QSAR-анализ противогерпетической активности макрогетероциклических соединений и их структурных аналогов
Проведено аналiз зв’язку структура — противогерпетична активнiсть для ряду азотовмiсних макрогетероциклiв i бензокраун-ефiрiв з використанням двох методiв: симплексного методу представлення молекулярної структури i циркулярної моделi молекул. З використанням кожної з отриманих моделей був виконаний...
Gespeichert in:
| Datum: | 2010 |
|---|---|
| Hauptverfasser: | , , , , , , , |
| Format: | Artikel |
| Sprache: | Russian |
| Veröffentlicht: |
Видавничий дім "Академперіодика" НАН України
2010
|
| Schriftenreihe: | Доповіді НАН України |
| Schlagworte: | |
| Online Zugang: | http://dspace.nbuv.gov.ua/handle/123456789/19609 |
| Tags: |
Tag hinzufügen
Keine Tags, Fügen Sie den ersten Tag hinzu!
|
| Назва журналу: | Digital Library of Periodicals of National Academy of Sciences of Ukraine |
| Zitieren: | QSAR-анализ противогерпетической активности макрогетероциклических соединений и их структурных аналогов / А. Г. Артеменко, А.В. Ляховский, Е.Н. Муратов, С.С. Басок, В.П. Лозицкий, А.С. Федчук, Т.В. Гридина, В. Е. Кузьмин // Доп. НАН України. — 2010. — № 2. — С. 131-136. — Бібліогр.: 9 назв. — рос. |
Institution
Digital Library of Periodicals of National Academy of Sciences of Ukraine| id |
irk-123456789-19609 |
|---|---|
| record_format |
dspace |
| spelling |
irk-123456789-196092011-05-12T12:04:40Z QSAR-анализ противогерпетической активности макрогетероциклических соединений и их структурных аналогов Артеменко, А.Г. Ляховский, А.В. Муратов, Е.Н. Басок, С.С. Лозицкий, В.П. Федчук, А.С. Гридина, Т.В. Кузьмин, В.Е. Хімія Проведено аналiз зв’язку структура — противогерпетична активнiсть для ряду азотовмiсних макрогетероциклiв i бензокраун-ефiрiв з використанням двох методiв: симплексного методу представлення молекулярної структури i циркулярної моделi молекул. З використанням кожної з отриманих моделей був виконаний кiлькiсний аналiз впливу структурних фрагментiв на противогерпетичну активнiсть. На пiдставi отриманої iнформацiї проведено молекулярний дизайн перспективних сполук та експериментальне пiдтвердження їхньої активностi. The analysis of the structure-antiherpetic activity relationship for nitrogen-containing cyclic compounds with the usage of QSAR methods on the basis of the simplex representation of a molecular structure and the circular model has been carried out. Structural factors which are responsible for the antiherpetic activity realization are determined on the basis of the interpretation of the developed adequate models. Several highly active compounds have been designed on the basis of this information. The high antiherpetic activity for three of them is confirmed experimentally. 2010 Article QSAR-анализ противогерпетической активности макрогетероциклических соединений и их структурных аналогов / А. Г. Артеменко, А.В. Ляховский, Е.Н. Муратов, С.С. Басок, В.П. Лозицкий, А.С. Федчук, Т.В. Гридина, В. Е. Кузьмин // Доп. НАН України. — 2010. — № 2. — С. 131-136. — Бібліогр.: 9 назв. — рос. 1025-6415 http://dspace.nbuv.gov.ua/handle/123456789/19609 544.165 ru Доповіді НАН України Видавничий дім "Академперіодика" НАН України |
| institution |
Digital Library of Periodicals of National Academy of Sciences of Ukraine |
| collection |
DSpace DC |
| language |
Russian |
| topic |
Хімія Хімія |
| spellingShingle |
Хімія Хімія Артеменко, А.Г. Ляховский, А.В. Муратов, Е.Н. Басок, С.С. Лозицкий, В.П. Федчук, А.С. Гридина, Т.В. Кузьмин, В.Е. QSAR-анализ противогерпетической активности макрогетероциклических соединений и их структурных аналогов Доповіді НАН України |
| description |
Проведено аналiз зв’язку структура — противогерпетична активнiсть для ряду азотовмiсних макрогетероциклiв i бензокраун-ефiрiв з використанням двох методiв: симплексного методу представлення молекулярної структури i циркулярної моделi молекул. З використанням кожної з отриманих моделей був виконаний кiлькiсний аналiз впливу структурних фрагментiв на противогерпетичну активнiсть. На пiдставi отриманої iнформацiї проведено молекулярний дизайн перспективних сполук та експериментальне пiдтвердження їхньої активностi. |
| format |
Article |
| author |
Артеменко, А.Г. Ляховский, А.В. Муратов, Е.Н. Басок, С.С. Лозицкий, В.П. Федчук, А.С. Гридина, Т.В. Кузьмин, В.Е. |
| author_facet |
Артеменко, А.Г. Ляховский, А.В. Муратов, Е.Н. Басок, С.С. Лозицкий, В.П. Федчук, А.С. Гридина, Т.В. Кузьмин, В.Е. |
| author_sort |
Артеменко, А.Г. |
| title |
QSAR-анализ противогерпетической активности макрогетероциклических соединений и их структурных аналогов |
| title_short |
QSAR-анализ противогерпетической активности макрогетероциклических соединений и их структурных аналогов |
| title_full |
QSAR-анализ противогерпетической активности макрогетероциклических соединений и их структурных аналогов |
| title_fullStr |
QSAR-анализ противогерпетической активности макрогетероциклических соединений и их структурных аналогов |
| title_full_unstemmed |
QSAR-анализ противогерпетической активности макрогетероциклических соединений и их структурных аналогов |
| title_sort |
qsar-анализ противогерпетической активности макрогетероциклических соединений и их структурных аналогов |
| publisher |
Видавничий дім "Академперіодика" НАН України |
| publishDate |
2010 |
| topic_facet |
Хімія |
| url |
http://dspace.nbuv.gov.ua/handle/123456789/19609 |
| citation_txt |
QSAR-анализ противогерпетической активности макрогетероциклических соединений и их структурных аналогов / А. Г. Артеменко, А.В. Ляховский, Е.Н. Муратов, С.С. Басок, В.П. Лозицкий, А.С. Федчук, Т.В. Гридина, В. Е. Кузьмин // Доп. НАН України. — 2010. — № 2. — С. 131-136. — Бібліогр.: 9 назв. — рос. |
| series |
Доповіді НАН України |
| work_keys_str_mv |
AT artemenkoag qsaranalizprotivogerpetičeskojaktivnostimakrogeterocikličeskihsoedinenijiihstrukturnyhanalogov AT lâhovskijav qsaranalizprotivogerpetičeskojaktivnostimakrogeterocikličeskihsoedinenijiihstrukturnyhanalogov AT muratoven qsaranalizprotivogerpetičeskojaktivnostimakrogeterocikličeskihsoedinenijiihstrukturnyhanalogov AT basokss qsaranalizprotivogerpetičeskojaktivnostimakrogeterocikličeskihsoedinenijiihstrukturnyhanalogov AT lozickijvp qsaranalizprotivogerpetičeskojaktivnostimakrogeterocikličeskihsoedinenijiihstrukturnyhanalogov AT fedčukas qsaranalizprotivogerpetičeskojaktivnostimakrogeterocikličeskihsoedinenijiihstrukturnyhanalogov AT gridinatv qsaranalizprotivogerpetičeskojaktivnostimakrogeterocikličeskihsoedinenijiihstrukturnyhanalogov AT kuzʹminve qsaranalizprotivogerpetičeskojaktivnostimakrogeterocikličeskihsoedinenijiihstrukturnyhanalogov |
| first_indexed |
2025-07-02T20:25:59Z |
| last_indexed |
2025-07-02T20:25:59Z |
| _version_ |
1836568238594457600 |
| fulltext |
оповiдi
НАЦIОНАЛЬНОЇ
АКАДЕМIЇ НАУК
УКРАЇНИ
2 • 2010
ХIМIЯ
УДК 544.165
© 2010
А.Г. Артеменко, А. В. Ляховский, Е.Н. Муратов, С. С. Басок,
В.П. Лозицкий, А. С. Федчук, Т. В. Гридина, В. Е. Кузьмин
QSAR-анализ противогерпетической активности
макрогетероциклических соединений и их структурных
аналогов
(Представлено академиком НАН Украины Г.Л. Камаловым)
Проведено аналiз зв’язку структура — противогерпетична активнiсть для ряду азотов-
мiсних макрогетероциклiв i бензокраун-ефiрiв з використанням двох методiв: симпле-
ксного методу представлення молекулярної структури i циркулярної моделi молекул.
З використанням кожної з отриманих моделей був виконаний кiлькiсний аналiз впливу
структурних фрагментiв на противогерпетичну активнiсть. На пiдставi отриманої
iнформацiї проведено молекулярний дизайн перспективних сполук та експериментальне
пiдтвердження їхньої активностi.
Сегодня, несмотря на обилие противогерпетических средств на фармацевтическом рынке,
вирусное семейство Herpes viridae остается практически неуправляемой инфекцией. Это
определяется как генотипическими особенностями вирусного агента, так и длительной пер-
систенцией этих вирусов в человеческом организме вместе с возникновением штаммов виру-
сов, которые выдерживают действие известных противогерпетических средств [1]. Макси-
мальный клинический эффект может быть достигнут путем применения лекарственных
препаратов с различными механизмами противовирусного действия [2].
В решении проблемы поиска новых лекарственных препаратов важным этапом является
поиск количественной связи между структурой веществ и их активностью (QSAR1-анализ).
Выявление такой связи дает возможность конструирования более эффективных препаратов
на основе выявленных закономерностей. В данной работе предпринята попытка оптимизи-
ровать разработку новых противогерпетических средств в ряду макрогетероциклических
соединений с использованием разработанной нами ранее QSAR-технологии [3–4].
При проведении исследований QSAR для описания структуры нами использовались ме-
тоды симплексного представления молекулярной структуры (СПМС) [3–4] и циркулярных
1QSAR — quantitative structure activity (property) relationship (количественная связь структура—
активность).
ISSN 1025-6415 Доповiдi Нацiональної академiї наук України, 2010, №2 131
моделей (ЦМ) молекул. Основой для описания в методе СПМС являются симплексы — че-
тырехатомные фрагменты фиксированной структуры, хиральности и симметрии. Дескрип-
тором при построении моделей служит количество симплексов данного вида в молекуле.
В основу метода ЦМ был положен алгоритм построения молекулярного псевдоцикла для
произвольных структур. Структура представляется в виде молекулярного графа, в кото-
ром с помощью модифицированного метода ветвей и границ решается “задача коммивояже-
ра”, суть которой состоит в нахождении пути обхода молекулярного графа таким образом,
чтобы обход выполнялся с минимальным числом переходов по всем вершинам [5]. Псев-
доцикл фактически представляет собой последовательность номеров атомов исследуемой
молекулы. Для анализа связи структура — активность вместо номеров атомов полученно-
го псевдоцикла используются их физико-химические характеристики, играющие важную
роль при взаимодействии молекулы с биологической мишенью. В качестве таких харак-
теристик используются липофильность, электроотрицательность, частичный атомный за-
ряд, атомная рефракция. Гармонический анализ функций распределения таких свойств в
псевдоцикле позволяет отразить структурные особенности молекулы в целом: от отдель-
ных фрагментов (высокочастотные гармоники) до всей молекулы (низкочастотные гармо-
ники) [6, 7]. Фактически в рамках ЦМ в качестве дескрипторов используются величины
амплитуд различных гармоник.
Объектом исследования в данной работе была выборка азотсодержащих макрогетеро-
циклов (табл. 1). Противогерпетическое действие всех исследуемых соединений было изуче-
но при помощи цитоморфологического метода [8]. Способность структур подавлять размно-
жение вируса герпеса оценивалась как снижение количества зараженных клеток в обрабо-
танных веществами культурах по сравнению с необработанными, выраженная в процентах.
Наблюдаемые значения активности для исследуемых молекул лежат в достаточно широ-
ком диапазоне. Согласно методологии решения задач QSAR, вся исследуемая серия была
разбита на две выборки (обучающая и тестовая). К тестовой выборке случайным образом
отнесено около 20% структурных соединений (3, 7, 17, см. табл. 1).
В результате статистического анализа методом проекций на латентные структуры
(PLS) [9] были получены вполне адекватные модели с высокими статистическими харак-
теристиками (табл. 2). На основе анализа вошедших в полученные модели структурных
параметров можно заключить, что изменение противогерпетической активности (∆A) со-
единений большей частью (на 45%) обусловлено изменением электростатических свойств
атомов. Гидрофобные параметры и характеристики индивидуальности атомов играют ме-
нее важную роль (10–25 и 20–30% соответственно). Полезной особенностью методов СПМС
и ЦМ является их хорошая интерпретируемость [4], т. е. возможность определить вклады
различных фрагментов (комбинаций атомов) в исследуемую активность. Результаты тако-
го анализа приведены в табл. 3, из которой видно, что накопление азотсодержащих фраг-
ментов (4, 6) в макрогетероцикле — весьма важный фактор для проявления активности
соединений. Замена атомов кислорода на азот в макрогетероцикле приводит к увеличе-
нию ∆A (см. вклад фрагментов в ряду 10 → 8 → 6 → 4). Весьма важным фактором для
проявления активности является наличие фенильного фрагмента, связанного с макрогете-
роциклом с помощью линкера, причем увеличение длины линкера способствует повышению
активности (см. вклад фрагментов в ряду 3 → 2 → 1).
На основе полученной информации был проведен виртуальный скрининг соединений
с потенциально высокой противогерпетической активностью (см. табл. 1, соединения 18–
20): бензодиаза-18-краун-6 (18); бензодиаза-15-краун-5 (19) и октагидро-[1Н]-1,7,4-триазо-
132 ISSN 1025-6415 Reports of the National Academy of Sciences of Ukraine, 2010, №2
Таблица 1. Наблюдаемые и предсказанные значения противогерпетической активности для изучаемых
макрогетероциклов
Номер соединения Структура Выборка А, %
Â, %
ЦМ СПМС
1 2 3 4 5 6
1 Обуч. 53 56 59
2 То же −6 −13 −9
3 ” 8 −3 −2
4 ” 9 11 14
5 Тест. 16 13 14
6 Обуч. −4 −9 −9
7 То же −12 −12 −9
8 ” −27 −25 −20
9 ” −6 −14 −10
10 ” −14 −13 −9
ISSN 1025-6415 Доповiдi Нацiональної академiї наук України, 2010, №2 133
Таблица 1. Продолжение
1 2 3 4 5 6
11 Обуч. 47 39 43
12 ” 16 5 8
13 Тест. 41 39 43
14 То же 10 −16 −15
15 Обуч. 13 1 5
16 То же −27 −20 −16
17 ” 29 31 32
18 Вирт. скрининг 59 52 50
19 То же 59 58 57
20 ” 65 50 53
Пр и м е ч а н и е . А и Â — наблюдаемые и предсказанные значения противогерпетической активности соот-
вественно; каждое соединение было отнесено к обучающей (обуч.) или к тестовой (тест.) выборкам.
134 ISSN 1025-6415 Reports of the National Academy of Sciences of Ukraine, 2010, №2
Таблица 2. Статистические характеристики моделей, полученных PLS-методом
Статистический параметр
Метод
ЦМ СПМС
Коэффициент детерминации:
для обучающей выборки R
2 0,90 0,93
в условиях скользящего контроля Q
2 0,70 0,80
для тестовой выборки R
2 0,55 0,54
Таблица 3. Средние относительные вклады фрагментов молекул в изменение противогерпетической актив-
ности (∆A)
Номер фрагмента Структура ∆A, %
1 39
2 34
3 18
4 16
5 16
6 14
7 10
8 7
9 5
10 4
11 3
ISSN 1025-6415 Доповiдi Нацiональної академiї наук України, 2010, №2 135
нин (1,7,4-триазациклононан) (20). Как видно из табл. 1, обе модели относят данные соеди-
нения к активным. Далее был осуществлен синтез указанных соединений с целью изучения
их противогерпетической активности.
Таким образом, проведенные вирусологические исследования подтвердили их высокую
прогнозируемую активность (см. табл. 1). Важно отметить, что в разряд потенциальных
противогерпетических агентов попадают бензоазакраун-эфиры. Поэтому считаем целесо-
образным провести дальнейшие исследования в области поиска новых противогерпетичес-
ких средств среди ряда производных бензокраун-эфиров и их азотистых аналогов.
1. Ершов Ф.И. Антивирусные препараты. – Москва: Медицина, 1998. – 192 с.
2. Хахалин Л.Н. ВВЗ и ЦМВ-инфекции у беременных и новорожденных // Неизвестная эпидемия:
герпес. – Смоленск: Б. и., 1997. – С. 93–100.
3. Kuz’min V. E., Muratov E.N., Artemenko A.G. et al. The effects of characteristics of substituents on
toxicity of the nitroaromatics: HiT QSAR study // J. Comp. Aided. Mol. Des. – 2008. – 22. – P. 747–759.
4. Kuz’min V.E., Artemenko A.G., Polischuk P.G. et al. Hierarchic System of QSAR Models (1D – 4D) on
the Base of Simplex Representation of Molecular Structure // J. Mol. Mod. – 2005. – 11. – P. 457–467.
5. Land A.H., Doig A.G. An automatic method of solving discrete programming problems // Econometrica. –
1960. – 28. – P. 497–520.
6. Кузьмин В. Е., Тригуб Л.П., Богатский А.В. Гармонический анализ конформаций макроциклов //
Докл. АН СССР. – 1984. – 278. – С. 1401–1405.
7. Кузьмин В. Е., Тригуб Л.П., Шапиро Ю.Е. и др. Параметры формы молекул пептидов как дескрип-
торы при решении задач QSAR // Журн. структур. химии. – 1995. – 36. – С. 509–517.
8. Носач Л., Дьяченко Н. Цитопатология аденовирусных инфекций. – Киев: Наук. думка, 1982. – 217 с.
9. Rannar S., Lindgren F., Geladi P., Wold S. A PLS kernel algorithm for data sets with many variables and
fewer objects. Part 1: Theory and algorithm // J. Chemometrics. – 1994. – 8. – P. 111–125.
Поступило в редакцию 12.06.2009Физико-химический институт
им. А.В. Богатского НАН Украины, Одесса
A.G. Artemenko, A. V. Liahovskiy, E. N. Muratov, S. S. Basok,
V.P. Lozitsky, A. S. Fedchuk, T.V. Gridina, V. E. Kuz’min
QSAR analysis of the antiherpetic activity of macroheterocyclic
compounds and their structural analogs
The analysis of the structure-antiherpetic activity relationship for nitrogen-containing cyclic com-
pounds with the usage of QSAR methods on the basis of the simplex representation of a molecular
structure and the circular model has been carried out. Structural factors which are responsible
for the antiherpetic activity realization are determined on the basis of the interpretation of the
developed adequate models. Several highly active compounds have been designed on the basis of this
information. The high antiherpetic activity for three of them is confirmed experimentally.
136 ISSN 1025-6415 Reports of the National Academy of Sciences of Ukraine, 2010, №2
|