Перемога мРНК-вакцин над пандемією коронавірусу SARS-CoV-2, який викликає захворювання COVID-19, або як синтетична мРНК прослизнула повз вроджений імунний захист клітини (Нобелівська премія з фізіології або медицини 2023 року)

Перемога мРНК-вакцин над пандемією коронавірусу SARS-CoV-2, який викликає захворювання COVID-19, або як синтетична мРНК прослизнула повз вроджений імунний захист клітини (Нобелівська премія з фізіології або медицини 2023 року)

Нобелівську премію з фізіології або медицини у 2023 р. присуджено двом вченим: угорсько-американському біохіміку Каталін Каріко (Katalin Karikó) та американському імунологу Дрю Вайсману (Drew Weissman) з Пенсільванського університету в Філадельфії (Каталін Каріко одночасно працює в Угорщині в Се...

Повний опис

Збережено в:
Бібліографічні деталі
Дата:2023
Автори: Комісаренко, С.В., Романюк, С.І.
Формат: Стаття
Мова:Ukrainian
Опубліковано: Видавничий дім "Академперіодика" НАН України 2023
Назва видання:Вісник НАН України
Теми:
Статті та огляди
Онлайн доступ:http://dspace.nbuv.gov.ua/handle/123456789/201630
Теги: Додати тег
Немає тегів, Будьте першим, хто поставить тег для цього запису!
Назва журналу:Digital Library of Periodicals of National Academy of Sciences of Ukraine
Цитувати:Перемога мРНК-вакцин над пандемією коронавірусу SARS-CoV-2, який викликає захворювання COVID-19, або як синтетична мРНК прослизнула повз вроджений імунний захист клітини (Нобелівська премія з фізіології або медицини 2023 року) / С.В. Комісаренко, С.І. Романюк // Вісник Національної академії наук України. — 2023. — № 12. — С. 3-25. — Бібліогр.: 54 назв. — укр.

Репозитарії

Digital Library of Periodicals of National Academy of Sciences of Ukraine
id irk-123456789-201630
record_format dspace
spelling irk-123456789-2016302025-01-26T18:57:08Z Перемога мРНК-вакцин над пандемією коронавірусу SARS-CoV-2, який викликає захворювання COVID-19, або як синтетична мРНК прослизнула повз вроджений імунний захист клітини (Нобелівська премія з фізіології або медицини 2023 року) Комісаренко, С.В. Романюк, С.І. Статті та огляди Нобелівську премію з фізіології або медицини у 2023 р. присуджено двом вченим: угорсько-американському біохіміку Каталін Каріко (Katalin Karikó) та американському імунологу Дрю Вайсману (Drew Weissman) з Пенсільванського університету в Філадельфії (Каталін Каріко одночасно працює в Угорщині в Сегедському університеті) «за відкриття щодо модифікацій нуклеозидних основ, які дозволили розробити ефективні мРНК- вакцини проти COVID-19». Як зазначено у пресрелізі Нобелівського комітету, відкриття цьогорічних нобелівських лауреатів мали вирішальне значення для створення ефективних мРНК-вакцин проти COVID-19 під час пандемії, що трапилася на початку 2020 р. Їхні революційні відкриття, які фундаментально змінили наше розуміння того, як мРНК взаємодіє з імунною системою, сприяли тому, що безпрецедентно швидко вдалося розробити вакцини для боротьби з однією з найбільших за останній час загроз здоров’ю людини. The Nobel Prize in Physiology or Medicine in 2023 was awarded to two scientists: the Hungarian-American biochemist Katalin Karikó and the American immunologist Drew Weissman from the University of Pennsylvania, Philadelphia (Katalin Karikó simultaneously works at the Szeged University in Hungary) “for their discoveries concerning nucleoside base modifications that enabled the development of effective mRNA vaccines against COVID-19”. As stated in the press release of the Nobel Committee, the discoveries by the two Nobel Laureates were critical for developing effective mRNA vaccines against COVID-19 during the pandemic that began in early 2020. Through their groundbreaking findings, which have fundamentally changed our understanding of how mRNA interacts with our immune system, the laureates contributed to the unprecedented rate of vaccine development during one of the greatest threats to human health in modern times. 2023 Article Перемога мРНК-вакцин над пандемією коронавірусу SARS-CoV-2, який викликає захворювання COVID-19, або як синтетична мРНК прослизнула повз вроджений імунний захист клітини (Нобелівська премія з фізіології або медицини 2023 року) / С.В. Комісаренко, С.І. Романюк // Вісник Національної академії наук України. — 2023. — № 12. — С. 3-25. — Бібліогр.: 54 назв. — укр. 1027-3239 DOI: doi.org/10.15407/visn2023.12.003 http://dspace.nbuv.gov.ua/handle/123456789/201630 uk Вісник НАН України Видавничий дім "Академперіодика" НАН України
institution Digital Library of Periodicals of National Academy of Sciences of Ukraine
collection DSpace DC
language Ukrainian
topic Статті та огляди
Статті та огляди
spellingShingle Статті та огляди
Статті та огляди
Комісаренко, С.В.
Романюк, С.І.
Перемога мРНК-вакцин над пандемією коронавірусу SARS-CoV-2, який викликає захворювання COVID-19, або як синтетична мРНК прослизнула повз вроджений імунний захист клітини (Нобелівська премія з фізіології або медицини 2023 року)
Вісник НАН України
description Нобелівську премію з фізіології або медицини у 2023 р. присуджено двом вченим: угорсько-американському біохіміку Каталін Каріко (Katalin Karikó) та американському імунологу Дрю Вайсману (Drew Weissman) з Пенсільванського університету в Філадельфії (Каталін Каріко одночасно працює в Угорщині в Сегедському університеті) «за відкриття щодо модифікацій нуклеозидних основ, які дозволили розробити ефективні мРНК- вакцини проти COVID-19». Як зазначено у пресрелізі Нобелівського комітету, відкриття цьогорічних нобелівських лауреатів мали вирішальне значення для створення ефективних мРНК-вакцин проти COVID-19 під час пандемії, що трапилася на початку 2020 р. Їхні революційні відкриття, які фундаментально змінили наше розуміння того, як мРНК взаємодіє з імунною системою, сприяли тому, що безпрецедентно швидко вдалося розробити вакцини для боротьби з однією з найбільших за останній час загроз здоров’ю людини.
format Article
author Комісаренко, С.В.
Романюк, С.І.
author_facet Комісаренко, С.В.
Романюк, С.І.
author_sort Комісаренко, С.В.
title Перемога мРНК-вакцин над пандемією коронавірусу SARS-CoV-2, який викликає захворювання COVID-19, або як синтетична мРНК прослизнула повз вроджений імунний захист клітини (Нобелівська премія з фізіології або медицини 2023 року)
title_short Перемога мРНК-вакцин над пандемією коронавірусу SARS-CoV-2, який викликає захворювання COVID-19, або як синтетична мРНК прослизнула повз вроджений імунний захист клітини (Нобелівська премія з фізіології або медицини 2023 року)
title_full Перемога мРНК-вакцин над пандемією коронавірусу SARS-CoV-2, який викликає захворювання COVID-19, або як синтетична мРНК прослизнула повз вроджений імунний захист клітини (Нобелівська премія з фізіології або медицини 2023 року)
title_fullStr Перемога мРНК-вакцин над пандемією коронавірусу SARS-CoV-2, який викликає захворювання COVID-19, або як синтетична мРНК прослизнула повз вроджений імунний захист клітини (Нобелівська премія з фізіології або медицини 2023 року)
title_full_unstemmed Перемога мРНК-вакцин над пандемією коронавірусу SARS-CoV-2, який викликає захворювання COVID-19, або як синтетична мРНК прослизнула повз вроджений імунний захист клітини (Нобелівська премія з фізіології або медицини 2023 року)
title_sort перемога мрнк-вакцин над пандемією коронавірусу sars-cov-2, який викликає захворювання covid-19, або як синтетична мрнк прослизнула повз вроджений імунний захист клітини (нобелівська премія з фізіології або медицини 2023 року)
publisher Видавничий дім "Академперіодика" НАН України
publishDate 2023
topic_facet Статті та огляди
url http://dspace.nbuv.gov.ua/handle/123456789/201630
citation_txt Перемога мРНК-вакцин над пандемією коронавірусу SARS-CoV-2, який викликає захворювання COVID-19, або як синтетична мРНК прослизнула повз вроджений імунний захист клітини (Нобелівська премія з фізіології або медицини 2023 року) / С.В. Комісаренко, С.І. Романюк // Вісник Національної академії наук України. — 2023. — № 12. — С. 3-25. — Бібліогр.: 54 назв. — укр.
series Вісник НАН України
work_keys_str_mv AT komísarenkosv peremogamrnkvakcinnadpandemíêûkoronavírususarscov2âkijviklikaêzahvorûvannâcovid19aboâksintetičnamrnkprosliznulapovzvrodženijímunnijzahistklítininobelívsʹkapremíâzfízíologííabomedicini2023roku
AT romanûksí peremogamrnkvakcinnadpandemíêûkoronavírususarscov2âkijviklikaêzahvorûvannâcovid19aboâksintetičnamrnkprosliznulapovzvrodženijímunnijzahistklítininobelívsʹkapremíâzfízíologííabomedicini2023roku
first_indexed 2025-07-17T08:55:45Z
last_indexed 2025-07-17T08:55:45Z
_version_ 1837883768393695232
fulltext ISSN 1027-3239. Вісн. НАН України, 2023, № 12 3 РОМАНЮК Світлана Іванівна — кандидат біологічних наук, старший науковий співробітник Інституту біохімії ім. О.В. Пал- ладіна НАН України doi: https://doi.org/10.15407/visn2023.12.003 ПЕРЕМОГА мРНК-ВАКЦИН НАД ПАНДЕМІЄЮ КОРОНАВІРУСУ SARS-CoV-2, ЯКИЙ ВИКЛИКАЄ ЗАХВОРЮВАННЯ COVID-19, АБО ЯК СИНТЕТИЧНА мРНК ПРОСЛИЗНУЛА ПОВЗ ВРОДЖЕНИЙ ІМУННИЙ ЗАХИСТ КЛІТИНИ Нобелівська премія з фізіології або медицини 2023 року Нобелівську премію з фізіології або медицини у 2023 р. присуджено двом вченим: угорсько-американському біохіміку Каталін Каріко (Katalin Karikó) та американському імунологу Дрю Вайсману (Drew Weissman) з Пенсільванського університету в Філадельфії (Каталін Каріко одночасно працює в Угорщині в Сегедському університеті) «за відкриття щодо мо- дифікацій нуклеозидних основ, які дозволили розробити ефективні мРНК- вакцини проти COVID-19». Як зазначено у пресрелізі Нобелівського ко- мітету, відкриття цьогорічних нобелівських лауреатів мали вирішальне значення для створення ефективних мРНК-вакцин проти COVID-19 під час пандемії, що трапилася на початку 2020 р. Їхні революційні відкрит- тя, які фундаментально змінили наше розуміння того, як мРНК взаємодіє з імунною системою, сприяли тому, що безпрецедентно швидко вдалося розробити вакцини для боротьби з однією з найбільших за останній час загроз здоров’ю людини. Ключові слова: Нобелівська премія з фізіології або медицини 2023 року, Каталін Каріко, Дрю Вайсман, пандемія SARS-CoV-2, COVID-19, мРНК- вакцина. 2 жовтня 2023 р. Нобелівський комітет при Каролінському ме- дичному інституті у Стокгольмі оголосив імена лауреатів Но- белівської премії з фізіології або медицини, розпочавши 122-й нобелівський тиждень. Компанія Clarivate (яка раніше нази- валася Clarivate Analytics) за аналізом кількості цитувань за- здалегідь визначила імена найбільш імовірних претендентів на Нобелівську премію з фізіології або медицини 2023 р.1. 1 Citation Laureates 2023. Physiology or Medicine. http://surl.li/nlkxf КОМІСАРЕНКО Сергій Васильович — академік НАН України, директор Інституту біохімії ім. О.В. Палладіна НАН України СТАТТІ СТАТТІ ТА ОГЛЯДИТА ОГЛЯДИ 4 ISSN 1027-3239. Visn. Nac. Acad. Nauk Ukr. 2023. (12) СТАТТІ ТА ОГЛЯДИ Це насамперед американці Карл Джун (Carl June) — професор імунотерапії відділу патоло- гії та лабораторної медицини, директор Цен- тру клітинної імунотерапії Медичної школи Перельман при Пенсільванському універси- теті у Філадельфії, Стівен Розенберг (Steven Rosenberg) — керівник хірургічного відділен- ня Центру дослідження раку Національного інституту раку в Бетесді (штат Меріленд) та Мішель Саделайн (Michel Sadelain) — дирек- тор Центру клітинної інженерії Меморіально- го онкологічного центру Слоуна—Кеттерінга в Нью-Йорку, які здійснили прорив у лікуванні раку за допомогою інженерії Т-клітин з химер- ними антигенними рецепторами (CAR T cells). По-друге, ймовірним кандидатом на пре- мію назвали американця Роба Найта (Rob Knight) — директора Центру мікробіомних інновацій Каліфорнійського університету в Сан-Дієго за проведення обчислювальних та експериментальних досліджень, які розкрили складні мікробні екосистеми людського орга- нізму. По-третє, Нобелівську премію могли б отри- мати Еммануель Міньо (Emmanuel Mignot) — професор медицини сну відділу психіатрії та поведінкових наук Стенфордського універ- ситету (штат Каліфорнія), Кліффорд Сапер (Clifford Saper) — професор нейрології Медич- ного центру Бет Ізраель Діаконісса і Гарвард- ської медичної школи в Бостоні (штат Масса- чусетс) та Масасі Янагісава (Masashi Yanagi- sawa) — директор Міжнародного інституту інтегративної медицини сну Цукубського уні- верситету (Японія), ад’юнкт-професор відділу молекулярної генетики Південно-західного медичного центру Техаського університету в Далласі (США) за генетичні та фізіологічні дослідження циклу сну/неспання, а також від- криття важливих регуляторів сну гіпокретинів (орексинів), що зумовлюють виникнення нар- колепсії — порушення, яке характеризується денними нападами раптового засинання. Прогнози співробітників компанії Clarivate справдилися лише частково: вони помилилися щодо імен лауреатів, але вгадали, що місцем їх- ньої роботи є Медична школа імені Реймонда та Рут Перельман при Пенсільванському уні- верситеті у Філадельфії (США). Слід заува- жити, що дотепер із Пенсільванським універ- ситетом були пов’язані долі 27 нобелівських лауреатів, зокрема 9 лауреатів Нобелівської премії з фізіології або медицини2, а Медична школа Перельман, яка була заснована в 1765 р. і стала першою медичною школою в США, за- раз налічує 49 тис. співробітників, має річний оборот $11,1 млрд, а також відома своїми пере- довими досягненнями, такими як протиракова CAR-T-клітинна терапія 3. Отже, в 2023 р. лауреатами 114-ї Нобелів- ської премії з фізіології або медицини стали угорська дослідниця Каталін Каріко (Katalin Karikó) та американський вчений Дрю Вай- сман (Drew Weissman). Секретар Нобелівської асамблеї Томас Перльман оголосив мотиву- вання нагородження: вчених було відзначено цією престижною премією «за відкриття щодо модифікацій нуклеозидних основ, які дозволи- ли розробити ефективні мРНК-вакцини проти COVID-19». Згідно з офіційним пресрелізом, «завдяки своїм новаторським відкриттям, які докорінно змінили наше розуміння того, як мРНК взаємодіє з імунною системою, лауреа- 2 Katalin Karikó and Drew Weissman, Penn’s Historic mRNA Vaccine Research Team, Win 2023 Nobel Prize in Medicine. http://surl.li/nlkwu 3 Penn Medicine. http://surl.li/nllpl Каталін Каріко і Дрю Вайсман на пресконференції після оголошення лауреатів Нобелiвської премії з ме- дицини. Філадельфія, 2 жовтня 2023 р. Фото: Mark Makela/AP ISSN 1027-3239. Вісн. НАН України, 2023, № 12 5 СТАТТІ ТА ОГЛЯДИ ти зробили внесок у безпрецедентні темпи роз- роблення вакцин під час однієї з найбільших загроз для здоров’я людини в наш час»4. Церемонія нагородження лауреатів відбу- деться за традицією 10 грудня у Стокгольмі в день смерті Альфреда Нобеля. У 2023 р. суму Нобелівської премії збільшили на 1 млн швед- ських крон порівняно з минулим роком, тоб- то виплати становитимуть 11 млн шведських крон, або $984 тис. Вручення Нобелівських премій рідко об- ходиться без скандалів. Так і цього року — 1 вересня світом почала ширитися хвиля міжна- родного протесту проти рішення Нобелівсько- го фонду запросити послів Росії та Білорусі на церемонію нагородження, хоча у 2022 р. їм було в цьому відмовлено через розв’язання їхніми країнами війни проти України. Вже на- ступного дня представники Нобелівського фонду заявили, що рішення запросити послів усіх акредитованих у Швеції та Норвегії країн на церемонію вручення Нобелівських премій викликало «бурхливу реакцію», через що за- прошення представників Росії, Білорусі, Ірану та ультраправої партії Швеції було скасовано. Однак це обмеження стосувалося лише цере- монії в Стокгольмі, але не в Осло, де вручати- муть Нобелівську премію миру. Отже, що відомо про життєвий шлях і на- укові здобутки нобелівських лауреатів з фізі- ології або медицини 2023 р.? 68-річна дослідниця Каталін Каріко, яка стала 61-ю жінкою-лауреатом Нобелівської премії, працює в Сегедському університеті (Угорщина) і в Пенсільванському університе- ті в Філадельфії (США). Каталін народилася 17 січня 1955 р. в м. Сóльнок у центральній Угорщині. Її батько був м’ясником, а мати — бухгалтером, однак їхні здібності не обмежу- валися професійними інтересами: мати захоп- лювалася музикою, а батько грав на скрипці та любив розв’язувати математичні голово- ломки. Дитинство Каталін пройшло в містеч- ку Кішуйсаллаш у маленькому будинку без водопроводу, холодильника і телевізора. Вона 4 The Nobel Prize in Physiology or Medicine 2023. Press release. http://surl.li/nllqi зацікавилася біологією ще в ранньому віці, спостерігаючи за роботою батька. Під час на- вчання у Реформатській гімназії імені Моріца Жигмонда мала значні успіхи у природничих науках, зокрема ще під час навчання в почат- ковій школі на конкурсі з біології посіла третє місце в Угорщині. Після закінчення школи Ка- ріко вступила до Сегедського університету, де в 1978 р. здобула ступінь бакалавра з біології, а в 1982 р. — ступінь доктора філософії з біохі- мії. Після цього Каріко працювала під керівни- цтвом Єньо Томаша в групі хімії нуклеотидів Інституту біофізики, а потім продовжила свої дослідження в Інституті біохімії Центру біоло- гічних досліджень Угорщини. Ще в студентські роки Каталін була завер- бована до розвідувальних служб комуністич- ної таємної поліції Угорщини, на які вона пра- цювала з 1978 по 1985 р. під тиском постійних погроз руйнування її кар’єри та репресій проти батька. Хоча сама вона стверджує, що не на- давала спецслужбам будь-якої інформації і не була агентом. У 1985 р. фінансування лабораторії, в якій працювала Каріко, припинили, і вона почала шукати роботу за кордоном. Отримавши про- позицію від Роберта Сухадольника з Універси- тету Темпл у Філадельфії (штат Пенсільванія), Каталін виїхала до США разом зі своїм чолові- ком і дворічною донькою. Оскільки при виїзді дозволяли обміняти лише $100, вони контра- бандою провезли у плюшевому ведмедику доньки £900, отриманих на чорному ринку в обмін на виторг від продажу автомобіля. Через три роки Каріко захотіла перейти з Універси- тету Темпл в Університет Джона Гопкінса у Балтиморі (штат Меріленд), однак її керівник Роберт Сухадольник був категорично проти. Він повідомив імміграційній службі, що Карі- ко нібито перебуває в США «нелегально», і ви- магав її депортації. І поки Каріко оскаржувала наказ про екстрадицію, пропозицію роботи вже відкликали. Крім того, Сухадольник поширю- вав негативну інформацію про Каріко, що зро- било неможливим пошук роботи в інших уста- новах. Це тривало доти, доки Каталін Каріко не зустріла у Військово-морському шпиталі в 6 ISSN 1027-3239. Visn. Nac. Acad. Nauk Ukr. 2023. (12) СТАТТІ ТА ОГЛЯДИ Бетесді дослідника, який мав власний негатив- ний досвід спілкування з Сухадольником. За- вдяки його допомозі у 1988 р. Каталін Каріко перейшла до Військово-медичного університе- ту (Uniformed Services University of the Health Sciences) в Бетесді. Ще через рік вона почала працювати з кардіологом Елліотом Барната- ном у Пенсільванському університеті в Філа- дельфії, а у 1990 р. отримала посаду ад’юнкт- професора Медичної школи Перельман при Пенсільванському університеті. На початку 1990-х років тематика до- сліджень Каріко, яка стосувалася вивчення мРНК, стала вважатися безперспективною. Багато дослідників, біотехнологів і фарма- цевтичних компаній сумнівалися в потенціалі цього наукового напряму. Через це Каріко раз за разом почали відмовляти у фінансуванні її досліджень і, незважаючи на підтримку Елліо- та Барнатана і Девіда Лангера (який її найняв), у 1995 р. її понизили на посаді. Приблизно в цей період у неї діагностували рак, а чоловіка затримали в Угорщині через проблему з ві- зою, і він шість місяців не міг повернутися у США. Незважаючи на ці проблеми, Каталін Каріко вирішила залишитися в університеті і продовжити дослідження мРНК. Ймовірно, на її рішення частково вплинуло й те, що по- сада в університеті давала можливість оплачу- вати лише чверть суми за навчання доньки у коледжі. Отримавши кілька патентів США на використання неімуногенної РНК з модифі- кованими нуклеозидами, у 2006 р. вона стала співзасновником і генеральним директором компанії RNARx. У 2013 р. Каріко перейшла до компанії BioNTech RNA Pharmaceuticals на посаду віцепрезидента, а у 2019 р. стала стар- шим віцепрезидентом. У 2022 р. вона зали- шила BioNTech, щоб присвятити більше часу дослідженням на посаді ад’юнкт-професора в Університеті Пенсільванії, а пізніше — профе- сора Сегедського університету в Угорщині. Каталін Каріко є членом Європейської ака- демії (з 2020), Американської асоціації спри- яння розвитку науки, Французької академії наук (з 2021), Німецької національної академії наук, Німецької академії наук «Леопольдина», Угорської академії наук, Національної акаде- мії винахідників США, Національної академії медицини США (з 2022) і Європейської ор- ганізації молекулярної біології (з 2023). Вона стала 13-ю жінкою у світі та першою жінкою в Угорщині, яка отримала Нобелівську премію з медицини або фізіології. Загалом має понад 130 міжнародних нагород, серед яких: премія Сечені, медаль Вільгельма Екснера, премія «За людську гідність», премія Університету Кейо в галузі медицини, велика медаль Фран- цузької академії наук (2021), премія Пауля Ер- ліха та Людвіга Дармштедтера, премія L’Oréal- ЮНЕСКО «Для жінок у науці», премія Луї Жанте в галузі медицини, медаль Гельмгольца, премія Перл Мейстер Грінгард (2022) та ін. Зараз Каталін Каріко живе в Філадельфії разом зі своїм чоловіком на ім’я Бела Фран- ція, з яким познайомилася під час навчання в Сегедському університеті в 1977 р. Він працює інженером, менеджером житлового комплексу. Їхня донька Сюзан Франція є спортсменкою, дворазовою олімпійською чемпіонкою з веслу- вання (2008, 2012), заміжня за американським архітектором і має двох дітей. Драматична історія життя і наукових від- криттів Каріко лягла в основу сюжетів кіль- кох книжок, виданих у 2023 р. Це книга Ме- ган Хойт і Вів’єн Мілденбергер «Битва з COVID-19», дві дитячі книжки Деббі Дейді та Джуліани Оклі «Ніколи не здавайся: Доктор Каті Каріко та гонитва за майбутнім вакцин» Каталін Каріко. Фото: MTI/Hegedüs Róber ISSN 1027-3239. Вісн. НАН України, 2023, № 12 7 СТАТТІ ТА ОГЛЯДИ і «Маленькі посланці Каті: Доктор Каталін Ка- ріко», а також мемуари самої Каріко «Прорив: Моє життя в науці»5. 64-річний Дрю Вайсман є директором Пен- сільванського інституту РНК-інновацій і про- фесором медицини Медичної школи Пере- льман при Пенсільванському університеті у Філадельфії (США). Д. Вайсман народився 7 вересня 1959 р. в містечку Лексінгтон (штат Массачусетс) у сім’ї єврея та італійки. Хоча його мати не прийняла юдаїзм, Дрю ріс, від- значаючи всі єврейські свята. Освіту він здо- був у приватних закладах рідного штату. Після закінчення в 1977 р. Лексінгтонської середньої школи Вайсман вступив до Брандейського університету, де спеціалізувався в галузі біохі- мії та ензимології, а також працював у лабора- торії відомого біохіміка Джеральда Фасмана, який розробив методи прогнозування вторин- ної структури протеїнів за їх амінокислотною послідовністю. Після отримання ступенів ба- калавра і магістра у 1981 р. Дрю Вайсман всту- пив до аспірантури Університету Бостона, де під керівництвом дослідниці аутоімунних за- хворювань Енн Маршак-Ротштейн виконував дисертаційну роботу з імунології, присвячену дослідженню можливості регуляції функцій В-лімфоцитів за допомогою антиідіотипічних антитіл. У 1987 р. Вайсман здобув ступені док- тора медицини та доктора філософії, пройшов ординатуру в Медичному центрі Бет Ізраель Діаконісса в Бостоні та отримав стипендію Національного інституту охорони здоров’я США (NIH) на дослідження взаємодії вірусу імунодефіциту людини (ВІЛ-1) з рецепторами імунних клітин, яке виконував під керівни- цтвом Ентоні Фаучі — ще донедавна директо- ра одного з найбільших інститутів NIH, На- ціонального інституту алергії та інфекційних захворювань. У 1997 р. Вайсман перейшов до Пенсільванського університету, щоб відкрити свою лабораторію для вивчення РНК і вро- дженої імунної системи, де працює й дотепер. Д. Вайсман є членом Європейської ака- демії (з 1998), Берлінсько-Бранденбурзької 5 Katalin Karikó. Wikipedia. http://surl.li/nlwrt академії природничих і гуманітарних наук (з 1999), Королівської шведської академії наук (з 2000), Німецької академії наук «Леопольдина» (з 2001), Французької академії наук, Лондон- ського королівського товариства (з 2016), Сак- сонської академії наук, Національної академії медицини США та Американської академії мистецтв і наук (з 2022). Дрю Вайсман одружений з Мері Еллен Вай- сман, вони мають двох дочок, яким прищепили свої культурні та релігійні цінності6. Протягом останніх трьох років (від початку масового застосування мРНК-вакцин проти COVID-19) на Каталін Каріко і Дрю Вайсма- на буквально «посипалися» престижні наукові нагороди і відзнаки. Разом вони отримали такі нагороди, як премія Розенстіла (2020), премія Луїзи Гросс Горвіц, премія Медичного центру Олбані, премія принцеси Астурійської, пре- мія Фонду BBVA «Межі знань», звання «Герої року» за версією журналу «Тайм» (2021), пре- мія «За прорив» у науках про життя, медаль Бенджаміна Франкліна, медаль Джессі Сті- венсон-Коваленко, премія Ласкера—ДеБейкі за клінічні медичні дослідження, гран-прі пре- мії VinFuture, премія Тан з біофармацевтич- них наук від Тайванської академії Сініка, пре- мія Фонду Воррена Альперта (2022). У 2022 р. імена Каталін Каріко і Дрю Вайсмана внесли до Національної зали слави винахідників. Крім того, Дрю Вайсман окремо отримав премію принца Махідола, премію доктора Поля 6 Drew Weissman. Wikipedia. http://surl.li/nlwzu Дрю Вайсман. Фото: Stephen Boitano/LightRocke 8 ISSN 1027-3239. Visn. Nac. Acad. Nauk Ukr. 2023. (12) СТАТТІ ТА ОГЛЯДИ Янссена з біомедичних досліджень, премію Ві- льяма Колі, щорічну премію Нью-Йоркської медичної академії (2021), премію Японії, пре- мію «Золота тарілка» Американської академії досягнень, премію Genome Valley Excellence, премію IVI-SK bioscience Park MahnHoon, премію фармацевтичної компанії «Ново Нор- діск», премію Росса з молекулярної медици- ни від Інституту медичних досліджень Фай- нштейна, премію Роберта Коха, міжнародну премію канадського фонду Гайрднера (2022), премію Гарві (вручена у 2023 р. за 2021 р.). Отже, Каталін Каріко та Дрю Вайсмана було відзначено Нобелівською премією з фізіології або медицини 2023 р. за відкриття, що стосу- ються модифікацій нуклеозидних основ, які до- зволили розробити ефективні мРНК-вакцини проти COVID-19. Що ж такого особливого є в мРНК-вакцинах? До чого тут модифікації ну- клеозидних основ? І чому цьогорічні лауреати ще донедавна були нікому не відомі й раптом отримали практично всі можливі нагороди та всесвітнє визнання? мРНК-вакцина — це вакцина на основі ма- тричної (або інформаційної) рибонуклеїнової кислоти, що кодує протеїн, характерний для патогена, проти якого створюється вакци- на (наприклад, вірусу, бактерії чи пухлини). мРНК вакцини, як правило, знаходиться все- редині ліпосоми — ліпідної «бульбашки» або всередині капсиду штучного вірусу (вектору), що захищає мРНК від руйнування і забезпе- чує її проникнення в клітину. Всередині клі- тини відбувається трансляція введеної мРНК, тобто клітинні механізми синтезу протеїнів (рибосоми) «зчитують», як з матриці, закодо- вану в мРНК інформацію про амінокислотну послідовність протеїну і синтезують його. Цей протеїн експонується на поверхні антиген-роз- пізнавальних клітин, розпізнається як чужо- рідний антиген імунною системою організму реципієнта та ініціює розвиток імунної відпо- віді проти патогену. Надалі, при потраплянні патогену в організм, імунна система впізнає його за вже відомим їй протеїном і знищує ін- фекцію (або пухлину), перешкоджаючи розви- тку захворювання. Як бачимо, механізм дії мРНК-вакцин по суті є подібним до традиційних вакцин, істо- рія створення яких починається ще у VIII ст. у стародавній Індії, де винайшли так звану ва- ріоляцію — втирання здоровій людині у шкіру гною від хворого на віспу. Це був смертельно небезпечний метод, проте він поширився по всьому світу. Цікаво, що в Києві за часів Кате- рини ІІ було відкрито віспяні будинки, в яких за проведення варіоляції держава платила вак- цинованим третину річного заробітку (1 сріб- ний рубль). Від цієї процедури відмовилися лише наприкінці XVIII ст., коли в Англії та Німеччині з’явилися більш безпечні способи профілактики — спроби щеплення коров’ячою віспою для захисту від натуральної віспи (зо- крема, багатьом відомі публічні експеримен- ти англійського лікаря Едварда Дженнера від 1796 р.). Відтоді у складі вакцин почали використо- вувати вбитих (інактивованих) або ослаблених (атенуйованих) збудників, щоб сформувати імунітет проти певного захворювання. Спосіб одержання атенуйованих вакцин відкрив ви- датний французький вчений Луї Пастер. Саме він розробив вакцини проти сибірки (1881) і сказу (1885). Цікаво, що перше щеплення проти сказу було зроблено 6 липня 1885 р. на прохання матері 9-річного хлопчика Йозефа Мейстера, якого покусав скажений собака. На щастя, лікування закінчилося успішно, хлоп- чик видужав і потім усе життя працював швей- царом в Інституті Пастера (де на його честь встановили пам’ятник). До речі, асистентом Пастера при вакцинації (сам Пастер, як хімік за освітою, не мав права вакцинувати людей) був наш земляк Микола Гамалея, який потім став відомим академіком. Лише в середині ХХ ст. було розроблено переважну більшість традиційних вакцин проти інфекційних захво- рювань. Оскільки перші вакцини викликали значні побічні реакції, наступним кроком у їх еволю- ції стало використання у складі вакцин окре- мих молекул патогенів (протеїнів, зокрема токсинів, олігосахаридів тощо). Французький ветеринар і біолог Гастон Рамон відкрив спо- ISSN 1027-3239. Вісн. НАН України, 2023, № 12 9 СТАТТІ ТА ОГЛЯДИ сіб інактивації бактеріальних токсинів за допо- могою формальдегіду з утворенням безпечних анатоксинів. Так, у 1923 р. він одержав дифте- рійний і правцевий анатоксини, які виявилися надзвичайно ефективними компонентами від- повідних вакцин. Згодом почали широко вико- ристовувати комбіновані вакцини (наприклад, вакцину АКДП, що містила адсорбовані на оксиді алюмінію анатоксини збудників каш- люка, дифтерії та правця), а також кон’юговані вакцини (наприклад, вакцину проти гемо- фільної інфекції, в якій олігосахариди було кон’юговано з протеїном-носієм). Прорив у галузі молекулярної біології умож- ливив отримання будь-яких штучних (реком- бінантних) протеїнів патогенів без необхід- ності культивування небезпечних збудників. Вакцини на основі рекомбінантних протеїнів (субодиничні вакцини) виявилися більш без- печними, але менш ефективними порівняно з традиційними. Тому й досі їх намагаються вдосконалювати додаванням підсилювальних компонентів (ад’ювантів) або ж застосовують повторні щеплення (ревакцинація). Першою в 1986 р. було схвалено субодиничну вакцину проти гепатиту B, а в 2006 р. — вакцину проти вірусу папіломи людини, яку почали викорис- товувати для профілактики раку шийки матки. Крім того, рекомбінантні технології було використано для одержання вакцин на осно- ві рекомбінантних вірусів-векторів, які могли ефективно доставляти в клітину протеїни па- тогену або РНК / ДНК, що їх кодувала. Пер- шими вакцинами цього типу стали вакцини проти лихоманки Ебола, а також вакцина на основі живого ослабленого вірусу везикуляр- ного стоматиту (схвалена в США у 2019 р.) та дводозова вакцина на основі нездатних до реплікації вірусів — аденовірусу Ad26 і мо- дифікованого вірусу коров’ячої віспи Анкара (отримала винятковий дозвіл Європейської комісії у 2020 р.). Ідея створення вакцин на основі ДНК або РНК виникла на початку 1990-х років і була дуже заманливою, оскільки виробництво та- ких вакцин є дешевшим, швидшим і безпечні- шим порівняно з виробництвом традиційних вакцин, адже воно взагалі не потребує культи- вування будь-яких живих клітин і виділення патогенного протеїну. Обнадійливі результати перших випробувань ДНК- і мРНК-вакцин на лабораторних тваринах опублікували, від- повідно, американські [1] і французькі до- слідники [2]. Однак введення в організм ДНК збудника підіймало питання біобезпеки щодо ймовірності включення чужорідного генетич- ного матеріалу в геном людини. До того ж ви- пробування на людях показали недостатню ефективність ДНК-вакцин [3]. Однією з при- чин цього, ймовірно, була необхідність подо- лання складного шляху до ядра клітини, де відбувалася транскрипція (зчитування) ДНК з утворенням відповідної мРНК. Вакцини на основі мРНК були безпечні- ші, але існувала низка нездоланних перешкод на шляху до їх практичного використання: мРНК-вакцини були нестабільними, виклика- ли сильні імунні реакції до чужорідної вакцин- ної РНК і слабо стимулювали імунну відпо- відь проти патогенного протеїну, який ця РНК кодувала. В результаті вакцини на основі РНК (або ДНК) у 1990-х роках стали вважати цікавою експериментальною розробкою, але абсолютно безперспективною. І саме відкриття, зроблені Каталін Каріко та Дрю Вайсманом, несподіва- но, ніби магічним чином, усунули всі недоліки мРНК-вакцин, підвищили їхню ефективність і відкрили грандіозні перспективи для прак- тичного використання не лише вакцин, а й будь-яких терапевтичних препаратів на основі мРНК 7. Як же це сталося? Початок ери мРНК у біотехнології став мож- ливим завдяки наполегливій роботі багатьох учених, які досліджували ДНК і РНК протя- гом 50 років до того, як Каталін Каріко та Дрю Вайсман зробили свої відкриття. Революція в розвитку молекулярної біології і генетики по- чалася з моменту з’ясування структури ДНК, а також відкриття РНК-полімерази та мРНК. 7 Karlsson G., Sandberg R. Discoveries concerning nucle- oside base modifications that enabled the development of effective mRNA vaccines against COVID-19. http:// surl.li/nlznl 10 ISSN 1027-3239. Visn. Nac. Acad. Nauk Ukr. 2023. (12) СТАТТІ ТА ОГЛЯДИ Відкриття двоспіральної структури ДНК у 1953 р. є, напевне, найвідомішим відкриттям у біології, яке здійснили Френсіс Крік, Джеймс Вотсон та Моріс Вілкінс (які отримали за це Нобелівську премію з фізіології або медицини в 1962 р.) і Розалінда Франклін, яка зробила велику кількість рентгенівських знімків ДНК і допомогла відкриттю моделі ДНК, але помер- ла від раку за чотири роки до нагородження. РНК-полімеразу, що відповідає за синтез мРНК, було відкрито у 1960 р. незалежно аме- риканцями Семом Вайсом і Джерардом Гурві- цом. Цікаво, що за рік до цього американським ученим Артуру Корнбергу і Северо Очоа (іс- панцю за походженням) вже було присуджено Нобелівську премію з фізіології або медицини 1959 р. за відкриття речовини, яку вважали РНК-полімеразою і яка згодом виявилася ри- бонуклеазою (ензимом, що розщеплює РНК). Пізніше, за одержання точних зображень мо- лекул РНК-полімерази в різні моменти про- цесу транскрипції Нобелівську премію з хімії 2006 р. було присуджено біохіміку Роджеру Корнбергу, сину Артура Корнберга. Через рік після відкриття РНК-полімерази дві групи вчених одночасно відкрили і саму мРНК [4, 5]. За відкриття, що стосувалися генетичного контролю синтезу ферментів і вірусів, фран- цузькі вчені Жак Моно, Франсуа Жакоб і Ан- дре Львов, які працювали в Інституті Пастера в Парижі, отримали Нобелівську премію з фі- зіології або медицини 1965 р. Перший доказ трансляції мРНК in vitro продемонстрували в 1969 р. Реймонд Локард і Джеррі Лінгрел. Вони показали, що у про- бірці з безклітинною системою ретикулоцитів кролика на основі мРНК миші успішно син- тезується закодований протеїн — β-ланцюг гемоглобіну миші [6]. Водночас можливість керувати синтезом протеїнів у живій клітині in vitro за допомогою мРНК вперше показали в 1971 р. британські вчені з Оксфордського університету, які при введенні в яйцеклітини жаби мРНК, виділеної з ретикулоцитів (попе- редників еритроцитів) кролика спостерігали синтез гемоглобіну в клітинах жаби внаслі- док трансляції мРНК [7]. Лише майже через 20 років подібний експеримент було успішно проведено in vivo групою американського вче- ного Філіпа Фелгнера. Дослідники показали, що внутрішньом’язове введення мишам ДНК і мРНК привело до стійкого синтезу трьох різ- них ензимів [8]. Для подолання основних проблем на шля- ху створення мРНК-вакцин було необхідно виконати кілька завдань: по-перше, для ви- робництва таких вакцин потрібно було знайти способи швидкого синтезу мРНК у великій кількості; по-друге, необхідно було розробити систему доставки мРНК в організм, яка б за- хищала її від згубної дії ензимів; по-третє, слід було усунути причину тяжких ускладнень, які викликала чужорідна мРНК через імунну ре- акцію організму проти неї. Незважаючи на те, що останнє завдання було практично нездій- сненним, а його невиконання робило саму ідею мРНК-вакцин безперспективною, вчені зосе- редилися на реалізації перших двох завдань. У середині 1980-х років було виявлено дві потужні РНК-полімерази, здатні забезпечити швидкий синтез мРНК in vitro. Пол Кріг і Ду- глас Мелтон відкрили РНК-полімеразу бакте- ріофага SP6, який вражає збудника сальмоне- льозу Salmonella typhimurium [9], а в лаборато- рії Ф. Вільяма Стадієра клонували РНК-полі- меразу бактеріофага Т7 [10], на основі якої було розроблено і запатентовано ефективну систе- му транскрипції in vitro [11]. Після її оптиміза- ції згодом було створено високоефективну систему для масштабного отримання мРНК. У 1976 р. Роберт Лангер і Джуда Фолкман першими повідомили про використання нано- і мікрочастинок для упакування ДНК і РНК з метою їх використання як ліків [12]. Ця робо- та отримала багато критики, оскільки люди не розуміли, як велика молекула нуклеїнової кис- лоти може вийти з полімерної частинки. Вони казали: «Це як пройти крізь стіну!». Невдовзі було зроблено перші спроби використати для захисту мРНК і доставки її в клітини in vitro лі- посоми — штучні «бульбашки» з фосфоліпідів і холестерину, що нагадують природні мембран- ні везикули [13]. У 1987 р. стався прорив у цій галузі: Філіп Фелгнер уперше синтезував каті- ISSN 1027-3239. Вісн. НАН України, 2023, № 12 11 СТАТТІ ТА ОГЛЯДИ онний ліпід і одержав на його основі стабільні, позитивно заряджені ліпосоми (ліпофектин), які ефективно взаємодіяли з негативно заря- дженими об’єктами (нуклеїновими кислотами та клітинною мембраною). У своїй роботі він показав можливість доставки ДНК у клітини за допомогою ліпофектину [14]. Невдовзі Ро- берт Малоун зі співробітниками вперше про- демонстрували доставку мРНК з використан- ням подібних катіонних ліпосом [15]. Однак введення ліпофектину в живий орга- нізм призводило до небажаних побічних ефек- тів через його позитивний заряд. Цю проблему вдалося вирішити Пітеру Каллісу з Універси- тету Британської Колумбії у Ванкувері (Кана- да), який розробив менш токсичні іонізовані катіонні ліпіди, що могли змінювати свій заряд з позитивного (в кислому середовищі) на ней- тральний (у нейтральному середовищі орга- нізму). Згодом було виявлено ще більш ефек- тивні іонізуючі катіонні ліпіди і на їх основі розроблено ліпосомні наночастинки, які скла- далися з кількох шарів: іонізованого катіонно- го ліпіда, допоміжного ліпіда, холестерину, а також поверхневого шару поліетиленгліколю, який запобігав агрегації наночастинок та не- специфічному поглинанню їх макрофагами і клітинами печінки [16]. Підвищити ефективність доставки ДНК- / РНК-вакцин намагалися також за допомогою рекомбінантних вірусних векторів, що вико- ристовували природний механізм проникнен- ня вірусу в клітину. Зокрема, застосування як вектора РНК вірусу гарячки лісу Семлікі (Уганда), здатного до самореплікації, дозволи- ло збільшити число копій мРНК і, відповідно, збільшити кількість протеїну, який синтезу- ється [17]. Однак вірусні вектори також ви- кликали імунну відповідь проти себе, що мо- гло спричинити небажані реакції організму на вакцину. На початку 1990-х років кілька груп учених працювали над вдосконаленням терапевтич- них препаратів на основі мРНК і систем їх до- ставки. У 1992 р. було продемонстровано мож- ливість лікування нецукрового діабету введен- ням мРНК, що кодувала вазопресин, щурам, які внаслідок мутації були нездатні синтезува- ти цей гормон [18]. У цей час Каталін Каріко в Пенсільванському університеті працювала над створенням мРНК-терапії для лікування ішемії та інсультів, зокрема досліджувала, як структурно-функціональні особливості мРНК впливають на рівень експресії терапевтично- го протеїну. В результаті Каріко відкрила, що додавання до 3′-кінця мРНК довшої послідов- ності поліаденозину, так званого поліадено- зинового «хвоста» або полі(А), приводило до поліпшення експресії протеїну (люциферази) в клітинах мозку щурів [19]. Велику роль у розвитку цих досліджень ві- діграв Дрю Вайсман, який у Пенсільванському університеті займався дослідженням дендрит- них клітин та їх ролі у вакцинації. Це був дуже перспективний напрям досліджень, адже не- дарма у 2011 р. першовідкривач ролі дендрит- них клітин в імунітеті Ральф Штайнман отри- мав Нобелівську премію з фізіології або меди- цини. Каріко і Вайсман працювали в різних будівлях і департаментах Пенсільванського університету, а тому могли ніколи й не зустрі- тися, проте випадково познайомилися, коли зіткнулися і посварилися біля копіювального апарату, який був необхідний їм обом для копі- ювання наукових статей. Згодом вони швидко знайшли спільну мову і з’ясували, що обоє ці- кавляться використанням мРНК у медицині. Так почалося співробітництво, яке привело до результатів, гідних Нобелівської премії, і яке вони планують продовжувати й надалі. На той час Вайсман ставив перед собою ам- бітну мету — розробити вакцину проти вірусу імунодефіциту людини (ВІЛ-1), який вражає клітини імунної системи. Він створив системи для культивування дендритних клітин і оцінки їх активації та здатності презентувати антиген. Каріко і Вайсман ввели в дендритні клітини синтетичну мРНК, що кодувала Gag — струк- турний протеїн ВІЛ-1, і виявили in vitro стиму- лювання імунних реакцій Т-клітин [20]. Крім того, введення мРНК приводило до активації та дозрівання дендритних клітин [21]. Спо- чатку здавалося, що отримані результати свід- чили про розвиток специфічної Т-клітинної 12 ISSN 1027-3239. Visn. Nac. Acad. Nauk Ukr. 2023. (12) СТАТТІ ТА ОГЛЯДИ імунної відповіді проти ВІЛ-1, однак згодом з’ясувалося, що мРНК сама викликала неспе- цифічні імунні реакції, які є значною перешко- дою для практичного використання препара- тів (і вакцин) на її основі. Механізм цього явища став зрозумілим піс- ля того, як інші вчені відкрили Toll-подібні ре- цептори (TLR), які розпізнавали молекулярні структури, асоційовані з патогеном (PAMP), і запускали механізми неспецифічного імунно- го захисту (наприклад, синтез противірусних цитокінів) [22]. Невдовзі було знайдено ліган- ди для багатьох TLR, в тому числі TLR3, який розпізнає проміжний продукт реплікації віру- су — дволанцюгову РНК [23], а також TLR7 і TLR8, які розпізнають одноланцюгову вірусну РНК і деякі форми синтетичної РНК [24]. Ка- ріко зацікавилася TLR після публікації про те, що неметильовані CpG-мотиви, які часто тра- пляються в бактеріальній ДНК і яких мало у ДНК ссавців, активують TLR9 [25]. Водночас Каріко і Вайсман показали, що транскрибова- на in vitro мРНК забруднена дволанцюговою РНК, яка може активувати TLR3 і таким чи- ном стимулювати цитокінову відповідь [26]. Очищення мРНК, а також збільшення довжи- ни її полі(А) «хвоста» приводило до значно- го зниження продукції цитокінів, однак оста- точно не рятувало від імунної відповіді проти штучно одержаної in vitro мРНК. Незважаючи на невдачі та критику інших учених, Каріко і Вайсман не здавалися, на- полегливо продовжували досліджувати різні модифікації мРНК, і врешті-решт їм вдалося зробити відкриття, яке повністю змінило їхнє життя і подальший розвиток біотехнологічної галузі. У 2005 р. після отримання відмов від журналів Nature і Science вони опублікували в журналі Immunity результати дослідження щодо впливу різних модифікацій мРНК на ци- токінову відповідь дендритних клітин [27]. Ці модифікації утворюються внаслідок дії певних ензимів на нуклеозидні основи (іноді й на ри- бозу) у складі мРНК і здатні змінювати елек- тростатичний заряд, гідрофобність поверхні та інші властивості молекули, що впливають на її стабільність, просторову структуру, специфіч- ність спарювання основ тощо. Каріко і Вайсман виявили, що прокаріотична, мітохондріальна і транскрибована in vitro мРНК стимулювали цитокінову відповідь, а загальна мРНК ссав- ців, яка містила багато модифікованих нукле- озидів, не стимулювала її у дендритних клітин. Крім того, включення нуклеозидів з певними модифікованими основами у транскрибовану in vitro мРНК скасовувало активацію запаль- них реакцій. Наприклад, майже повне скасу- вання розпізнавання рецептором TLR3 спо- стерігали при включенні N6-метиладенозину (m6A) та 2-тіоуридину (s2U), тоді як активації TLR7 та TLR8 можна було уникнути за до- помогою m6A, s2U, 5-метилцитидину (m5C), 5-метилуридину (m5U) та псевдоуридину (Ψ), а скасувати активацію дендритних клітин можна було лише за допомогою модифікації уридинів (m5U, s2U та Ψ). На сьогодні налічу- ють понад сотню різних посттранскрипційних модифікацій РНК (в евкаріотів їх більше, ніж © The Nobel Committee for Physiology or Medicine. Mattias Karlén Цьогорічні нобелівські лауреати виявили, що вклю- чення нуклеозидів з модифікованими основами у транскрибовану in vitro мРНК можна використовува- ти для блокування активації запальних реакцій (се- креції сигнальних молекул) та збільшення кількості синтезованого протеїну, що відповідає структурі вве- деної мРНК ISSN 1027-3239. Вісн. НАН України, 2023, № 12 13 СТАТТІ ТА ОГЛЯДИ у прокаріотів), однак їхнє функціональне зна- чення здебільшого залишається невідомим. Надалі Каріко і Вайсман показали, що вве- дення псевдоуридину в мРНК не лише змен- шує її імуногенність, а й приводить до більш ефективної трансляції та збільшення проду- кування протеїну [28]. Також було з’ясовано механізм, що пояснював це явище. Виявилося, що транскрибована in vitro мРНК активує про- теїнкіназу R (PKR), яка розпізнає дволанцю- гову РНК вірусів і фосфорилює фактор ініціа- ції трансляції евкаріот eIF2α, що інгібує синтез протеїну й унеможливлює розмноження ві- русу в клітині. Тоді як мРНК, що містить мо- дифікований нуклеозид псевдоуридин, менш ефективно зв’язується з PKR і синтез протеїну не пригнічується [29]. Крім того, транскрибо- вана in vitro мРНК з модифікованими нукле- озидами менш ефективно зв’язується з іншим ключовим ензимом противірусного захисту — 2′-5′-олігоаденілатсинтетазою (OAS), яка й собі індукує РНКазу L, що руйнує всю РНК у клітині, включно з вірусною [30]. Для блокування цих противірусних меха- нізмів і підвищення синтезу протеїну, який за- кодований у мРНК, було розроблено методи очищення транскрибованої in vitro мРНК від дволанцюгової РНК за допомогою високое- фективної рідинної хроматографії (що збіль- шувало синтез протеїну в 10—1000 разів) [31]. Пізніше, вже під час роботи Каріко в BioNTech, було розроблено простіший і дешевший метод селективного зв’язування мРНК з целюлозою в буфері, що містив етанол [32]. У 1997 р. американська компанія Merix Bio- science (у 2004 р. змінила назву на Argos Thera- peutics, а в 2019 р. — на CoImmune) першою почала розвивати технології мРНК. У перші роки свого існування Merix Bioscience розро- била імунотерапію з використанням мРНК для стимуляції in vitro клітин імунної системи хво- рого на рак. Цей підхід згодом зазнав невдачі на пізній стадії клінічних випробувань. Однак досвід Merix Bioscience надихнув інших провід- них учених у галузі вивчення мРНК заснувати власні біотехнологічні компанії. Так, з’явилися дві німецькі компанії CureVac (2000) і BioNTech (2008), метою яких стало розроблення мРНК- вакцин проти інфекційних та злоякісних захво- рювань. У 2010 р. було засновано американську компанію Moderna, що планувала використову- вати мРНК для доставки терапевтичних проте- їнів і перетворення соматичних клітин на плю- рипотентні клітини. Цікаво, що CureVac замість включення мо- дифікованих нуклеозидів до складу мРНК використовувала оптимізацію кодонів і 5′- і 3′-нетрансльованих ділянок мРНК, що також дозволило підвищити ефективність виробни- цтва протеїну [33]. Ця компанія досягла пев- них успіхів у розробленні персоніфікованої мРНК-вакцини проти меланоми з викорис- танням фактора росту GM-CSF як ад’юванту (2008), а також у створенні мРНК-вакцини проти сказу (2017). Слід зазначити, що перші успіхи CureVac ні- кого не зацікавили. Так, на одній конференції неназваний нобелівський лауреат, що сидів у першому ряду, сказав співзасновнику CureVac Інгмару Герру: «Це повне лайно, що ви нам тут розповідаєте…». В ті часи через скептичне ставлення було важко отримати фінансування для проведення клінічних досліджень мРНК. Головний науковий співробітник компанії CureVac Стів Пасколо став першим об’єктом дослідження: він зробив собі ін’єкцію мРНК і досі має невеликі шрами на нозі, які залиши- лися після біопсії, коли зразки тканини було взято для аналізу. Крім того, наукові установи, як правило, не хотіли патентувати розробки, пов’язані з мРНК. Так, відділ технологічно- го розвитку Гарвардського університету ви- рішив не патентувати відкриття групи Пола Кріга, яке стосувалося одержання синтетичної мРНК за допомогою РНК-полімерази бакте- ріофага SP6. Кріг із колегами просто віддали свої реагенти корпорації Promega, яка торгува- ла реактивами і надала їм раніше інструменти для синтезу РНК. Натомість учені отрима- ли скромні гонорари та ящик шампанського Veuve Clicquot. У 1990-х роках і впродовж більшої частини 2000-х років майже всі компанії з виробни- цтва вакцин, вирішуючи, куди спрямовувати 14 ISSN 1027-3239. Visn. Nac. Acad. Nauk Ukr. 2023. (12) СТАТТІ ТА ОГЛЯДИ свої ресурси, однозначно віддавали перевагу іншим розробкам, а не роботі над мРНК. Тоді вважали загальноприйнятим, що мРНК є за- надто нестабільною та схильною до деградації, а її виробництво дуже дороге. Згодом інвес- тори все ж зацікавилися технологією мРНК: компанії BioNTech було виділено $150 млн, а невеликий мРНК-стартап під назвою RNARx (2006) отримав скромнішу суму ($97 396) у вигляді гранту для малого бізнесу від уряду США [34]. Засновниками RNARx були біохі- мік Каталін Каріко та імунолог Дрю Вайсман, які відіграли вирішальну роль у впровадженні мРНК-вакцин. Однак слід зазначити, що цей успіх досяг грандіозного масштабу завдяки справжній біді — коронавірусній пандемії, яка охопила весь світ. На початку XXI ст. все частіше стали реє- струвати спалахи вірусних інфекцій, які мали потенціал до переростання у пандемію, напри- клад спалахи вірусу Зіка. Цей вірус вперше було виділено в 1947 р. від макак-резусів у лісі Зіка в Уганді (Африка). З 1950-х років його реєстрували в районах екваторіального поясу Африки та Азії, однак у 2007—2015 рр. він по- чав поширюватися на схід і досяг островів Оке- анії, Південної та Центральної Америки. Вірус Зіка передавався з укусами комарів і викликав гарячку Зіка, небезпечну своїми ускладнення- ми, зокрема синдромом Гієна—Барре (що про- являвся як млявий параліч унаслідок гострої автоімунної запальної полірадикулонейропа- тії) та мікроцефалією новонароджених, які за- ражалися вірусом від інфікованих матерів під час вагітності. Причиною поширення рідкісних вірусів стало все більше «занурення» людини в дику природу Азії, Південної Америки та Африки, де вона дедалі частіше стикалася з видами тва- рин, які є природними резервуарами вірусів. Крім того, глобалізація, яка торкнулася всіх сфер життя, вимагала швидкого переміщення людей на великі відстані, що давало вірусним інфекціям можливість дуже швидко поширю- ватися в напрямках найбільш завантажених маршрутів авіакомпаній. За таких умов розви- ток місцевого спалаху до рівня пандемії міг від- бутися за лічені тижні. Подолання потенційної небезпеки виникнення пандемій потребувало нових технологій для швидкого розроблення вакцин і діагностикумів, які б допомогли сво- єчасно виявити хворих і захистити здорове на- селення від інфікування або хоча б зменшити негативні наслідки захворювання. Технології на основі мРНК відповідали заданим критері- ям і тому все більше привертали увагу дослід- ників як з академічних установ, так і з біотех- нологічних компаній. У 2017 р. Вайсман і його колеги з кількох наукових закладів опубліку- вали результати успішних доклінічних випро- бувань на мишах і мавпах мРНК-вакцини з модифікованими нуклеозидами проти вірусу Зіка [35]. Того самого року компанія Moderna розпочала клінічні випробування цієї вакцини, а також мРНК-вакцин проти штамів H10N8 і H7N9 вірусу грипу людини [36] і двох штамів пташиного грипу. Люди традиційно вважали вірус грипу най- більш вірогідним кандидатом на роль ініці- атора ймовірної нової пандемії, пам’ятаючи про найсмертоноснішу за всю історію людства пандемію грипу «іспанки», спричинену віру- сом грипу H1N1, яка тривала з січня 1918 р. по грудень 1920 р. і призвела до близько 500 млн інфікованих та 50 млн померлих. Однак біда прийшла, звідки не чекали — від коронаві- русів, які раніше викликали у людини лише легку сезонну застуду. Один за одним в Азії почали виникати нові види коронавірусів, що переходили від тварин до людини, викликали тяжкі, смертельно небезпечні респіраторні за- хворювання та швидко поширювалися світом. Перша епідемія (2002—2004 рр.) була спричи- нена коронавірусом SARS-CoV, що перейшов до людей від цивет, викликав тяжкий гострий респіраторний синдром (SARS) і за 5 місяців поширився з Китаю на 37 країн на всіх конти- нентах, інфікувавши понад 8400 людей, з яких 916 з летальним результатом. Друга епідемія виникла у 2012 р. у Саудівській Аравії і була спричинена коронавірусом MERS-CoV, який перейшов до людей від верблюдів і викли- кав середньосхідний респіраторний синдром (MERS). Епідемія MERS охопила 26 країн ISSN 1027-3239. Вісн. НАН України, 2023, № 12 15 СТАТТІ ТА ОГЛЯДИ (передусім Середнього Сходу) і спричинила 2519 випадків захворювання, з яких 866 були летальними. Епідемії SARS і MERS вражали своїми ле- тальними наслідками (на щастя, вони не дося- гли України), однак наступна епідемія, яка ви- никла в китайському місті Ухань у листопаді 2019 р., значно перевершила за своїми масш- табами попередні та змінила життя людей у всьому світі. Нове респіраторне захворюван- ня здобуло назву коронавірусна хвороба 2019 року (COVID-19), його викликав коронавірус SARS-CoV-2, який перейшов до людей, ймо- вірно, від кажанів (хоча активно обговорю- ється і версія про штучне походження цього вірусу). За три чверті року від моменту появи перших випадків інфікування SARS-CoV-2 вірус поширився у 188 країнах, інфікувавши близько 28 млн людей і спричинивши май- же 1 млн смертей [37]. Станом на 10 березня 2023 р., коли Університет Джона Гопкінса в Балтиморі (штат Меріленд) припинив збір статистичних даних щодо пандемії COVID-19, зафіксована кількість інфікованих становила понад 676 млн, а померлих — майже 6,9 млн. В Україні зареєстровано понад 5,7 млн випадків зараження, з яких близько 120 тис. виявилися летальними 8, хоча ці дані, ймовірно, занижені, оскільки після 24 лютого 2022 р. збір статис- тичних даних по всій території України став неможливим у зв’язку з веденням бойових дій. На відміну від епідемії SARS 2002—2004 рр., коли причина виникнення захворювання ста- ла зрозумілою лише через кілька тижнів, ін- формацію про новий вірус SARS-CoV-2, який викликає серйозне респіраторне захворюван- ня COVID-19, було передано службами охоро- ни здоров’я КНР до ВООЗ наприкінці грудня 2019 р., і в найкоротший термін (уже 10 січня 2020 р.) китайські вчені опублікували повну послідовність геному SARS-CoV-2. Це було вкрай важливим для створення ефективних діагностикумів та інженерії вакцин проти віру- су. У березні 2020 р. опубліковано просторову 8 COVID-19 dashboard by the Center for Systems Sci- ence and Engineering (CSSE) at Johns Hopkins Uni- versity (JHU). https://coronavirus.jhu.edu/map.html структуру «шипоподібного» S-протеїну обо- лонки коронавірусу SARS-CoV-2 з високою роздільною здатністю, що дозволило визнача- ти епітопи для нейтралізуючих антитіл [38]. Розробленням вакцин різних типів про- ти COVID-19 займалося понад 300 компаній, причому третина з них пішли перевіреним шляхом — створювали «субодиничні» вак- цини на основі рекомбінантних протеїнів ко- ронавірусу SARS-CoV-2. В Інституті біохімії ім. О.В. Палладіна НАН України за участі ав- торів цієї статті та за підтримки колективного гранту Національного фонду досліджень Укра- їни 2020.01/0322 було проведено досліджен- ня, спрямовані на розроблення вакцини проти COVID-19 на основі рекомбінантних протеїнів SARS-CoV-2. В результаті одержано дослідний зразок вакцини проти COVID-19 на основі ре- комбінантного злитого кон’ю га ту — рецептор- зв’язувального домену (RBD) S-про теї ну ко- ронавірусу SARS-CoV-2 із високоімуногенним носієм — дифтерійним токсоїдом CRM197 та N-протеїном нуклеокапсиду вірусу [39]. По- передні випробування на тваринах показали, що зразок вакцини виявив достатню імуно- генність, гарну місцеву переносимість і низь- ку токсичність. Прототип вакцини на основі N-протеїну вірусу було також створено в Ін- ституті мікробіології і вірусології ім. Д.К. За- болотного НАН України та в Інституті біології клітини НАН України у дріжджах — на осно- ві S-протеїну коронавірусу. На додаток до зга- даних вище субодиничних вакцин в Інституті біохімії було створено також модель вакцини на основі рекомбінантного аденовірусу AdvC5, нездатного до самореплікації, та рекомбінант- них RBD-S та CRM-197, яка зараз проходить патентування за кордоном. На жаль, у зв’язку з відсутністю в Україні лабораторій рівня біо- безпеки BSL-3 для роботи з культурою SARS- CoV-2 противірусну активність створених вак- цин не вдалося перевірити. Водночас провідні розробники вакцин про- ти COVID-19 на основі мРНК зробили не- можливе: вони менше ніж за рік завершили всі стадії клінічних випробувань, причому вакци- ни було розроблено лише за три місяці після 16 ISSN 1027-3239. Visn. Nac. Acad. Nauk Ukr. 2023. (12) СТАТТІ ТА ОГЛЯДИ секвенування геному вірусу. Це стало можли- вим завдяки створенню протягом десяти попе- редніх років механізму пришвидшеного про- ведення досліджень і використанню штучного інтелекту для керування роботизованими сис- темами масової паралельної обробки мРНК 9. Першою вийшла на ринок мРНК-вакцина проти COVID-19 Comirnaty виробництва Pfizer-BioNTech (США/Німеччина), яка 2 грудня 2020 р. отримала дозвіл на викорис- тання у Великій Британії10. Слідом за нею про- тягом 2021 р. з’явилося ще три вакцини: мРНК- вакцина Spikevax від компанії Moderna (США), а також дві вакцини на основі аденовірусів від Oxford-AstraZeneca (Велика Британія/Шве- ція) і Johnson & Johnson (США/Бельгія). «Мішенню» переважної більшості вакцин проти COVID-19 був «шипоподібний» S-про- теїн на поверхні коронавірусу SARS-CoV-2, 9 I was there when: AI helped create a vaccine. http:// surl.li/nmclw 10 Pfizer and BioNTech achieve first authorization in the world for a vaccine to combat COVID-19. http://surl. li/nmcqc який через свій рецептор-зв’язувальний домен (RBD) зв’язувався з відповідним йому рецеп- тором (ангіотензин-конвертувальним ензи- мом другого типу ACE-2) на поверхні клітин- мішеней на тканинах людини. В процесі про- никнення (після злиття вірусу з мембраною клітин людини) вірус змінював свою конфор- мацію. Успіх розроблених вакцин проти COVID-19 став можливим також завдяки ста- білізації протеїну S у вихідній конформації (до проникнення) за допомогою введення пролі- нів у певних позиціях у його S2-домені. Цей спосіб стабілізації було вперше застосовано ще в 1998 р. при введенні пролінів у домен гема- глютиніну 2 вірусу грипу [40]. Згодом його по- чали використовувати й при розробленні вак- цин проти інших вірусів, зокрема в мРНК- вакцинах проти MERS (Moderna, 2017) і COVID-19 (Pfizer/BioNTech, Moderna, 2020), а також у деяких вакцинах проти COVID-19, спричиненого іншими варіантами вірусу. На момент початку пандемії COVID-19 у світі не існувало жодної офіційно затвердже- ної до використання мРНК-вакцини, і ніхто не знав, наскільки ефективною і безпечною є мРНК-технологія. З іншого боку, кілька про- відних компаній, спираючись на десятиліття фундаментальних досліджень, оптимізували платформу мРНК, і жодна інша технологія не дозволяла отримати вакцини проти COVID-19 так швидко. Розробники мРНК-вакцин були готові до виклику і ризикнули. Компанія BioNTech (Німеччина) на чолі з Угуром Шахі- ном і його дружиною Озлем Тюреджі за участі Карін Каріко працювала в партнерстві з Pfizer (США) [41], а Moderna (Массачусетс, США) тісно співпрацювала з Центром досліджен- ня вакцин Національного інституту здоров’я США, в якому проводили тестування вакцини [42]. Обидві компанії взяли до уваги відкрит- тя Каріко і Вайсмана і тому у складі вакцин проти COVID-19 використали мРНК із мо- дифікованими нуклеозидними основами. Зо- крема, було повністю замінено уридини на N1- метилпсевдоуридини (m1Ψ), щоб уникнути небажаних запальних реакцій і збільшити про- дукцію протеїну. Клінічні випробування пока- © The Nobel Committee for Physiology or Medicine. Mattias Karlén Вироблення спайк-протеїну поверхні вірусу (анти- гену) після вакцинації мРНК і розпізнавання його В-клітинами імунної системи вакцинованих. За до- помогою ліпідних наночастинок, що містять мРНК, мРНК потрапляє в клітину і діє як матриця для синте- зу S(спайк)-протеїну. Потім спайк-протеїн тимчасово експресується на поверхні клітини, де він розпізнаєть- ся В-клітинами через їхні В-клітинні імуноглобуліно- ві рецептори (BCR), стимулюючи синтез і секрецію спайк-специфічних (противірусних) антитіл ISSN 1027-3239. Вісн. НАН України, 2023, № 12 17 СТАТТІ ТА ОГЛЯДИ зали, що мРНК-вакцини викликали потужну імунну відповідь з утворенням клітин пам’яті, однак через 4—5 місяців після вакцинації спо- стерігалося зниження рівня антитіл, що свідчи- ло про необхідність проведення ревакцинацій. мРНК-вакцини захищали від захворювання на COVID-19 з високою ефективністю (близько 95 %) [43] і виявилися відносно безпечними, викликаючи, як правило, лише місцеві прояви реактогенності, а серйозні побічні ефекти (такі як підвищення ризику виникнення міокарди- ту) траплялися вкрай рідко [44]. Значною пе- ревагою мРНК-вакцин було й те, що залежно від актуального варіанту коронавірусу можна було швидко змінити послідовність мРНК у складі вакцини. Після виходу на ринок мРНК- вакцин ними було охоплено понад 80 % вакци- нованих проти COVID-19 людей у Європі та понад 95 % — у Сполучених Штатах11. Успішне застосування мРНК-вакцин для захисту людства від пандемії COVID-19 і за- хмарні прибутки біотехнологічних компа- ній-розробників привернули ще більшу увагу вчених та інвесторів до технології мРНК, що підвищує ймовірність її вдосконалення у май- бутньому і ширшого використання. Можли- во, буде розроблено нові способи оптимізації мРНК до клінічного застосування (без вве- дення модифікованих нуклеозидних основ), зокрема використовуючи модифікації полі-А «хвоста», або кільцеву мРНК, яка є більш стій- кою до дії ензимів [45], або самоампліфікуючі вірусні РНК-реплікони [46]. Наступним кро- ком може стати створення пероральної або на- зальної нановакцини для цілеспрямованої до- ставки синтетичної мРНК у дихальні шляхи; полівалентної мРНК-вакцини, яка кодує ба- гато антигенних детермінант вірусу від різних штамів і може слугувати унікальним інстру- ментом у боротьбі з майбутніми пандеміями. Дехто вважає, що перспективною мішенню для мультивалентної вакцини проти COVID-19 може бути коронавірусний протеїн нуклеокап- сиду N, в якому рідко бувають мутації. 11 Our World in Data. Coronavirus (COVID-19) Vacci- nations. http://surl.li/nmext Сьогодні технологію мРНК використову- ють у широкому спектрі біомедичних засто- сувань і нанотехнологій: від доставки генів за допомогою наночастинок до генної терапії з використанням різноманітних наноматеріалів, відкриваючи нову еру мРНК-наномедицини. Тому системи доставки продовжують вдоско- налювати: створюють нові вектори доставки на основі вірусоподібних частинок; олігоме- рів протеїнів і пептидів, які самі збирають- ся в наночастинки; позаклітинних везикул; наноструктур ДНК; ліпідних, полімерних і гібридних наночастинок; неорганічних нано- частинок із золота, кремнезему, графену, фос- фату кальцію; металоорганічних каркасів, що складаються з катіонів металів і органічних лінкерів тощо. Ці системи доставки можуть націлюватися на певний орган чи тканину (пасивно чи активно, внаслідок зв’язування з лігандом, з яким взаємодіють певні клітини), а також контрольовано вивільняти свій вміст (за дії певних факторів середовища: рН, при- сутність відновників, або забезпечуючи посту- пове вивільнення протягом тривалого періо- ду, зокрема при введенні у складі гідрогелів). Для підвищення імуногенності мРНК-вакцин до конструкції системи доставки включають ад’юванти або використовують для побудо- ви наночастинок матеріали з ад’ювантними властивостями, наприклад природні зовнішні мембранні везикули, що виділяються бактері- ями. Для систем доставки обирають нетоксич- ні компоненти або зменшують токсичність по- зитивно заряджених наночастинок екрануван- ням за допомогою шару поліетиленгліколю, циклодекстрину чи саліциламіду. Важливими чинниками, які враховують при розробленні систем доставки, є також біорозкладність і біо- сумісність, масштабованість виробництва, ста- більність рецептури в середовищі організму, а також при зберіганні [47]. Крім того, може бути корисним використан- ня штучного інтелекту для розроблення висо- коструктурованих суперскладчастих ланцюгів мРНК, які здатні збільшити стійкість мРНК- вакцин при зберіганні та транспортуванні (ак- туальним є зниження вимог щодо глибокого 18 ISSN 1027-3239. Visn. Nac. Acad. Nauk Ukr. 2023. (12) СТАТТІ ТА ОГЛЯДИ охолодження мРНК-вакцин). Іншою перспек- тивною розробкою можуть бути вакцини, які достатньо вводити один раз без проведення ревакцинацій. Такі вакцини доставляють за допомогою стабільних наночастинок або ло- кальних пластирів (наприклад, мікроголок), і вони періодично стимулюють імунітет, вивіль- няючи чергову дозу вакцини, що особливо ак- туально для груп населення, які не мають віль- ного доступу до медичних послуг [48]. мРНК-вакцини допомогли людству подо- лати пандемію COVID-19, але вони також мо- жуть захистити його від багатьох інших інфек- ційних захворювань, зокрема запропонувати універсальний захист від грипу і навіть лікува- ти злоякісні пухлини. Слід зазначити, що від- криття Каріко і Вайсмана зробили технологію мРНК придатною до застосування з метою вирішення практично будь-якої медичної про- блеми. На сьогодні найбільш перспективними для використання мРНК є такі напрями: 1) розроблення вакцин проти невідомих па- тогенів, здатних викликати пандемію, або про- ти вірусів, що швидко мутують; 2) боротьба з інфекційними захворювання- ми, які важко піддаються лікуванню, або з «не- вловимими» збудниками; 3) розроблення вакцин, що навчають імунну систему боротися зі злоякісними пухлинами; 4) терапія рідкісних генетичних розладів і використання технологій редагування генів. Оскільки синтетичну мРНК можливо виго- товити за кілька днів, мРНК-вакцини можна швидко створювати для боротьби з новими ін- фекційними загрозами або швидко змінювати, щоб усунути вплив постійної еволюції вірусів, таких як коронавірус SARS-CoV-2 або вірус грипу. Біотехнологічна компанія Moderna ви- пробувала мРНК-вакцини проти збудника віспи мавп, вірусів Зіка та Ніпа, які можуть стати джерелом нових пандемій [49]. Зараз ба- гато компаній (Moderna, Pfizer, Sanofi Pasteur і GlaxoSmithKline у партнерстві з CureVac) зо- середили свої зусилля на розробленні мРНК- вакцини проти грипу, який щороку спричиняє 400 тис. смертей у світі. Кілька компаній також працюють над комбінованими вакцинами, які водночас захищають і від COVID-19, і від гри- пу. Яка стратегія переможе (використання уні- версальної вакцини чи щорічних вакцинацій, адаптованих до сезонних штамів), покаже час. Тогорічні випробування лабораторією Вайсма- на універсальної мРНК-вакцини проти грипу, яка містила інформацію про антигени всіх 20 відомих підтипів вірусу грипу людини, пока- зали, що вакцина захищала мишей і тхорів не лише від цих підтипів вірусу грипу, а й від ін- ших також [50]. Крім того, цього року стартує клінічне випробування іншої мРНК-вакцини проти грипу, яка націлена на консервативну частину вірусу, що не так сильно змінюється з року в рік12. Вакцина, яка б захищала не лише від наявних нових варіантів коронавірусу, а й від майбутніх зоонозних штамів, поки що в планах, але ці мрії стають усе ближчими до реальності. Сам Вайсман запевняє, що зараз уже є 18 майданчиків для виробництва мРНК- вакцини проти грипу, які вже працюють або ще будуються по всьому світу. До того ж він загад- ково зазначив, що таке «досить неймовірне» місце є й в Україні13. Що це за місце, автори не знають, але опанування технології створен- ня мРНК-вакцин є стратегічним завданням вчених України. Поки що зусилля одного з авторів статті переконати керівництво нашої Академії, керівництво МОЗ України та дирек- торат ВООЗ знайти і зосередити матеріальні та інтелектуальні ресурси на створенні мРНК- вакцин в Україні успіху не мали. За фінансової підтримки BioNTech Д. Вай- сман працює над створенням мРНК-вакцин і проти інших інфекційних захворювань, та- ких як генітальний герпес, СНІД, малярія. До списку захворювань, проти яких зараз роз- робляють мРНК-вакцини, можна додати такі хвороби, як гепатити В і С, лептоспіроз, ту- беркульоз, хвороба Лайма, псевдомембраноз- ний коліт (викликаний Clostridium difficile), гастроентерит (викликаний норовірусом), 12 Willyard C. mRNA vaccines just won a Nobel Prize. Now they’re ready for the next act. http://surl.li/nmfjf 13 Weber T. Why we get annual flu shots – and how uni- versal vaccines could knock out viruses. http://surl.li/ nmflo ISSN 1027-3239. Вісн. НАН України, 2023, № 12 19 СТАТТІ ТА ОГЛЯДИ рес піраторно-синцитіальна вірусна інфекція, оперізувальний лишай, простий герпес, акне, хламідіоз та багато інших. мРНК-вакцини дають надію на подолання «невловимих» збудників інфекційних захво- рювань, таких як вірус Епштейна—Барр та ци- томегаловірус (CMV), що викликає вроджені дефекти у немовлят, а також потенційно смер- тельну інфекцію у людей з ослабленою імун- ною системою. Понад 50 років не вдавалося отримати вакцину проти CMV, оскільки він використовує для входу в клітину та виходу з неї антигенний комплекс, що складається з п’яти протеїнів і який важко імітувати субо- диничною вакциною. Натомість мРНК може забезпечити синтез цих протеїнів у клітині та їх правильне збирання. Цікаво, що вакцина проти CMV від Moderna, яка зараз проходить останню фазу випробувань, стимулює імун- ну відповідь у деяких тканинах сильніше, ніж природне інфікування CMV. Очевидно, наре- шті настав час покінчити з цією найпоширені- шою причиною інфекційної інвалідності [49]. Одним із «проблемних» інфекційних захво- рювань, що досі не вдається подолати, є маля- рія, на яку щороку хворіє 200 млн людей і гине приблизно 400 тис., особливо дітей. Збудни- ком малярії є малярійний плазмодій (Plasmo- dium falciparum) — вид паразитичних найпро- стіших, здатний розвивати резистентність до протималярійних препаратів, що робить про- філактику і лікування малярії малоефектив- ними. Нещодавно було розроблено монокло- нальні антитіла проти консервативної ділянки циркумспорозоїтного протеїну (CSP) плазмо- дія, яка не піддається мутаціям. Ці антитіла блокували можливість зараження спорозоїта- ми клітин печінки, де збудник перетворюється на іншу форму, здатну руйнувати еритроцити та викликати захворювання. Випробування на добровольцях показали, що розроблені ан- титіла здатні захищати людей від зараження малярійним плазмодієм протягом пів року, що відкриває перспективи створення ефективної мРНК-вакцини проти малярії [51]. мРНК-вакцини можуть також захистити від захворювань, що передаються статевим шля- хом. Найбільш поширеним з них є інфекція, яку викликає вірус простого герпесу 2 (HSV- 2), — це невиліковна хвороба, яка може су- проводжуватися сильним болем, впливати на психічне та емоційне здоров’я, збільшувати ризик зараження збудниками інших інфекцій (наприклад, ВІЛ), а також може бути смер- тельною для новонароджених і ембріонів у ви- падку інфікування матері. Фрідман, Вайсман та їхні колеги розробили мРНК-вакцину про- ти HSV-2, яка ініціює імунну відповідь проти трьох антигенів вірусу (gC2, gD2 і gE2). Дослі- дження на мишах показали, що ця вакцина за- безпечує ефективний захист не лише від HSV- 2, а й від HSV-1 [52]. мРНК-вакцини можна націлити не лише на певні антигени збудників інфекційних захво- рювань, а й на десятки антигенів пухлинних клітин, що має стимулювати імунну систему до боротьби з раком і ускладнити раковим кліти- нам пошук способів ухилення від імунної від- повіді. Зараз тривають клінічні випробування нового класу таких персоналізованих вакцин проти злоякісного росту. Але мРНК-вакцини проти злоякісних пухлин можуть бути не про- сто вакцинами, що містять інформацію про пев- ні протеїни, а й терапевтичними препаратами. мРНК здатна доставляти в клітини супресори пухлин, імуностимулювальні молекули (на- приклад, цитокіни) для підсилення імунотера- пії раку або спонукати клітини виробляти ан- титіла, які можуть допомогти викликати імун- ну відповідь. Цей напрям активно розробляє компанія BioNTech. Крім того, мРНК можна використовувати в клітинній терапії, в якій у клітини пацієнта ex vivo вводять мРНК для змі- ни клітинного фенотипу або функції, а потім їх розмножують і повертають пацієнту [49]. Насправді експериментальну мРНК-вак- ци ну проти злоякісного росту від BioNTech вперше було розроблено та випробувано на людях ще у 2008 р., коли у хворих на мела- ному значно зменшився ризик розвитку но- вих метастатичних уражень. Пізніше клінічні дослідження терапевтичної мРНК-вакцини FixVac (BioNTech), націленої на чотири осно- вні пухлинні антигени меланоми, в поєднанні 20 ISSN 1027-3239. Visn. Nac. Acad. Nauk Ukr. 2023. (12) СТАТТІ ТА ОГЛЯДИ з інгібіторами контрольних точок, які блоку- вали протеїн PD1, показали успішну індукцію Т-клітинної імунної відповіді проти пухли- ни [53]. Протипухлинна мРНК-вакцина від Moderna, яка використовує інший підхід, по- дібним чином викликала імунну відповідь у солідних пухлинах, а її поєднання з інгібітора- ми контрольних точок привело до зменшення пухлин у 6 пацієнтів із 20. Нещодавнє доклі- нічне дослідження BioNTech також показало, що застосування терапії CARVac — поєднання мРНК-вакцини з CAR-T-клітинною терапією приводило до активації дендритних клітин, які своєю чергою стимулювали й підвищували ефективність CAR-T-клітин. Поки тривають випробування мРНК- вакцин проти раку, єдиною офіційно схвале- ною у 2010 р. в США вакциною проти раку за- лишається персоніфікована вакцина Provenge (Sipuleucel-T) від Dendreon Corporation проти метастатичного раку передміхурової залози, яка стимулює імунну відповідь на простатич- ну кислу фосфатазу (PAP) — антиген, прита- манний раку простати. Ця вакцина не вико- ристовує технологію мРНК і налаштовується персонально для кожного пацієнта. Клінічні випробування показали, що вона збільшує ви- живаність чоловіків із метастатичним раком передміхурової залози, стійким до гормонів, приблизно на чотири місяці. Досить дороге лі- кування ($141 тис. за курс) з використанням Provenge проводять тільки в США, незважаю- чи на отримані дозволи на використання в кра- їнах Європи та в Китаї14. З 2008 по 2013 р. було розроблено кілька ін- струментів редагування генів на основі мРНК, таких як нуклеази цинкового пальця, TALEN і CRISPR-Cas9. Виявилося, що головний не- долік мРНК — її нестабільність — може бути перевагою при використанні в системах для редагування генів. Так, при редагуванні ге- ному (наприклад, за допомогою технології CRISPR-Cas9) дуже важливо, щоб ензими, які розрізають ДНК, не затримувалися в клітині надто довго через ймовірність ненавмисного редагування. мРНК може забезпечити достав- ку інструкцій для синтезу певних ензимів та зникнення їх після виконання роботи [49]. Компанії працюють над мРНК-терапією для рідкісних захворювань, таких як муковісцидоз. Люди з цим захворюванням мають мутації в гені CFTR, що відповідає за транспортування іонів хлору через мембрану клітини. Ці мутації призводять до утворення липкого слизу, який закорковує легені та викликає респіраторні ін- фекції з рецидивами. Компанія Vertex у співп- раці з Moderna розробили й отримали дозвіл на випробування мРНК-препарату, який при вдиханні потрапляє в легені й виправляє му- тації в гені CFTR. Moderna також розпочала клінічні випробування мРНК-препаратів для лікування таких метаболічних розладів, як ме- тилмалонова і пропіонова ацидемії15. Оскільки в мРНК-терапію вже було інвес- товано мільярди доларів, неухильно зростає кількість біотехнологічних компаній, які за- стосовують мРНК-технології для лікування онкологічних, генетичних, серцево-судинних та інфекційних захворювань. Серед них — Moderna, CureVac, BioNTech, Argos Therapeu- tics, Translate Bio, Ethris і Arcturus. На сьогодні проводять понад 200 клінічних випробувань мРНК-вакцин проти різних захворювань, з яких майже 100 — проти раку. 14 Graff S. How mRNA vaccines help fight cancer tumors, too. http://surl.li/nmgaa 15 Willyard C. mRNA vaccines just won a Nobel Prize. Now they’re ready for the next act. http://surl.li/nmfjf Каталін Каріко і Дрю Вайсман у Пенсільванському університеті. Фото: Peggy Peterson/Penn Medicine/ Reuters ISSN 1027-3239. Вісн. НАН України, 2023, № 12 21 СТАТТІ ТА ОГЛЯДИ Відкриття, зроблені Каріко і Вайсманом, стали важливим кроком на шляху до створен- ня двох найважливіших і найприбутковіших вакцин в історії: вакцин проти COVID-19 на основі мРНК, які було введено сотням міль- йонів людей у всьому світі. Лише у 2021 р. глобальні продажі цих продуктів перевищили $80 млрд16. Коли справа стосується величез- них грошей, слави та престижних відзнак, од- разу починаються судові процеси щодо прав на інтелектуальну власність і дебати про те, хто зробив найбільший внесок у відкриття та чи дійсно нобелівські лауреати заслужили на таку честь. Цьогорічна Нобелівська премія з фізіології або медицини не стала винятком. Пенсільванський університет у 2006 р. подав заявку на патент щодо винаходу Каріко і Вай- смана, який стосувався використання модифі- кованої мРНК. Moderna намагалася отримати ліцензію на цей патент, але спізнилася: універ- ситет, не досягнувши компромісу з компанією RNARx, у 2010 р. надав виключні патентні пра- ва за $300 тис. невеликому постачальнику ла- бораторних реактивів у Медісоні, який тепер називається Cellscript. Залишившись без прав на патент, Moderna була змушена у 2014 р. отримати патент на власний модифікований нуклеозид, який би так само позбавляв мРНК імуногенності. Згодом Moderna отримала ще кілька патентів, але це не допомогло уникнути численних судових позовів, які почали подава- ти один на одного основні виробники мРНК- вакцин проти COVID-19. Судові засідання з цього питання триватимуть і в 2024 р., хоча певних результатів уже досягнуто: у 2021 р. компанія Cellscript, яка володіє правами на патент Каріко і Вайсмана, отримала за сублі- цензії по $75 млн від Moderna та BioNTech — розробників перших мРНК-вакцин проти COVID-19, що містять модифіковану мРНК17. Однак складні ліцензійні відносини між осно- вними гравцями зберігають за Пенсільван- 16 Sagonowsky E., Liu A., Kansteiner F., Becker Z., Dun- leavy K. The top 10 vaccine companies worldwide. http://surl.li/nkslg 17 Nobel for Physiology 2023. What does it Miss? http:// surl.li/nmhvs ським університетом, Каріко і Вайсманом право отримувати значну фінансову вигоду в майбутньому від продажу мРНК-вакцин. Дослідники досі сперечаються про те, чи є відкриття Каріко і Вайсмана важливим для успішного розроблення мРНК-вакцин і чи за- служено вони отримали Нобелівську премію. Так, Роберт Мелоун, який був співавтором двох важливих робіт під керівництвом Філіпа Фелгнера щодо введення мРНК у клітини ор- ганізму [8, 15], вважає саме себе винахідником мРНК-вакцин і жаліється, що його «викресли- ли з історії» і «збагатилися на продуктах його розуму». Слід зауважити, що Роберт Мелоун не був першим, хто ввів мРНК у живі кліти- ни [7] або використав ліпосоми для доставки мРНК [13]. Катіонні ліпіди, з якими він пра- цював, також було винайдено без його участі [14]. Принаймні внесок Філіпа Фелгнера та інших провідних учених того часу, що дослі- джували мРНК, був більшим. Можливо, скеп- тичне ставлення до заслуг Роберта Мелоуна спричинене ще й пов’язаними з ним скандала- ми: Мелоун просував препарати для лікування COVID-19 (фамотидин і гідроксихлорохін) до завершення клінічних випробувань через влас- ну зацікавленість і безпідставно критикував мРНК-вакцини, стверджуючи, що вони над- звичайно токсичні завдяки протеїну S, шкід- ливі для дітей, викликають в американців ма- совий психоз, певну форму СНІДу і численні смерті (доказом цього було сфальсифіковане відео про загибель нібито від мРНК-вакцини відомого 17-річного футболіста Джейка Вес- та, який насправді помер у 2013 р. від зупинки серця). Водночас Мелоун зізнався, що зробив щеплення вакциною Moderna через тривалий перебіг COVID-19 і тому, що йому з дружиною потрібно було подорожувати. В результаті су- дових позивів і розгляду цього питання на рів- ні Конгресу обліковий запис Мелоуна у Twitter було «назавжди призупинено» (лише напри- кінці 2022 р. Ілон Маск його знову відкрив, за- провадивши нову політику в компанії)18. 18 Robert W. Malone. Wikipedia. https://en.wikipedia. org/wiki/Robert_W._Malone 22 ISSN 1027-3239. Visn. Nac. Acad. Nauk Ukr. 2023. (12) СТАТТІ ТА ОГЛЯДИ Слід відзначити вагомий внесок у розвиток мРНК-технологій і інших розробників ефек- тивних засобів доставки мРНК у клітини. Так, завдяки Пітеру Каллісу, який розробив нано- частинки з іонізованих катіонних ліпідів, було засновано кілька успішних компаній, зокрема Alnylam Pharmaceuticals, яка створила пер- ший дозволений в США препарат на основі інтерференційних олігонуклеотидів Patisiran (комерційна назва Onpattro), який пригнічує синтез протеїну транстиретину шляхом РНК- інтерференції та призначений для лікування рідкісного захворювання — спадкової амілоїд- ної полінейропатії. У своїх дослідженнях Каталін Каріко спи- ралася на роботу вчених з Університету Ві- сконсину та біотехнологічної компанії Vical Incorporated, які у 1990 р. (за участі Роберта Мелоуна) розробили основні підходи до одер- жання in vitro транскрипційної мРНК, здатної забезпечити синтез певного протеїну в живій клітині [8]. Сама Каріко вважає, що протягом десятиліть кожний учений робив свій внесок у розвиток технології мРНК, і вона разом з Дрю Вайсманом зробила свій. Так уже вийшло, що цей внесок виявився «останньою краплею», яка нарешті схилила терези наукового про- гресу в бік доцільності використання мРНК- технологій для створення вакцин і терапевтич- них препаратів нового покоління. Дехто каже, що інші також використовува- ли модифіковану мРНК (наприклад, компа- нія Moderna, сама назва якої є скороченням від «MODified RNA») або успішно створили мРНК-вакцину, не використовуючи модифіко- вані нуклеозиди (як компанія CureVac). Слід зауважити, що за результатами клінічних ви- пробувань вакцина CureVac проти COVID-19 виявилася набагато менш ефективною (48,2 %) за аналогічні мРНК-вакцини з модифіковани- ми нуклеозидами [54] і не отримала дозвіл на використання в Європі. І навіть якщо в майбут- ньому буде знайдено альтернативні й водночас не менш ефективні способи зробити мРНК не- імуногенною, відкриття Каріко і Вайсмана не втратить своєї значущості, адже вони зробили головне — показали іншим дослідникам шлях, яким синтетична мРНК може прослизнути повз вроджений імунний захист клітини. Історія цього відкриття не може не вража- ти: вона сповнена драматичних подій, щас- ливих випадковостей, геніальних здогадок, наполегливої праці і, безперечно, незламної волі у відстоюванні своїх ідей. Неможливо сказати, чого тут більше: впливу долі чи ролі особистості. Просто дивовижно, що у 2005 р. абсолютно ніхто не звернув увагу на відкрит- тя, яке в подальшому започаткувало нову еру для технології та виробництва мРНК-вакцин, дало людству захист від масштабної пандемії COVID-19 і подібних викликів у майбутньому, а тоді його автори, попри очікування, не отри- мали жодного телефонного дзвінка. Однак те- пер з упевненістю можна припустити, що їхні телефони дзвонять практично безперервно, а прогрес нової галузі науки на стику імуноло- гії, генетики та наномедицини, яка відкриває широкі перспективи використання мРНК для боротьби з багатьма захворюваннями різної природи, вже ніщо не зможе зупинити. REFERENCES 1. Tang D.C., DeVit M., Johnston S.A. Genetic immunization is a simple method for eliciting an immune response. Na- ture. 1992. 356(6365): 152—154. https://doi.org/10.1038/356152a0 2. Martinon F., Krishnan S., Lenzen G., Magné R., Gomard E., Guillet J.G., Lévy J.P., Meulien P. Induction of virus- specific cytotoxic T lymphocytes in vivo by liposome-entrapped mRNA. Eur. J. Immunol. 1993. 23(7): 1719—1722. https://doi.org/10.1002/eji.1830230749 3. Liu M.A., Ulmer J.B. Human clinical trials of plasmid DNA vaccines. Adv. Genet. 2005. 55: 25—40. https://doi. org/10.1016/S0065-2660(05)55002-8 4. Brenner S., Jacob F., Meselson M. An unstable intermediate carrying information from genes to ribosomes for protein synthesis. Nature. 1961. 190: 576—581. https://doi.org/10.1038/190576a0 ISSN 1027-3239. Вісн. НАН України, 2023, № 12 23 СТАТТІ ТА ОГЛЯДИ 5. Gros F., Hiatt H., Gilbert W., Kurland C.G., Risebrough R.W., Watson J.D. Unstable ribonucleic acid revealed by pulse labelling of Escherichia coli. Nature. 1961. 190: 581—585. https://doi.org/10.1038/190581a0 6. Lockard R.E., Lingrel J.B. The synthesis of mouse hemoglobin beta-chains in a rabbit reticulocyte cell-free system programmed with mouse reticulocyte 9S RNA. Biochem. Biophys. Res. Commun. 1969. 37(2): 204—212. https://doi. org/10.1016/0006-291x(69)90720-7 7. Gurdon J.B., Lane C.D., Woodland H.R., Marbaix G. Use of frog eggs and oocytes for the study of messenger RNA and its translation in living cells. Nature. 1971. 233(5316): 177—182. https://doi.org/10.1038/233177a0 8. Wolff J.A., Malone R.W., Williams P., Chong W., Acsadi G., Jani A., Felgner P.L. Direct gene transfer into mouse muscle in vivo. Science. 1990. 247(4949 Pt. 1): 1465—1468. https://doi.org/10.1126/science.1690918 9. Krieg P.A., Melton D.A. Functional messenger RNAs are produced by SP6 in vitro transcription of cloned cDNAs. Nucleic Acids Res. 1984. 12(18): 7057—7070. https://doi.org/10.1093/nar/12.18.7057 10. Dunn J.J., Studier F.W. Complete nucleotide sequence of bacteriophage T7 DNA and the locations of T7 genetic ele- ments. J. Mol. Biol. 1983. 166(4): 477—535. https://doi.org/10.1016/s0022-2836(83)80282-4 11. Studier F.W., Moffatt B.A. Use of bacteriophage T7 RNA polymerase to direct selective high-level expression of cloned genes. J. Mol. Biol. 1986. 189(1): 113—130. https://doi.org/10.1016/0022-2836(86)90385-2 12. Langer R., Folkman J. Polymers for the sustained release of proteins and other macromolecules. Nature. 1976. 263(5580): 797—800. https://doi.org/10.1038/263797a0 13. Ostro M.J., Giacomoni D., Lavelle D., Paxton W., Dray S. Evidence for translation of rabbit globin mRNA after lipo- some-mediated insertion into a human cell line. Nature. 1978. 274(5674): 921—923. https://doi.org/10.1038/274921a0 14. Felgner P.L., Gadek T.R., Holm M., Roman R., Chan H.W., Wenz M., Northrop J.P., Ringold G.M., Danielsen M. Lipofection: a highly efficient, lipid-mediated DNA-transfection procedure. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1987. 84(21): 7413—7417. https://doi.org/10.1073/pnas.84.21.7413 15. Malone R.W., Felgner P.L., Verma I.M. Cationic liposome-mediated RNA transfection. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1989. 86(16): 6077—6081. https://doi.org/10.1073/pnas.86.16.6077 16. Gref R., Minamitake Y., Peracchia M.T., Trubetskoy V., Torchilin V., Langer R. Biodegradable long-circulating poly- meric nanospheres. Science. 1994. 263(5153): 1600—1603. https://doi.org/10.1126/science.8128245 17. Zhou X., Berglund P., Rhodes G., Parker S.E., Jondal M., Liljeström P. Self-replicating Semliki Forest virus RNA as recombinant vaccine. Vaccine. 1994. 12(16): 1510—1514. https://doi.org/10.1016/0264-410x(94)90074-4 18. Jirikowski G.F., Sanna P.P., Maciejewski-Lenoir D., Bloom F.E. Reversal of diabetes insipidus in Brattleboro rats: intrahypothalamic injection of vasopressin mRNA. Science. 1992. 255(5047): 996—998. https://doi.org/10.1126/ science.1546298 19. Karikó K., Keller J.M., Harris V.A., Langer D.J., Welsh F.A. In vivo protein expression from mRNA delivered into adult rat brain. J. Neurosci. Methods. 2001. 105(1): 77—86. https://doi.org/10.1016/s0165-0270(00)00355-1 20. Weissman D., Ni H., Scales D., Dude A., Capodici J., McGibney K., Abdool A., Isaacs S.N., Cannon G., Karikó K. HIV gag mRNA transfection of dendritic cells (DC) delivers encoded antigen to MHC class I and II molecules, causes DC maturation, and induces a potent human in vitro primary immune response. J. Immunol. 2000. 165(8): 4710—4717. https://doi.org/10.4049/jimmunol.165.8.4710 21. Ni H., Capodici J., Cannon G., Communi D., Boeynaems J.M., Karikó K., Weissman D. Extracellular mRNA induces dendritic cell activation by stimulating tumor necrosis factor-alpha secretion and signaling through a nucleotide receptor. J. Biol. Chem. 2002. 277(15): 12689—12696. https://doi.org/10.1074/jbc.M110729200 22. Akira S., Hemmi H. Recognition of pathogen-associated molecular patterns by TLR family. Immunol. Lett. 2003. 85(2): 85—95. https://doi.org/10.1016/s0165-2478(02)00228-6 23. Diebold S.S., Kaisho T., Hemmi H., Akira S., Reis e Sousa C. Innate antiviral responses by means of TLR7-mediated recognition of single-stranded RNA. Science. 2004. 303(5663): 1529—1531. https://doi.org/10.1126/science.1093616 24. Heil F., Hemmi H., Hochrein H., Ampenberger F., Kirschning C., Akira S., Lipford G., Wagner H., Bauer S. Species- specific recognition of single-stranded RNA via toll-like receptor 7 and 8. Science. 2004. 303(5663): 1526—1529. https://doi.org/10.1126/science.1093620 25. Hemmi H., Takeuchi O., Kawai T., Kaisho T., Sato S., Sanjo H., Matsumoto M., Hoshino K., Wagner H., Take- da K., Akira S. A Toll-like receptor recognizes bacterial DNA. Nature. 2000. 408(6813): 740—745. https://doi. org/10.1038/35047123 26. Karikó K., Ni H., Capodici J., Lamphier M., Weissman D. mRNA is an endogenous ligand for Toll-like receptor 3. J. Biol. Chem. 2004. 279(13): 12542—12550. https://doi.org/10.1074/jbc.M310175200 27. Karikó K., Buckstein M., Ni H., Weissman D. Suppression of RNA recognition by Toll-like receptors: the impact of nucleoside modification and the evolutionary origin of RNA. Immunity. 2005. 23(2): 165—175. https://doi. org/10.1016/j.immuni.2005.06.008 24 ISSN 1027-3239. Visn. Nac. Acad. Nauk Ukr. 2023. (12) СТАТТІ ТА ОГЛЯДИ 28. Karikó K., Muramatsu H., Welsh F.A., Ludwig J., Kato H., Akira S., Weissman D. Incorporation of pseudouridine into mRNA yields superior nonimmunogenic vector with increased translational capacity and biological stability. Mol. Ther. 2008. 16(11): 1833—1840. https://doi.org/10.1038/mt.2008.200 29. Anderson B.R., Muramatsu H., Nallagatla S.R., Bevilacqua P.C., Sansing L.H., Weissman D., Karikó K. Incorporation of pseudouridine into mRNA enhances translation by diminishing PKR activation. Nucleic. Acids Res. 2010. 38(17): 5884—5892. https://doi.org/10.1093/nar/gkq347 30. Anderson B.R., Muramatsu H., Jha B.K., Silverman R.H., Weissman D., Karikó K. Nucleoside modifications in RNA limit activation of 2′-5′-oligoadenylate synthetase and increase resistance to cleavage by RNase L. Nucleic Acids Res. 2011. 39(21): 9329—9338. https://doi.org/10.1093/nar/gkr586 31. Karikó K., Muramatsu H., Ludwig J., Weissman D. Generating the optimal mRNA for therapy: HPLC purification eliminates immune activation and improves translation of nucleoside-modified, protein-encoding mRNA. Nucleic Acids Res. 2011. 39(21): e142. https://doi.org/10.1093/nar/gkr695 32. Baiersdörfer M., Boros G., Muramatsu H., Mahiny A., Vlatkovic I., Sahin U., Karikó K. A Facile Method for the Re- moval of dsRNA Contaminant from In Vitro-Transcribed mRNA. Mol. Ther. Nucleic Acids. 2019. 15: 26—35. https:// doi.org/10.1016/j.omtn.2019.02.018 33. Hoerr I., Obst R., Rammensee H.G., Jung G. In vivo application of RNA leads to induction of specific cytotoxic T lympho- cytes and antibodies. Eur. J. Immunol. 2000. 30(1): 1—7. https://doi.org/10.1002/1521-4141(200001)30:1<1::AID- IMMU1>3.0.CO;2-# 34. Dolgin E. The tangled history of mRNA vaccines. Nature. 2021. 597(7876): 318—324. https://doi.org/10.1038/ d41586-021-02483-w 35. Pardi N., Hogan M.J., Pelc R.S., 33 coauthors, Weissman D. Zika virus protection by a single low-dose nucleoside- modified mRNA vaccination. Nature. 2017. 543(7644): 248—251. https://doi.org/10.1038/nature21428 36. Bahl K., Senn J.J., Yuzhakov O., Bulychev A., Brito L.A., Hassett K.J., Laska M.E., Smith M., Almarsson Ö., Thomp- son J., Ribeiro A.M., Watson M., Zaks T., Ciaramella G. Preclinical and clinical demonstration of immunogenicity by mRNA vaccines against H10N8 and H7N9 influenza viruses. Mol. Ther. 2017. 25(6): 1316—1327. https://doi. org/10.1016/j.ymthe.2017.03.035 37. Komisarenko S.V. Scientists’ pursuit for SARS-COV-2 coronavirus: strategies against pandemic. Ukr. Biochem. J. 2020. 92(6): 5—52. https://doi.org/10.15407/ubj92.06.005 38. Wrapp D., Wang N., Corbett K.S., Goldsmith J.A., Hsieh C.L., Abiona O., Graham B.S., McLellan J.S. Cryo-EM structure of the 2019-nCoV spike in the prefusion conformation. Science. 2020. 367(6483): 1260—1263. https://doi. org/10.1126/science.abb2507 39. Krynina O.I., Romaniuk S.I., Gorbatiuk O.B., Korchynskyi O.H., Rebriiev А.V., Kulyk Ya.S., Kozadaieva Ye.O., Siromolot A.A., Guzyk M.M., Kolybo D.V., Komisarenko S.V. Production of recombinant SARS-CoV-2 proteins and diphtheria toxoid CRM197-based fusion. Ukr. Biochem. J. 2021. 93(6): 31—45. https://doi.org/10.15407/ ubj93.06.031 40. Qiao H., Pelletier S.L., Hoffman L., Hacker J., Armstrong R.T., White J.M. Specific single or double proline substi- tutions in the “spring-loaded” coiled-coil region of the influenza hemagglutinin impair or abolish membrane fusion activity. J. Cell. Biol. 1998. 141(6): 1335—1347. https://doi.org/10.1083/jcb.141.6.1335 41. Sahin U., Muik A., Derhovanessian E., 38 coauthors, Türeci Ö. COVID-19 vaccine BNT162b1 elicits human anti- body and TH1 T cell responses. Nature. 2020. 586(7830): 594—599. https://doi.org/10.1038/s41586-020-2814-7 42. Corbett K.S., Edwards D.K., Leist S.R., 58 coauthors, Graham B.S. SARS-CoV-2 mRNA vaccine design enabled by prototype pathogen preparedness. Nature. 2020. 586(7830): 567—571. https://doi.org/10.1038/s41586-020-2622-0 43. Polack F.P., Thomas S.J., Kitchin N., 24 coauthors, Gruber W.C., C4591001 Clinical Trial Group. Safety and efficacy of the BNT162b2 mRNA COVID-19 vaccine. N. Engl. J. Med. 2020. 383(27): 2603—2615. https://doi.org/10.1056/ NEJMoa2034577 44. Husby A., Køber L. COVID-19 mRNA vaccination and myocarditis or pericarditis. Lancet. 2022. 399(10342): 2168— 2169. https://doi.org/10.1016/S0140-6736(22)00842-X 45. Qu L., Yi Z., Shen Y., 28 coauthors, Wei W. Circular RNA vaccines against SARS-CoV-2 and emerging variants. Cell. 2022. 185(10): 1728—1744.e16. https://doi.org/10.1016/j.cell.2022.03.044 46. O’Connor M.A., Hawman D.W., Meade-White K., 23 coauthors, Erasmus J.H. A replicon RNA vaccine can induce durable protective immunity from SARS-CoV-2 in nonhuman primates after neutralizing antibodies have waned. PLoS Pathog. 2023. 19(4): e1011298. https://doi.org/10.1371/journal.ppat.1011298 47. Sun B., Wu W., Narasipura E.A., Ma Y., Yu C., Fenton O.S., Song H. Engineering nanoparticle toolkits for mRNA delivery. Adv. Drug Deliv. Rev. 2023. 200: 115042. https://doi.org/10.1016/j.addr.2023.115042 ISSN 1027-3239. Вісн. НАН України, 2023, № 12 25 СТАТТІ ТА ОГЛЯДИ 48. Conde J., Langer R., Rueff J. mRNA therapy at the convergence of genetics and nanomedicine. Nat. Nanotechnol. 2023. 18(6): 537—540. https://doi.org/10.1038/s41565-023-01347-w 49. Dolgin E., Ledford H. mRNA COVID vaccines saved lives and won a Nobel — what’s next for the technology? https://www.nature.com/articles/d41586-023-03119-x 50. Arevalo C.P., Bolton M.J., Le Sage V., 13 coauthors, Weissman D., Hensley S.E. A multivalent nucleoside-modi- fied mRNA vaccine against all known influenza virus subtypes. Science. 2022. 378(6622): 899—904. https://doi. org/10.1126/science.abm0271 51. Cohen J. ‘Landmark’ study finds artificial antibodies can protect against malaria. Science News. https://doi. org/10.1126/science.abl8960 52. Egan K.P., Awasthi S., Tebaldi G., Hook L.M., Naughton A.M., Fowler B.T., Beattie M., Alameh M.G., Weissman D., Cohen G.H., Friedman H.M. A trivalent HSV-2 gC2, gD2, gE2 nucleoside-modified mRNA-LNP vaccine provides outstanding protection in mice against genital and non-genital HSV-1 infection, comparable to the same antigens derived from HSV-1. Viruses. 2023. 15(7): 1483. https://doi.org/10.3390/v15071483 53. Sahin U., Oehm P., Derhovanessian E., 37 coauthors, Türeci Ö. An RNA vaccine drives immunity in checkpoint- inhibitor-treated melanoma. Nature. 2020. 585(7823): 107—112. https://doi.org/10.1038/s41586-020-2537-9 54. Cromer D., Reynaldi A., Steain M., Triccas J.A., Davenport M.P., Khoury D.S. Relating in vitro neutralization level and protection in the CVnCoV (CUREVAC) Trial. Clin. Infect. Dis. 2022. 75(1): e878—e879. https://doi. org/10.1093/cid/ciac075 Serhiy V. Komisarenko ORCID: https://orcid.org/0000-0002-3244-3194 Palladin Institute of Biochemistry of the National Academy of Sciences of Ukraine, Kyiv, Ukraine Svitlana I. Romaniuk ORCID: https://orcid.org/0000-0002-3900-6755 Palladin Institute of Biochemistry of the National Academy of Sciences of Ukraine, Kyiv, Ukraine THE VICTORY OF mRNA VACCINES OVER THE PANDEMIC OF THE SARS-CoV-2, THE CORONAVIRUS THAT CAUSES THE DISEASE COVID-19, OR HOW SYNTHETIC mRNA SLIPPED PAST THE CELL’S INNATE IMMUNE DEFENSE Nobel Prize in Physiology or Medicine for 2023 The Nobel Prize in Physiology or Medicine in 2023 was awarded to two scientists: the Hungarian-American biochemist Katalin Karikó and the American immunologist Drew Weissman from the University of Pennsylvania, Philadelphia (Katalin Karikó simultaneously works at the Szeged University in Hungary) “for their discoveries concerning nucleo- side base modifications that enabled the development of effective mRNA vaccines against COVID-19”. As stated in the press release of the Nobel Committee, the discoveries by the two Nobel Laureates were critical for developing effective mRNA vaccines against COVID-19 during the pandemic that began in early 2020. Through their groundbreaking find- ings, which have fundamentally changed our understanding of how mRNA interacts with our immune system, the laure- ates contributed to the unprecedented rate of vaccine development during one of the greatest threats to human health in modern times. Keywords: Nobel Prize in Physiology or Medicine 2023, Katalin Karikó, Drew Weissman, SARS-CoV-2 pandemic, COVID-19, mRNA vaccine. Cite this article: Komisarenko S.V., Romaniuk S.I. The victory of mRNA vaccines over the pandemic of the SARS- CoV-2, the coronavirus that causes the disease COVID-19, or how synthetic mRNA slipped past the cell’s innate im- mune defense. Visn. Nac. Akad. Nauk Ukr. 2023. (12): 3—25. https://doi.org/10.15407/visn2023.12.003

Схожі ресурси