. R. L., van Rossum D. B. et
al. // Science. – 2000. – 287. – P. 1647–16�1.
43. Ma H. T., Venkatachalam K., Parys J. B.,
Gill D. L. // J. Biol. Chem. – 2002. – 277. –
P. 691�–6922.
44. Shlykov S. G., Sanborn B. M. // Cell Calcium. –
2004. – 36. – P. 1�7–164.
4�. Venkatachalam K., Zheng F., Gill D. L. // J. Biol.
Chem. – 2003. – 278. – P. 29031–29040.
46. Birnbaumer L. // Annu. Rev. Pharmacol.
Toxicol. – 2009. – 49. – P. 39�–426.
С. Г. ШЛИКОВ
ISSN 0201 — 8470. Укр. біохім. журн., 2010, т. 82, № 214
47. Inoue Y., Nakao K., Okabe K. // Am. J. Obstet.
Gynecol. – 1990. – 162. – P. 1090–1098.
48. Malysz J., Donnelly G., Huizinga J. D. // Am. J.
Physiol. Gastrointest. Liver Physiol. – 2001. –
280. – P. G439–G448.
49. Minke B., Cook B. // Physiol. Rev. – 2002. –
82. – P. 429–472.
�0. Abramowitz J., Birnbaumer L. // FASEB J. –
2009. – 23, N 2. – P. 297–328.
�1. Walker R. L., Hume J. R., Horowitz B. // Am.
J. Physiol. Cell. Physiol. – 2001. – 280. –
P. C1184–C1192.
�2. Wayman C. P., McFadzean I., Gibson A.,
Tucker J. F. // Br. J. Pharmacol. – 1997. –
121. – P. 1301–1308.
�3. Welsh D. G., Morielli A. D., Nelson M. T.,
Brayden J. E. // Circ. Res. – 2002. – 90. –
P. 248–2�0.
�4. Zitt C., Halaszovich C. R., Luckhoff A. // Prog.
Neurobiol. – 2002. – 66. – P. 243–264.
��. Lintschinger B., Balzer-Geldsetzer M., Baska-
ran T. et al. // J. Biol. Chem. – 2000. – 275. –
P. 27799–2780�.
�6. Montell C., Birnbaumer L., Flockerzi V. //
Cell. – 2002. – 108. – P. �9�–�98.
�7. Trebak M., Vazquez G., Bird G. S. Putney J. W. Jr.
// Cell Calcium. – 2003. – 33. – P.4�1–461.
�8. Birnbaumer L., Yidirim E., Abramowitz J. //
Ibid. – P. 419–432.
�9. Goel M., Sinkins W. G., Schilling W. P. // J. Biol.
Chem. – 2002. – 277. – P. 48303–48310.
60. Hofmann T., Schaefer M., Schultz G., Guder-
mann T. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. –
2002. – 99. – P. 7461–7466.
61. Strubing C., Krapivinsky G., Krapivinsky L.,
Clapham D. E. // J. Biol. Chem. – 2003. –
278. – P. 39014–39019.
62. Birnbaumer L., Boulay G., Brown D. et al. //
Recent Prog. Horm. Res. – 2000. – 55. –
P. 127–161.
63. Clapham D. E. // Nature. – 2003. – 426. –
P. �17–�24.
64. McFadzean I., Gibson A. // Br. J. Pharmacol. –
2002. – 135. – P. 1–13.
6�. Di A., Malik A. B. // Curr. Opin. Pharmacol. –
2009. – 10. – P. 1–6.
66. Consoul B, Nilius B, Vennekers R. // Clin. Exp.
Allergy. – 2009. – 39, N 10. – P. 14�6–1466.
67. Wray S. // Am. J. Physiol. – 1993. – 264,
N 1. – P. 1–18.
68. Soloff M. S., Schroeder B. T., Chakraborty J.,
Pearlmutter A. F. // Federation Proc. – 1977. –
36. – P. 1861–1866.
69. Jeng Y. J., Soloff S. L., Anderson G. D.,
Soloff M. S. // Endocrinology. – 2003. – 144,
N 1. – P. 61–68.
70. Yang M., Gupta A., Shlykov S. G. et al. // Biol.
Reprod. – 2002. – 67. – P. 988–994.
71. Babich L. G., Ku C. Y., Young H. W. et al. //
Ibid. – 2004. – 70. – P. 919–924.
72. Dalrymple A., Slater D. M., Beech D. et al. //
Mol. Hum. Reprod. – 2002. – 8. – P. 946–9�1.
73. Trebak M., St. J. Bird G., McKay R. R. et al.
// J. Biol. Chem. – 2003. – 278. – P. 16244–
162�2.
74. Tu P., Kunert-Keil C., Lucke S., Brinkmeier H.,
Bouron A. // J. Neurochem. – 2009. – 108,
N 1. – P. 126–138.
7�. Eude I., Paris B., Cabrol D. et al. // Biol.
Reprod. – 2000. – 63. – P. 1�67–1�73.
76. Hurd W. W., Fomin V. P., Natarajan V. et al.
// Am. J. Obstet. Gynecol. – 2000. – 183. –
P. 1�2�–1�31.
77. Rodriguez-Pena A., Rozengurt E. // Biochem.
Biophys. Res. Commun. – 1984. – 120. –
P. 10�3–10�9.
78. Berridge M. J., Galione A. // FASEB J. –
1988. – 2. – P. 3074–3082.
79. Missiaen L., Van Acker K., Parys J. B. et al. // J.
Biol. Chem. – 2001. – 276. – P. 39161–39170.
80. Шинлова О. П., Фомин В. П., Костерин С. А.
// Укр. биохим. журн. – 1987. – 59, № 2. –
С. 7�–79.
81. Soloff M. S., Sweet P. // J. Biol. Chem. –
1982. – 257, N 18. – P. 10687–10693.
82. Шлыков С. Г., Бабич Л. Г., Ровенец Н. А.,
Костерин С. А. // Укр. биохим. журн. –
1996. – 68, № �. – С. 2�–34.
83. Шлыков С. Г., Бурдыга Ф. В., Марченко С. Н.
и др. // Биофизика. – 1993. – 38, № 1. –
С. 160–167.
84. Степанковская Г. К., Шинлова О. П.,
Фомин В. П. и др. // Укр. биохим. журн. –
1989. – 61, № �. – С. 109–112.
8�. Костерин С. А., Курский М. д., Браткова Н. Ф.
// Вопр. мед. химии. – 198�. – 31, № 2. –
С. 97–102.
86. Enyedi A., Brandt J., Minami J. and Pen-
niston J. T. // Biochem. J. – 1989. – 261,
N 1. – P. 23–28.
87. Леви дж. Взаимодействие гормонов с
рецепторами. – М.: Мир, 1979. – С. 433 с.
Отримано 18.03.2010
ОГЛядИ
|