Изучение генетической детерминации основных клинических компонентов метаболического синдрома

На материале, включающем клинико-генеалогические данные о 510 больных сахарным диабетом 2-го типа, 445 – эссенциальной гипертонией, 239 – абдоминальным ожирением и их родственников I степени родства проведено исследование генетической детерминации перечисленных составляющих метаболического синдрома....

Повний опис

Збережено в:

Бібліографічні деталі
Дата:	2010
Автори:	Штандель, С.А., Бариляк, И.Р., Кравчун, Н.А., Снегурская, И.А., Милославский, Д.К., Левченко, Т.П.
Формат:	Стаття
Мова:	Russian
Опубліковано:	Інститут клітинної біології та генетичної інженерії НАН України 2010
Назва видання:	Цитология и генетика
Теми:	Оригинальные работы
Онлайн доступ:	http://dspace.nbuv.gov.ua/handle/123456789/66682
Теги:	Додати тег Немає тегів, Будьте першим, хто поставить тег для цього запису!
Назва журналу:	Digital Library of Periodicals of National Academy of Sciences of Ukraine
Цитувати:	Изучение генетической детерминации основных клинических компонентов метаболического синдрома / С.А. Штандель, И.Р. Бариляк, Н.А. Кравчун, И.А. Снегурская, Д.К. Милославский, Т.П. Левченко // Цитология и генетика. — 2010. — Т. 44, № 1. — С. 57-64. — Бібліогр.: 40 назв. — рос.

Репозитарії

Digital Library of Periodicals of National Academy of Sciences of Ukraine

id	irk-123456789-66682
record_format	dspace
spelling	irk-123456789-666822014-07-21T03:01:43Z Изучение генетической детерминации основных клинических компонентов метаболического синдрома Штандель, С.А. Бариляк, И.Р. Кравчун, Н.А. Снегурская, И.А. Милославский, Д.К. Левченко, Т.П. Оригинальные работы На материале, включающем клинико-генеалогические данные о 510 больных сахарным диабетом 2-го типа, 445 – эссенциальной гипертонией, 239 – абдоминальным ожирением и их родственников I степени родства проведено исследование генетической детерминации перечисленных составляющих метаболического синдрома. Результаты компонентного анализа показали значимость генетических факторов в детерминации исследуемых заболеваний и позволили предположить наличие межлокусного взаимодействия в их системе генетического контроля. Тестирование модели Ch. Smith’a показало генетическую самостоятельность перечисленных заболеваний и определило коэффициент генетического сродства изучаемых патологий. На матеріалі клініко-генеалогічних даних про 510 хворих на цукровий діабет 2-го типу, 445 на есенціальну гіпертонію, 239 на абдомінальне ожиріння та їх родичів I ступеня спорідненості проведено дослідження генетичної детермінації складових метаболічного синдрому. Результати компонентного аналізу показали значущість генетичних факторів в детермінації захворювань, що вивчались, та дозволили припустити наявність міжлокусної взаємодії у їхних системах генетичного контролю. Тестування моделі Ch. Smith’a виявило генетичну самостійність вказаних захворювань та визначило коефіцієнт генетичного споріднення між схильностями до хвороб, що вивчались. Genetic analysis was carried out on the material including clinic and genealogical data about 510 patients with type 2 Diabetes Mellitus, 445 Essential Hypertension individuals, 239 abdominal obesity persons and their 1st degree relatives. It has been shown that the Essential Hypertension and abdominal obesity distribution in the population and families can be described by means of a variants polygene model with essential influence of the major genes. Gene complexes of predisposition to obesity, Essential Hypertension and Type 2 Diabetes Mellitus are independent, however, their liabilities are covered. 2010 Article Изучение генетической детерминации основных клинических компонентов метаболического синдрома / С.А. Штандель, И.Р. Бариляк, Н.А. Кравчун, И.А. Снегурская, Д.К. Милославский, Т.П. Левченко // Цитология и генетика. — 2010. — Т. 44, № 1. — С. 57-64. — Бібліогр.: 40 назв. — рос. 0564-3783 http://dspace.nbuv.gov.ua/handle/123456789/66682 575:616.379–008.9–056.7–08:574.191:614.357 ru Цитология и генетика Інститут клітинної біології та генетичної інженерії НАН України
institution	Digital Library of Periodicals of National Academy of Sciences of Ukraine
collection	DSpace DC
language	Russian
topic	Оригинальные работы Оригинальные работы
spellingShingle	Оригинальные работы Оригинальные работы Штандель, С.А. Бариляк, И.Р. Кравчун, Н.А. Снегурская, И.А. Милославский, Д.К. Левченко, Т.П. Изучение генетической детерминации основных клинических компонентов метаболического синдрома Цитология и генетика
description	На материале, включающем клинико-генеалогические данные о 510 больных сахарным диабетом 2-го типа, 445 – эссенциальной гипертонией, 239 – абдоминальным ожирением и их родственников I степени родства проведено исследование генетической детерминации перечисленных составляющих метаболического синдрома. Результаты компонентного анализа показали значимость генетических факторов в детерминации исследуемых заболеваний и позволили предположить наличие межлокусного взаимодействия в их системе генетического контроля. Тестирование модели Ch. Smith’a показало генетическую самостоятельность перечисленных заболеваний и определило коэффициент генетического сродства изучаемых патологий.
format	Article
author	Штандель, С.А. Бариляк, И.Р. Кравчун, Н.А. Снегурская, И.А. Милославский, Д.К. Левченко, Т.П.
author_facet	Штандель, С.А. Бариляк, И.Р. Кравчун, Н.А. Снегурская, И.А. Милославский, Д.К. Левченко, Т.П.
author_sort	Штандель, С.А.
title	Изучение генетической детерминации основных клинических компонентов метаболического синдрома
title_short	Изучение генетической детерминации основных клинических компонентов метаболического синдрома
title_full	Изучение генетической детерминации основных клинических компонентов метаболического синдрома
title_fullStr	Изучение генетической детерминации основных клинических компонентов метаболического синдрома
title_full_unstemmed	Изучение генетической детерминации основных клинических компонентов метаболического синдрома
title_sort	изучение генетической детерминации основных клинических компонентов метаболического синдрома
publisher	Інститут клітинної біології та генетичної інженерії НАН України
publishDate	2010
topic_facet	Оригинальные работы
url	http://dspace.nbuv.gov.ua/handle/123456789/66682
citation_txt	Изучение генетической детерминации основных клинических компонентов метаболического синдрома / С.А. Штандель, И.Р. Бариляк, Н.А. Кравчун, И.А. Снегурская, Д.К. Милославский, Т.П. Левченко // Цитология и генетика. — 2010. — Т. 44, № 1. — С. 57-64. — Бібліогр.: 40 назв. — рос.
series	Цитология и генетика
work_keys_str_mv	AT štandelʹsa izučeniegenetičeskojdeterminaciiosnovnyhkliničeskihkomponentovmetaboličeskogosindroma AT barilâkir izučeniegenetičeskojdeterminaciiosnovnyhkliničeskihkomponentovmetaboličeskogosindroma AT kravčunna izučeniegenetičeskojdeterminaciiosnovnyhkliničeskihkomponentovmetaboličeskogosindroma AT snegurskaâia izučeniegenetičeskojdeterminaciiosnovnyhkliničeskihkomponentovmetaboličeskogosindroma AT miloslavskijdk izučeniegenetičeskojdeterminaciiosnovnyhkliničeskihkomponentovmetaboličeskogosindroma AT levčenkotp izučeniegenetičeskojdeterminaciiosnovnyhkliničeskihkomponentovmetaboličeskogosindroma
first_indexed	2025-07-05T16:52:07Z
last_indexed	2025-07-05T16:52:07Z
_version_	1836826574584807424
fulltext	УДК 575:616.379–008.9–056.7–08:574.191:614.357 С.А. ШТАНДЕЛЬ, И.Р. БАРИЛЯК 1, Н.А. КРАВЧУН, И.А. СНЕГУРСКАЯ 2, Д.К. МИЛОСЛАВСКИЙ 2, Т.П. ЛЕВЧЕНКО ГУ «Институт проблем эндокринной патологии им. В.Я. Данилевского АМН Украины», Харьков E<mail: shtandel@mail.ru 1 Научный центр радиационной медицины АМН Украины, Киев 2 Институт терапии им. Л.Т. Малой АМН Украины, Харьков ИЗУЧЕНИЕ ГЕНЕТИЧЕСКОЙ ДЕТЕРМИНАЦИИ ОСНОВНЫХ КЛИНИЧЕСКИХ КОМПОНЕНТОВ МЕТАБОЛИЧЕСКОГО СИНДРОМА На материале, включающем клинико�генеалогичес� кие данные о 510 больных сахарным диабетом 2�го типа, 445 – эссенциальной гипертонией, 239 – абдоминальным ожирением и их родственников I степени родства про� ведено исследование генетической детерминации пере� численных составляющих метаболического синдрома. Результаты компонентного анализа показали значи� мость генетических факторов в детерминации исследу� емых заболеваний и позволили предположить наличие межлокусного взаимодействия в их системе генетичес� кого контроля. Тестирование модели Ch. Smith’a показа� ло генетическую самостоятельность перечисленных за� болеваний и определило коэффициент генетического сродства изучаемых патологий. Введение. Метаболический синдром (МС) – мультифакториальное клиническое явление, обусловленное комплексом генетических, гор� мональных факторов и особенностями способа жизни человека [1, 2]. МС состоит из таких основных клинических компонентов, как са� харный диабет (СД) 2�го типа, эссенциальная гипертония (ЭГ), абдоминальное ожирение (АО) и дислипидемия. Наличие всех составляю� щих МС у одного человека встречается не очень часто, однако, согласно решению боль� шинства экспертов ВОЗ [2], для определения МС достаточно трех его основных компонен� тов. Распространенность МС в современных популяциях очень высока, а заболеваемость такими его составляющими, как СД 2�го типа, ЭГ и АО, принимает характер пандемии [3]. В современной литературе большое внимание уделяется вопросам наследования составляю� щих МС. При проведении близнецовых иссле� дований показана высокая конкордантность близнецов по многим критериям МС [4]. Вы� явлены достоверные генетические и феноти� пические корреляции количественных состав� ляющих МС – веса, уровней инсулинорезис� тентности, триглицеридов, инсулина, показа� телей артериального давления, сахара крови, холестеринов высокой, низкой и очень низкой плотности у моно� и дизиготных близнецов с МС; рассчитаны параметры наследуемости этих составляющих МС и показана их высокая наследуемость [5, 6]. В последнее время мно� гие авторы представили работы, описывающие не только семейное накопление составляющих МС, таких как ожирение [7], семейная дисли� пидемия [8], но и особенности наследуемости количественных признаков МС – уровни ар� териального давления, триглицеридов, тоща� ковой глюкозы, объем талии и т. д. [9, 10]. При помощи факторного анализа было показано, что наследуемость МС составляет 24 % и варьи� рует от 16 до 60 % для пяти исследуемых ком� понентов [9]. Обнаружено генетическое взаимо� действие между изучаемыми количественными признаками (уровни инсулина, холестерина вы� сокой и низкой плотности и т.д.) [10]. Однако существующие представления о характере наследования количественных составляющих МС не дают полной картины генетической де� терминации патологии, так как для его диаг� ностики необходимо наличие как минимум трех его клинических (качественных) состав� ІSSN 0564–3783. Цитология и генетика. 2010. № 1 57 © С.А. ШТАНДЕЛЬ, И.Р. БАРИЛЯК, Н.А. КРАВЧУН, И.А. СНЕГУРСКАЯ, Д.К. МИЛОСЛАВСКИЙ, Т.П. ЛЕВЧЕНКО, 2010 ляющих [2], а не набора только количествен� ных признаков, которые обладают значитель� ной вариабельностью. Известно, что СД 2�го типа развивается при наличии инсулинорезистентности и инсулино� вой недостаточности [11]; манифестация ЭГ вызвана нарушением выработки ренина, кати� онного противотранспорта, дисфункцией нер� вных центров регуляции артериального давле� ния и тонуса сосудов, нарушением прессорной и депрессорной систем, аффинностью к медиа� торам и локальным изменением сосудов [12]; АО обусловлено нарушением деятельности высших нервных центров терморегуляции энергообмена, взаимодействия адипонектина и лептина, дисфункцией системы адипоцито� кинов и дизэлектролитными нарушениями [13]. Развитие этих заболеваний возможно толь� ко после того, как нарушения обмена достигли пороговых значений. Поэтому для проведения генетического анализа наиболее адекватным представляется предложенный D. Falconer’ом подход, предполагающий использование поро� говой модели наследования для качественных составляющих МС [14, 15]. Согласно этому под� ходу межиндивидуальные различия по качест� венным признакам описываются дискретным распределением, отражающим наличие в попу� ляции двух и более неперекрывающихся групп индивидов, в каждой из которых признак про� является альтернативным образом, а отличия по количественным признакам на популяцион� ном уровне описываются непрерывными рас� пределениями, отражающими степень прояв� ления признака [14, 15]. На сегодняшний день полигенный характер наследования составляющих МС не вызывает сомнений. Ряд работ посвященных генетичес� кой детерминации СД 2�го типа [16–20], под� твердил полигенный характер его наследова� ния, вклад генетических и средовых факторов в его детерминацию. Показано, что наследуе� мость СД 2�го типа (как качественного призна� ка) составляет 75–85 % в разных популяциях, тогда как наследуемость уровня сахара крови натощак (в рамках пороговой модели наследо� вания количественных признаков) – 24 % [9]. В рамках исследованных моделей наследования СД 2�го типа и уровней сахара крови не выяв� лено межаллельного взаимодействия (отсутст� вие доминантной компоненты). В качестве ге� нов�кандидатов СД 2�го типа сегодня рассмат� ривают гены PPARG, KCNJ11, WFS1, TSF2 [21]. ЭГ также относят к полигенным мультифак� ториальным патологиям [22]. Согласно имею� щимся данным наследуемость уровня артери� ального давления варьирует от 16 до 50 % [9, 23]. Для ЭГ в качестве генов�кандидатов рас� сматривается ряд генов, которые прямо или косвенно могут влиять на уровень кровяного давления. Это гены ренин�ангиотензиновой системы, калликреин�кининовой системы, гены, вовлеченные в поддержание сосудистого тонуса, гены адренэргической системы и ме� таболизма стероидов, а также гены, влияющие на структуру сосудов и водно�солевой гомео� стаз и т.д. [24, 25]. Наследуемость индекса массы тела (ИМТ), являющегося основным критерием ожирения, по данным [26] варьирует от 64 до 84 %, объема талии как критерия характера распределения жира – от 27 до 46 % [9]. Считается, что в раз� витии АО участвуют гены адипонектина, GLUT2, PI3K, GLUT4, PPARα, C�60G гор� мон�чувствительной липазы, K121Q полимор� физм гена РС�1, Pro12Ala гена PPARγ2 [27–29] и т.д. Однако представления о генах�кандида� тах, определяющих развитие признака, нужда� ются в сведениях о вариантах их межлокусного и межаллельного взаимодействия и роли сре� довых факторов в проявлении признака. Генетический анализ предполагает поиск мо� дели, адекватно описывающей особенности наследования заболевания. Состоит он из пос� ледовательного тестирования (до выявления модели, параметры которой описывают рас� пределение патологии в семьях и популяции) следующих моделей наследования: моноген� ной, полигенной и альтернативной (описыва� ющей наследование моногенное с неполной пенетрантностью) [15, 30, 31]. Работ по созда� нию адекватной модели наследования МС, включающей в себя модели наследования основных его качественных составляющих, на сегодняшний день нет. Модель наследования качественных признаков описывает вклад гене� тических и средовых факторов в фенотипичес� кую дисперсию заболевания, наличие или от� сутствие нелинейных межаллельных и межло� кусных взаимодействий. Использование модели ISSN 0564–3783. Цитология и генетика. 2010. № 158 С.А. Штандель, И.Р. Бариляк, Н.А. Кравчун, И.А. Снегурская, Д.К. Милославский, Т.П. Левченко генетической гетерогенности Ch. Smith’a по� зволяет оценить долю генетического сродства составляющих МС. Поэтому вопросы генети� ческой детерминации МС остаются открытыми. Целью настоящего исследования было про� вести генетический анализ, изучить генетичес� кую детерминацию и взаимосвязь клинических составляющих метаболического синдрома – ЭГ, АО и СД 2�го типа. Материалы и методы. Сбор генеалогическо� го материала осуществляли методом единичной регистрации согласно требованиям Комитета экспертов ВОЗ [32]. Обследованы были 510 пробандов с СД 2�го типа, 445 – ЭГ и 239 боль� ных АО, находившихся на лечении в клинике ГУ «Институт проблем эндокринной патоло� гии» и «Институт терапии». Характеристики об� следованных больных представлены в табл. 1. Фенотипы родственников устанавливали путем анкетирования и обследования врачами. На� копленную популяционную частоту изученных заболеваний в Харьковской области рассчи� тывали согласно [33] на основании сведений о возрасте пациента в начале заболевания и воз� расте пробанда, которые содержались в 2439 историях болезни (1050 больных ЭГ, 857 – СД 2�го типа и 532 – АО), имеющихся в район� ных поликлиниках, а также сведений об об� щей численности населения области [34]. Вы� борку формировали по первичному обращению в период 2005 г. Генетический анализ осущес� твляли при помощи последовательного тестиро� вания моногенной менделевской [30, 35] и поли� генной с пороговым эффектом (D. Falconer’a) моделей наследования [14, 36–39]. Влияние генетических и средовых факторов в рамках модели D. Falconer’a определяли путем компо� нентного анализа. Схема разложения общей фенотипической дисперсии включала в себя оценки генетических компонент GА, GАА, GD, обусловленных соответственно аддитивным, эпистатическим действием и эффектами доми� нирования аутосомных генов и средовых ком� понент ковариаций между родственниками, обусловленных принадлежностью к общему до� му (ECH) и одному поколению (EGG) [36]. При использовании данных о родителях и сибсах GА = (GА + 0,5GАА + 2ECH), а GD = (GD + 4EGG). Для получения оценок изучаемых компонент использовали коэффициенты корреляции, вы� численные по уравнениям квазинепрерывной модели [15]. Исследование генетической гете� рогенности заболевания осуществляли по ме� тоду Ch. Smith’a [40], модели, применяемой для выяснения генетической гетерогенности упо� мянутых заболеваний, в случае если показано соответствие их наследования параметрам по� роговой модели D. Falconer’a. В результате тес� тирования этой модели на основе прямых и перекрестных коэффициентов корреляции в парах «пробанд – родитель» получают коэффи� циент «генетического сродства» rG, величина которого показывает долю общих генов, учас� твующих в системах генетического контроля изучаемых заболеваний [40]. Результаты исследований и их обсуждение. Исходные данные, послужившие основой для генетического анализа, представлены в табл. 2. Частоты больных среди родственников первой и второй степени родства указывают на семей� ное накопление изучаемых составляющих МС. Так, частота выявления больных данной пато� логией родственников у обследованных боль� ных выше, чем распространенность заболева� ния в популяции. Например, для ЭГ встречае� мость заболевания у родителей превышает по� пуляционную частоту в 1,7 раза (p < 0,001), при АО – в 2,78 раза (p < 0,001), при СД 2�го типа – в 5,24 раза (p < 0,001). Тестирование моногенной менделевской мо� дели наследования показало несоответствие фактического распределения больных среди сибсов во всех типах браков теоретически ожи� даемому (t < 0,001) для моногенной аутосомно� рецессивной модели наследования при всех изучаемых патологиях. Аутосомно�доминант� ную модель отвергали из�за наличия больных ІSSN 0564–3783. Цитология и генетика. 2010. № 1 59 Изучение генетической детерминации основных клинических компонентов Таблица 1 Характеристика обследованных больных Тип пато� логии у пробанда ЭГ АО СД 2�го типа Количество обсле� дованных больных Муж� чины 127 66 236 318 173 274 Жен� щины Всего 445 239 510 начала забо� левания 40,80 ± 0,56 28,52 ± 1,55 44,54 ± 0,50 52,12 ± 0,38 51,55 ± 0,78 53,94 ± 0,47 пробанда Средний возраст потомков у здоровых родителей. В связи с этим определение значимости генетических и средовых факторов в детерминации исследуе� мых составляющих метаболического синдрома было проведено по методу D. Falconer’а для по� лигенной пороговой модели наследования. В рамках этой модели из всех возможных реше� ний в качестве адекватного использовали вари� ант решения, в котором присутствовала адди� тивная компонента и отсутствовали отрицатель� ные значения других компонент. Подробный анализ особенностей генети� ческой детерминации СД 2�го типа, проведен� ный нами ранее [19, 20], показал генетическую однородность патологии, существенную роль генетических факторов в его формировании, наличие нелинейных межлокусных взаимодей� ствий и возможное влияние ограниченного числа генов с выраженным эффектом в его де� терминации. Для разложения общей феноти� пической дисперсии подверженности заболе� ванию были получены коэффициенты корре� ляции между родственниками (табл. 3). Для ЭГ коэффициенты корреляции в парах «родители – дети» были выше, чем соответствующие пока� затели в парах сибсов. Это может формально свидетельствовать либо об отсутствии нелиней� ных межаллельных взаимодействий для ЭГ, либо о наличии некоего дополнительного фак� тора негенетической природы. Учитывая, что рассматриваемые заболевания являются зави� симыми от возраста, можно предположить, что возраст и является фактором, влияющим на вариации корреляций между родственниками. Подход к изучению признаков с варьирующим возрастом манифестации состоит в учете влия� ния возрастного фактора при разложении об� щей (для всей популяции) фенотипической дисперсии подверженности. При этом набор исходных данных составляется по классам род� ственников, что и является основой для разло� жения и интерпретации получаемых результа� тов, которые показывают, что при наборе ис� ходных данных о классах родственников, идентичных с генетической точки зрения (ро� дители и дети пробандов), возрастной фактор почти вдвое уменьшает коэффициенты корре� ляции в объединенной группе «пробанд – ро� дители + дети» по сравнению с группами «пробанд – родитель» (табл. 3). При проведении компонентного анализа использованы данные о сибсах и родителях, что давало примерно одинаковое завышение всех коэффициентов корреляции и позволяло в определенной сте� пени скорректировать искажения, вызванные влиянием возраста. Получены оценки наследуемости «в узком смысле», свидетельствующие о существенном ISSN 0564–3783. Цитология и генетика. 2010. № 160 С.А. Штандель, И.Р. Бариляк, Н.А. Кравчун, И.А. Снегурская, Д.К. Милославский, Т.П. Левченко Таблица 2 Частота заболеваний среди родственников пробандов и в популяции Заболевание и группа родственников ЭГ сибсы родители дети родители + дети деды (бабки) дяди (тетки) популяция АО сибсы родители дети родители + дети деды (бабки) дяди (тетки) популяция СД 2�го типа сибсы родители дети родители + дети деды (бабки) дяди (тетки) популяция Общее число 748 887 697 1584 1265 1984 356 478 366 844 740 1062 886 1013 791 1804 1568 2530 173 338 28 366 114 184 54 69 16 85 26 66 77 161 7 168 28 107 23,13 ± 1,54 38,11 ± 1,63 4,02 ± 0,74 23,11 ± 1,06 9,01 ± 0,81 9,27 ± 0,65 15,17 ± 1,90 14,44 ± 1,61 4,37 ± 1,07 10,07 ± 1,04 3,51 ± 0,68 6,24 ± 0,74 8,69 ± 0,95 15,89 ± 1,15 0,88 ± 0,33 9,31 ± 0,68 1,79 ± 0,33 4,23 ± 0,16 Абс. % Больные 22,99 % 5,20 % 3,03 % Таблица 3 Коэффициенты корреляции между родственниками Родственники Сибсы Родители Родители + дети 0,025 ± 0,017 0,339 ± 0,020 0,025 ± 0,024 0,314 ± 0,042 0,295 ± 0,036 0,180 ± 0,029 Тип патологии у пробанда ЭГ АО участии генетических факторов в формирова� нии всех исследуемых заболеваний (табл. 4). Для ЭГ этот показатель составил 67,8 %, для АО – 59,0 %. При уточнении характера взаи� модействия участвующих в генетической де� терминации факторов, помимо аддитивной компоненты GA, провели оценку генетической доминантной компоненты GD, соответствую� щей эффектам доминирования, а также сре� довой составляющей Е. При разложении общей фенотипической дисперсии подверженности к ЭГ с использо� ванием данных о родителях и сибсах подходя� щим оказалось решение, включающее оценку GA = 67,80 ± 2,00 % (табл. 4). Оценка GA в приведенном решении могла быть теоретичес� ки завышена за счет входящих в нее 1/2 оцен� ки эпистатической генетической компоненты и удвоенной оценки систематической средо� вой компоненты «общего дома» [36]. Оценка доминантной компоненты принимала отри� цательные значения, что, однако, не дает воз� можности полностью отрицать наличие эф� фектов доминирования в детерминации ЭГ ввиду возможного влияния возрастного фактора на их выявление. Для элиминирова� ния возрастного фактора была сделана попыт� ка оценить распределение больных ЭГ роди� телей и сибсов в группе больных, которым на момент обследования было больше 65 лет, а их сибсы были не моложе 60 лет. Выбор это� го возрастного периода обусловлен тем, что в возрастном периоде свыше 60 лет заболевает всего около 8,0 % всех заболевших ЭГ. Такой подход позволил минимизировать действие возрастного фактора и определить, действи� тельно ли возраст является причиной, опреде� ляющей отсутствие GD. Положительные значе� ния генетической доминантной компоненты возможны в случаях, если коэффициенты кор� реляции в парах «пробанд – родитель» меньше, чем соответствующие показатели в парах сиб� сов [15]. Исходя из того, что для расчета коэф� фициентов корреляции используют показате� ли популяционной частоты и частоты пора� женных родственников, соотношение между процентами пораженных сибсов и родителей в конечном счете определяет преобладание ко� эффициента корреляции в парах «пробанд – сибс» и «пробанд – родитель». Анализ семей� ного накопления ЭГ в усеченной выборке из 86 пробандов в возрасте на момент обследова� ния старше 65 лет с сибсами старше 60 лет по� казал преобладание больных ЭГ родителей над пораженными сибсами – 28,92 ± 3,67 и 22,54 ± 3,19 % соответственно. При этом процент больных ЭГ сибсов в усеченной вы� борке практически не отличался от показате� ля в целом по выборке 23,13 ± 1,54 %. Следо� вательно, отсутствие доминантной генетичес� кой компоненты в вариантах решения разло� жения фенотипической дисперсии вызвано отсутствием нелинейных межаллельных взаи� модействий. Полученные результаты позволя� ют предполагать наличие нелинейных генети� ческих эффектов, в частности эффектов взаи� модействия генов, что можно рассматривать как указание на отклонение от аддитивного взаимодействия факторов и что свидетельствует о вероятном влиянии ряда генов с выраженным эффектом в детерминации ЭГ. Полученные данные согласуются с уже имеющимися в ли� тературе сведениями о генах, участвующих в системе генетического контроля ЭГ [24, 25]. При разложении общей фенотипической дисперсии подверженности к АО с использова� нием данных о родителях и сибсах подходящим оказалось решение, включающее оценки GA = = 59,00 ± 7,20 % и GD 7,60 ± 22,13 % (табл. 4). В упомянутом решении оценка GA также могла быть теоретически завышена за счет входящих в нее 1/2 оценки эпистатической генетической компоненты и удвоенной оценки систематичес� кой средовой компоненты «общего дома» [36]. ІSSN 0564–3783. Цитология и генетика. 2010. № 1 61 Изучение генетической детерминации основных клинических компонентов Компоненты Коэффициент наследуе� мости (GA) Доминантная компонен� та (GD) Генетическая составля� ющая (G) Средовая составляющая (E) 67,80 ± 2,00 – 67,80 32,20 59,00 ± 7,20 7,60 ± 22,13 66,60 33,40 Заболевание ЭГ АО Таблица 4 Компонентное разложение фенотипической дисперсии, % Таким образом, помимо того, что в детермина� ции АО генетические факторы играют сущест� венную роль, следует отметить и существование нелинейных межаллельных взаимодействий в системе генетического контроля заболевания. Следует отметить также большую, чем при СД 2�го типа и ЭГ, средовую составляющую Е в общей фенотипической дисперсии подвержен� ности к АО (табл. 4). Аддитивная компонента GA для этой составляющей метаболического синдрома меньше, чем при ЭГ, а оценка доми� нантной компоненты, имеющей большую ошибку, могла быть завышена за счет теорети� чески входящей в нее учетверенной оценки систематической средовой компоненты, опре� деляемой факторами принадлежности к одному поколению [36]. Влияние таких факторов мо� жет быть несущественным либо отсутствовать вообще, однако, не располагая данными по это� му вопросу, полностью отвергнуть их существо� вание нельзя. Полученные результаты позволяют предпо� лагать наличие в детерминации АО как нели� нейных генетических эффектов, так и нели� нейных межаллельных взаимодействий. При этом эффекты взаимодействия генов можно рассматривать как указание на отклонение от аддитивного взаимодействия факторов и вероятном влиянии одного либо ограниченно� го числа генов с выраженным эффектом. По� лученные данные согласуются с уже имеющи� мися в литературе сведениями о генах, участ� вующих в системе генетического контроля АО [26–29]. Учитывая то, что наследование всех основ� ных клинических составляющих метаболи� ческого синдрома (СД 2�го типа [19, 20], ЭГ и АО) описывается параметрами полигенной пороговой модели D. Falconer’a, для исследо� вания взаимосвязи между подверженностями к ЭГ, СД 2�го типа и АО была тестирована модель Ch. Smith’a [40]. Исследование взаи� мосвязей между подверженностями к ЭГ, СД 2�го типа и АО проводилось с использова� нием данных о родителях. Прямые и перекрест� ные корреляции, служащие для ее вычисления, завышаются в равной степени. Невысокие значения коэффициентов корреляции между подверженностями (табл. 5) к исследуемым заболеваниям указывают на их генетическую самостоятельность, хотя и демонстрируют, что их подверженности перекрываются. Таким образом, общие гены, определяющие подвер� женности к АО и СД 2�го типа, составляют 61,2 %, к ЭГ и АО – 40,2 %, а к ЭГ и СД 2�го типа – 26,0 %. Следует отметить большую ге� нетическую общность между АО и СД 2�го ти� па, а также между АО и ЭГ, чем между ЭГ и СД 2�го типа. Выводы. Показана существенная роль ге� нетических факторов в формировании ЭГ и АО. Проведенный анализ выявил соответст� вия наследования ЭГ и АО параметрам поли� генной пороговой модели D. Falconer’a. Пред� ставленная модель предполагает наличие не� линейных генетических эффектов, в частнос� ти эффектов взаимодействия генов, что мож� но рассматривать как указание на отклонение от аддитивного взаимодействия факторов и вероятное влияние ряда генов с выраженным эффектом в детерминации ЭГ и АО. Подтвер� ждена генетическая самостоятельность таких основных клинических составляющих мета� болического синдрома, как ЭГ, АО и СД 2�го типа. В рамках модели Ch. Smith’a доля общих генов, определяющих подверженности к АО и СД 2�го типа, составляет 61,2 %, к ЭГ и АО – 40,2 %, а к ЭГ и СД 2�го типа – 26,0 %. ISSN 0564–3783. Цитология и генетика. 2010. № 162 С.А. Штандель, И.Р. Бариляк, Н.А. Кравчун, И.А. Снегурская, Д.К. Милославский, Т.П. Левченко Таблица 5 Анализ взаимосвязи между подверженностями к исследуемым заболеваниям Заболевание у пробанда Родители CД 2�го типа Оценки насле� дуемости, % 80,14 67,80 59,00 1013 887 478 42 63 69 224 338 182 161 36 35 СД 2�го типа ЭГ АО ЭГ АО Всего Коэффициенты корреляции между подверженностями (r G ) АО�СД 2�го типа rG = 0,612 ЭГ�СД 2�го типа rG = 0,260 ЭГ�АО rG = 0,402 S.A. Shtandel, I.R. Barilyak, N.A. Kravchun, I.A. Snegurskaya, D.K. Miloslavskiy, T.P. Levchenko STUDY OF GENETIC DETERMINATION OF METABOLIC SYNDROME BASE CLINICAL COMPONENTS Genetic analysis was carried out on the material including clinic and genealogical data about 510 patients with type 2 Diabetes Mellitus, 445 Essential Hypertension individuals, 239 abdominal obesity persons and their 1st degree relatives. It has been shown that the Essential Hypertension and abdominal obesity distribution in the population and families can be described by means of a variants polygene model with essential influence of the major genes. Gene complexes of predisposition to obesity, Essential Hypertension and Type 2 Diabetes Mellitus are independent, however, their liabilities are covered. С.А. Штандель, І.Р. Бариляк, Н.О. Кравчун, І.О. Снігурська, Д.К. Мілославський, Т.П. Левченко ДОСЛІДЖЕННЯ ГЕНЕТИЧНОЇ ДЕТЕРМІНАЦІЇ ОСНОВНИХ КЛІНІЧНИХ КОМПОНЕНТІВ МЕТАБОЛІЧНОГО СИНДРОМУ На матеріалі клініко�генеалогічних даних про 510 хворих на цукровий діабет 2�го типу, 445 на есен� ціальну гіпертонію, 239 на абдомінальне ожиріння та їх родичів I ступеня спорідненості проведено дослід� ження генетичної детермінації складових метаболіч� ного синдрому. Результати компонентного аналізу по� казали значущість генетичних факторів в детермінації захворювань, що вивчались, та дозволили припустити наявність міжлокусної взаємодії у їхних системах ге� нетичного контролю. Тестування моделі Ch. Smith’a виявило генетичну самостійність вказаних захворю� вань та визначило коефіцієнт генетичного споріднен� ня між схильностями до хвороб, що вивчались. СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ 1. Halmos T., Jermendy G. Metabolic syndrome�X at the turn of the millennium (Theoretical aspects with prac� tical consequences) // Orv. Hetil. – 2000. – 50, № 10. – P. 2701–2709. 2. Hauner H. Insulin resistance and the metabolic syn� drome�a challenge of the new millennium // Eur. J. Clin. Nutr. – 2002. – 56, Suppl. 1, № 3. – P. 25–29. 3. Kolovou G.D., Anagnostopoulou K.K., Salpea K.D., Mikhailidis D.P. The prevalence of metabolic syndrome in Various populations // Amer. J. Med. Sci. – 2007. – 333, № 6. – P. 362–371. 4. Poulsen P., Vaad A., Kyvik K., Beck�Nielsen H. Genetic versus environmental aetiology of the metabolic syn� drome among male and female twins // Diabetologia. – 2001. – 44, № 5. – P. 537–543. 5. Benyamin B., Sevensen T.I., Schousboe K., Fenger M., Vissecher P.M., Kyvik K.O. Are there common genetic and environmental factors behind the endophenotypes associated with the metabolic syndrome? // Diabetolo� gia. – 2007. – 50, № 9. – P. 1880–1888. 6. Souren N.Y., Paulussen A.D.C., Loos R.J.F., Gielen M., Beunen G., Fagsrd R., Derom C., Vlietinck R., Zeegers M.P. Antropometry, carbohydrate and lipid metabolism in the East Flanders Prospective Twin Survey: heritabil� ities // Diabetologia. – 2007. – 50, № 10. – P. 2107– 2116. 7. Taton J. Otylosc patofizjologia, diagnostyka, leczenie. – Warszawa, 1981. – 363 р. 8. Graaf J.De, Veerkamp M., Stalenhoef A. Metabolic pathogenesis of familian combined hyperlipidaemia with emphasis on insulin resistance, adipose tissue metabolism and free fatty acids // Roy. Soc. Med. – 2002. – 95, Suppl. 42. – P. 46–51. 9. Lin H.�F., Boden�Albala B., Juo S.H. et al. Heritabilities of the metabolic syndrome and its com� ponents in the Northen Manhattan Family Study // Diabetologia. – 2005. – 48, № 10. – P. 2006–2012. 10. Chiu Y.�F., Chuang L.M., Kao H.�Y., Ho L.T., Ting C.�T., Hung Y.�J., Chen Y.�D., Donlon T., Curb J.D., Quertermuos T., Hsiung C.A. Bivariate genome�wide scan for metabolic phenotypes in non�diabetic Chinese individuals from the Stanford, Asia, and Pacific Program of Hypertension and Insulin Resistance Family Study // Diabetologia. – 2007. – 50, № 8. – P. 1631–1640. 11. Gerich J.E. The genetic basis of type 2 diabetes mellitus : Impaired insulin secretion versus impaired insulin sen� sitivity // Endocrine Rev. – 1998. – 19, № 4. – Р. 491– 503. 12. Sanjay V., Tiwari S.C. Essential hypertension // Pathogen. and Pathophysiol. – 2001. – 2, № 3. – Р. 140– 161. 13. Bray G.A., Gray D.S. Obesity. Part I. Pathogenesis // West J. Med. – 1988. – 149, № 10. – Р. 429–441. 14. Falconer D.S. The inheritance of liability to certain dis� eases, estimated from the incidence among relatives // Ann. Hum. Genet. – 1965. – 29. – P. 51–58. 15. Falconer D.S. Introduction to quantitative genetics. – New York : Longman, 1989. – 485 p. 16. Н. Б. Керими, А. С. Сергеев, А. Г. Мазовецкий и др. Генетический анализ структуры предрасположен� ности к сахарному диабету. Сообщ. 2. Распростра� ненность, заболеваемость и наследуемость сахарно� го диабета // Генетика. – 1984. – 20, № 1. – С. 166– 176. 17. Ghosh S., Schork N.J. Genetic analysis of NIDDM. The study of quantitative traits // Diabetes. – 1996. – 45, № 1. – P. 1–14. 18. McCarthy M., Froguel P., Hitman G.A. The genetics of non�insulin�dependent diabetes mellitus: tools and aims // Diabetologia. – 1994. – 37. – P. 959–968. 19. Shtandel S., Finogenova S., Atramentova L. The study of ІSSN 0564–3783. Цитология и генетика. 2010. № 1 63 Изучение генетической детерминации основных клинических компонентов non�insulin�dependent diabetes mellitus genetic deter� mination // Diabetologia. – 1998. – 41, Suppl. 1. – P. A104. 20. Штандель С.А., Атраментова Л.А., Финогенова С.А., Геворкян А.Р. Генетический анализ эндокринных за� болеваний щитовидной и поджелудочной желез // Цитология и генетика. – 2000. – 34, № 3. – С. 34–42. 21. Frayling T.M., McCarthy M.I. Genetic studies of dia� betes following the advent of the genome�wide associa� tion study: where do we go from here? // Diabetologia. – 2007. – 50, № 11. – Р. 2229–2233. 22. Guidelines for the management of arterial hypertension // Eur. Heart J. – 2007. – 28. – P. 1462–1536. 23. Groop L. Genetics of the metabolic syndrome // Brit. J. Nutr. – 2000. – 83, Suppl. 1. – P. 39–48. 24. Гинтер Е.К. Эволюция представлений о генети� ческой природе мультифакториальных заболева� ний // Мед. генетика. – 2003. – 2, № 4. – С. 146– 156. 25. Ровда Ю.И., Ровда Т.С. Артериальная гипертензия у подростков. Метаболический синдром // Мать и дитя в Кузбассе. – 2001. – 14, № 2. – С. 13–17. 26. O’Rahilly I., Farooqi S. Genetics of obesity // Phil. Trans. R. Soc. B. – 2006. – 361. – P. 1095–1105. 27. Klannemark M., Large V., Österlund T. et al. The hor� mone�sensitive lipase C�60G gene polymorphism is associated with abdominal obesity // Diabetologia. – 2002. – 45, Suppl. 1. – P. 124. 28. Baratta R., Frittitta L., Spampinato D. et al. Obesity and the PC�1 gene K121Q polymorphism have additive effects in causing insulin resistance //Abstr. of VIIIth International Symp. of Insulin Receptors and Insulin Action. – Geneva, 2001. – P. 119. 29. Lyssenko V., Orho�Melander M., Almgren P. et al. The PPARγ2Pro12Ala polymorphism protects high�risk individuals from worsening of insulin sensitivity and glucose tolerance. Results from a 4�year follow up in the Botnia study // Diabetologia. – 2002. – 45, Suppl. 1. – P. A125. 30. Беневоленская Л.И., Мякоткин В.А. , Ондрашик М., Гёмер Б. Клинико�генетические аспекты ревмати� ческих болезней. – М.: Медицина, 1989. – 224 с. 31. Лильин Е.Т., Трубников В.И., Ванюков М.М. Введе� ние в современную фармакогенетику. – М., 1984. – 162 с. 32. Методология семейных исследований генетичес� ких факторов : Докл. научн. группы ВОЗ // Серия техн. докл. ВОЗ, 1972. – № 466. – С. 5–11. 33. Кураева Т.Л., Сергеев А.С., Мазовецкий А.Г., Короле� ва А.Г. Медико�генетическое консультирование родственников больных cахарным диабетом 1 ти� па // Пробл. эндокринологии. – 1991. – 37, № 2. – С. 14–17. 34. Тронько М.Д., Чернобровий А.Д. Основні показники діяльності ендокринологічної служби України за 2004 рік. – Київ, 2005. 35. Wald J. Статистические методы, применяемые в генетике человека // Проблемы медицинской ге� нетики. – М.: Медицина, 1970. – С. 130–154. 36. Беневоленская Л.И., Финогенова С.А., Алексеева Л.И и др. Исследование генетической детерминации ревматоидного артрита // Генетика. – 1991. – 27, № 2. – С. 335–339. 37. Сергеев А.С. Анализ фенотипических корреляций между качественными признаками. Сообщ. 1. Ге� нетический анализ структуры связей между муль� тифакториальными признаками // Генетика. – 1980. – 16, № 9. – С. 1666–1676. 38. Elston R.C. Major locus analysis for quantitative trains // Amer. J. Hum. Genet. – 1979. – 31. – P. 655–661. 39. Nancy W.E., Corey L.A. Genetic models for the analy� sis of data from the families of identical twins // Genetics. – 1976. – 83. – P. 811. 40. Smith Ch. Statistical resolution of genetic heterogeneity in familian diseases // Ann. Hum. Genet. – 1976. – 39. – P. 281–291. Поступила 26.11.08 ISSN 0564–3783. Цитология и генетика. 2010. № 164 С.А. Штандель, И.Р. Бариляк, Н.А. Кравчун, И.А. Снегурская, Д.К. Милославский, Т.П. Левченко

Изучение генетической детерминации основных клинических компонентов метаболического синдрома

Репозитарії

Схожі ресурси