Як клітина транспортує синтезовані речовини, або чи справді не можна змінити місце і час зустрічі «внутрішньоклітинного вантажу»

Лауреатами Нобелівської премії в галузі фізіології і медицини 2013 року стали американці Дж. Ротман і Р. Шекман та німець Т. Зюдгоф з формулюванням Нобелівського комітету «за фундаментальні відкриття механізму регулювання везикулярного трафіку – основної транспортної системи клітин»....

Повний опис

Збережено в:

Бібліографічні деталі
Дата:	2014
Автори:	Романюк, С.І., Комісаренко, С.В.
Формат:	Стаття
Мова:	Ukrainian
Опубліковано:	Видавничий дім "Академперіодика" НАН України 2014
Назва видання:	Вісник НАН України
Теми:	Статті та огляди
Онлайн доступ:	http://dspace.nbuv.gov.ua/handle/123456789/68748
Теги:	Додати тег Немає тегів, Будьте першим, хто поставить тег для цього запису!
Назва журналу:	Digital Library of Periodicals of National Academy of Sciences of Ukraine
Цитувати:	Як клітина транспортує синтезовані речовини, або чи справді не можна змінити місце і час зустрічі «внутрішньоклітинного вантажу» / С.І. Романюк, С.В. Комісаренко // Вісн. НАН України. — 2014. — № 1. — С. 80-88. — Бібліогр.: 25 назв. — укр.

Репозитарії

Digital Library of Periodicals of National Academy of Sciences of Ukraine

id	irk-123456789-68748
record_format	dspace
spelling	irk-123456789-687482014-09-28T03:02:15Z Як клітина транспортує синтезовані речовини, або чи справді не можна змінити місце і час зустрічі «внутрішньоклітинного вантажу» Романюк, С.І. Комісаренко, С.В. Статті та огляди Лауреатами Нобелівської премії в галузі фізіології і медицини 2013 року стали американці Дж. Ротман і Р. Шекман та німець Т. Зюдгоф з формулюванням Нобелівського комітету «за фундаментальні відкриття механізму регулювання везикулярного трафіку – основної транспортної системи клітин». Лауреатами Нобелевской премии в области физиологии и медицины 2013 года стали американцы Дж. Ротман и Г. Шекман и немец Т. Зюдгоф с формулировкой Нобелевского комитета «за фундаментальные открытия механизма регулирования везикулярного трафика — основной транспортной системы клеток». The Nobel Prize in Physiology and Medicine 2013 was awarded to James E. Rothman, Randy W. Schekman, and Thomas C. Südhof with Nobel Committee motivation: “for their discoveries of machinery regulating vesicle traffic, a major transport system in our cells”. 2014 Article Як клітина транспортує синтезовані речовини, або чи справді не можна змінити місце і час зустрічі «внутрішньоклітинного вантажу» / С.І. Романюк, С.В. Комісаренко // Вісн. НАН України. — 2014. — № 1. — С. 80-88. — Бібліогр.: 25 назв. — укр. 0372-6436 http://dspace.nbuv.gov.ua/handle/123456789/68748 577.22 uk Вісник НАН України Видавничий дім "Академперіодика" НАН України
institution	Digital Library of Periodicals of National Academy of Sciences of Ukraine
collection	DSpace DC
language	Ukrainian
topic	Статті та огляди Статті та огляди
spellingShingle	Статті та огляди Статті та огляди Романюк, С.І. Комісаренко, С.В. Як клітина транспортує синтезовані речовини, або чи справді не можна змінити місце і час зустрічі «внутрішньоклітинного вантажу» Вісник НАН України
description	Лауреатами Нобелівської премії в галузі фізіології і медицини 2013 року стали американці Дж. Ротман і Р. Шекман та німець Т. Зюдгоф з формулюванням Нобелівського комітету «за фундаментальні відкриття механізму регулювання везикулярного трафіку – основної транспортної системи клітин».
format	Article
author	Романюк, С.І. Комісаренко, С.В.
author_facet	Романюк, С.І. Комісаренко, С.В.
author_sort	Романюк, С.І.
title	Як клітина транспортує синтезовані речовини, або чи справді не можна змінити місце і час зустрічі «внутрішньоклітинного вантажу»
title_short	Як клітина транспортує синтезовані речовини, або чи справді не можна змінити місце і час зустрічі «внутрішньоклітинного вантажу»
title_full	Як клітина транспортує синтезовані речовини, або чи справді не можна змінити місце і час зустрічі «внутрішньоклітинного вантажу»
title_fullStr	Як клітина транспортує синтезовані речовини, або чи справді не можна змінити місце і час зустрічі «внутрішньоклітинного вантажу»
title_full_unstemmed	Як клітина транспортує синтезовані речовини, або чи справді не можна змінити місце і час зустрічі «внутрішньоклітинного вантажу»
title_sort	як клітина транспортує синтезовані речовини, або чи справді не можна змінити місце і час зустрічі «внутрішньоклітинного вантажу»
publisher	Видавничий дім "Академперіодика" НАН України
publishDate	2014
topic_facet	Статті та огляди
url	http://dspace.nbuv.gov.ua/handle/123456789/68748
citation_txt	Як клітина транспортує синтезовані речовини, або чи справді не можна змінити місце і час зустрічі «внутрішньоклітинного вантажу» / С.І. Романюк, С.В. Комісаренко // Вісн. НАН України. — 2014. — № 1. — С. 80-88. — Бібліогр.: 25 назв. — укр.
series	Вісник НАН України
work_keys_str_mv	AT romanûksí âkklítinatransportuêsintezovanírečoviniabočispravdínemožnazmínitimísceíčaszustríčívnutríšnʹoklítinnogovantažu AT komísarenkosv âkklítinatransportuêsintezovanírečoviniabočispravdínemožnazmínitimísceíčaszustríčívnutríšnʹoklítinnogovantažu
first_indexed	2025-07-05T18:33:05Z
last_indexed	2025-07-05T18:33:05Z
_version_	1836832927054299136
fulltext	80 ISSN 0372-6436. Вісн. НАН України, 2014, № 1 РОМАНЮК Світлана Іванівна — кандидат біологічних наук, старший науковий співробітник Інституту біохімії ім. О.В. Палладіна НАН України КОМІСАРЕНКО Сергій Васильович — академік НАН України, академік- секретар Відділення біохімії, фізіології і молекулярної біології НАН України, директор Інституту біохімії ім. О.В. Палладіна НАН України ЯК КЛІТИНА ТРАНСПОРТУЄ СИНТЕЗОВАНІ РЕЧОВИНИ, АБО ЧИ СПРАВДІ НЕ МОЖНА ЗМІНИТИ МІСЦЕ І ЧАС ЗУСТРІЧІ «ВНУТРІШНЬОКЛІТИННОГО ВАНТАЖУ» Лауреатами Нобелівської премії в галузі фізіології і медицини 2013 року стали американці Дж. Ротман і Р. Шекман та німець Т. Зюдгоф з форму- люванням Нобелівського комітету «за фундаментальні відкриття меха- нізму регулювання везикулярного трафіку – основної транспортної систе- ми клітин». Ключові слова: везикулярний трафік, Нобелівська премія, Дж. Ротман, Р. Шекман, Т. Зюдгоф. 112-й нобелівський тиждень у Стокгольмі розпочався 7 жов- тня 2013 р. з оголошення Нобелівським комітетом при Каро- лінському медичному інституті імен лауреатів Нобелівської премії з фізіології та медицини — найпрестижнішої нагороди в галузі біології. Напередодні цієї події компанія Thompson Reuters на основі аналізу власної бази даних Web of Science виокремила три групи дослідників — імовірних кандидатів на звання нобелівських лауреатів. По-перше, на премію претендували Ховард Седар (Howard Cedar), Аарон Разін (Aharon Razin) та Адріан Берд (Adrian P. Bird) за роботу з вивчення ролі метилування ДНК в регуляції експресії генів, що відкриває нові можливості для подолання різних захворювань, зокрема злоякісного росту, хвороб Аль- цгеймера та Паркінсона. По-друге, кандидатами на премію називали Деніела Кліон- скі (Daniel Klionsky), Нобору Мізусіма (Noboru Mizushima) і Йосінорі Осумі (Yoshinori Ohsumi) за їх дослідження в галузі деградації клітин і аутофагії («самопоїдання» клітин). По-третє, Нобелівську премію міг би отримати хтось із ви- датних учених-онкологів — Денніс Слемон (Dennis J. Slamon), СТАТТІ СТАТТІ ТА ОГЛЯДИТА ОГЛЯДИ НОБЕЛІАНА-2013 УДК 577.22 ISSN 0372-6436. Вісн. НАН України, 2014, № 1 81 СТАТТІ ТА ОГЛЯДИ Роберт Вайнберг (Robert A. Weinberg), Де- від Лейн (David C. Lane), Пітер Холл (Peter Hall), Берт Фогельштейн (Bert Vogelstein) або Наполеон Феррара (Napoleone Ferrara) за дослідження молекулярних механізмів ви- никнення раку, а також Джозеф Шлессінджер (Joseph Schlessinger) і Чарльз Сойєрс (Charles L. Sawyers) за створення високоефективних і специфічних протиракових препаратів «Су- нітиніб» та «Іматиніб» (Glivec). Крім того, на думку експертів, на премію заслуговували ав- тори досліджень з вивчення гістонів — протеї- нів, необхідних для правильного просторового укладання молекул ДНК; коротких молекул рибонуклеїнової кислоти (мікро-РНК), які відіграють важливу роль у регуляції роботи генів; механізмів контролю правильного укла- дання білкових молекул. Однак, усупереч прогнозам, Нобелівський комітет вирішив удостоїти нагороди вчених, які досліджували механізми міжклітинних і внутрішньоклітинних взаємодій. Цьогорічни- ми лауреатами Нобелівської премії з фізіології та медицини стали троє вчених (202—204 за переліком): двоє американців — Ренді Шек- ман (Randy W. Schekman) і Джеймс Ротман (James E. Rothman) та німець Томас Зюдгоф (Thomas C. Südhof). За традицією, секретар Нобелівської асамблеї при Каролінському ін- ституті в Стокгольмі Гьоран Ханссон (Göran K. Hansson) п’ятьма мовами оголосив мотива- цію цього рішення. Вчені були удостоєні цієї престижної нагороди «за фундаментальні від- криття механізму регулювання везикулярно- го трафіку — основної транспортної системи клітин» [1]. Розмір Нобелівської премії цього року становив 8 млн шведських крон (при- близно 1,1 млн доларів США). Церемонія на- городження лауреатів відбулася у Стокгольмі 10 грудня, в день смерті засновника премії, шведського підприємця й винахідника Аль- фреда Нобеля (1833—1896). Журналісти, присутні на церемонії оголо- шення лауреатів, були щиро здивовані рішен- ням Нобелівського комітету, оскільки прак- тичне значення цих відкриттів не здавалося достатньо вагомим широкому загалу. Пред- ставники Нобелівського комітету звернулися до журналістів, не приховуючи розчарування з цього приводу: «Ви нагадуєте шведських студентів-першокурскників. Дивно, що ще не запитали, чи буде ця тема на іспиті». Насправ- ді Нобелівською премією відзначили цілий ряд фундаментальних відкриттів, які допомо- гли з’ясувати, як саме у клітині досягається неймовірна точність транспортування моле- кул у певне місце й у визначений час. Хто ж ці люди — цьогорічні лауреати Нобелівської пре- мії — та які їх основні наукові досягнення? 65-річний професор біохімії Каліфорній- ського університету в Берклі Ренді Вейн Шекман (Randy Wayne Schekman) народився 30 грудня 1948 р. у столиці штату Міннесота — місті Сент-Пол у родині інженера-електрика. Цікаво, що бабуся Р. Шекмана (з боку батька) емігрувала в США з Житомирської області України, а батьки матері — з Румунії. У 1960 р. Ренді закінчив Західну середню школу в Ана- хаймі, штат Каліфорнія. Ще в дитинстві він за- цікавився біологією, після того, як його сестра Уенді померла від лейкозу. У 1971 р. Р. Шек- ман здобув ступінь бакалавра за спеціальністю «молекулярна біологія» у Каліфорнійському університеті в Лос-Анджелесі, продовжив на- вчання у Стенфордському університеті в Калі- форнії, де в 1974 р. захистив дисертацію за спе- ціальністю «біохімія». Після вельми нетрива- Ренді Вейн Шекман (Randy Wayne Schekman) 82 ISSN 0372-6436. Вісн. НАН України, 2014, № 1 СТАТТІ ТА ОГЛЯДИ лої роботи в Каліфорнійському університеті в Сан-Дієго Р. Шекман перейшов на посаду про- фесора молекулярної та клітинної біології ка- федри біохімії Каліфорнійського університету в Берклі, де і працює донині. З 1991 р. він є до- слідником Медичного інституту Говарда Хью- за (Howard Hughes Medical Institute) — однієї з найбільших у світі організацій, що фінансу- ють біомедичні дослідження, з 2006 р. — ре- дактором американського наукового журналу Proceedings of the National Academy of Sciences (PNAS), а з 2011 р. — редактором наукового журналу відкритого доступу eLife. Ренді Шекман одружений з Ненсі Уолс, має сина Джоела, викладача музики, кларнетиста, і дочку Лорен, фінансиста за фахом. 63-річний професор біомедицини, завідувач кафедри клітинної біології Медичної школи Єльського університету в Нью-Хейвені, штат Коннектикут Джеймс Едвард Ротман (James Edward Rothman) народився 3 листопада 1950 р. в Хейвенхіллі, штат Массачусетс, у родині відо- мого педіатра. Предки його батьків емігрували в США з Росії, Польщі, Австрії. У 1967 р. Дж. Рот- ман закінчив приватну школу в містечку Помф- рет, штат Коннектикут; у 1971 р. — Єльський коледж, здобувши ступінь бакалавра з фізики. У 1971—1973 рр. він був студентом Гарвардської медичної школи в Кембриджі, штат Массачу- сетс, а в 1976 р. захистив дисертацію з біохімії в Гарвардському університеті й отримав ступінь доктора. У 1976—1978 рр. Дж. Ротман працював у Массачусетському тех нологічному інституті в Кембриджі, в 1978— 1988 рр. був професором кафедри біохімії у Стенфордському університе- ті в Каліфорнії, а в 1988—1991 рр. працював на кафедрі молекулярної біології Принстонсько- го університету в Нью-Джерсі. Переїхавши до Нью-Йорка, Дж. Ротман у 1991 р. заснував ка- федру клітинної біохімії та біофізики й обійняв посаду заступника директора Меморіального онкологічного центру ім. Слоуна-Кеттеринга, а з 2004 по 2008 р. — працював професором хі- мічної біології кафедри фізіології та клітинної біофізики Колумбійського університету, а та- кож директором Центру дослідження геному ім. Сулцбергера. З 1995 р. Дж. Ротман входив до складу науково-консультативної ради компанії Amer- sham, а в 2003 р. після злиття з компанією GE Healthcare став Головним радником з пи- тань науки цієї компанії. Дж. Ротман є членом Національної академії наук США (з 1993 р.), Американської академії мистецтв і наук (з 1994 р.), Інституту медицини Національної академії наук (з 1995 р.). Джеймс Ротман одружений з Джой Хірш, професором психіатрії та нейробіології Ме- дичної школи Єльського університету, має сина Метью, фінансиста за фахом. Джеймс Едвард Ротман (James Edward Rothman) Томас Крістіан Зюдгоф (Thomas Christian Südhof) ISSN 0372-6436. Вісн. НАН України, 2014, № 1 83 СТАТТІ ТА ОГЛЯДИ 58-річний професор клітинної та молеку- лярної фізіології Стенфордського універси- тету в Каліфорнії Томас Крістіан Зюдгоф (Thomas Christian Südhof) народився 22 груд- ня 1955 р. в місті Геттінген у центральній Ні- меччині в сім’ї лікарів. Після закінчення Валь- фдорської школи в Ганновері вивчав медицину в Рейнсько-Вестфальському технічному уні- верситеті міста Аахена, Гарвардському універ- ситеті (Кембридж, штат Массачусетс) та на медичному факультеті Геттінгенського універ- ситету. В 1982 р. захистив дисертацію в Інсти- туті біофізичної хімії Макса Планка в Геттінге- ні і, пропрацювавши там рік, переїхав на робо- ту до США у відділення молекулярної генети- ки Південно-західного медичного центру Техаського університету в Далласі. Там він працював у 1983—1986 рр. під керівництвом Майкла Брауна (Michael S. Brown) та Джозе- фа Голдштейна (Joseph L. Goldstein), які в 1985 р. отримали Нобелівську премію з фізіо- логії та медицини за вивчення обміну холесте- рину. В 1986—1991 рр. Т. Зюдгоф працював у Медичному інституті Говарда Хьюза, а в 1991— 2008 рр. був професором кафедри молекуляр- ної генетики Південно-західного медичного центру Техаського університету. З 2008 р. він обіймає посаду професора молекулярної і клі- тинної фізіології, психіатрії та неврології Стен- фордського університету в Каліфорнії. Т. Зюдгоф одружений з Чень Лу, профе- сором молекулярної та клітинної фізіології Стенфордського університету, має двох ма- леньких дітей, а також трьох дорослих від пер- шого шлюбу — Моріца, Сорена і Леанну. Наукові досягнення цих учених відзначено безліччю почесних премій, наприклад премією Альберта Ласкера (в 2002 р. були нагороджені Дж. Ротман і Р. Шекман, у 2013 р. — Т. Зюд- гоф разом із Р. Шеллером), а також премією Кавлі, яку присуджує Норвезька академія наук в галузі неврології (в 2010 р. Дж. Рот- ман і Т. Зюдгоф розділили її з Р. Шеллером). Крім того, Р. Шекман у 2008 р. одержав пре- мію Діксона з медицини Піттсбурзького уні- верситету в Пенсильванії, в 2010 р. — премію Мессрі Університету Південної Каліфорнії, а Дж. Ротман у 1996 р. був удостоєний міжна- родної премії Короля Фейсала в галузі науки, в 1997 р. став лауреатом премії Національної академії наук США, а в 2002 р. отримав приз ім. Луїзи Гросс-Хорвіц Колумбійського уні- верситету. Над чим же працювали цьогорічні нобелів- ські лауреати впродовж 30 років, і що таке вза- галі «везикулярний трафік»? Добре відомо, що всі живі організми скла- даються з клітин. У ході еволюції на зміну од- ноклітинним організмам прийшли багатоклі- тинні, які виникли завдяки тому, що клітини навчилися взаємодіяти одна з одною, дістав- ши можливість для вузької спеціалізації. Ця взаємодія полягала у передаванні від однієї клітини до іншої сигналів у вигляді певних біологічно активних речовин. У складних бага- токлітинних організмах, таких як організм лю- дини, щосекунди відбувається безліч процесів: еритроцити в легенях насичуються киснем, ор- гани травлення виділяють ферменти для пере- травлювання їжі, ендокринні залози виробля- ють гормони, що регулюють обмін речовин, клітини імунної системи атакують збудників інфекційних захворювань тощо. І все це від- бувається ніби автоматично, без нашої участі, завдяки тому, що клітини можуть «спілкувати- ся» між собою і вирішувати більшість завдань самостійно, не чекаючи наказу від мозку для синтезу потрібного протеїну. Значною подією в еволюції живих організ- мів було виникнення еукаріотичних клітин, які відрізнялися від прокаріотичних наявністю в цитоплазмі органел, оточених мембранами, що виконують певні функції. Наприклад, ядро зберігає генетичну інформацію, мітохондрії за- безпечують клітину енергією, в ендоплазматич- ному ретикулумі на рибосомах синтезуються протеїни, в апараті Гольджі вони сортуються, модифікуються, набувають активної форми й готуються до виділення з клітини тощо. Такий функціональний поділ еукаріотичних клітин надав їм низку переваг, однак з’явилася необ- хідність обміну сигналами не тільки між різни- ми клітинами, а й між окремими органелами в межах однієї клітини. 84 ISSN 0372-6436. Вісн. НАН України, 2014, № 1 СТАТТІ ТА ОГЛЯДИ Фактично жива клітина є мікроскопічним, але складним біохімічним заводом, що вироб- ляє неймовірну кількість молекул, частина яких залишається в клітині й переміщується між різними органелами, а інша частина — ви- діляється назовні. Якби всі синтезовані речо- вини знаходилися всередині клітини у вільно- му стані, то її функціонування було б неможли- вим через хаотичні біохімічні реакції між ними. Для того щоб речовини проникали крізь мемб- рани органел і не взаємодіяли між собою, в клі- тині існує спеціальна транспортна система, що здійснює їх переміщення всередині невеликих мембранних бульбашок, так званих везикул (від лат. vesicula — бульбашка). Везикулярний транспорт, або трафік, є одним із основних процесів, який уможливлює існування живих клітин. За допомогою системи везикулярного транспорту клітини спілкуються ніби за допо- могою «пляшкової пошти», обмінюючись ве- зикулами з біологічно активними речовинами, наприклад з малими інформаційними молеку- лами РНК, здатними впливати на активність генів і регулювати процеси в клітині. Ученим довго не давало спокою питання, як за величезної кількості молекул, які щомиті синтезуються в клітині, всі вони розподіля- ються певним чином і виконують свої функції. Мав існувати механізм, який регулював би ве- зикулярний транспорт і визначав для кожного вантажу адресу, час і спосіб доставки, тобто ме- ханізм, який специфічно спрямовує молекули туди, де вони повинні працювати. Час і місце доставки змінити не можна, адже від цього за- лежать життєво важливі процеси в організмі. То який же біохімічний механізм гарантує безпомилкове транспортування кожної синте- зованої молекули? Саме за відповідь на це за- питання й було присуджено в 2013 р. Нобелів- ську премію з фізіології та медицини. Підґрунтям для відкриттів цьогорічних но- белівських лауреатів стали попередні роботи таких блискучих учених, як Камілло Гольджі (Camillo Golgi), який відкрив органелу, від мембрани якої відбруньковуються готові до ви- ходу з клітини транспортні везикули і яку по- тім назвали «апаратом Гольджі» (Нобелівська премія 1906 р.); Альберт Клод (Albert Claude), Джордж Паладе (George Palade) та Крістіан де Дюв (Christian de Duve), які за допомогою електронної мікроскопії дослідили структуру органел і встановили шлях транспортування секреторних протеїнів усередині везикул, що відбруньковуються від мембрани однієї орга- нели і зливаються з мембраною іншої (Нобе- лівська премія 1974 р.), а також Гюнтер Блобел (Günter Blobel), який відкрив сигнальні амі- нокислотні послідовності, що контролюють транспортування протеїнів (Нобелівська пре- мія 1999 р.). Однак після всіх цих відкриттів залишалося незрозумілим, як речовини не- протеїнової природи, наприклад гормони та нейротрансмітери, що не мають сигнальних амінокислотних послідовностей, вчасно по- трапляють туди, де вони необхідні. Відповідь на це складне фундаментальне питання дали саме Ренді Шекман, Джеймс Ротман і Томас Зюдгоф. Ренді Шекман вирішив дослідити, які гени відповідають за транспортування протеїнів у клітині. Об’єктом досліджень, досить незвич- ним на той час, стали пекарські дріжджі (Sac- charomyces cerevisiae), оскільки з ними було легко працювати в лабораторії, а в ЕПР їхніх клітин відбувалося глікозилування протеїнів, що давало змогу контролювати процес тран- спортування. Р. Шекман виділив штами дріж- джів з дефектами транспортної системи і за до- помогою генетичного аналізу виявив у цих штамів мутації в певних генах. Причому штуч- не відтворення цих мутацій у відповідних ге- нах нормальних дріжджів призводило до ви- никнення порушень внутрішньоклітинного транспорту протеїнів. Відкриті Р. Шекманом гени, що регулювали транспорт протеїнів у дріжджів, було названо Sec1-23 (від англ. secretory — секреторний) [2]. Цікаво, що завдя- ки цим дослідженням Р. Шекмана дріжджі ста- ли активно використовувати в біотехнологіч- ному виробництві, і сьогодні з них одержують до 25 % усього інсуліну і 100 % вакцини від ге- патиту B. Джеймс Ротман обрав для дослідження клі- тинного транспорту іншу модель: він інфікував ISSN 0372-6436. Вісн. НАН України, 2014, № 1 85 СТАТТІ ТА ОГЛЯДИ клітини ссавців (а саме — гризунів) вірусом ве- зикулярного стоматиту, специфічний протеїн якого VSV-G підлягав глікозилюванню в апа- раті Гольджі. Дж. Ротман створив особливу мо- дель відтворення транспортної системи in vitro (у пробірці), яка дозволила розмежувати етапи внутрішньоклітинного транспортування та ви- ділити в чистому вигляді протеїни, що беруть участь у процесі злиття везикул. За допомогою цього підходу Дж. Ротман виділив протеїн NSF (від англ. N-ethylmaleimide-sensitive factor — N-етилмалеімід-чутливий фактор) [3]. До- сліджуючи, які протеїни можуть зв’язуватися з виділеним протеїном NSF, учений виділив протеїн SNAP (від англ. soluble NSF-attachment protein — розчинний NSF-зв’язуючий протеїн) [4], а також протеїни SNARE (від англ. soluble NSF-attachment protein receptors — рецептори розчинного NSF-зв’язуючого протеїну). Про- теїнами SNARE виявилися вже відомі на той час протеїни SNAP25 [5], синтаксин [6] і синап- тобревін [7]. Однак саме Дж. Ротман з’ясував їх функцію, продемонструвавши вирішальну роль цих протеїнів у злитті транспортних ве- зикул з плазматичною мембраною. Він довів, що злиття везикули з мембраною відбуваєть- ся лише за умови утворення потрійного комп- лексу між синаптобревіном, що знаходиться в мембрані везикули, а також синтаксином і SNAP25, які знаходяться в плазматичній мемб- рані. Геніальною здогадкою Дж. Ротмана було припущення, що специфічність везикулярного транспорту забезпечується великою кількістю різновидів протеїнів SNARE, які взаємодіють між собою лише в певних комбінаціях [8]. За теорією Дж. Ротмана, протеїни SNARE вези- кули та плазматичної мембрани взаємодіють як дві половинки застібки-«блискавки», що забезпечує злиття везикули з мембраною в чітко визначеному місці шляхом послідовно- го перебігу трьох етапів: синаптичної фіксації, активації та власне злиття. [9]. Ця теорія на- решті пояснила, що саме забезпечує в клітині доставку вантажу за певною адресою. Однак залишалося незрозумілим, як, напри- клад, регулюється вивільнення нейромедіато- рів нейронами при передаванні сигналу через синапс — місце з’єднання нейронів. Адже в цьому випадку злиття везикул має відбувати- ся з високою швидкістю. То завдяки якому ж механізму нейромедіатори вивільняються в певний момент часу? На це запитання відповів Томас Зюдгоф, ви- вчаючи екзоцитоз синаптичних везикул у ней- ронах головного мозку нокаутних мишей, в організмі яких не синтезувався той чи інший протеїн, ген якого було штучно «вимкнено». Метою досліджень Т. Зюдгофа був пошук важ- ливих для вивільнення нейромедіаторів про- теїнів, які були б чутливими до іонів кальцію, оскільки вже було відомо, що сигналом для зв’язування везикули з мембраною є підви- щення внутрішньоклітинної концентрації іонів кальцію. У результаті цих досліджень Т. Зюд- гоф відкрив протеїн синаптотагмін, що специ- фічно зв’язує іони кальцію та запускає процес злиття везикули з плазматичною мембраною [10]. Також учений показав, що крім протеїнів SNARE до складу комплексу, необхідного для злиття везикули, входить ще один виявлений ним протеїн — Munc18-1 (названий згодом протеїном SM), який зв’язується з синтакси- ном [11]. Крім того, Т. Зюдгоф відкрив низку інших важливих для злиття протеїнів, зокрема комплексин [12], що утримує везикулу біля плазматичної мембрани, запобігаючи їх спон- танному злиттю [13], та протеїни RIM, які формують ГТФ-залежний комплекс між си- наптичною мембраною та везикулою, що утри- мується біля мембрани [14]. Тривалий час вважали, що з наближен- ням везикули до закінчення нейрона про- теїни SNARE, розташовані на їх мембранах, з’єднуються разом і утворюють пору, через яку нейромедіатор виходить у синаптичну щі- лину. Т. Зюдгоф показав, що протеїни SNARE не формують пору, а підтягують везикулу і мембрану аксона за рахунок наближення сво- їх трансмембранних ділянок, після чого вези- кула спонтанно зливається з мембраною [15]. Учений детально описав молекулярні меха- нізми, які миттєво реагують на підвищення концентрації іонів кальцію появою біля пре- синаптичної мембрани нейрона певних проте- 86 ISSN 0372-6436. Вісн. НАН України, 2014, № 1 СТАТТІ ТА ОГЛЯДИ їнів SNARE, що викликають злиття везикул з мембраною та вивільнення нейромедіатора як за командою [16]. Після того, як з’ясувалося, що протеїни ссав- ців, виділені Дж. Ротманом, є аналогами проте- їнів дріжджів, гени яких досліджував Р. Шек- ман, стало зрозуміло, що везикулярний тран- спорт є універсальним і дуже давнім в еволю- ційному відношенні механізмом, спільним для генетично віддалених видів. Протягом кількох десятиліть Джеймс Ротман, Ренді Шекман і Томас Зюдгоф досліджували різні аспекти ве- зикулярного транспорту за допомогою різних експериментальних моделей, але одержані ними результати склалися як мозаїка, утворив- ши загальну картину розуміння універсально- го механізму, що забезпечує транспортування речовин у клітинах усіх живих організмів. На- певне, цю картину можуть доповнити резуль- тати досліджень імовірних кандидатів на Но- белівську премію наступного року та лауреатів премії Ласкера 2012 р. Майкла Шітца (Michael Sheetz), Джеймса Спадіча (James Spudich) та Рональда Вейла (Ronald Vale), що стосуються руху везикул уздовж мікротрубочок цитоске- лета за допомогою моторних протеїнів динеїну та кінезину. Система везикулярного транспорту є дуже важливою для нормального функціонування багатьох систем органів, передусім для ендо- кринної, нервової та імунної систем, робота яких ґрунтується на секреції клітинами гор- монів, нейромедіаторів і цитокінів. Тому де- фекти везикулярного транспорту спостеріга- ються при діабеті, багатьох нервових і ауто- імунних порушеннях, ревматизмі, а також ге- мофілії та деяких спадкових захворюваннях. Наприклад, важливу роль у виникненні цу- крового діабету II типу відіграють порушення секреції інсуліну клітинами підшлункової за- лози, або порушення доставки інсулінозалеж- ного транспортера глюкози на поверхню клі- тин периферичних тканин [17]. При багатьох нейродегенеративних захворюваннях спосте- рігається накопичення в нейронах агрегатів специфічних протеїнів, що згубно діють на клітини. При хворобі Паркінсона в допаміно- вих нейронах накопичуються агрегати альфа- синуклеїну завдяки порушенню внутрішньо- клітинного транспорту протеїнів з ЕПР до апарату Гольджі [18], а також порушується везикулярний транспорт нейромедіатора до- паміну [19]. Цікаво, що протеїни, які утворю- ють агрегати в разі таких захворювань, у нор- мі виконують у клітині важливі функції саме в системі везикулярного транспорту. Прикла- дом цього можуть бути попередник амілоїд- ного бета-протеїну та пресинілін, що спричи- няють виникнення хвороби Альцгеймера [20], а також хантінгтин, мутантні варіанти якого викликають хворобу Хантінгтона [21]. Де- фекти у транспортуванні цитокінів та інших ефекторних молекул імунної системи призво- дять до порушень реалізації імунної відповіді. Ці дефекти можуть бути пов’язані, наприклад, з мутаціями в генах протеїнів SNARE або ГТФ-аз Rab, що контролюють везикулярний транспорт. Так, мутація в гені RAB27A спри- чиняє синдром Грісцеллі другого типу, при якому розвивається важкий імунодефіцит че- рез порушення внутрішньоклітинного тран- спорту цитотоксичних гранул у клітинах — натуральних кілерах і в цитотоксичних Т-лімфоцитах, а також зникає пігментація шкіри та волосся через порушення транспор- ту меланосом до меланоцитів [22]. На роботу транспортної системи можуть впливати збудники інфекційних захворювань, які використовують їх для проникнення в клі- тини та захисту від знешкодження імунною сис- темою або викликають у такий спосіб серйозні порушення функцій організму. Наприклад, внутрішньоклітинні паразити (лістерії, хламі- дії, мікобактерії, легіонели) затримують дозрі- вання ендосом, у яких знаходяться, уникаючи перетравлення лізосомальними ферментами клітини, а після розмноження використовують транспортну систему для виходу з клітини, за- маскувавши свою ендосому під секреторну везикулу [23]. Збудники правця (Clostridium tetani) та ботулізму (Clostridium botulinum) ви- діляють нейротоксини, які розщеплюють клю- чові протеїни системи везикулярного транс- порту, блокуючи вивільнення нейромедіаторів ISSN 0372-6436. Вісн. НАН України, 2014, № 1 87 СТАТТІ ТА ОГЛЯДИ нейронами спинного мозку. Правцевий токсин розщеплює синаптобревін, блокуючи вивіль- нення гліцину та гамма-аміномасляної кисло- ти гальмівними нейронами, що викликає спазм мускулатури. Різні типи ботулінічного токси- ну розщеплюють синаптобревін, SNAP-25 або SNAP-25 і синтаксин, блокуючи вивільнення ацетилхоліну збуджуючими нейронами, що ви кликає розслаблення мускулатури та пара- ліч. В обох випадках ці токсини призводять до смерті внаслідок зупинки дихання [24]. Слід зазначити, що Т. Зюдгоф зробив вагомий вне- сок у з’ясування молекулярного механізму дії нейротоксинів, наприклад, за його участі було показано, що ботулінічний токсин розщеплює протеїн SNAP-25 [25]. Відкриття Джеймса Ротмана, Ренді Шекма- на і Томаса Зюдгофа в галузі везикулярного транспорту допомогли краще зрозуміти при- роду багатьох захворювань, відкривши тим самим нові можливості для вдосконалення їх діагностики та лікування. Знання молекуляр- ного механізму роботи транспортної системи клітин можуть бути використані для ство- рення нових ліків проти низки захворювань, зокрема для розроблення нових протипух- линних препаратів. Значення досліджень цьо- горічних нобелівських лауреатів неможливо переоцінити: вони відкрили шлях до свідомого втручання в роботу дуже давнього механізму, універсального для всіх живих істот на Землі. З’явилася реальна перспектива контролювати обмін речовин у клітині, виправляючи його по- рушення при метаболічних та ендокринних за- хворюваннях, а особливо при захворюваннях нервової системи, таких як хвороба Альцгей- мера, шизофренія, аутизм. Ймовірно, місце і час зустрічі вантажу все ж таки можна зміни- ти за бажанням людини. Сподіваємося, що ці блискучі фундаментальні відкриття невдовзі втіляться в життя: людство отримає нові за- соби в боротьбі з тяжкими захворюваннями і навіть, можливо, навчиться за потреби ціле- спрямовано змінювати ефективність взаємодії своїх нейронів, що сприятиме новим науковим звершенням. СПИСОК ЛІТЕРАТУРИ 1. Прес-реліз Нобелівського комітету при Каролінському медичному інституті. — http://www.nobelprize.org/ nobel_prizes/medicine/laureates/2013/press.html. 2. Novick P., Field C., Schekman R. Identification of 23 complementation groups required for post-translational events in the yeast secretory pathway // Cell. — 1980. — V. 21, N 1. — P. 205—215. 3. Block M.R., Glick B.S., Wilcox C.A. et al. Purification of an N-ethylmaleimide-sensitive protein catalyzing vesicular transport // PNAS. — 1988. — V. 85, N 21. — P. 7852—7856. 4. Weidman P.J., Melançon P., Block M.R., Rothman J.E. Binding of an N-ethylmaleimide-sensitive fusion protein to Golgi membranes requires both a soluble protein(s) and an integral membrane receptor // J. Cell. Biol. — 1989. — V. 108, N 5. — P. 1589—1596. 5. Oyler G.A., Higgins G.A., Hart R.A. et al. The identification of a novel synaptosomal-associated protein, SNAP-25, differentially expressed by neuronal subpopulations // J. Cell. Biol. — 1989. — V. 109, N 6 (Pt. 1). — P. 3039—3052. 6. Inoue A., Obata K., Akagawa K. Cloning and sequence analysis of cDNA for a neuronal cell membrane antigen, HPC-1 (syntaxin 1) // J. Biol. Chem. — 1992. — V. 267, N. 15. — P. 10613—10619. 7. Trimble W.S., Cowan D.M., Scheller R.H. VAMP-1: a synaptic vesicle-associated integral membrane protein // PNAS. — 1988. — V. 85, N 12. — P. 4538—4542. 8. Söllner T., Whiteheart S.W., Brunner M. et al. SNAP receptors implicated in vesicle targeting and fusion // Nature. — 1993. — V. 362, N 6418. — P. 318—324. 9. Gao Y., Zorman S., Gundersen G. et al. Single reconstituted neuronal SNARE complexes zipper in three distinct stages // Science. — 2012. — V. 337, N 6100. — P. 1340—1343. 10. Brose N., Petrenko A.G., Südhof T.C., Jahn R. Synaptotagmin: a calcium sensor on the synaptic vesicle surface // Sci- ence. — 1992. — V. 256, N 5059. — P. 1021—1025. 11. Hata Y., Slaughter C.A., Südhof T.C. Synaptic vesicle fusion complex contains unc-18 homologue bound to syntax- in // Nature. — 1993. — V. 366, N 6453. — P. 347—351. 12. McMahon H.T., Missler M., Li C., Südhof T.C. Complexins: cytosolic proteins that regulate SNAP receptor function // Cell. — 1995. — V. 83, N 1. — P. 111—119. 88 ISSN 0372-6436. Вісн. НАН України, 2014, № 1 СТАТТІ ТА ОГЛЯДИ 13. Maximov A., Tang J., Yang X. et al. Complexin controls the force transfer from SNARE complexes to membranes in fusion // Science. — 2009. — V. 323, N 5913. — P. 516—521. 14. Wang Y., Okamoto M., Schmitz F. et al. Rim is a putative Rab3 effector in regulating synaptic-vesicle fusion // Na- ture. — 1997. — V. 388, N. 6642. — P. 593—598. 15. Zhou P., Bacaj T., Yang X. et al. Lipid-Anchored SNAREs Lacking Transmembrane Regions Fully Support Membrane Fusion during Neurotransmitter Release // Neuron. — 2013. — V. 80, N 2. — P. 470—483. 16. Südhof T.C. Neurotransmitter release: the last millisecond in the life of a synaptic vesicle // Neuron. — 2013. — V. 80, N 3. — P. 675—690. 17. Zierath J.R., Lendahl U. Machinery regulating vesicle traffic, a major transport system in our cells. — http://www. nobelprize.org/nobel_prizes/medicine/laureates/2013/advanced-medicineprize2013.pdf. 18. Lashuel H.A, Hirling H. Rescuing defective vesicular trafficking protects against alpha-synuclein toxicity in cellular and animal models of Parkinson’s disease // ACS Chem. Biol. — 2006. — V. 1, N 7. — P. 420—424. 19. Alter S.P., Lenzi G.M., Bernstein A.I., Miller G.W. Vesicular integrity in Parkinson’s disease // Curr. Neurol. Neurosci. Rep. — 2013. — V. 13, N 7. — P. 362. 20. Suzuki T., Araki Y., Yamamoto T., Nakaya T. Trafficking of Alzheimer’s disease-related membrane proteins and its participation in disease pathogenesis // J. Biochem. — 2006. — V. 139, N 6. — P. 949—955. 21. Caviston J.P., Holzbaur E.L. Huntingtin as an essential integrator of intracellular vesicular trafficking // Trends Cell Biol. — 2009. — V. 19, N 4. — P. 147—155. 22. Krzewski K., Cullinane A.R. Evidence for defective Rab GTPase-dependent cargo traffic in immune disorders // Exp. Cell. Res. — 2013. — V. 319, N 15. — P. 2360—2367. 23. Ge J., Shao F. Manipulation of host vesicular trafficking and innate immune defence by Legionella Dot/Icm effectors // Cell Microbiol. — 2011. — V. 13, N 12. — P. 1870—1880. 24. Rossetto O., de Bernard M., Pellizzari R. et al. Bacterial toxins with intracellular protease activity // Clin. Chim. Acta. — 2000. — V. 291, N 2. — P. 189—199. 25. Blasi J., Chapman E.R., Link E. et al. Botulinum neurotoxin A selectively cleaves the synaptic protein SNAP-25 // Nature. — 1993. — V. 365, N 6442. — P. 160—163. Стаття надійшла 02.12.2013 С.И. Романюк, С.В. Комисаренко Институт биохимии им. А.В. Палладина Национальной академии наук Украины ул. Леонтовича, 9, Киев, 01601, Украина КАК КЛЕТКА ТРАНСПОРТИРУЕТ СИНТЕЗИРОВАННЫЕ ВЕЩЕСТВА, ИЛИ ДЕЙСТВИТЕЛЬНО ЛИ НЕЛЬЗЯ ИЗМЕНИТЬ МЕСТО И ВРЕМЯ ВСТРЕЧИ «ВНУТРИКЛЕТОЧНОГО ГРУЗА» Лауреатами Нобелевской премии в области физиологии и медицины 2013 года стали американцы Дж. Ротман и Г. Шекман и немец Т. Зюдгоф с формулировкой Нобелевского комитета «за фундаментальные открытия механиз- ма регулирования везикулярного трафика — основной транспортной системы клеток». Ключевые слова: везикулярный трафик, Нобелевская премия, Дж. Ротман, Р. Шекман, Т. Зюдгоф. S.I. Romanyuk, S.V. Komisarenko Palladin Institute of Biochemistry of the National Academy of Sciences of Ukraine 9 Leontovicha St., Kyiv, 01601, Ukraine HOW THE CELL IS TRANSPORTING THE SYNTHESIZED SUBSTANCES OR IS IT TRUE THAT TIME AND DESTINATION OF «INTRACELLULAR LOAD» CANNOT BE CHANGED The Nobel Prize in Physiology and Medicine 2013 was awarded to James E. Rothman, Randy W. Schekman, and Thomas C. Südhof with Nobel Committee motivation: “for their discoveries of machinery regulating vesicle traffic, a major transport system in our cells”. Keywords: vesicle traffic, Nobel Prize, J. Rothman, R. Schekman, T. Südhof.

Як клітина транспортує синтезовані речовини, або чи справді не можна змінити місце і час зустрічі «внутрішньоклітинного вантажу»

Репозитарії

Схожі ресурси