Рекомбінація у локусах імуноглобулінових генів

Зазначено, що перебіг рекомбінації у локусах імуноглобулінових генів чітко координується генною мережею диференціації лімфоцитів. Клітинні мікроРНК можуть забезпечувати у цьому випадку алельне виключення за рахунок мікроРНК-опосередкованого метилювання ДНК і брати участь у перенацілюванні активності...

Ausführliche Beschreibung

Gespeichert in:

Bibliographische Detailangaben
Datum:	2009
Hauptverfasser:	Галицький, В.А., Комісаренко, С.В.
Format:	Artikel
Sprache:	Ukrainian
Veröffentlicht:	Інститут молекулярної біології і генетики НАН України 2009
Schlagworte:	Огляди
Online Zugang:	http://dspace.nbuv.gov.ua/handle/123456789/5639
Tags:	Tag hinzufügen Keine Tags, Fügen Sie den ersten Tag hinzu!
Назва журналу:	Digital Library of Periodicals of National Academy of Sciences of Ukraine
Zitieren:	Рекомбінація у локусах імуноглобулінових генів / В.А. Галицький, С.В. Комісаренко // Біополімери і клітина. — 2009. — Т. 25, № 1. — С. 12-26. — Бібліогр.: 35 назв. — укp.

Institution

Digital Library of Periodicals of National Academy of Sciences of Ukraine

id	irk-123456789-5639
record_format	dspace
spelling	irk-123456789-56392010-02-02T12:01:07Z Рекомбінація у локусах імуноглобулінових генів Галицький, В.А. Комісаренко, С.В. Огляди Зазначено, що перебіг рекомбінації у локусах імуноглобулінових генів чітко координується генною мережею диференціації лімфоцитів. Клітинні мікроРНК можуть забезпечувати у цьому випадку алельне виключення за рахунок мікроРНК-опосередкованого метилювання ДНК і брати участь у перенацілюванні активності рекомбіназ із локусів генів важких імуноглобулінових ланцюгів на локуси генів легких ланцюгів. Зазначено, що перебіг рекомбінації у локусах імуноглобулінових генів чітко координується генною мережею диференціації лімфоцитів. Клітинні мікроРНК можуть забезпечувати у цьому випадку алельне виключення за рахунок мікроРНК-опосередкованого метилювання ДНК і брати участь у перенацілюванні активності рекомбіназ із локусів генів важких імуноглобулінових ланцюгів на локуси генів легких ланцюгів. 2009 Article Рекомбінація у локусах імуноглобулінових генів / В.А. Галицький, С.В. Комісаренко // Біополімери і клітина. — 2009. — Т. 25, № 1. — С. 12-26. — Бібліогр.: 35 назв. — укp. 0233-7657 http://dspace.nbuv.gov.ua/handle/123456789/5639 611.018.1:612.017.11/12 uk Інститут молекулярної біології і генетики НАН України
institution	Digital Library of Periodicals of National Academy of Sciences of Ukraine
collection	DSpace DC
language	Ukrainian
topic	Огляди Огляди
spellingShingle	Огляди Огляди Галицький, В.А. Комісаренко, С.В. Рекомбінація у локусах імуноглобулінових генів
description	Зазначено, що перебіг рекомбінації у локусах імуноглобулінових генів чітко координується генною мережею диференціації лімфоцитів. Клітинні мікроРНК можуть забезпечувати у цьому випадку алельне виключення за рахунок мікроРНК-опосередкованого метилювання ДНК і брати участь у перенацілюванні активності рекомбіназ із локусів генів важких імуноглобулінових ланцюгів на локуси генів легких ланцюгів.
format	Article
author	Галицький, В.А. Комісаренко, С.В.
author_facet	Галицький, В.А. Комісаренко, С.В.
author_sort	Галицький, В.А.
title	Рекомбінація у локусах імуноглобулінових генів
title_short	Рекомбінація у локусах імуноглобулінових генів
title_full	Рекомбінація у локусах імуноглобулінових генів
title_fullStr	Рекомбінація у локусах імуноглобулінових генів
title_full_unstemmed	Рекомбінація у локусах імуноглобулінових генів
title_sort	рекомбінація у локусах імуноглобулінових генів
publisher	Інститут молекулярної біології і генетики НАН України
publishDate	2009
topic_facet	Огляди
url	http://dspace.nbuv.gov.ua/handle/123456789/5639
citation_txt	Рекомбінація у локусах імуноглобулінових генів / В.А. Галицький, С.В. Комісаренко // Біополімери і клітина. — 2009. — Т. 25, № 1. — С. 12-26. — Бібліогр.: 35 назв. — укp.
work_keys_str_mv	AT galicʹkijva rekombínacíâulokusahímunoglobulínovihgenív AT komísarenkosv rekombínacíâulokusahímunoglobulínovihgenív
first_indexed	2025-07-02T08:41:39Z
last_indexed	2025-07-02T08:41:39Z
_version_	1836523926554935296
fulltext	Ðå êîìá³íàö³ÿ ó ëî êó ñàõ ³ìó íîã ëî áóë³íî âèõ ãåí³â Â. À. Ãà ëèöü êèé, Ñ. Â. Êîì³ñà ðåí êî ²íñòè òóò á³îõ³ì³¿ ³ìåí³ Î. Â. Ïàë ëàä³íà ÍÀÍ Óêðà¿ íè Âóë. Ëå îí òî âè ÷à, 9, Êè¿â, Óêðà¿ íà, 01601 volha@biochem.kiev.ua, svk@biochem.kiev.ua Ïå ðåá³ã ðå êîìá³íàö³¿ ó ëî êó ñàõ ³ìó íîã ëî áóë³íî âèõ ãåí³â ÷³òêî êî îð äè íóºòüñÿ ãåí íîþ ìå ðå æåþ äè ôå - ðåíö³àö³¿ ë³ìôî öèò³â. Êë³òèíí³ ì³êðîÐÍÊ ìî æóòü, íà íàø ïî ãëÿä, çà áåç ïå ÷ó âà òè ïðè öüî ìó àëåëü íå âèê ëþ ÷åí íÿ çà ðà õó íîê ì³êðîÐÍÊ-îïî ñå ðåä êî âà íî ãî ìå òè ëþ âàí íÿ ÄÍÊ òà áðà òè ó÷àñòü ó ïå - ðåíàö³ëþ âàíí³ àê òèâ íîñò³ ðå êîìá³íàç ç ëî êóñ³â ãåí³â âàæ êèõ ³ìó íîã ëî áóë³íî âèõ ëàí öþã³â íà ëî êó ñè ãåí³â ëåã êèõ ëàí öþã³â. Êëþ ÷îâ³ ñëî âà: ëî êóñ ³ìó íîã ëî áóë³íî âî ãî ãåíà, ë³ìôî¿ äíà êë³òèíà, ì³êðîÐÍÊ, àëåëü íå âèê ëþ ÷åí íÿ. Âñòóï. Öåí òðàëü íîþ ïîä³ºþ Â-ë³ìôî ïî å çó º óòâî - ðåí íÿ ãåí³â âàæ êî ãî òà ëåã êî ãî ³ìó íîã ëî áóë³íî âèõ ëàí öþã³â. Ôðàã ìåí òè öèõ ãåí³â ðîç òà øî âó þòü ñÿ ó äî âîë³ ïðî òÿæ íèõ ä³ëÿí êàõ ãå íî ìó – ëî êó ñàõ ç³ ñêëàä íîþ ñòðóê òó ðîþ. Çîê ðå ìà, ëî êóñ ãåíà âàæ êî - ãî ³ìó íîã ëî áóë³íî âî ãî ëàí öþ ãà ó ãå íîì³ ìèø³ çíà - õî äèòü ñÿ íà 12-é õðî ìî ñîì³ òà çà é ìàº ä³ëÿí êó ó 58 ñàí òè ìîð ãàí³ä (ñÌ) äîâ æè íîþ 3,3×106 ïàð íóê ëå - î òèä³â (ï. í.) ì³æ ðîç òà øî âà íèì ó òî÷ö³ 108,5×106 ï. í. 3'-åí õàí ñå ðîì òà ïî çèö³ºþ 111,85×106 ï. í., äå ðîçì³ùå íèé ïåð øèé ãåí, ùî íå º V-ôðàã ìåí òîì [1]. Â³í âêëþ ÷àº â³ñ³ì êîí ñòàí òíèõ ôðàã ìåíò³â, à ñàìå – Ñm , Cd , Cg3, Cg1, Cg2b, Cg2a, Ce òà Ca, ùî çà ãà ëîì ïî çíà ÷à - þòü ñÿ ÿê ÑH; ÷î òè ðè ç’ºäíó âàëü íèõ (JH), à òà êîæ 10–13 DH- òà ïðè áëèç íî 150 VH-ôðàã ìåíò³â, ÿê³ â³äïîâ³äà þòü âàð³àáåëü íèì ä³ëÿí êàì âàæ êî ãî ³ìó - íîã ëî áóë³íî âî ãî ëàí öþ ãà (ðèñ. 1) [1]. Ëî êóñ ãåíà ëåã êî ãî k-ëàí öþ ãà, ÿêèé ì³ñòèòü îäèí êîí ñòàí òíèé (Ñk), ïðè áëèç íî 85 âàð³àáåëü íèõ (Vk) à òà êîæ ÷î òè - ðè ç’ºäíó âàëü íèõ (Jk) ôðàã ìåí òè, ó ãå íîì³ ìèø³ ðîç òà øî âà íèé íà 6-é õðî ìî ñîì³ ó ä³ëÿíö³ 30,0 cM. Ëî êóñ ãåíà ëåã êî ãî l-ëàí öþ ãà (çã³äíî ç äà íè ìè Entrez Gene, â³äïîâ³äíî ÷î òè ðè Ñl-, òðè Vl- òà ÷î òè - ðè Jl-ñåã ìåí òè) çíà õî äèòü ñÿ íà 16-é õðî ìî ñîì³ ó ä³ëÿíö³ 13,0 cM (ðèñ. 1). Ó ãå íîì³ ëþ äè íè ëî êóñ ãåíà âàæ êî ãî ³ìó íîã ëî áóë³íî âî ãî ëàí öþ ãà ðîç òà - øî âà íèé íà 14-é õðî ìî ñîì³, k- òà l-ëàí öþã³â – â³äïîâ³äíî íà 2-é òà 22-é õðî ìî ñî ìàõ. Ö³ë³ñíèé ãåí ç’ÿâ ëÿºòüñÿ â ðå çóëü òàò³ óí³êàëü - íî ãî äëÿ êë³òèí âè ùèõ îðãàí³çì³â ïðî öå ñó – V-(D)J-ðå êîìá³íàö³¿, òîá òî ñïëàé ñèí ãó ÄÍÊ ó çà - çíà ÷å íèõ ëî êó ñàõ, âíàñë³äîê ÷î ãî âè ïàä êî âî îá ðà - íèé V-ôðàã ìåíò ³ç ÷èñ ëà íà ÿâ íèõ ó ëî êóñ³ ç’ºäíóºòüñÿ ç îäíèì ³ç J-ôðàã ìåíò³â ïðè ôîð ìó - âàíí³ ãåí³â ëåã êèõ ëàí öþã³â, à ïðè ôîð ìó âàíí³ ãåí³â âàæ êèõ ëàí öþã³â – ç DJ-ôðàã ìåí òîì, ÿêèé óòâî ðèâ ñÿ âíàñë³äîê àíà ëîã³÷íî¿ ðå êîìá³íàö³¿ D- òà J-ôðàã ìåíò³â. Âè ïàä êîâ³ñòü âè áî ðó äà íèõ ñåã - ìåíò³â ïðè ïå ðå áó äîâ³ ëî êó ñó, à òà êîæ ìîæ ëèâ³ñòü âñòàâ êè ïðè öüî ìó íå îäíîç íà÷ íî ãî ÷èñ ëà íóê ëå î - òèä³â ì³æ íè ìè ëå æàòü â îñíîâ³ ðîç ìà¿ò òÿ, âëàñ òè - âî ãî îðãàí³çìàì àí òèò³ë [2]. Âàð òî, âò³ì, óòî÷ íè òè, 12 ISSN 0233-7657. Á³îïîë³ìåðè ³ êë³òèíà. 2009. Ò. 25. ¹ 1 Ó ²íñòè òóò ìî ëå êó ëÿð íî¿ á³îëîã³¿ ³ ãå íå òè êè ÍÀÍ Óêðà¿ íè, 2009 ùî çãà äà íà âè ïàä êîâ³ñòü ðå êîìá³íàö³¿ ãåí íèõ ôðàã - ìåíò³â íå º àá ñî ëþò íîþ – ÷èì áëèæ ÷å VH-ôðàã ìåíò ðîç òà øî âà íèé äî ä³ëÿí êè DH-ôðàã ìåíò³â, òèì ÷àñò³øå â³í áå ðå ó÷àñòü ó ðå êîìá³íàö³¿. Ðàì êè ïå ðåá³ãó ïðî öå ñó ðå êîìá³íàö³¿ ñó âî ðî êîí òðî ëþ þòü ñÿ. Ó êë³òèí³ ìîæ ëè âà ïî ÿ âà ëè øå îä - íî ãî ôóíêö³îíó þ ÷î ãî ãå íà êîæ íî ãî ç ëàí öþã³â ³ìó - íîã ëî áóë³íî âî¿ ìî ëå êó ëè, çà âäÿ êè ÷î ìó äî ñÿ - ãàºòüñÿ ìî íîñ ïå öèô³÷í³ñòü àí òèò³ë, ùî íåþ ñèí òå - çó þòü ñÿ. Âè ïàä êîâ³ñòü ïðî öå ñó ðå êîìá³íàö³¿ ïðè çâî äèòü äî òî ãî, ùî â êë³òèí³ ìî æóòü ôîð ìó âà - òè ñÿ íåä³ºçäàòí³ ãå íè – òîä³ òàê³ êë³òè íè çà çíà þòü àïîï òî çó. Ãè íóòü ³ êë³òè íè, ÿê³ ñôîð ìó âà ëè ãå íè àâ òî ðå àê òèâ íèõ ³ìó íîã ëî áóë³í³â. Ó äàí³é ñòàòò³ ìè ðîç ãëÿ íå ìî ìîæ ëèâ³ ìå õàí³çìè êî îð äè íàö³¿ ïîä³é ó ëî êó ñàõ ³ìó íîã ëî áóë³íî âèõ ãåí³â. Â³äçíà ÷è ìî, ùî ãå íè ëàí öþã³â Ò-êë³òèí íèõ ðå öåï òîð³â ôîð ìó þòü - ñÿ ó ðå çóëü òàò³ ïå ðå áó äî âè ëî êóñ³â, ÿê³ ì³ñòÿòü ¿õí³ ôðàã ìåí òè, çà ãà ëîì àíà ëîã³÷íî¿ ïðî öå ñó ðå - êîìá³íàö³¿ ó Â-êë³òè íàõ. Ìå õàí³çì ïå ðå áó äî âè ëî êóñ³â ³ìó íîã ëî - áóë³íî âèõ ãåí³â. Ìîæ ëèâ³ñòü ó÷àñò³ ãåí íèõ ñåã - ìåíò³â ó V-(D)J-ðå êîìá³íàö³¿ îïî ñå ðåä êî âóºòüñÿ ôëàí êó þ ÷è ìè ¿õ îñîá ëè âè ìè âè ñî êî êîí ñåð âà òèâ - íè ìè íóê ëå î òèä íè ìè ïî ñë³äîâ íîñ òÿ ìè – RSS (recombination signal sequence). Êîæ íà RSS ñêëà - äàºòüñÿ ç ïàë³íäðîì íî ãî ãåï òà ìå ðó (êîí ñåí ñóñ íèé ìî òèâ CACAGTG) òà À/Ò-áà ãà òî ãî íî íà ìå ðó (êîí - 13 ÐÅ ÊÎÌÁ²ÍÀÖ²ß Ó ËÎ ÊÓ ÑÀÕ ²ÌÓ ÍÎÃ ËÎ ÁÓË²ÍÎ ÂÈÕ ÃÅÍ²Â Ðèñ. 1. Áó äî âà ëî êóñ³â ³ìó íîã ëî áóë³íî âèõ ãåí³â ó ìèø³ äî ðå êîìá³íàö³¿, ñåí ñî âà òà àí òè ñåí ñî âà òðàíñ êðèïö³ÿ ó íèõ (õà ðàê òåð òðàíñ êðèïö³¿ ó ëî êó ñàõ k- òà l-ëàí öþã³â ñõî æèé; y - ïñåâ äî ãåí íèé ôðàã ìåíò) ñåí ñóñ íèé ìî òèâ ACAAAAACC), ðîçä³ëå íèõ ñïåé - ñåð íîþ ïî ñë³äîâí³ñòþ, ùî ìàº ñòà ëó äîâ æè íó àáî 12, àáî 23 ï. í òà, îò æå, â³äïîâ³äàº àáî îä íî ìó, àáî äâîì âèò êàì ñï³ðàë³ ÄÍÊ. Ðå êîìá³íó âà òè ì³æ ñî - áîþ ìî æóòü ëè øå ò³ ïà ðè ãåí íèõ ñåã ìåíò³â, ÿê³ íå - ñóòü RSS ç íå îäíà êî âîþ äîâ æè íîþ ñïåé ñå ðà (òàê çâà íå ïðà âè ëî 12/23) [2]. Â³äïîâ³äíî êîæ íèé DH-ôðàã ìåíò ôëàí êî âà íèé ç îá îõ áîê³â RSS ç îä íî - âèò êî âèì ñïåé ñå ðîì, à êîæ íèé VH-ñåã ìåíò ç 3'-ê³íöÿ òà JH-ñåã ìåíò ç 5'-ê³íöÿ (òîá òî ç áî êó, ùî ìåæóº ç DH-ôðàã ìåí òîì) ôëàí êî âàí³ RSS ç äâî âèò - êî âèì ñïåé ñå ðîì. Ó ëî êó ñàõ ãåí³â ëåã êèõ ëàí öþã³â êàð òè íà ³íøà. RSS ç îä íî âèò êî âèì ñïåé ñå ðîì íå ñå êîæ íèé ç Vk- òà Jl-ôðàã ìåíò³â, à RSS ç äâî âèò êî âèì ñïåé ñå ðîì – êîæ íèé ç Vl- òà Jk-ôðàã ìåíò³â. Çàç íà - ÷è ìî, ùî íà 5'-ê³íö³ V-ôðàã ìåí òà çíà õî äÿòü ñÿ éî ãî ïðî ìî òîð (ó ëî êóñ³ ãå íà âàæ êî ãî ëàí öþ ãà â³í ïî ÷è - íàº ôóíêö³îíó âà òè, îïè íÿ þ ÷èñü ï³ñëÿ V-DJ-ðå - êîìá³íàö³¿ ï³ä êîí òðî ëåì åí õàí ñå ðà Åm [3], ðîç òà - øî âà íî ãî â ³íòðîí³ ì³æ îñòàíí³ì ç J-ñåã ìåíò³â òà sm-ä³ëÿí êîþ Ñm-ñåã ìåí òà), ñàé òè çâ’ÿ çó âàí íÿ îêðå - ìèõ òðàíñ êðèïö³éíèõ ôàê òîð³â ç ÷èñ ëà òèõ, ùî ôóíêö³îíó þòü ó Â-êë³òèí³ (Pu.1, Ikaros, Pax-5, NF-kB, NF-AT òà ³í.), à òà êîæ åê çîí, ÿêèé êî äóº ë³äåð íó àì³íî êèñ ëîò íó ïî ñë³äîâí³ñòü ³ìó íîã ëî áó- ë³íî âî ãî ëàí öþ ãà [1]. Ïðè ðå êîìá³íàö³¿ äâ³ íå îäíà êîâ³ RSS, ùî íà ëå - æàòü âè ïàä êî âî îá ðà íèì ãåí íèì ôðàã ìåí òàì, ðîçï³çíà þòü ñÿ ðå êîìá³íà çà ìè Rag-1 ³ Rag-2 ç ïîäà- ëüøèì çáëè æåí íÿì ôðàã ìåíò³â [3]. Ðå êîìá³íà çè âíî ñÿòü îä íî ëàí öþ ãîâ³ ðîç ðè âè ÄÍÊ ó òî÷ êàõ ç’ºäíàí íÿ RSS ç êî äó þ ÷îþ ïî ñë³äîâí³ñòþ. Ïðè öüî ìó ðîç ðè âàºòüñÿ òîé ç ëàí öþã³â, ó ÿêî ìó 3'-íóê - ëå î òèä ó ì³ñö³ ðîç ðè âó íà ëå æèòü íå RSS, à êî äó - þ÷³é ïî ñë³äîâ íîñò³, ³ âèâ³ëüíå íà 3'-ÎÍ ãðó ïà äåç - îêñè ðè áî çè äà íî ãî íóê ëå î òè äó àòà êóº ôîñ - ôîä³åô³ðíèé çâ’ÿ çîê, ÿêèé ó êîì ïëå ìåí òàð íî ìó ëàí öþç³ ïîºäíóº RSS ç êî äó þ ÷îþ ïî ñë³äîâí³ñòþ. Â ðå çóëü òàò³ ôðàã ìåíò ÄÍÊ, ôëàí êî âà íèé RSS, â³äîê ðåì ëþºòüñÿ, à íà ê³íö³ êîæ íî¿ ç ðå êîìá³íó þ - ÷èõ êî äó þ ÷èõ ïî ñë³äîâ íîñ òåé íóê ëå î òè äè êðàé - íüî¿ êîì ïëå ìåí òàð íî¿ ïà ðè ç’ºäíó þòü ñÿ ì³æ ñî áîþ ôîñ ôîä³åô³ðíèì çâ’ÿç êîì, ôîð ìó þ ÷è øïèëü êó çàì³ñòü äâîõ ëàí öþ ãî âî ãî ðîç ðè âó [4]. Çàç íà ÷å íà øïèëü êà íàäð³çàºòüñÿ åí äî íóê ëå à çîþ ó âè ïàä êî âî - ìó ì³ñö³, íå î áîâ ’ÿç êî âî ó òî÷ö³ ñâî ãî çà ìè êàí íÿ, òî ìó îäèí ç ëàí öþã³â, ðîç ãîð òà þ ÷èñü, ìî æå âè ÿ âè - òè ñÿ äîâ øèì, àí³æ êîì ïëå ìåí òàð íèé, ùî ñòâî ðþº ìîæ ëèâ³ñòü ïåâ íî¿ çì³íè äîâ æè íè êî äó þ ÷î¿ ïî - ñë³äîâ íîñò³ ÄÍÊ âíàñë³äîê êîì ïëå ìåí òàð íî ãî äî - äà âàí íÿ äî êî ðîò øî ãî ëàí öþ ãà íå îáõ³äíèõ íóê ëå î - òèä³â (P-ä³ëÿí êà) àáî â³äùåï ëåí íÿ åê çî íóê ëå à çîþ äåê³ëüêîõ íóê ëå î òèä³â â³ä äîâ øî ãî ëàí öþ ãà [5, 6]. Òà êîæ äî 15 íóê ëå î òèä³â (N-ä³ëÿí êà) ìî æå áó òè äî - äà íî ïðè ðå êîìá³íàö³¿ íå ìàò ðè÷ íî äî ê³íö³â êî äó þ - ÷èõ ïî ñë³äîâ íîñ òåé V-, D- òà J-ñåã ìåí òè òåðì³íà - ëüíîþ äåç îêñè ðè áî íóê ëå î òèä-òðàíñ ôå ðà çîþ [5]. Ï³ñëÿ öüî ãî ñåã ìåí òè êî äó þ ÷èõ ïî ñë³äîâ íîñ òåé ÄÍÊ ë³ãó þòü ñÿ îäèí ç îäíèì ôåð ìåí òà ìè êë³òèí - íî¿ ñèñ òå ìè ðå ïà ðàö³¿ äâî ëàí öþ ãî âèõ ðîç ðèâ³â ÄÍÊ (îä íî ÷àñ íî ³ âèð³çà íèé ôðàã ìåíò çà ìè êàºòüñÿ ó ê³ëüöå, îñê³ëüêè ãåï òà ìå ðè ôëàí êó þ ÷èõ éî ãî RSS òåæ ç’ºäíó þòü ñÿ îäèí ç îäíèì) [7]. Íå îä íîç íà÷- í³ñòü ñïî ëó ÷åí íÿ êîäóþ÷èõ ãåí íèõ ñåã ìåíò³â, îáóìîâëåíà íàâìèñíîþ íåòî÷í³ñòþ ¿õíüî ãî ïîºä- íà ííÿ òà íàÿâí³ñòþ P- ³ N-ä³ëÿíîê ó ïå ðå áó äî âàí³é ïîñë³äîâíîñò³ ãåíà ³ìóíîãëîáóë³íî âî ãî ëàí öþ ãà, ð³çêî ï³äâèùóº ñïåêòð ðîçìà¿òòÿ ìîæ ëè âèõ àí - òèò³ë, ôàêòè÷íî ðîáëÿ÷è êîæíå ç íèõ íå ïîâ òîð íèì. Çà ó âà æè ìî, ùî V-(D)J-ïå ðå áó äî âà ñâîºþ ñóò òþ íà ãà äóº ³íø³ ðå êîìá³íàö³éí³ ïðî öå ñè, çîê ðå ìà, âèð³çà ííÿ òðàíñ ïî çîí³â [4]. Óæå äî ñèòü äàâ íî çà - ïðîïî íî âà íî ã³ïî òå çó, ùî â ãå íè – ïî ïå ðåä íè êè ³ìó íîã ëî áóë³í³â òà Ò-êë³òèí íèõ ðå öåï òîð³â – ó õîä³ åâî ëþö³¿ âáó äó âà ëè ñÿ òðàíñ ïî çî íè, ðîç áèâ øè ¿õ íà îêðåì³ ñåã ìåí òè, ÿê³ â ïîä àëü øî ìó, äóïë³êó þ ÷èñü òà çà çíà þ ÷è ìó òàö³é, óòâî ðè ëè â³äïîâ³äí³ ãåíí³ ëî - êó ñè [8]. Îäíàê ëè øå íå äàâ íî ïî êà çà íî, ùî RSS íà - ñïðàâä³ ïî õî äÿòü â³ä ê³íöå âèõ ³íâåð òî âà íèõ ïî - âòîð³â òðàíñ ïî çîí³â íàä ðî äè íè Transib, à êà - òàë³òè÷ íà ä³ëÿí êà ðå êîìá³íà çè Rag-1 º äî ñèòü ñõî æîþ íà òðàíñ ïî çà çó, ÿêà êî äóºòüñÿ òðàíñ ïî çî - íà ìè çà çíà ÷å íî¿ íàä ðî äè íè [9]. Òà êèì ÷è íîì, ïî - ñë³äîâíîñò³ ó ëîêóñàõ ³ìóíîãëîáóë³íîâèõ ãåí³â ìîæóòü ðîçãëÿäàòèñÿ ÿê íàùàäêè íåàâòîíîìíèõ òðàíñïîçîí³â. Óçãîä æåí íÿ ïîä³é ó ëî êó ñàõ ³ìó íîã ëî áóë³íî - âèõ ãåí³â ç ïðî öå ñîì äè ôå ðåíö³àö³¿ Â-êë³òèí. Ó íåë³ìôî¿ äíèõ êë³òèí óñ³ ëî êó ñè ãåí³â âàæ êèõ òà ëåã êèõ ³ìó íîã ëî áóë³íî âèõ ëàí öþã³â ïå ðå áó âà þòü ó ñêëàä³ ãå òå ðîõ ðî ìà òè íó íà ïå ðè ôåð³¿ ÿä ðà, òîá òî â îòî ÷åíí³, ÿêå ââà æàºòüñÿ òðàíñ êðèïö³éíî ðåï ðå - 14 ÃÀ ËÈÖÜ ÊÈÉ Â. À., ÊÎÌIÑÀ ÐÅÍ ÊÎ C. B. ñèâ íèì. ÄÍÊ íå àê òèâ íèõ ëî êóñ³â ³ìó íîã ëî áóë³íî - âèõ ãåí³â ìå òèëü î âà íà. Ó ïî ïå ðåä íèê³â Â-ë³ìôî - öèò³â (ñòàä³ÿ ïðå/ïðîÂ-êë³òèí), ùî ãî òó þòü ñÿ äî ðå à ðàí æó âàíü ó ëî êó ñàõ ãåí³â âàæ êèõ ³ìó íîã ëî - áóë³íî âèõ ëàí öþã³â, îá èä âà àëåë³ öèõ ëî êóñ³â ï³ä âïëè âîì ñèã íà ëó â³ä ðå öåï òî ðà ³íòåð ëåéê³íó-7 (IL-7) âè ëó ÷à þòü ñÿ ç ÿäåð íî¿ ïå ðè ôåð³¿ òà ïå - ðåì³ùó þòü ñÿ ó öåí òðàëü íó ÷àñ òè íó ÿä ðà, â åóõ ðî - ìà òè íî âèé êîì ïàð òìåíò. Äà íå ðå ïî çèö³îíó âàí íÿ àëåë³â ïðè çâî äèòü â îá îõ ëî êó ñàõ äî äå ìå òè ëþ âàí - íÿ ÄÍÊ, óñó íåí íÿ Í3Ê9-ìå òèëü íèõ ì³òîê, àöå òè - ëþ âàí íÿ ã³ñòîí³â Í3 ³ Í4 òà, ùî òåæ âàæ ëè âî, äî íà - ñòóï íî¿ ñåí ñî âî¿ ³ àí òè ñåí ñî âî¿ òðàíñ êðèïö³¿ íå ïå - ðå áó äî âà íèõ àëåë³â ç óòâî ðåí íÿì íå êî äó þ ÷î¿ ÐÍÊ [10]. Ñó êóïí³ñòü öèõ ïîä³é º äîñ òàò íüîþ äëÿ ïîä àëü - øî ãî çä³éñíåí íÿ íà ñòàä³¿ ïðîÂ-êë³òèí çà âåð øàëü - íî ãî åòà ïó – ïðî öå ñó çáè ðàí íÿ ãå íà âàæ êî ãî ³ìó - íîã ëî áóë³íî âî ãî ëàí öþ ãà (V-DJ-ðå êîìá³íàö³¿) çà óìî âè ñòèñ êàí íÿ ëî êóñ³â, ÿêå ðå ãó ëþºòüñÿ îäíèì ³ç êëþ ÷î âèõ òðàíñ êðèïö³éíèõ ôàê òîð³â, â³äïîâ³äàëü - íèõ çà Â-ë³ìôî ïî åç, – á³ëêîì Pax-5 [11]. Îòæå, V-(D)J-ïå ðå áó äî âà êî îð äè íóºòüñÿ ñï³ëüíèì âïëè âîì ôàê òî ðà Pax-5 (äà íèé òðàíñ - êðèïö³éíèé ôàê òîð ïî òð³áíèé òà êîæ äëÿ çíÿò òÿ Í3Ê9-ìå òèëü íèõ ì³òîê ç V-ôðàã ìåíò³â), ñèã íà ëó â³ä ðå öåï òî ðà IL-7 òà ùå îä íî ãî á³ëêà – Ezh2, ÿêèé êîí òðî ëþº ïîë³ìå ðè çàö³þ ÿäåð íî ãî àê òè íó, ùî é çä³éñíþº ô³çè÷ íå ñòèñ êàí íÿ ëî êó ñó [12]. Ïðî öåñ ñòèñ êàí íÿ çà÷³ïàº îá èä âà àëåëü íèõ ëî êó ñè, â ðå - çóëü òàò³ ó êîæ íî ìó ç íèõ äèñ òàëüí³ V-ôðàã ìåí òè ³ âæå ðå êîìá³íî âà íèé DJ-ñåã ìåíò (D-J-ïå ðå áó äî âà, ïðè ÷î ìó â îá îõ àëåëü íèõ ëî êó ñàõ, ïðî õî äèòü íà ðàíí³õ ñòàä³ÿõ ë³ìôî ïî å çó, çîê ðå ìà, º â³äî ìîñò³, ùî ùå íà ñòàä³¿ ELP – ðàíí³õ ë³ìôî¿ äíèõ ïî ïå ðåä - íèê³â, early lymphoid progenitor [13]) ðîç òà øî âó - þòü ñÿ ïî ðó÷ çà ðàõóíîê óòâîðåííÿ ïåòë³ ÄÍÊ. V-DJ-ðåàðàíæóâàííÿ, âò³ì, ïðè öüîìó â³äáóäåòüñÿ ëèøå â îäíîìó ç àëåë³â. Àíàëîã³÷íî, ïåðåì³ùåííÿ â åóõðîìàòèíîâèé êîìïàðòìåíò òà ñòèñêàííÿ ëîêóñ³â çä³éñíþþòüñÿ ïðè ï³äãîòîâö³ äî çáèðàííÿ ãåí³â ëåãêèõ k-ëàí öþã³â ó ìàëèõ ïðåÂ-êë³òèí (äèâ. íèæ÷å). Çàç íà ÷è ìî, ùî àöå òè ëþ âàí íÿ ã³ñòîí³â ³ ïîä àëü - øå çâ³ëüíåí íÿ ñàéò³â RSS â³ä íóê ëå î ñîì º íå - îáõ³äíè ìè äëÿ ïðîò³êàí íÿ V-DJ-ðå êîìá³íàö³¿ òà çà - ëå æàòü â³ä õðî ìà òèí-ðå ìî äå ëþ þ ÷èõ ôàê òîð³â ðî - äè íè SWI/SNF, çîê ðå ìà BRG1. Îäíàê íà ñüî ãîäí³ íåâ³äî ìî, ÿêèé ñà ìå ôàê òîð ïðè âàá ëþº õðî ìà - òèí-ðå ìî äå ëþ þ÷³ êîìïëåêñè äî ä³ëÿíêè V- ôðàã - ìåíò³â [14]. Ï³ñëÿ óñï³øíî ãî V-DJ-ðå à ðàí æó âàí íÿ äîçð³âà - þ ÷à êë³òè íà ïå ðå õî äèòü íà íà ñòóï íó ñòàä³þ äè ôå - ðåíö³àö³¿ – ñòàä³þ âå ëè êèõ ïðåÂ-êë³òèí (ïðåÂ²- êë³òèí). Ïðè öüî ìó âàæ êèé ëàí öþã ç’ÿâ ëÿºòüñÿ íà ìåì áðàí³ ó ñêëàä³ ïðåÂ-êë³òèí íî ãî ðå öåï òî ðà (pre-BcR), ñèã íàë â³ä ñèã íàëü íî ãî ìî äó ëÿ ÿêî ãî, ïðåä ñòàâ ëå íî ãî òðàíñ ìåì áðàí íè ìè á³ëêà ìè Iga (CD79a) òà Igb (CD79b), àê òè âóº ïðî òå¿íê³íà çà Â-çà - ëåæ íèé àí òè à ïîï òîç íèé êàñ êàä, ÷èì íå ëè øå çà - ïîá³ãàº çà ãè áåë³ äîçð³âà þ ÷î ãî ë³ìôî öè òà, à é ñïðè - ÷è íÿº âñòóï êë³òè íè ó 3–5 öèêë³â ïîä³ëó, íà öåé ïåð³îä ïðè ãí³÷ó þ ÷è åêñïðåñ³þ ðå êîìá³íàç Rag-1 ³ Rag-2 [15]. Ïî ÿ âà ñèã íà ëó â³ä pre-BcR òà êîæ âèê ëè êàº äå - êîí òðàêö³þ ëî êóñ³â, äå à öå òè ëþ âàí íÿ ã³ñòîí³â ³ ïðè ïè íåí íÿ òðàíñ êðèïö³¿ ñåí ñî âî ãî òà àí òè ñåí ñî - âî ãî ëàí öþã³â ÄÍÊ â îá îõ àëåëü íèõ ëî êó ñàõ. Ïî êà - çà íî, ùî ïå ðåì³ùåí íÿ ëî êó ñó ãå íà âàæ êî ãî ëàí öþ - ãà â ðåï ðå ñèâ íèé ïå ðè öåí òðî ìåð íèé ãå òå ðîõ ðî ìà - òèí â³äáó âàºòüñÿ ó â³äïîâ³äü íà îò ðè ìàí íÿ ñèã íà ëó â³ä pre-BcR ÷å ðåç ïðè ãí³÷åí íÿ îñòàíí³ì ñèã - íàë³çàö³¿ â³ä ðå öåï òî ðà IL-7 [16]. Ïðè öüî ìó íå âñ³ ìî äèô³êàö³¿ ã³ñòîí³â, íà ÿâí³ äî ìî ìåí òó âè ëó ÷åí íÿ ëî êóñ³â ç ãå òå ðîõ ðî ìà òè íó, â³äíîâ ëþ þòü ñÿ, çîê ðå - ìà, Í3Ê9-ì³òêè íå íà íî ñÿòü ñÿ, ùî, âò³ì, íå çàâàæàº îäíîìó ç àëåë³â (íåïåðåáóäîâàíîìó àáî ïå ðå áó äî - âà íî ìó ç âèíèêíåííÿì íåâ³ðíî¿ ðàìêè ç÷èòóâàííÿ) ïîâåðíóòèñÿ äî ñêëàäó ãåòåðîõðîìàòèíó. ßêùî çáè ðàí íÿ çäàò íî ãî äî åêñïðåñ³¿ ãå íà âàæ - êî ãî ëàí öþ ãà çàê³í÷è ëî ñÿ íå âäà ÷åþ (âè ÿ âè ëà ñÿ íå - êî ðåê òíîþ ðàì êà ç÷è òó âàí íÿ, ùî òðàï ëÿºòüñÿ ó 2/3 ïå ðå áó äîâ), çä³éñíþºòüñÿ ñïðî áà ðå à ðàí æó âàí íÿ àëåëü íî ãî ëî êó ñó ãåí³â. Â³äî ìî, ùî ïðè áëèç íî ó ïî ëî âè íè Â-êë³òèí, ÿê³ åêñïðå ñó þòü âàæ êèé ëàí - öþã, â àëåëü íî ìó ëî êóñ³ â³äáó ëà ñÿ ëè øå D-J-ïå ðå - áó äî âà (êë³òè íè ìà þòü ãå íî òèï VDJ+/DJ), òîä³ ÿê â ³íøî¿ ïî ëî âè íè êë³òèí â àëåëü íî ìó ëî êóñ³ ìà ëî ì³ñöå íå ïðî äóê òèâ íå VDJ-ðå à ðàí æó âàí íÿ (êë³òè íè VDJ+/VDJ–) [14]. Ñèã íàë â³ä ìåì áðà íîç â’ÿ çà íî¿ ôîð ìè âàæ êî ãî ëàí öþ ãà º äîñ òàòí³ì ³ êðè òè÷ íî íå - îáõ³äíèì äëÿ ïî ïå ðåä æåí íÿ ðå à ðàí æó âàí íÿ àëåëü - 15 ÐÅ ÊÎÌÁ²ÍÀÖ²ß Ó ËÎ ÊÓ ÑÀÕ ²ÌÓ ÍÎÃ ËÎ ÁÓË²ÍÎ ÂÈÕ ÃÅÍ²Â íî ãî ëî êó ñó ãå íà âàæ êî ãî ëàí öþ ãà. ßêùî çà ðà õó - íîê ìó òàö³¿ óñó íó òè òðàíñ ìåì áðàí íó ä³ëÿí êó âàæ - êî ãî ëàí öþ ãà â îä íî ìó ç àëåë³â, ùî óíå ìîæ ëè âèòü éî ãî ïå ðå áó âàí íÿ ó ñêëàä³ pre-BcR íà êë³òèíí³é ìåì áðàí³, òî âèê ëþ ÷åí íÿ ³íòàê òíî ãî àëåëü íî ãî ëî - êó ñó ó ãå òå ðî çè ãîò íå â³äáó äåòü ñÿ, íà òîì³ñòü ñïîñ - òåð³ãà òè ìåòü ñÿ éî ãî ðå à ðàí æó âàí íÿ òà ïî ÿ âà Â-ë³ìôî öèò³â ç äâî ìà ïðî äóê òèâ íè ìè àëå ëÿ ìè âàæ êî ãî ëàí öþ ãà (VDJ+/VDJ+) [14]. Ö³ ÿâè ùà ïî ÿñ - íþ þòü ñÿ òèì, ùî ñèã íàë â³ä pre-BcR ïðè ãí³÷óº ñèã - íàë³çàö³þ â³ä ðå öåï òî ðà IL-7, ÿêà º íå îáõ³äíîþ äëÿ âè ëó ÷åí íÿ ëî êó ñó ãå íà âàæ êî ãî ëàí öþ ãà ç ïå ðè - ôåð³¿ ÿä ðà, äå ïà íóº ðåï ðå ñèâ íå ãå òå ðîõ ðî ìà òè íî âå îòî ÷åí íÿ, òà ³íäóêö³¿ äîñ òóï íîñò³ äà íî ãî ëî êó ñó äëÿ ðå êîìá³íàç. Ó ðàç³ íå âäà ëî¿ ïå ðå áó äî âè îá îõ íà ÿâ íèõ ó êë³òèí³ ëî êóñ³â (VDJ–/VDJ–), ïðî ùî áóäå ñâ³ä÷èòè â³äñóòí³ñòü åêñïðåñ³¿ pre-BcR ³, â³äïîâ³äíî, àíòèàïîïòîçíîãî ñèãíàëó â³ä íüîãî, äîçð³âàþ÷à Â-êë³òèíà ãèíå. Ó êë³òè íàõ, äå óñï³øíî ïå ðå áó äó âà ëèñÿ ëî êó ñè ãåí³â âàæ êî ãî ëàí öþ ãà ³ìó íîã ëî áóë³í³â, àê òèâí³ñòü ðå êîìá³íàç ï³ñëÿ â³äíîâ ëåí íÿ åêñïðåñ³¿ ¿õí³õ ãåí³â ïå ðåíàö³ëþºòüñÿ íà ëî êó ñè ãåí³â ëåã êèõ ëàí öþã³â (äèâ. íà ñòóï íèé ðîçä³ë), ùî òåæ º ñêëà äî âèì åëå - ìåí òîì çà ïîá³ãàí íÿ çáè ðàí íþ àëåëü íî ãî ãå íà âàæ - êî ãî ëàí öþ ãà. Ïðè öüî ìó íà ñòàä³¿ ìà ëèõ ïðåÂ-êë³òèí (ïðåÂ²²-êë³òèí) ðå êîìá³íàö³¿ çà çíàº ñïåð øó îäèí ç äâîõ àëåëü íèõ ëî êóñ³â ãå íà k-ëàí öþ - ãà ³ìó íîã ëî áóë³íó, ³ ëè øå â ðàç³ íå âäà÷³ ðå - êîìá³íàö³¿ îá îõ öèõ ëî êóñ³â ïå ðå áó äî âóºòüñÿ îäèí, à ïðè íà ñòóïí³é íå âäà÷³ – äðó ãèé àëåëü íèé ëî êóñ ãå íà l-ëàí öþ ãà [14]. Ïðè öüî ìó ïå ðå ä÷àñí³é çà ãè - áåë³ äîçð³âà þ ÷î¿ Ò- àáî Â-êë³òè íè ïå ðå øêîä æàº âïëèâ IL-7, ùî òèì ÷à ñî âî êîì ïåí ñóº – ÷å ðåç àê òè - âàö³þ ïðîòå¿íê³íàçè Â – íàðîñòàþ÷èé äåô³öèò êë³òèííîãî àíòèàïîïòîçíîãî ôàêòîðà Bcl-2. Ïðî öåñ çáè ðàí íÿ ãå íà ëåã êî ãî k-ëàí öþ ãà ìàº òó îñîá ëèâ³ñòü, ùî ÄÍÊ ëè øå îä íî ãî ç àëåëü íèõ ëî - êóñ³â âòðà ÷àº ìå òèëüí³ ì³òêè, ó òîé ÷àñ ÿê ÄÍÊ ³íøî ãî ëî êó ñó çà ëè øàºòüñÿ ìå òèëü î âà íîþ, õî ÷à ïå ðåä ðå à ðàí æó âàí íÿì îá èä âà ëî êó ñè òåæ çà çíà - þòü ðå ïî çèö³îíó âàí íÿ, âèëó÷åí íÿ ìàð êåð³â ðåï - ðåñ³¿ ç ã³ñòîí³â òà àê òèâ íî¿ ñåí ñî âî¿ ³ àí òè ñåí ñî âî¿ òðàíñ êðèïö³¿ ç óòâî ðåí íÿì íå êî äó þ ÷î¿ ÐÍÊ [17]. Ëî êóñ, ÄÍÊ ÿêî ãî çà ëè øè ëà ñÿ ìå òèëü î âà íîþ, ïî - âåð òàºòüñÿ äî ñêëà äó ãå òå ðîõ ðî ìà òè íó ïå ðåä ðå - àðàí æó âàí íÿì â àëåëü íî ìó, ïî âí³ñòþ çâ³ëüíå íî ìó â³ä ì³òîê ðåï ðå ñî âà íî ãî õðî ìà òè íó, ëî êóñ³. Ó ðàç³ âäà ëî¿ ïå ðå áó äî âè îñòàí íüî ãî àëåëü íèé ëî êóñ ëåã - êî ãî ëàí öþ ãà çà ëè øèòü ñÿ ðåï ðå ñî âà íèì íà çàâ æäè. Ï³ñëÿ ðå à ðàí æó âàí íÿ íå êî äó þ ÷à òðàíñ êðèïö³ÿ ñåí - ñî âî ãî ³ àí òè ñåí ñî âî ãî ëàí öþ ãà ÄÍÊ ó ëî êó ñàõ ãåí³â ëåã êèõ ëàí öþã³â òåæ ïðè ïè íÿºòüñÿ [17]. Ó âè ïàä êó óñï³øíî¿ ïå ðå áó äî âè îä íî ãî ç ëî - êóñ³â ãå íà ëåã êî ãî ëàí öþ ãà íà ìåì áðàí³ êë³òè íè ç’ÿâ ëÿºòüñÿ ìåì áðà íîç â’ÿ çà íà ôîð ìà ³ìó íîã ëî - áóë³íó Ì (mIgM), ùî çíà õî äèòü ñÿ â ñêëàä³ Â-êë³òèí íî ãî ðå öåï òî ðà (BcR). Ñèã íàë â³ä ïî - âíîö³ííî ãî IgM ïðè ïè íÿº ñïðî áè ïå ðå áó äî âè ³íøèõ àëåëü íèõ ëî êóñ³â òà ïî ïå ðåä æàº çà ãè áåëü Â-ë³ìôî öè òà íà ñòàä³¿ íå çð³ëèõ Â-êë³òèí (ÀÀ4+mIgM+mIgD–). Àëå ÿê ùî BcR âè ÿâ ëÿºòüñÿ àâ - òî ðå àê òèâ íèì, ó êë³òèí³ ðå àê òè âó þòü ñÿ ãå íè ðå - êîìá³íàç Rag-1 ³ Rag-2, çà âäÿ êè ÷î ìó çä³éñíþºòüñÿ ñïðî áà ðå äà ãó âàí íÿ ãå íà ëåã êî ãî ëàí öþ ãà ³ìó - íîãëî áóë³íó âíàñë³äîê íî âî¿ ðå êîìá³íàö³¿ ó ëî êóñ³ ãå íà k-ëàí öþ ãà ³ìó íîã ëî áóë³íó òà ïðè íå âäà÷³ – â àëåëü íî ìó ëî êóñ³, ùî äîç âî ëÿº âè ðî áè òè òî ëå - ðàíòí³ñòü äî âëàñ íèõ àí òè ãåí³â îðãàí³çìó ç íà é ìåí - øè ìè âòðà òà ìè êë³òèí [14]. Ó òîé æå ÷àñ ðå äà ãó âàí - íÿ ãå íà âàæ êî ãî ëàí öþ ãà íå â³äáó âàºòüñÿ, îñê³ëüêè âíàñë³äîê V-DJ-ðå êîìá³íàö³¿ ðàçîì ³ç D-ñåã ìåí òà - ìè âòðà ÷à þòü ñÿ RSS [14]. Ë³ìôî öè òè, ÿê³ åêñïðå ñó þòü òî ëå ðàí òíèé äî âëàñ íèõ àí òè ãåí³â îðãàí³çìó BcR, çà ëè øà þòü ÷åð - âî íèé ê³ñòêî âèé ìî çîê òà ïðî äîâ æó þòü äîçð³âàí íÿ ó ñå ëåç³íö³, äå ïå ðå õî äÿòü ó ñòàä³þ çð³ëèõ Â-êë³òèí (CD19+ÀÀ4–mIgM+mIgD+) ³ çðåø òîþ ïðèºäíó þòü ñÿ äî ïî ïó ëÿö³¿ ïå ðè ôåð³éíèõ Â-ë³ìôî öèò³â. Ïðè öüî - ìó, îñê³ëüêè êë³òè íè âè õî äÿòü ç ì³êðî î òî ÷åí íÿ, ÿêå ïðå çåí òóº IL-7, ñèã íàë³çàö³ÿ â³ä ðå öåï òî ðà IL-7 ïðè ïè íÿºòüñÿ, ùî ñïðè ÷è íÿº îñòà òî÷ íó ³íà êòè - âàö³þ ãåí³â ðå êîìá³íàç Rag-1 ³ Rag-2. Ó çð³ëèõ Â-êë³òèí íå ïðî äóê òèâí³ ³ìó íîã ëî áóë³íîâ³ ëî êó ñè – îäèí ç àëåëü íèõ ëî êóñ³â ãå íà âàæ êî ãî ëàí öþ ãà òà òðè ç ÷î òèðü îõ ëî êóñ³â ãåí³â ëåã êî ãî ëàí öþ ãà – ðåïðåñîâàí³ ³ çíàõîäÿòüñÿ ó ñêëàä³ ïå ðè öåí òðî ìåð - íî ãî ãåòåðîõðîìàòèíó. Çàç íà ÷è ìî, ùî íà ÿâí³ ó ëî êóñ³ ãå íà âàæ êî ãî ëàí öþ ãà äî ìî ìåí òó ïå ðå ìè êàí íÿ êëà ñó ñèí òå çî âà - íî ãî ³ìó íîã ëî áóë³íó ñåã ìåí òè Ñm òà Cd ðîç òà øî âó - þòü ñÿ áëèçü êî îäèí â³ä îä íî ãî, áó äó ÷è ðîçä³ëå íè - 16 ÃÀ ËÈÖÜ ÊÈÉ Â. À., ÊÎÌIÑÀ ÐÅÍ ÊÎ C. B. ìè ñïåé ñåð íîþ ïî ñë³äîâí³ñòþ äîâ æè íîþ âñüî ãî 5 òèñ. ï. í. Ïåð âèí íèé òðàíñ êðèïò òà êî ãî ëî êó ñó ì³ñòèòü ïî ñë³äîâ íîñò³, ç÷è òàí³ ç îá îõ çãà äà íèõ ñåã - ìåíò³â, ïðè ÷î ìó êîæ íà ç íèõ íå ñå ïî äâà ñàé òè ïîë³àäåí³ëþ âàí íÿ, ïåð øèì ç ÿêèõ çàê³í÷óºòüñÿ åê - çîí, ùî êî äóº ðîç ÷èí íó ôîð ìó â³äïîâ³äíî ãî ³ìó - íîã ëî áóë³íó, à äðó ãèì – ìåì áðà íîç â’ÿ çà íó. Ðîç - ùåï ëåí íÿ òà êî ãî ïåð âèí íî ãî òðàíñ êðèï òà ïî ñàé - òàõ ïîë³àäåí³ëþ âàí íÿ òà íà ñòóï íèé àëü òåð íàòèâ- íèé ñïëàé ñèíã äà þòü çìî ãó çð³ëèì Â-êë³òè íàì ñèí - òå çó âà òè ìåì áðà íîç â’ÿ çà íó, à ïëàç ìî öè òàì – ðîç - ÷èíí³ ôîðìè IgÌ ³ IgD îä íî ÷àñ íî. Ïå ðå íàö³ëþ âàí íÿ àê òèâ íîñò³ ðå êîìá³íàç ç ëî êóñ³â ãåí³â âàæ êèõ ³ìó íîã ëî áóë³íî âèõ ëàí - öþã³â íà ëî êó ñè ãåí³â ëåã êèõ ëàí öþã³â. Ï³ñëÿ óñï³øíî¿ V-DJ-ïå ðå áó äî âè òà ïî ÿ âè ñèã íà ëó â³ä pre-BcR êë³òè íà ïå ðå õî äèòü íà íà ñòóï íó ï³ñëÿ ñòàä³¿ ïðîÂ-êë³òèí ñòàä³þ ïðåÂ²-êë³òèí, íà ÿê³é ïðî äîâ æó þòü ä³ÿòè ò³ æ òðàíñ êðèïö³éí³ ôàê òî ðè, ùî é ðàí³øå – Å2À, EBF-1 ³ Pax-5. Îäíàê ñèã íàë â³ä pre-BcR ÿêè ìîñü ÷è íîì ïå ðå ðè âàº ñèã íàë³çàö³þ â³ä ðå öåï òî ðà IL-7 [16]. Â³äáó âàºòüñÿ øâèä êå ïðè - ãí³÷åí íÿ àê òèâ íîñò³ ãåí³â ðå êîìá³íàç Rag-1 ³ Rag-2 íà òðàíñ êðèïö³éíî ìó òà ðå êîìá³íà çè Rag-2 ùå é íà ïî ñòðà íñêðèïö³éíî ìó ð³âíÿõ [15]. ²íø³ òðàíñ - êðèïö³éí³ ôàê òî ðè, IRF4 òà IRF8, àê òè âî âàí³, ÿê ââà æà þòü, âñå òèì æå ñèã íà ëîì pre-BcR, çà ëó ÷à - þòü ñÿ òðàíñ êðèïö³éíè ìè ôàê òî ðà ìè Pu.1 òà Spi-B äî åí õàí ñåð³â ó ëî êó ñàõ ãåí³â ëåã êèõ ³ìó íîã ëî - áóë³íî âèõ ëàí öþã³â, ñòè ìó ëþ þ ÷è ¿õíþ òðàíñ - êðèïö³þ òà ðå ïî çèö³îíó âàí íÿ â åóõ ðî ìà òèí. Á³ëêè IRF4 ³ IRF8 òà êîæ ñï³ëüíî çà âåð øó þòü ñïðèé íÿò òÿ ïðåÂ²-êë³òè íîþ (CD24+CD43–) ñèã íà ëó â³ä pre- BcR. Äî öüî ãî ïðè ÷åò íèé Ikaros (çã³äíî ç îñòàíí³ìè óòî÷ íåí íÿ ìè, pre-BcR çà ó÷àñò³ àäàï òîð íî ãî á³ëêà SLP-65 çà ëó ÷àº Ikaros-ñïîð³äíå íèé á³ëîê Aiolos), ÿêèé, ôóíêö³îíó þ ÷è â äà íî ìó ðàç³ ÿê òðàíñ - êðèïö³éíèé ðåï ðå ñîð, âèò³ñíÿº ôàê òî ðè Å47 òà EBF-1 ³ç ñàéò³â çâ’ÿ çó âàí íÿ â ðå ãó ëÿ òîð íèõ ä³ëÿí - êàõ ãåí³â êîì ïî íåíò³â l5 ³ VpreÂ ñó ðî ãàò íî ãî ëåã - êî ãî ëàí öþ ãà (îñê³ëüêè ñàé òè çâ’ÿ çó âàí íÿ á³ëê³â Å47 òà EBF-1 ç îä íî ãî áî êó òà ôàê òî ðà Ikaros – ç ³íøî ãî ïå ðå êðè âà þòü ñÿ) ³ «ïðè âàá ëþº» õðî ìà - òèí-ðå ìî äå ëþ þ÷³ êîì ïëåê ñè NuRD ³ SWI-SNF, ÿê³ äå à öå òè ëþ þòü ³ ìå òè ëþ þòü ã³ñòî íè òà ñò³éêî ³íà - êòè âó þòü çà çíà ÷åí³ ãå íè [18]. Íà òîì³ñòü, â³äî ìî, ùî ôàê òîð Ikaros ôîð ìóº ì³ñòêè ì³æ ãå íà ìè l5 ³ VpreÂ òà ïå ðè öåí òðî ìåð íèì ãå òå ðîõ ðî ìà òè íîì; ìîæ ëè âî, öå ïî ëåã øóº äîñ òóï äî äà íèõ ãåí³â êîì - ïëåêñ³â, ÿê³ áå ðóòü ó÷àñòü ó ðå ìî äå ëþ âàíí³ õðî ìà - òè íó òà ðåï ðåñ³¿ òðàíñ êðèïö³¿ [18]. Âíàñë³äîê âòðà - òè ñó ðî ãàò íî ãî ëåã êî ãî ëàí öþ ãà ñèã íàë â³ä pre-BcR ïå ðå ñòàº íàä õî äè òè. Ó ðå çóëü òàò³ ñó êóï íîñò³ öèõ ïîä³é êë³òè íà ïå ðå - õî äèòü íà íà ñòóï íó ñòàä³þ äîçð³âàí íÿ – ñòàä³þ ïðåÂ²²-êë³òèí, ï³ä ÷àñ ÿêî¿ çà âäÿ êè ïðè ïè íåí íþ ñèã íàë³çàö³¿ â³ä pre-BcR â³äíîâ ëþºòüñÿ íàä õîä æåí - íÿ ñèã íà ëó â³ä ðå öåï òî ðà IL-7, ÷å ðåç ùî ïî íîâ - ëþºòüñÿ åêñïðåñ³ÿ ãåí³â ðå êîìá³íàç Rag-1 ³ Rag-2 òà â³äáó âàºòüñÿ äðó ãà ãî ëîâ íà ïîä³ÿ Â-ë³ìôî ïî å çó – çáè ðàí íÿ ãå íà ëåã êî ãî ³ìó íîã ëî áóë³íî âî ãî ëàí öþ - ãà. Çà ó âà æè ìî, ùî çà òîé ïåð³îä, ïî êè àê òèâí³ñòü ðå öåï òî ðà IL-7 òà ðå êîìá³íàç áó ëà ïðè ãí³÷å íà, ñòà - ëîñÿ ïî âåð íåí íÿ íå ïå ðå áó äî âà íî ãî ëî êó ñó ãåí³â âàæêî ãî ëàí öþ ãà â ãåòåðîõðîìàòèí òà ðå ïî çèö³îíó- âàí íÿ ³ äåðåïðåñ³ÿ ëîêóñ³â ãåí³â ëåãêîãî ëàíöþãà. Åêñïðåñ³ÿ ãåí³â ðå êîìá³íàç Rag-1 ³ Rag-2 íà ñòàä³¿ ïðîÂ-êë³òèí êðè òè÷ íèì ÷è íîì çà ëå æèòü â³ä ôàê òî ðà Foxp1, çäàò íî ãî çâ’ÿ çó âà òè ñÿ ç åí õàí ñå ðîì Erag. Ó ðàç³ ³íà êòè âàö³¿ Foxp1 ïå ðåõ³ä äîçð³âà þ ÷èõ ë³ìôî¿ äíèõ åëå ìåíò³â ç³ ñòàä³¿ ïðîÂ-êë³òèí íà ñòàä³þ ïðåÂ²-êë³òèí íå ìîæ ëè âèé [19]. Ç îãëÿ äó íà öå ìè ââà æàºìî çà ìîæ ëè âå çà ïðî ïî íó âà òè ìå - õàí³çì òèì ÷à ñî âî¿ òà îñòà òî÷ íî¿ ³íà êòè âàö³¿ ãåí³â ðå êîìá³íàç ï³ä ÷àñ ë³ìôî ïî å çó, ùî ïå ðå äáà ÷àº ó÷àñòü ì³êðîÐÍÊ. Îäíàê ñïåð øó ðîç ãëÿ íå ìî ìå õàí³çì ó÷àñò³ îñòàíí³õ ó ðå ãó ëÿö³¿ åêñïðåñ³¿ ãåí³â. ßê ïî êà çà íî íå äàâí³ìè äîñë³äæåí íÿ ìè, ïðè - ãí³÷åí íÿ åêñïðåñ³¿ ãå íà ìî æå áó òè âèê ëè êà íå íå ëè - øå ðåï ðå ñî ðà ìè á³ëêî âî¿ ïðè ðî äè, à é ³íòåð ôå ðó þ - ÷è ìè ÐÍÊ (RNAi), äî ÿêèõ íà ëå æàòü êî ðîòê³ ³íòåð - ôå ðó þ÷³ ÐÍÊ (siRNA) òà ì³êðîÐÍÊ (miRNA). Ïî ïå ðåä íè êè îñòàíí³õ (pri-miRNA), ç÷è òàí³ ç âëàñ - íèõ ãåí³â ó êë³òèí³, óòâî ðþ þòü íå äîñ êî íàë³ øïèëü - êè, ÿê³ ñïî ÷àò êó ïå ðå òâî ðþ þòü ñÿ ï³ä âïëè âîì ÿäåð - íî¿ ðè áî íóê ëå à çè III Drosha íà äâî ëàí öþ ãîâ³ pre-miRNA äîâ æè íîþ áëèçü êî 60 ï. í. [20]. Ó öè - òîï ëàç ìó pre-miRNA ïî òðàï ëÿ þòü çà âäÿ êè àê òèâ - íî ìó òðàíñ ïîð òó çà ó÷àñò³ åê ñïîð òè íó 5 ³ òàì íà - ðåøò³ ðîç ùåï ëþ þòü ñÿ åí äî ðè áî íóê ëå à çîþ III Dicer íà ôðàã ìåí òè äîâ æè íîþ áëèçü êî 22 íóê ëå î - 17 ÐÅ ÊÎÌÁ²ÍÀÖ²ß Ó ËÎ ÊÓ ÑÀÕ ²ÌÓ ÍÎÃ ËÎ ÁÓË²ÍÎ ÂÈÕ ÃÅÍ²Â òèä³â [21]. Îñòàíí³ äî ëó ÷à þòü ñÿ äî êîì ïëåêñ³â RISC (RNA interfering silencing complex), äå ðîçïë³òà þòü ñÿ çà äî ïî ìî ãîþ á³ëêà ðî äè íè Argonaute ³ ñòà þòü çð³ëè ìè miRNA, ÿê³ áå ðóòü ó÷àñòü ó ðå ãó ëÿö³¿ åêñïðåñ³¿ ãåí³â åó êàð³îò íèõ êë³òèí, çâ’ÿ çó þ ÷è ñÿ ç êîì ïëå ìåí òàð íè ìè ä³ëÿí êà - ìè ¿õí³õ ìÐÍÊ, ùî â ðîñëèííèõ êë³òèí âèêëèêàº ðóéíóâàííÿ ìÐÍÊ ³, îòæå, ñàéëåíñèíã ãåí³â [22]. Ïîñ òòðà íñêðèïö³éíèé miRNA-çà ëåæ íèé ñàé - ëåí ñèíã ó òâà ðèí íèõ êë³òè íàõ ìàº ïåâí³ îñîá ëè - âîñò³. Ïî-ïåð øå, äëÿ íüî ãî äîñ òàò íüî, ùîá ç ìÐÍÊ-ì³øåí íþ âçàºìîä³ÿâ íå óâåñü ëàí öþã ìî ëå - êó ëè miRNA, ÿê ó ðîñ ëèí íèõ êë³òèí, à òàê çâà íà seed-ä³ëÿí êà – ïî ñë³äîâí³ñòü ç 1-ãî àáî 2-ãî ïî 7-é ÷è 8-é íóê ëå î òèä íà 5'-ê³íö³ miRNA. Ó öüî ìó âè - ïàä êó miRNA ä³º ó ñêëàä³ miRNA-ðè áî íóê ëå îï ðî - òå¿ íó (miRNP – miRNA-ribonucleoprotein) òà ñïðè - ÷è íÿº íå ðîç ùåï ëåí íÿ ìÐÍÊ, à ïðè ãí³÷åí íÿ ¿¿ òðàíñ ëÿö³¿ ï³ñëÿ ñòàä³¿ ³í³ö³àö³¿. ª ÷î òè ðè îñíîâ íèõ òè ïè seed-ä³ëÿí êè: ñåê ñòè ìåð íà (6mer), óòâî ðå íà íóê ëå î òè äà ìè ç 2-ãî ïî 7-é, ñåï òè ìåð íà m8 (7mer-m8) – ç 2-ãî ïî 8-é, ñåï òè ìåð íà 1À (7mer- 1À) – ç 1-ãî ïî 7-é, òà îêòà ìåð íà (8mer) – ç 1-ãî ïî 8-é, ïðè ÷î ìó â îá îõ îñòàíí³õ âè ïàä êàõ ó ñàéò³ çâ’ÿ - çó âàí íÿ miRNA ïåð øèì íóê ëå î òè äîì ç 3'-ê³íöÿ º àäåí³í [23]. Êî ëè âçàºìîä³ÿ seed-ä³ëÿí êè ç ì³øåí íþ âè ÿâ ëÿºòüñÿ íå ïîâ íîþ (seed-ä³ëÿí êà º íàä òî êî ðîò - êîþ, óòâî ðþº ïåò ëþ ÷è ì³ñòèòü íóê ëå î òè äè, íå êîì - ïëå ìåí òàðí³ ì³øåí³), miRNA âñå æ ìî æå ïðî ÿ âè òè ñâîþ ôóíêö³þ – çà óìî âè, ùî ê³ëüêà ç ¿¿ íóê ëå î - òèä³â ó ïî ëî æåíí³ 12–17 òà êîæ ñïà ðÿòü ñÿ ç ì³øåí - íþ [23]. Ïî-äðó ãå, miRNA ó òâà ðèí íèõ êë³òè íàõ ïðî ÿâ - ëÿº ñâ³é åôåêò, âçàºìîä³þ÷è ç ñàé òà ìè ó 3'-ê³íöåâ³é íå òðà íñëüî âàí³é îá ëàñò³ (3'-UTR – 3'-untranslated region) ìî ëå êó ëè ÐÍÊ, àëå íå â ä³ëÿíö³ 5'-UTR ÷è ñòàð òî âî ãî êî äî íó. Á³ëüøå òî ãî, 3'-UTR-ñàé òè miRNA ïî âèíí³ áó òè â³ääà ëåí³ íå ìåíø ÿê íà 15 íóê ëå î òèä³â â³ä ñòîï-êî äî íó [23]. Ö³ åôåê òè ìà þòü äî ñèòü áà íàëü íå ïî ÿñ íåí íÿ – îñê³ëüêè ³ç ñàé òîì ó ïî ñë³äîâ íîñò³-ì³øåí³ ñïà ðþºòüñÿ íå âñÿ ìî ëå êó ëà miRNA, à ëè øå ¿¿ seed-ä³ëÿí êà òà ³íîä³ ùå ê³ëüêà íóê ëå î òèä³â, ðîç òà øî âà íèõ íà 3'-ê³íö³, ðè áî ñî ìà, ïðî òÿ ãó þ ÷è ìàò ðè÷ íó ÐÍÊ êð³çü ñå áå ï³ä ÷àñ òðàíñ - ëÿö³¿, çäàò íà ëåãêî â³ää³ëèòè ïðèºäíàí³ miRNA, ³ òîìó îñòàíí³ ìîæóòü ïðîÿâëÿòè ñâ³é âïëèâ ëèøå çà ðàõóíîê ïðèêð³ïëåííÿ ó òèõ ä³ëÿíêàõ ÐÍÊ-ì³øåí³, ÿê³ íå âçàºìîä³þòü ç ðèáîñîìàìè [23]. Íà íàø ïî ãëÿä, ³íà êòè âàö³ÿ ãåí³â ðå êîìá³íàç ìî æå áó òè çó ìîâ ëå íà òèì, ùî ìÐÍÊ ôàê òî ðà Foxp1 çà çíàº miRNA-çà ëåæ íî ãî ïî ñòòðà íñêðèïö³éíî ãî ñàé ëåí ñèí ãó. Ìè âè ÿ âè ëè in silico çà äî ïî ìî ãîþ ïðî ãðàì íî ãî ïà êå òó TargetScan 4.0 (http:// www.targetscan.org) ó 3'-UTR-ä³ëÿíö³ äà íî¿ ìÐÍÊ âè ñî êî êîí ñåð âà òèâ íèé ñàéò çâ’ÿ çó âàí íÿ miRNA miR-181 òè ïó 7mer-m8 òà êîí ñåð âà òèâ íèé ñàéò çâ’ÿ çó âàí íÿ miRNA miR-150 òåæ òèïó 7mer-m8 (ðèñ. 2). Ó òîé æå ÷àñ â³äî ìî, ùî åêñïðåñ³ÿ miR-181 ïðî - ÿâ ëÿºòüñÿ óæå â íå äè ôå ðåíö³éî âà íèõ êë³òè íàõ ê³ñòêî âî ãî ìîç êó ³ ï³äâè ùóºòüñÿ ó Â-êë³òè íàõ (â çð³ëèõ Â-ë³ìôî öè òàõ âî íà ïðè ïè íÿºòüñÿ), à åêñïðåñ³ÿ miR-150 ïå ðå áó âàº íà âè ñî êî ìó ð³âí³ â çð³ëèõ Ò- òà Â-êë³òè íàõ [24]. Öå ìî æå îçíà ÷à òè, ùî òèì ÷à ñî âà ³íà êòè âàö³ÿ ãåí³â ðå êîìá³íàç íà ñòàä³¿ ïðåÂ²-êë³òèí îá óìîâ ëå íà ñàé ëåí ñèí ãîì ìÐÍÊ ôàê - òî ðà Foxp1 ÷å ðåç âïëèâ miR-181 çà â³äñóò íîñò³ àê - òèâ íî¿ åêñïðåñ³¿ ãå íà Foxp1, âèê ëè êà íî¿ òèì ÷à ñî - âèì çíèê íåí íÿì ñèã íà ëó â³ä ðå öåï òî ðà IL-7. Äà íèé ìå õàí³çì ìî æå â³ä³ãðà âà òè âàæ ëè âó ðîëü ó ïå - ðåíàö³ëþ âàíí³ àê òèâ íîñò³ ðå êîìá³íàç ç ëî êóñ³â ãå - íà âàæ êî ãî ³ìó íîã ëî áóë³íî âî ãî ëàí öþ ãà íà ëî êó ñè ãåí³â ëåã êî ãî ëàí öþ ãà (ðèñ. 3). Îñòà òî÷ íà ³íà êòè - âàö³ÿ ãåí³â ðå êîìá³íàç ó çð³ëèõ Â-ë³ìôî öèò³â îá - óìîâ ëå íà, ÿê íàì çäàºòüñÿ, ó òî ìó ÷èñë³ ³ ñàé ëåí - ñèí ãîì ìÐÍÊ ôàê òî ðà Foxp1 ÷å ðåç âïëèâ miR-150. Âîä íî ÷àñ ó ìÐÍÊ áåçïîñåðåäíüî ãåí³â ðåêîìá³íàç Rag1 ³ Rag2 ñàéò³â çâ’ÿçóâàííÿ äàíèõ miRNA íàìè íå âèÿâëåíî. Ñî ìà òè÷í³ ã³ïåð ìó òàö³¿ ³ ïå ðå ìè êàí íÿ êëà ñó ³ìó íîã ëî áóë³í³â. Â³äïîâ³äü çð³ëèõ Â-ë³ìôî öèò³â íà àí òè ãåí íó ñòè ìó ëÿö³þ çà ëå æèòü â³ä ¿õíüî¿ ëî - êàë³çàö³¿ – Â-êë³òè íè êðà éî âî¿ çî íè òà äå ÿ êå ÷èñ ëî ôîë³êó ëÿð íèõ Â-ë³ìôî öèò³â â³äðà çó äè ôå - ðåíö³þþòü ñÿ ó ïëàç ìî öè òè, ÿê³ âè ðîá ëÿ þòü íèç ü - êî àô³íí³ àí òèò³ëà. Òåðì³í ¿õíüî ãî æèò òÿ íå âå ëè - êèé – ïðî òÿ ãîì ïðè áëèç íî 1 òèæ íÿ âî íè çà çíà þòü àïîï òî çó. ²íø³ ôîë³êó ëÿðí³ Â-êë³òè íè ï³ñëÿ àí òè - ãåí íî¿ ñòè ìó ëÿö³¿ çà âäÿ êè øâèä êî ìó çðîñ òàí íþ ð³âíÿ òðàíñ êðèïö³éíî ãî ôàê òî ðà Bcl-6 ïåâ íèé ÷àñ ïðîë³ôå ðó þòü ó çà ðîä êî âèõ öåí òðàõ ë³ìôî âóçë³â. Ïðè öüî ìó àô³íí³ñòü ¿õí³õ BcR çì³íþºòüñÿ ³ â ïåâ - 18 ÃÀ ËÈÖÜ ÊÈÉ Â. À., ÊÎÌIÑÀ ÐÅÍ ÊÎ C. B. íî¿ ê³ëüêîñò³ êë³òèí ñòàº âè ñî êîþ âíàñë³äîê ñî ìà - òè÷ íèõ ã³ïåð ìó òàö³é ó ãå íàõ ³ìó íîã ëî áóë³íî âèõ ëàí öþã³â – ôàê òîð IRF4, ùî åêñïðå ñóºòüñÿ ï³ä âïëè âîì Pax-5 íà íèç ü êî ìó ð³âí³, âèê ëè êàº åêñïðåñ³þ ãå íà Aicda, ÿêèé êî äóº á³ëîê AID – öè òè - äèí-äåç àì³íà çó – íå îáõ³äíèé äëÿ çä³éñíåí íÿ ñî ìà - òè÷ íèõ ã³ïåð ìó òàö³é òà ïå ðå ìè êàí íÿ êëà ñó ³ìó íîã - ëî áóë³íó. Ï³ä âïëè âîì öè òè äèí-äåç àì³íà çè çà ëèø - êè öè òî çè íó â ÄÍÊ âòðà ÷à þòü àì³íîã ðó ïó, ñòà þ ÷è çà ëèø êà ìè óðà öè ëó; îñê³ëüêè îñòàíí³é êîì ïëå ìåí - òàð íèé àäåí³íó, òî ïîä àëü øà ðåïë³êàö³ÿ ÄÍÊ ìî æå ïðè çâî äè òè äî çàì³íè ïà ðè öè òî çèí–ãó àí³í ïà ðîþ òèì³í–àäåí³í çà óìî âè íå âòðó ÷àí íÿ ñèñ òå ìè ðå ïà - ðàö³¿ ÄÍÊ, ùî ðîçï³çíàº äåç àì³íî âàí³ íóê ëå î òè äè. Ïðè öüî ìó ÷àñ òî òà ìó òàö³é ó ÄÍÊ, ÿêà êî äóº âàð³àáåëüí³ ä³ëÿí êè ³ìó íîã ëî áóë³íî âèõ ëàí öþã³â, çðîñ òàº ó 105 ðàç³â ïî â³äíî øåí íþ äî ñïîí òàí íî ãî ð³âíÿ, äî ñÿ ãà þ ÷è çíà ÷åí íÿ 10–3 íà êîæ íó ïà ðó íóê - ëå î òèä³â [25]. Âðà õî âó þ ÷è, ùî âàð³àáåëüí³ ä³ëÿí êè ëåã êî ãî òà âàæ êî ãî ëàí öþã³â êî äó þòü çà ãà ëîì 600 ï. í., çà òà - êèõ óìîâ îäíà ìó òàö³ÿ ó íèõ ïðè ïà äàº â ñå ðåä íüî ìó íà êîæíèõ äâà êë³òèííèõ öèêëè. Êð³ì òîãî, ï³ä âïëèâîì íåç’ÿñîâàíîãî ìåõàí³çìó ñîìàòè÷í³ ã³ïåðìóòàö³¿ â îñíîâíîìó êîíöåíòðóþòüñÿ â ÄÍÊ, ùî êîäóº ã³ïåðâàð³àáåëüí³ ä³ëÿíêè ÿê ëåãêèõ, òàê ³ âàæêèõ ³ìóíîãëîáóë³íîâèõ ëàíöþã³â [25]. Àíòèãåííà ñòè ìó ëÿö³ÿ ó ïîºäíàíí³ ³ç âïëè âîì öè òîê³í³â, çîê ðå ìà IL-4, ÷àñ òî ñïðè ÷è íÿº ùå îäíó ïå ðå áó äî âó ÄÍÊ ó ëî êóñ³ ãå íà âàæ êî ãî ³ìó íîã ëî - áóë³íî âî ãî ëàí öþ ãà – ðå êîìá³íàö³þ ôóíêö³îíó þ - ÷î ãî VDJ-ñåã ìåí òà ç îäíèì ³ç ãåí íèõ CH-ôðàã - ìåíò³â, ðîç òà øî âà íèõ çà Ñm- òà Ñd-ôðàã ìåí òà ìè, âíàñë³äîê ÷î ãî ³ìó íîã ëî áóë³í, çáåð³ãà þ ÷è ñâîþ àí - òè ãåí íó ñïå öèô³÷í³ñòü, çì³íþº êëàñ (³çî òèï) ç IgM/IgD íà IgG3, IgG1, IgG2b, IgG2a, IgE àáî IgA. Äà íèé ïðî öåñ îïî ñå ðåä êî âóºòüñÿ ïî ñë³äîâ íîñ òÿ - ìè, íàçâà íè ìè ä³ëÿí êà ìè ïå ðå ìè êàí íÿ (s-ä³ëÿí êà - ìè – â³ä àíãë. switch regions), ðîç òà øî âà íè ìè â ³íòðîí³ á³ëÿ 5'-ê³íöÿ êîæ íî ãî ³ç CH-ñåã ìåíò³â (îêð³ì Ñd). Ö³ ïî ñë³äîâ íîñò³ ñêëà äà þòü ñÿ ç ìíî æèí íèõ êî - ðîò êèõ ïî âòîð³â (GAGCT òà TGGGG) ³ ìà þòü çíà÷ - íó äîâ æè íó – â³ä 2 äî 10 òèñ. ï. í. Âçàºìîä³þ÷è ç sm-ä³ëÿí êîþ ãåí íîãî Ñm-ñåã ìåí òà, ÿêèé êî äóº êîí - ñòàí òíó îá ëàñòü ìî ëå êó ëè IgÌ (äèâ. ðèñ. 1), îäíà ç s-ä³ëÿ íîê, ùî ôëàí êóº â³ääà ëåí³ø³ CH-ñåã ìåí òè, 19 ÐÅ ÊÎÌÁ²ÍÀÖ²ß Ó ËÎ ÊÓ ÑÀÕ ²ÌÓ ÍÎÃ ËÎ ÁÓË²ÍÎ ÂÈÕ ÃÅÍ²Â Ðèñ. 2. Êîí ñåð âà òèâí³ òà âè ñî êî êîí ñåð âà òèâí³ ñàé òè çâ’ÿ çó âàí íÿ miRNA â 3'-UTR-ä³ëÿíö³ ìÐÍÊ ãåíà Foxp1. Ñàé òè miR-181 ³ miR-150 ïî çíà ÷å íî ïðÿ ìî êóò íè êà ìè 20 ÃÀ ËÈÖÜ ÊÈÉ Â. À., ÊÎÌIÑÀ ÐÅÍ ÊÎ C. B. Ðèñ. 3. Ó÷àñòü miRNA miR-181 ³ miR-150 ó ðå ãó ëÿö³¿ åêñïðåñ³¿ ãåí³â ðå êîìá³íàç îá óìîâ ëþº ôîð ìó âàí íÿ òà ïîä àëü øå âèð³çà ííÿ îñîá ëè âîþ ïå ðå ìè êà þ ÷îþ ðå êîìá³íà çîþ (switch recombinase) ïåòë³, ÿêà âêëþ ÷àº ÄÍÊ, ðîç òà øî âà íó ì³æ âçàºìîä³þ÷è ìè ä³ëÿí êà ìè. Ó öþ ïåò ëþ ïî - òðàï ëÿ þòü, ÿê ïðà âè ëî, ñåã ìåí òè, ùî êî äó þòü êîí - ñòàíòí³ îá ëàñò³ ³ìó íîã ëî áóë³í³â Ì ³ D, âíàñë³äîê ÷î ãî íóê ëå î òèä íà ïî ñë³äîâí³ñòü VDJ-ñåã ìåí òà çà - çâè÷àé ïîºäíóºòüñÿ ç ïî ñë³äîâí³ñòþ, â³äïîâ³äàëü- íîþ çà Ñ-ôðàã ìåíò îä íî ãî ç âàð³àíò³â IgG. Ó ðå êîì- á³íî âà íî ìó ëî êóñ³ çáåð³ãàºòüñÿ s-ä³ëÿí êà ì³æ VDJ- òà íà é áëèæ ÷èì ³ç Ñ-ñåã ìåíò³â, òî ìó ìîæ ëè âèì º ïî âòîð íèé ðà óíä ñïëàé ñèí ãó ÄÍÊ ó êîí ñòàíòí³é çîí³ ëî êó ñó, çîê ðå ìà, ñïî ëó ÷åí íÿ VDJ-ôðàã ìåí òà ç íóê ëå î òèä íè ìè ïî ñë³äîâ íîñ òÿ ìè, ÿê³ êîäó þòü êîí - ñòàíòí³ ä³ëÿí êè ³ìó íîã ëî áóë³í³â E àáî A. Ïå ðåõ³ä Â-öåí òðî öèò³â ó òåðì³íà ëüíó ñòàä³þ ñïåö³àë³çàö³¿ – ñòàä³þ ïëàç ìî öèò³â – ïðè çó ïè - íÿºòüñÿ, äî ïî êè â íèõ çà ëè øàºòüñÿ àê òèâ íèì ôàê - òîð Bcl-6, îñê³ëüêè â³í ïðè ãí³÷óº àê òèâí³ñòü ãå íà prdm1, ùî êî äóº òðàíñ êðèïö³éíèé ðåï ðå ñîð Blimp-1 – êëþ ÷î âèé ôàê òîð äè ôå ðåíö³àö³¿ ïëàç ìî - öèò³â [26]. Íå âå ëè êà ê³ëüê³ñòü òà êèõ êë³òèí ïðè öüî ìó ï³ä âïëè âîì ôàê òî ðà Bcl-6 ïå ðå òâî ðþºòüñÿ ó Â-êë³òè íè ïàì ’ÿò³. Ëè øå ï³ñëÿ ïî âòîð íî¿ àí òè ãåí - íî¿ ñòè ìó ëÿö³¿ ð³âåíü á³ëêà Bcl-6 ó Â-öåí òðî öè òàõ òà Â-êë³òè íàõ ïàì ’ÿò³ ð³çêî çíè æóºòüñÿ âíàñë³äîê éî ãî ôîñ ôî ðè ëþ âàí íÿ ÌÀÐ-ê³íà çîþ òà ïîä àëü øî¿ óá³êâ³òèí³çàö³¿ ³ ïðî òå à ñîì íî¿ äåã ðà äàö³¿, ùî ñïðèÿº äå ðåï ðåñ³¿ ãå íà prdm1 ³, îò æå, ðî áèòü â³ðîã³äíè ìè ïî ÿ âó òà çðîñ òàí íÿ ð³âíÿ ôàê òî ðà Blimp-1. Îñòàíí³é, âèê ëè êà þ ÷è äè ôå ðåíö³àö³þ Â-êë³òèí ó ïëàç ìî öè òè, çó ïè íÿº ïðî öåñ ñî ìà òè÷ - íèõ ã³ïåð ìó òàö³é òà ïå ðå ìè êàí íÿ êëà ñó ³ìó íîã ëî - áóë³í³â, ðåï ðå ñó þ ÷è ãå íè âàæ ëè âèõ äëÿ íüî ãî ôàê - òîð³â AID, Stat6 (ùî º ìåä³àòî ðîì ñèã íà ëó ðå öåï òî - ðà IL-4, ÿêèé ñïðè ÷è íÿº åêñïðåñ³þ òðàíñ êðèï òà Ig1, íå îáõ³äíî ãî äëÿ ïå ðå ìè êàí íÿ ³çî òèï³â), ñóá îäè - íèöü Ku70 ³ Ku86 ÄÍÊ-ïðî òå¿íê³íà çè (DNA-PK) [26]. Çàç íà ÷è ìî, ùî â ïåð øó ÷åð ãó ïî âòîð íî¿ àí òè - ãåí íî¿ ñòè ìó ëÿö³¿ ³, îò æå, êëî íàëü íî¿ åêñïàíñ³¿ òà ïåðåòâîðåííÿ ó ïëàçìîöèòè çàçíàþòü ò³ Â-êë³òèíè, BcR ÿêèõ çàâäÿêè ñîìàòè÷íèì ã³ïåðìóòàö³ÿì âè ÿ - âè ëè ñÿ âèñîêîàô³ííèìè äî àíòèãåíó. Àíòèñåíñîâà ÐÍÊ òà àëåëü íå âèê ëþ ÷åí íÿ ó ëî êó ñàõ ³ìó íîã ëî áóë³íî âèõ ãåí³â. ßê çãà äó âà ëî ñÿ âè ùå, îá èä âà àëåë³ íå ïå ðå áó äî âà íèõ ëî êóñ³â ãåí³â âàæ êî ãî òà ëåã êî ãî ³ìó íîã ëî áóë³íî âèõ ëàí öþã³â ó ïðî öåñ³ äè ôå ðåíö³àö³¿ Â-ë³ìôî öèò³â àê òèâ íî òðàíñ êðè áó þòü ñÿ ç óòâî ðåí íÿì íå êî äó þ ÷èõ ÐÍÊ. Ó êîí ñòàíòí³é îá ëàñò³ ëî êó ñó ãå íà âàæ êî ãî ëàí öþ - ãà ó ñåí ñî âî ìó íà ïðÿì êó ç÷è òóºòüñÿ òðàíñ êðèïò m0, ïî ÷è íà þ ÷è â³ä ïðî ìî òî ðà PDQ52 (ÿêèé çíà õî äèòü - ñÿ ç 5'-áî êó DQ52 – DH-ñåã ìåí òà, íà é áëèæ ÷î ãî äî JH-ñåã ìåíò³â), òà òðàíñ êðèïò Im , ïî ÷è íà þ ÷è â³ä åí - õàí ñå ðà Åm (ðîç òà øî âà íî ãî, íà ãà äàºìî, â ³íòðîí³ ì³æ îñòàíí³ì ç J-ñåã ìåíò³â òà sm-ä³ëÿí êîþ Ñm-ñåã - ìåí òà) – äèâ. ðèñ. 1 [17]. Îáèä âà çà çíà ÷å íèõ òðàíñ - êðèï òè çà çíà þòü ñïëàé ñèí ãó ç óòâî ðåí íÿì ÐÍÊ, ùî ñêëà äàºòüñÿ ç m0- àáî â³äïîâ³äíî Im-åê çî íà òà Ñm-åê - çîí³â. Â³äì³òè ìî, ùî óòâî ðåí íÿ m0-òðàíñ êðèï òà ïðè ïè íÿºòüñÿ ï³ñëÿ D-J-ðå à ðàí æó âàí íÿ, íà òîì³ñòü DJ-ñåã ìåíò ïî ÷è íàº ïðî äó êó âà òè Dm-òðàíñ êðèïò [17]. Ó âàð³àáåëüí³é îá ëàñò³ ëî êó ñó ëàí öþ ãà ó ñåí - ñî âî ìó íà ïðÿì êó òðàíñ êðè áó þòü ñÿ V-ôðàã ìåí òè. Â àí òè ñåí ñî âî ìó íà ïðÿì êó äî D-J-ðå êîìá³íàö³¿ ñïîñ òåð³ãàºòüñÿ òðàíñ êðèïö³ÿ D- òà J-îá ëàñ òåé, ùî òåæ ïî ÷è íàºòüñÿ ïî áëè çó åí õàí ñå ðà Åm ³ íèì êîí - òðî ëþºòüñÿ (ðèñ. 1) [17]. Ïî êà çà íî, ùî çà äî ïî ìî - ãîþ äà íî¿ ÐÍÊ, à òà êîæ Im-òðàíñ êðèï òà åí õàí ñåð Åm ðå ãó ëþº ïå ðåá³ã D-J-ðå à ðàí æó âàí íÿ, éìîâ³ðíî, ðå - ìî äå ëþ þ ÷è ñòðóê òó ðó õðî ìà òè íó D- òà J-ä³ëÿ íîê [17]. Òà êîæ â àí òè ñåí ñî âî ìó íà ïðÿì êó ç÷è òó þòü ñÿ ì³æãåíí³ ä³ëÿí êè ó VH-îá ëàñò³. Â³äïîâ³äàëü íèé çà öå ðå ãó ëÿ òîð íèé åëå ìåíò ïî êè íå ³äåí òèô³êî âà íèé, àëå âñòà íîâ ëå íî, ùî öå íå ïðî ìî òîð PDQ52 ³ íå åí - õàí ñåð Åm [17]. Êð³ì òî ãî, ó íå ïå ðå áó äî âà íèõ ëî êó - ñàõ ëåã êèõ ëàí öþã³â ìàº ì³ñöå ñåí ñî âà òðàíñ - êðèïö³ÿ J- òà êîí ñòàí òíî¿ îá ëàñ òåé, à òà êîæ ñåí ñî âà ³ àí òè ñåí ñî âà – V-îá ëàñò³ (ðèñ. 1) [14]. Á³îëîã³÷íå çà âäàí íÿ íå êî äó þ ÷èõ ÐÍÊ íà ñüî - ãîäí³ îñòà òî÷ íî íå ç’ÿ ñî âà íî. Îñê³ëüêè ¿õíÿ òðàíñ - êðèïö³ÿ ñïîñ òåð³ãàºòüñÿ áåç ïî ñå ðåä íüî ïå ðåä ðå - êîìá³íàö³ºþ îä íî ãî ç àëåë³â ³ çà âåð øóºòüñÿ ï³ñëÿ íå¿, ïå ðå äáà ÷àºòüñÿ, ùî âî íà ñïðèÿº äå ìå òè ëþ âàí - íþ ÄÍÊ òà àöå òè ëþ âàí íþ ã³ñòîí³â ÷å ðåç çà ëó ÷åí íÿ õðî ìà òèí-ðå ìî äå ëþ þ ÷èõ êîì ïëåêñ³â [17]. Âèñ ëîâ - ëå íî äóì êó, ùî öå ÿâè ùå ÿêè ìîñü ÷è íîì ïî â’ÿ çà íå ç àëåëü íèì âèê ëþ ÷åí íÿì [14]. Çà ó âà æè ìî, ùî òðàíñ êðèïö³ÿ íå òðà íñëüî âà íî¿ ÐÍÊ ç êîí ñòàí òíî¿ îá ëàñò³ îá îõ àëåë³â ìàº ì³ñöå òàêîæ ó çð³ëèõ ñïëå - íî öèò³â ïåðåä çì³íîþ êëàñó ³ìóíîãëîáóë³íó [27]. 21 ÐÅ ÊÎÌÁ²ÍÀÖ²ß Ó ËÎ ÊÓ ÑÀÕ ²ÌÓ ÍÎÃ ËÎ ÁÓË²ÍÎ ÂÈÕ ÃÅÍ²Â Äîñ òå ìåí íèé ìå õàí³çì àëåëü íî ãî âèê ëþ ÷åí íÿ ïðè ðå à ðàí æó âàíí³ ëî êóñ³â ³ìó íîã ëî áóë³íî âèõ ãåí³â ó ë³òå ðà òóð³ íà ñüî ãîäí³ íå ðîç êðè òèé [14]. Çàç íà ÷è ìî, ùî ÷àñ òêà çð³ëèõ Â-êë³òèí, ÿê³ íå ñóòü äâà ïðî äóê òèâ íî ïå ðå áó äî âà íèõ mÍ-àëåë³ (VDJ+/VDJ+), ñòà íî âèòü ëè øå 0,01 % [28], ïðè ÷î ìó ó öüî ìó âè ïàä êó îäèí ç àëåë³â êî äóº âàæ êèé ëàí - öþã, ÿêèé ç òèõ ÷è ³íøèõ ïðè ÷èí íå ìî æå óâ³éòè äî ñêëà äó pre-BcR (³ òà êèì ÷è íîì äîç âî ëÿº ïå ðå áó äó - âà òèñü àëåëü íî ìó ëî êó ñó). Äà íà îá ñòà âè íà ñâ³ä÷èòü, ùî V-DJ-ïå ðå áó äî âà â ð³çíèõ àëåëü íèõ ëî êó ñàõ â³äáó âàºòüñÿ àñèí õðîí íî. Çã³äíî ç îäí³ºþ ç âèñ ëîâ ëå íèõ ã³ïî òåç, öüî ãî ìîæ íà áó ëî á äî ñÿã òè çà âäÿ êè ïðè ñóò íîñò³ â êë³òèí³ íå îáõ³äíèõ òðàíñ - êðèïö³éíèõ ôàê òîð³â ó ê³ëüêîñò³, íå äîñ òàòí³é äëÿ àê òè âàö³¿ åí õàí ñåð³â òà ïå ðå áó äî âè îä íî ÷àñ íî îá îõ àëåë³â [14]. ²íøà ìîæ ëèâ³ñòü ïî ëÿ ãàº íà ÷åá òî â òî ìó, ùî ïðè ðå êîìá³íàö³¿ âòðà ÷àºòüñÿ ôðàã ìåíò ÄÍÊ, çäàò - íèé ñïðèé ìà òè ïåâ íèé ïðè ãí³÷ó þ ÷èé ñèã íàë, ùî ç’ÿâ ëÿºòüñÿ â Â-êë³òèí³ ï³ñëÿ óñï³øíî¿ ïå ðå áó äî âè îä íî ãî ç àëåë³â – ÿê íà ñë³äîê, ðå êîìá³íî âà íèé ãåí çà ëè øàºòüñÿ àê òèâ íèì, à íå ïå ðå áó äî âà íèé ëî êóñ ïî âè íåí áóòè íå ãàé íî ðåï ðåñîâàíèì [14]. Âò³ì, ö³ ã³ïî òå çè óñï³øíî ïî ÿñ íþ þòü ëè øå òå, ÷î ìó îäèí ëî êóñ íå ìàº çà çíà âà òè ðå à ðàí æó âàí íÿ ï³ñëÿ óñï³øíîãî ðåàðàíæóâàííÿ ³íøîãî, àëå îñòàòî÷íî íà ïèòàííÿ, ÷îìó íå º ìîæëèâèì îä íî ÷àñ íå ðå à ðàí æó - âàí íÿ óñ³õ íàÿâíèõ ó äîçð³âàþ÷³é êë³òèí³ àëåë³â, íå â³äïîâ³äàþòü. Çà ãà ëîì, ïî ÿñ íåí íÿ ìå õàí³çìó àëåëü íî ãî âèê - ëþ ÷åí íÿ òà ³íøèõ ôå íî ìåí³â, äå ïðî ÿâ ëÿºòüñÿ åôåêò äî çè ãå íà, ñòà íî âèòü äî ñèòü íå ïðîñ òå çà âäàí - íÿ. Äà ëå êî íå âñ³ ãå íè çà çíà þòü àëåëü íî ãî âèê ëþ - ÷åí íÿ, àëå ÿê ùî âî íî äëÿ ÿêî ãî-íå áóäü ãå íà õà ðàê - òåð íå, òî áó äå íå îäì³ííî â³äáó âà òè ñÿ ó íà é øèð øî - ìó ä³àïà çîí³ êî ëè âàíü ð³âíÿ éî ãî åêñïðåñ³¿ òà ðå ãó ëÿ òîð íèõ âïëèâ³â. Íå çà ëåæ íî â³ä ê³ëüêîñò³ àëåë³â (à ¿õ ìî æå âè ÿ âè òè ñÿ ïðè ïåâ íèõ çà õâî ðþ - âàí íÿõ ³ á³ëüøå äâîõ) ó ðå çóëü òàò³ àëåëü íî ãî âèê - ëþ ÷åí íÿ â êë³òèí³ çàëèøèòüñÿ àêòèâíèì íå á³ëüøå ³ íå ìåíøå îäíîãî ç íèõ. Ïðî òå, ÿê ùî âðà õó âà òè, ùî òðàíñ êðèïö³¿, ïðè - íàéìí³ ³íîä³, ÿê ó âè ïàä êó àëåëü íèõ ëî êóñ³â ãåí³â ³ìó íîã ëî áóë³íî âèõ ëàí öþã³â, çà çíàº íå ëè øå ìàò - ðè÷ íèé ëàí öþã ÄÍÊ, àëå é àí òè ïà ðà ëåëü íèé, òà ïðè ïóñ òè òè, ùî òðàíñ êðèïò îä íî ãî ç íèõ º ïî ïå ðåä - íè êîì miRNA (çâà æà þ ÷è íà òó îá ñòà âè íó, ùî îêðåì³ miRNA êî äó þòü ñÿ ³íòðîí íè ìè ïî ñë³äîâ - íîñ òÿ ìè [29]), òî éìîâ³ðíèé ìå õàí³çì àëåëüíîãî âèêëþ÷åííÿ âèÿâëÿºòüñÿ äîâîë³ ïðîñòèì. Îäíèì ³ç àâ òîð³â äà íî¿ ñòàòò³ íå ùî äàâ íî çà ïðî - ïî íî âà íî ìå õàí³çì RNAi-îïî ñå ðåä êî âà íî ãî òðàíñ - êðèïö³éíî ãî ñàé ëåí ñèí ãó [30, 31], ÿêèé ïî ëÿ ãàº â òî ìó, ùî RNAi ïðî íè êàº ó êë³òèí íå ÿä ðî, äå ñêà íóº íóê ëå î òèä íó ïî ñë³äîâí³ñòü ëàí öþã³â ÄÍÊ ó ì³ðó ¿õíüî ãî ðîçïë³òàí íÿ ÐÍÊ-ïîë³ìå ðà çîþ II ïðè òðàíñ êðèïö³¿. Âè ÿ âèâ øè êîì ïëå ìåí òàð íó ä³ëÿí êó ÄÍÊ, RNAi çâ’ÿ çóºòüñÿ ç íåþ ³ ðåê ðó òóº êë³òèí íó ÄÍÊ-ìå òèë òðàí ñôå ðà çó DNMT3, ÿêà ìå òè ëþº â ÄÍÊ de novo öè òî çèí äè íóê ëå î òèä³â 5'-CG-3' òà òðè íóê ëå î òèä³â 5'-CNG-3', ñïàðåíèõ ç àíà ëîã³÷íè- ìè ñàéòàìè ó ñêëàä³ RNAi [30]. Íà êî ðèñòü çà ïðî ïî íî âà íî ãî ìå õàí³çìó ñâ³ä÷èòü íå ùî äàâ íå â³äêðèò òÿ ÿäåð íî ãî ³ìïîð òó óòâî ðå íî ãî RNAi òà á³ëêîì Ago2 êîì ïëåê ñó RISC [32], à òà êîæ çäàò íîñò³ ì³êðîÐÍÊ miR-320 ñïðèÿòè àñîö³àö³¿ ç ïðî ìî òî ðîì ãå íà POLR3D ³íøî ãî á³ëêà ðî äè íè Argonaute, Ago1, òà òðè ìå òèëü î âà íî ãî çà ë³çè íîì-27 ã³ñòî íà H3 [33], ùî, ÿê â³äî ìî, º ìàð êå - ðîì ðåïðåñ³¿. Îñê³ëüêè ÐÍÊ-ïîë³ìå ðà çà, òðàíñ êðè áó þ ÷è òîé ÷è ³íøèé ëàí öþã ÄÍÊ, ïî âèí íà â³äîê ðåì ëþ âà òè àáî ðîç ùåï ëþ âà òè çâ’ÿ çàí³ ç íèì ìî ëå êó ëè miRNA, âíàñë³äîê ÷î ãî âî íè ìî æóòü íå âñòè ãà òè ³í³ö³þâà òè ìå òè ëþ âàí íÿ ÄÍÊ, ìè ïðè ïóñ òè ëè, ùî ê³ëüêîñò³ miRNA, ç÷è òà íî¿ ëè øå ç îä íî ãî àëå ëÿ, íå äîñ òàò íüî äëÿ éî ãî ðåï ðåñ³¿ de novo. Àëåëüíå âèê ëþ ÷åí íÿ íà - ñòàº ÷å ðåç òå, ùî â êë³òèí³, äå ôóíêö³îíó þòü äâà ÷è á³ëüøå àëåë³â ãå íà, êîí öåí òðàö³ÿ ç÷è òà íî¿ ç íèõ miRNA ðà íî ÷è ï³çíî äî ñÿ ãàº ð³âíÿ, çà ÿêî ãî ÐÍÊ-ïîë³ìå ðà çà íå âñòè ãàº â³äîê ðå ìè òè miRNA, ñïà ðå íó ç òðàíñ êðè áî âà íèì ëàí öþ ãîì, äî òî ãî, ÿê âî íà çà ëó ÷èòü ÄÍÊ-ìå òèë òðàí ñôå ðà çó òà ³í³ö³þº íà íå ñåí íÿ ìå òèëü íî¿ ì³òêè íà çâ’ÿ çà íó ä³ëÿí êó ÄÍÊ, ìî äèô³êó âàí íÿ ïðè ëåã ëèõ ã³ñòîí³â ³ ïîä àëü - øå ðå ìî äå ëþ âàí íÿ õðî ìà òè íó (ðèñ. 4) [31]. Ó ï³äñóì êó îäèí ç àëåë³â ì³òèòü ñÿ ìàð êå ðà ìè ðåï ðåñ³¿ òà ïå ðå ñòàº ç÷è òó âà òè ñÿ, òîä³ ÿê ³íøèé çáåð³ãàº àê - òèâ íèé ñòà òóñ. Ðåï ðå ñî âà íèì âè ÿâ ëÿºòüñÿ òîé àëåëü, ÿêèé ìåíø àê òèâ íî çâ³ëüíÿºòüñÿ â³ä ïðèºäíà íî¿ miRNA, òîá òî ñëàáê³øå òðàíñ êðè - 22 ÃÀ ËÈÖÜ ÊÈÉ Â. À., ÊÎÌIÑÀ ÐÅÍ ÊÎ C. B. áóºòüñÿ (íà ïðèê ëàä, ÷å ðåç ÿê³ñü âè ïàä êîâ³ îñîá ëè - âîñò³ óòðè ìó þ ÷î ãî éî ãî òà ïðè ëåã ëî ãî õðî ìà òè íó). Çà ó âà æè ìî, ùî ïîð³ã êîí öåí òðàö³¿ miRNA, çà ÿêî¿ ³í³ö³þºòüñÿ ðåï ðåñ³ÿ, äëÿ êîæ íî ãî ç àëåë³â íå º ÿêî þñü ñòàí äàð òíîþ âå ëè ÷è íîþ, à ãíó÷ êî íà ëàø - òî âóºòüñÿ, ñòà þ ÷è òèì âèùîþ, ÷èì àê òèâí³øå òðàíñ êðè áóºòüñÿ àëåëü òà øâèä øå â³ää³ëÿ þòü ñÿ ã³áðè äè çî âàí³ ç îñòàíí³ì miRNA (ðèñ. 4). Çàâ äÿ êè öüîìó àëåëü íå âèê ëþ ÷åí íÿ ìî æå âñòà íîâ ëþ âà òè ñÿ ïðè áóäü-ÿêèõ ð³âíÿõ åêñïðåñ³¿ ãåí³â, ùî éî ãî çà - çíà þòü. Âàæ ëè âèì íà ñë³äêîì îñòàííüîãî º òå, ùî â ñè òó àö³¿, êî ëè â êë³òèí³ ïî ÷è íàº åêñïðå ñó âà òè ñÿ ³íøèé àëåëü, ïîð³ã êîí öåí òðàö³¿ miRNA, çà ÿêî¿ çà - äàºòüñÿ ðåï ðåñ³ÿ, äëÿ öüî ãî àëå ëÿ ìî æå âè ÿ âè òè ñÿ ³ñòîò íî íè æ÷èì, àí³æ äëÿ ïî âí³ñòþ àê òèâ íî ãî àëå - ëÿ, ³ â ãðà íè÷ íî ìó âè ïàä êó êîí öåí òðàö³ÿ miRNA, ç÷è òà íî¿ ç àêòèâíîãî àëåëÿ, áóäó÷è ï³äïîðîãîâîþ äëÿ ðåïðåñ³¿ éîãî ñàìîãî, ó òîé æå ÷àñ óæå âè ÿâ ëÿ - òè ìåòü ñÿ íàä ïî ðî ãî âîþ äëÿ àëåë³â, ÿê³ ëèøå ïî ÷è - íà þòü åêñïðå ñó âà òè ñÿ, ùî âåäå äî ¿õíüîãî ñàéëåí - ñèí ãó òà âñòà íîâ ëåí íÿ àëåëü íî ãî âèê ëþ ÷åí íÿ. Â³äçíà ÷è ìî òà êîæ, ùî ïî ïå ðåä íèê miRNA ó õî- ä³ ñâî ãî ñèí òå çó íå ïî âè íåí ñàì çà ïóñ êà òè ìå õàí³ç- ìè íà íå ñåí íÿ åï³ãå íå òè÷ íèõ ìàð êåð³â, îñê³ëüêè â³í ïðàã íå óòâî ðè òè øïèëü êó, ³ éî ãî çâ’ÿ çîê ³ç òðàíñ- êðè áî âà íèì ëàí öþ ãîì ÄÍÊ øâèä êî ðîç ðè âàºòüñÿ (ðèñ. 4). Âðà õî âó þ ÷ó òó îá ñòà âè íó, ùî miRNA º ïîõ³äíè ìè ìîá³ëüíèõ åëå ìåíò³â ãå íî ìó êëà ñó MITE (miniature inverted-repeat transposable ele- ments) [34], ïåð âèí íå á³îëîã³÷íå çà âäàí íÿ ñèñ òå ìè êë³òèí íèõ miRNA ïî ëÿ ãàëî, íà íà øó äóì êó, ó çà - õèñò³ ñòàá³ëüíîñò³ ãå íî ìó çà âäÿ êè òðàíñ êðèïö³éíî - 23 ÐÅ ÊÎÌÁ²ÍÀÖ²ß Ó ËÎ ÊÓ ÑÀÕ ²ÌÓ ÍÎÃ ËÎ ÁÓË²ÍÎ ÂÈÕ ÃÅÍ²Â Ðèñ. 4. Ã³ïî òå òè÷ íèé ìå õàí³çì miRNA-îïî ñå ðåä êî âà íî ãî àëåëü íî ãî âèê ëþ ÷åí íÿ ëî êó ñó ³ìó íîã ëî áóë³íî âî ãî ãåíà (àëåëü 1 ãî òî - âèé äî ðå êîìá³íàö³¿, àëåëü 2 çà çíàº ðåï ðåñ³¿) ìó ñàé ëåí ñèí ãó ìíî æèí íèõ êîï³é òðàíñ ïî çîí³â òà ³íøèõ ìîá³ëüíèõ åëå ìåíò³â. Âî ÷å âèäü, êë³òè íè çäàòí³ ñïå öèô³÷íî çíè æó âà òè àê òèâí³ñòü ìíî æèí - íèõ êîï³é òðàíñ ïî çîí³â äî ì³í³ìàëü íî ìîæ ëè âî ãî ð³âíÿ, äî ïóñ êà þ ÷è òðàíñ êðèïö³þ ìàê ñè ìóì îäí³º¿ ç íèõ òà âèêîðèñòîâó þ ÷è ÐÍÊ, ç÷è òà íó ç íå¿ ³ ïðî - öå ñî âà íó çà äî ïî ìî ãîþ åí äî íóê ëå àç Drosha òà Di- cer, äëÿ ì³÷åí íÿ óñ³õ ³íøèõ êîï³é ìàð êå ðà ìè ðåï ðå- ñ³¿, îêðå ìèì âè ïàä êîì ÷î ãî ³ º àëåëü íå âèê ëþ ÷åí íÿ. Àëåëüíå âèê ëþ ÷åí íÿ ëî êóñ³â ³ìó íîã ëî áóë³íî - âèõ ãåí³â, ÿê ìè ââà æàºìî, çä³éñíþºòüñÿ ó âêà çà íèé ñïîñ³á. ßê çà çíà ÷à ëî ñÿ, ëî êó ñè ïå ðåä ðå à ðàí æó âàí - íÿì çà çíà þòü àê òèâ íî¿ ñåí ñî âî¿ òà àí òè ñåí ñî âî¿ òðàíñ êðèïö³¿ (äèâ. âè ùå). ²ìîâ³ðíî, íå êî äó þ ÷èé òðàíñ êðèïò V-îá ëàñò³ ³ º ïî ïå ðåä íè êîì miRNA (ðèñ. 4). Ó ðå çóëü òàò³ çâ’ÿ çó âàí íÿ ç ö³ºþ miRNA ÄÍÊ â îä íî ìó ç ëî êóñ³â çà çíàº ìå òè ëþ âàí íÿ, ÿêå ïî øè ðþºòüñÿ íà ðå êîìá³íàö³éí³ ñèã íàëüí³ ïî - ñë³äîâ íîñò³. Ó ñâîþ ÷åð ãó, ìå òè ëþ âàí íÿ ÄÍÊ, ÿê â³äî ìî íà ñüî ãîäí³, ïðÿ ìî ïå ðå øêîä æàº ä³ÿëü íîñò³ ðå - êîìá³íàç [35]. Òî ìó ðå à ðàí æó âàí íÿ â³äáó âàºòüñÿ ëè øå â îä íî ìó ç àëåëü íèõ ëî êóñ³â ³ ëè øå ó ðàç³ éî ãî íå âäà÷³ ³íøèé àëåëü íèé ëî êóñ áó äå çà íî âî äå ìå - òèëü î âà íèé (÷å ðåç òå, ùî â êë³òèí³, ÿêà íå îò ðè ìà ëà ôóíêö³îíàëü íî ãî ³ìó íîã ëî áóë³íî âî ãî ãå íà, íå çíèê íå ñèã íàë â³ä ðåöåïòîðà IL-7, ÿêèé âèêëèêàº ðåïîçèö³îíóâàííÿ ëîêóñ³â òà çíÿòòÿ ç íèõ ìàðêåð³â ðåïðåñîâàíîãî õðîìàòèíó). Îñê³ëüêè íå âäà ëî ðå à ðàí æî âà íèé ãåí íèé ëî êóñ íå ìî æå ïå ðå øêî äè òè äå ðåï ðåñ³¿ àëü òåð íà òèâ íî ãî ëî êó ñó, âàð òî î÷³êó âà òè, ùî â³äïîâ³äàëü íà çà àëåëü - íå âèê ëþ ÷åí íÿ òðàíñ êðèïö³ÿ íå ïå ðå áó äî âà íî¿ V-îá ëàñò³ ðå ãó ëþºòüñÿ ðîç òà øî âà íîþ ì³æ íà é - áëèæ ÷è ìè ñóñ³äí³ìè V- òà (D)J-ñåã ìåí òà ìè ñïåé - ñåð íîþ ä³ëÿí êîþ, ÿêà ó ëî êóñ³ ãå íà âàæ êî ãî ëàí öþ - ãà ðîçì³ùóºòüñÿ ì³æ îñòàíí³ì VH-ñåã ìåí òîì (VH81x) òà ïåð øèì DH-ñåã ìåí òîì (DFL16.1), ìà þ - ÷è äîâ æè íó 97 òèñ. í., à â ëî êó ñàõ ãåí³â ëåã êî ãî ëàí - öþ ãà – ì³æ îñòàíí³ì Vk- òà ïåð øèì Jk-ñåã ìåí òà ìè àáî íà é áëèæ ÷è ìè ñóñ³äí³ìè Vl- òà Jl-ñåã ìåí òà ìè, äå ¿¿ äîâ æè íà ñòà íî âèòü â³äïîâ³äíî 23 òà 19/70 òèñ. í. (äèâ. ðèñ. 1). Ïðè V-(D)J-ðå êîìá³íàö³¿ öÿ ä³ëÿí êà çà âæäè âòðà ÷àºòüñÿ ³, òà êèì ÷è íîì, ïå ðå ñòàº ÷è íè òè ðåï ðå - ñèâ íèé âïëèâ íà àëåëü. Ó çà çíà ÷å íî ìó ñïåé ñåð³ ìîã ëè á çíà õî äè òèñü àáî åí õàí ñåð, ÿêèé êî îð äè íóº íå êî äó þ ÷ó òðàíñ êðèïö³þ V-îá ëàñò³, àáî ïðî ìî òîð ö³º¿ òðàíñ êðèïö³¿ ÷è ¿¿ òî÷ êà ñòàð òó, àáî é ãåí miRNA òà â³äïîâ³äíî ñàéò îïî ñå ðåä êî âà íî ãî íåþ ìå òè ëþ âàí íÿ ÄÍÊ. Ó ðàç³, êî ëè îäèí ç àëåë³â ãå íà âàæ êî ãî ëàí öþ ãà øòó÷ íî ïî çáàâ ëå íèé ä³ëÿí êè, ÿêà êî äóº òðàíñ ìåì - áðàí íèé äî ìåí, ÷å ðåç ùî êë³òè íà íàâ³òü ó âè ïàä êó éî ãî óñï³øíî¿ ðå êîìá³íàö³¿ íå ìî æå îò ðè ìà òè ñèã - íàë â³ä pre-BcR, ðå à ðàí æó âàí íÿ àëü òåð íà òèâ íî ãî ëî êó ñó ïðî õî äèòü çà òèì æå ìå õàí³çìîì, ÿê ³ ïðè íå âäàë³é ïå ðå áó äîâ³, ³ êë³òè íà â ï³äñóì êó îò ðè ìóº ãå íî òèï VDJ+/VDJ+ (äèâ. âè ùå). Âèñ íîâ êè. Ðå êîìá³íàö³ÿ ãåí³â ³ìó íîã ëî áóë³íî - âèõ ëàí öþã³â â³äáó âàºòüñÿ çà âäÿ êè ïå ðåá³ãó íèç êè ïîä³é, ùî êî îð äè íó þòü ñÿ ãåí íîþ ìå ðå æåþ äè ôå - ðåíö³àö³¿ ë³ìôî¿ äíèõ êë³òèí. Ï³ä êîí òðî ëåì ö³º¿ ãåí íî¿ ìå ðåæ³ çä³éñíþþòü ñÿ ïî ñë³äîâ íå âèâ³ëüíåí - íÿ ëî êóñ³â ³ìó íîã ëî áóë³íî âèõ ãåí³â ³ç çîí ðåï ðå ñî - âà íî ãî õðî ìà òè íó, âèá³ð àëå ëÿ, ó ÿêî ìó ïðî é äå ðå - êîìá³íàö³ÿ, ïå ðåâ³ðêà íà ñë³äê³â ðå à ðàí æó âàí íÿ ëî - êó ñó, çà ðå çóëü òà òà ìè ÿêî¿ êë³òè íà àáî ïå ðå õî äèòü íà íà ñòóï íó ñòàä³þ äîçð³âàí íÿ, àáî ÷è íèòü ïå ðå áó - äî âó àëåëü íî ãî ëî êó ñó ÷è ðå äà ãó âàí íÿ ïå ðå áó äî âà - íî ãî ëîêóñó, àáî, ÿêùî öå íå ïðè çâå ëî äî óñï³õó, çàçíàº àïîïòîçó. Ïå ðå íàö³ëþ âàí íÿ àê òèâ íîñò³ ðå êîìá³íàç íà ëî - êó ñè ãåí³â ëåã êî ãî ³ìó íîã ëî áóë³íî âî ãî ëàí öþ ãà çà - áåç ïå ÷óºòüñÿ ïå ðå âå äåí íÿì íå ïå ðå áó äî âà íî ãî àëå - ëÿ ãå íà âàæ êî ãî ëàí öþ ãà ó ãå òå ðîõ ðî ìà òè íî âèé êîì ïàð òìåíò, òèì ÷à ñî âîþ ³íà êòè âàö³ºþ ãåí³â ðå - êîìá³íàç íà ñòàä³¿ ïðåÂ²-êë³òèí (íà íàø ïî ãëÿä, âíàñë³äîê ñàé ëåí ñèí ãó ìÐÍÊ ôàê òî ðà Foxp1 ï³ä âïëè âîì miRNA miR-181) ³ íà ñòóï íèì ðå ïî - çèö³îíó âàí íÿì â åóõ ðî ìà òè íî âèé êîì ïàð òìåíò ëî - êóñ³â ãåí³â ëåã êèõ ëàí öþã³â. Îñòà òî÷ íà ðåï ðåñ³ÿ ãåí³â ðå êîìá³íàç íà ñòàä³¿ çð³ëèõ Â-ë³ìôî öèò³â âèê ëè êàºòüñÿ ñàé ëåí ñèí ãîì ìÐÍÊ ôàêòîðà Foxp1 ï³ä âïëèâîì miR-150, ñïåöèô³÷íî¿ äëÿ äàíî¿ ñòàä³¿. Àëåëüíå âèê ëþ ÷åí íÿ ëî êóñ³â ³ìó íîã ëî áóë³íî - âèõ ãåí³â äî ñÿ ãàºòüñÿ, ÿê íàì çäàºòüñÿ, ÷å ðåç òðàíñ - êðèïö³éíèé ñàé ëåí ñèíã îä íî ãî ç íèõ, ³í³ö³àòî ðîì ÷î ãî âèñ òó ïàº miRNA, ÿêà óòâî ðþºòüñÿ âíàñë³äîê ïðî öå ñèí ãó íå êî äó þ ÷î ãî òðàíñ êðèïòà àëåë³â ³, ïðî íèê íóâ øè â ÿä ðî êë³òè íè, çâ’ÿ çóºòüñÿ ç ¿õíüîþ 24 ÃÀ ËÈÖÜ ÊÈÉ Â. À., ÊÎÌIÑÀ ÐÅÍ ÊÎ C. B. ÄÍÊ. ÐÍÊ-ïîë³ìå ðà çà, ç÷è òó þ ÷è ëàí öþã ÄÍÊ, ç ÿêèì ã³áðè äè çó âà ëè ñÿ miRNA, ïî âèí íà ¿õ â³äîê ðå - ìè òè, îäíàê ÿê ùî ³íòåí ñèâí³ñòü òðàíñ êðèïö³¿ íèç ü - êà, miRNA âñòè ãà þòü ðåê ðó òó âà òè ÄÍÊ-ìå òèë - òðàí ñôå ðà çè, ÿê³ â ðå çóëü òàò³ íà íî ñÿòü íà ÄÍÊ ìàð - êå ðè ðåï ðåñ³¿. Î÷å âèä íî, ³íà êòè âàö³¿ çà çíàº àëåëü, ùî òðàíñ êðè áóºòüñÿ ìåíø àê òèâ íî. Àëåëüíå âèê - ëþ ÷åí íÿ âèíèêëî â ïðîöåñ³ åâîëþö³¿ çàäëÿ ðåïðåñ³¿ ìíîæèííèõ êîï³é ìîá³ëüíèõ åëåìåíò³â ãåíîìó. V. A. Halytskiy, S. V. Komisarenko Recombination in immunoglobulin gene loci Summary Gene network of the lymphoid cell differentiation coordinates precisely the recombination process in immunoglobulin gene loci. In our opinion, cellular microRNAs can contribute to the allelic exclusion through microRNA-directed DNA methylation and participate in retargeting recombinases activity from the gene loci of heavy immunoglobulin chains to the gene loci of light chains . Keywords: immunoglobulin gene locus, recombination, microRNA, allelic exclusion. Â. À. Ãà ëèö êèé, Ñ. Â. Êî ìè cà ðåí êî Ðå êîì áè íà öèÿ â ëî êó ñàõ èì ìó íîã ëî áó ëè íî âûõ ãå íîâ Ðå çþ ìå Ïðî òå êà íèå ðå êîì áè íà öèè â ëî êó ñàõ èì ìó íîã ëî áó ëè íî âûõ ãå - íîâ ÷åò êî êî îð äè íè ðó åò ñÿ ãåí íîé ñåòüþ äèô ôå ðåí öè à öèè ëèì - ôî öè òîâ. Êëå òî÷ íûå ìèê ðîÐÍÊ ìî ãóò, íà íàø âçãëÿä, ïðè ýòîì îá åñ ïå ÷è âàòü àë ëåëü íîå èñ êëþ ÷å íèå çà ñ÷åò ìèê - ðîÐÍÊ-çà âè ñè ìî ãî ìå òè ëè ðî âà íèÿ ÄÍÊ, à òàê æå ó÷àñ òâî - âàòü â ïå ðåíà öå ëè âà íèè àê òèâ íîñ òè ðå êîì áè íàç ñ ëî êó ñîâ ãå íîâ òÿ æå ëûõ èì ìó íîã ëî áó ëè íî âûõ öå ïåé íà ëî êó ñû ãå íîâ ëåãêèõ öåïåé. Êëþ ÷å âûå ñëî âà: ëî êóñ èì ìó íîã ëî áó ëè íî âî ãî ãåíà, ðå êîì áè - íà öèÿ, ìèê ðîÐÍÊ, àë ëåëü íîå èñ êëþ ÷å íèå. ÏÅÐÅË²Ê Ë²ÒÅÐÀÒÓÐÈ 1. Johnston C. M., Wood A. L., Bolland D. J., Corcoran A. E. Complete sequence assembly and characterization of the C57BL/6 mouse Ig heavy chain V region // J. Immunol.– 2006.–176, N 7.–P. 4221–4234. 2. Tonegawa S. Somatic generation of antibody diversity // Nature.–1983.–302, N 5909.–P. 575–581. 3. Jung D., Giallourakis C., Mostoslavsky R., Alt F. W. Mechanism and control of V(D)J recombination at the immunoglobulin heavy chain locus // Annu. Rev. Immunol.– 2006.–24.–P. 541–570. 4. Grundy G. J., Hesse J. E., Gellert M. Requirements for DNA hairpin formation by RAG1/2 // Proc. Nat. Acad. Sci. USA.– 2007.–104, N 9.–P. 3078–3083. 5. Komori T., Sugiyama H. N sequences, P nucleotides and short sequence homologies at junctional sites in VH to VHDJH and VHDJH to JH joining // Mol. Immunol.–1993.–30, N 16.– P. 1393–1398. 6. Jackson K. J., Gaeta B., Sewell W., Collins A. M. Exonuclease activity and P nucleotide addition in the generation of the expressed immunoglobulin repertoire // BMC Immunol.– 2004.–5.–P. 19. 7. Rooney S., Chaudhuri J., Alt F. W. The role of the non-homo- logous end-joining pathway in lymphocyte development // Immunol. Rev.–2004.–200.–P. 115–131. 8. Sakano H., Huppi K., Heinrich G., Tonegawa S. Sequences at the somatic recombination sites of immunoglobulin light- chain genes // Nature.–1979.–280, N 5720.–P. 288–294. 9. Kapitonov V. V., Jurka J. RAG1 core and V(D)J recombina- tion signal sequences were derived from Transib transposons // PLoS Biol.–2005.–3, N 6.–P. e181. 10. Corcoran A. E., Riddell A., Krooshoop D., Venkitaraman A. R. Impaired immunoglobulin gene rearrangement in mice lacking the IL-7 receptor // Nature.–1998.–391, N 6670.– P. 904–907. 11. Fuxa M., Skok J., Souabni A., Salvagiotto G., Roldan E., Bus- slinger M. Pax5 induces V-to-DJ rearrangements and locus contraction of the immunoglobulin heavy-chain gene // Genes Develop.–2004.–18, N 4.–P. 411–422. 12. Su I. H., Tarakhovsky A. Epigenetic control of B cell differen- tiation // Semin. Immunol.–2005.–17, N 2.–P. 167–172. 13. Smith E., Sigvardsson M. The roles of transcription factors in B lymphocyte commitment, development, and transforma- tion // J. Leuk. Biol.–2004.–75, N 6.–P. 973–981. 14. Corcoran A. E. Immunoglobulin locus silencing and allelic exclusion // Semin. Immunol.–2005.–17, N 2.–P. 141–154. 15. Grawunder U., Leu T. M., Schatz D. G., Werner A., Rolink A. G., Melchers F., Winkler T. H. Down-regulation of RAG1 and RAG2 gene expression in preB cells after functional immunoglobulin heavy chain rearrangement // Immunity.– 1995.–3, N 5.–P. 601–608. 16. Roldàn E., Fuxa M., Chong W., Martinez D., Novatchkova M., Busslinger M., Skok J. A. Locus «decontraction» and centromeric recruitment contribute to allelic exclusion of the immunoglobulin heavy-chain gene // Nat. Immunol.–2004.– 6, N 2.–P. 31–41. 17. Bolland D. J., Wood A. L., Afshar R., Featherstone K., Oltz E. M., Corcoran A. E. Antisense intergenic transcription pre- cedes Igh D-to-J recombination and is controlled by the intronic enhancer Emju // Mol. Cell. Biol.–2007.–27, N 15.– P. 5523–5533. 18. Sabbattini P., Dillon N. The l5-VpreB1 locus – a model sys- tem for studying gene regulation during early B cell development // Semin. Immunol.–2005.–17, N 2.–P. 121– 127. 19. Hu H., Wang B., Borde M., Nardone J., Maika S., Allred L., Tucker P. W., Rao A. Foxp1 is an essential transcriptional regulator of B cell development // Nat. Immunol.–2006.–7, N 8.–P. 819–826. 20. Lee Y., Ahn C., Han J., Choi H., Kim J., Yim J., Lee J., Pro- vost P., Radmark O., Kim S., Kim V. N. The nuclear RNase III Drosha initiates microRNA processing // Nature.–2003.–425, N 6956.–P. 415–419. 21. He L., Hannon G. J. MicroRNAs: small RNAs with a big role in gene regulation // Nat. Rev. Genet.–2004.–5, N 7.–P. 522– 531. 22. Hutvagner G., Zamore P. D. RNAi: nature abhors a double- strand // Curr. Opin. Genet. Develop.–2002.–12, N 2.– P. 225–232. 25 ÐÅ ÊÎÌÁ²ÍÀÖ²ß Ó ËÎ ÊÓ ÑÀÕ ²ÌÓ ÍÎÃ ËÎ ÁÓË²ÍÎ ÂÈÕ ÃÅÍ²Â 23. Grimson A., Farh K. K.-H., Johnston W. K., Garrett-Engele P., Lim L. P., Bartel D. P. MicroRNA targeting specificity in mammals: determinants beyond seed pairing // Mol. Cell.–2007.–27, N 1.–P. 91–105. 24. Zhou B., Wang S., Mayr C., Bartel D. P., Lodish H. F. miR- 150, a microRNA expressed in mature B and T cells, blocks early B cell development when expressed prematurely // Proc. Nat. Acad. Sci. USA.–2007.–104, N 17.–P. 7080– 7085. 25. Papavasiliou F. N., Schatz D. G. Somatic hypermutation of immunoglobulin genes: merging mechanisms for genetic diversity // Cell.–2002.–109, Suppl.–P. S35–S44. 26. Shaffer A. L., Lin K. I., Kuo T. C., Yu X., Hurt E. M., Rosenwald A., Giltnane J. M., Yang L., Zhao H., Calame K., Staudt L. M. Blimp-1 orchestrates plasma cell differentiation by extinguishing the mature B cell gene expression program // Immunity.–2002.–17, N 1.–P. 51–62. 27. Delpy L., Le Bert M., Cogne M., Khamlichi A. A. Germ-line transcription occurs on both the functional and the non- functional alleles of immunoglobulin constant heavy chain genes // Eur. J. Immunol.–2003.–33, N 8.–P. 2108–2113. 28. Barreto V., Cumano A. Frequency and characterization of phenotypic Ig heavy chain allelically included IgM-expres- sing B cells in mice // J. Immunol.–2000.–164, N 2.–P. 893– 899. 29. Lin S.-L., Miller J. D., Ying S.-Y. Intronic microRNA (mi- RNA) // J. Biomed. Biotechnol.–2006.–2006, N 4.–P. 1–13. 30. Halytskiy V. A. Mechanism of the initiation of DNA methy- lation de novo by small RNA // Eur. J. Cancer Suppl.–2007.– 5, Suppl., N 4.–P. 75. 31. Halytskiy V. A. Hypothesis of initiation of DNA methylation de novo and allelic exclusion by small RNAs // Cell Tissue Biol.–2008.–2, N 2.–P. 97–106. 32. Ohrt T., Mutze J., Staroske W., Weinmann L., Hock J., Crell K., Meister G., Schwille P. Fluorescence correlation spectro- scopy and fluorescence cross-correlation spectroscopy reveal the cytoplasmic origination of loaded nuclear RISC in vivo in human cells // Nucl. Acids Res.–2008.–36, N 20.–P. 6439– 6449. 33. Kim D. H., Saetrom P., Snøve O. J., Rossi J. J. MicroRNA- directed transcriptional gene silencing in mammalian cells // Proc. Nat. Acad. Sci. USA.–2008.–105, N 42.–P. 16230– 16235. 34. Piriyapongsa J., Jordan I. K. A family of human microRNA genes from miniature inverted-repeat transposable elements // PLoS One.–2007.–2, N 2.–P. e203. 35. Hsieh C. L., Lieber M. R. CpG methylated minichromosomes become inaccessible for V(D)J recombination after under- going replication // EMBO J.–1992.–11, N 1.–P. 315– 325. ÓÄÊ 611.018.1:612.017.11/12 Íàä³éøëà äî ðå äàêö³¿ 18.06.08 ÃÀ ËÈÖÜ ÊÈÉ Â. À., ÊÎÌIÑÀ ÐÅÍ ÊÎ C. B. 26

Рекомбінація у локусах імуноглобулінових генів

Institution

Ähnliche Einträge