Небіволол: квантово-хімічні властивості
Дослiджено квантово-хiмiчнi властивостi молекули β-адреноблокатора небiвололу. Рiзноманiтнiсть функцiональних груп молекули небiвололу свiдчить про можливiсть її взаємодiяти з полярними та з неполярними структурами бiомембран. Атом азоту вiдповiдає за утворення комплексу з β-рецептором....
Збережено в:
| Дата: | 2015 |
|---|---|
| Автори: | , , , |
| Формат: | Стаття |
| Мова: | Ukrainian |
| Опубліковано: |
Видавничий дім "Академперіодика" НАН України
2015
|
| Назва видання: | Доповіді НАН України |
| Теми: | |
| Онлайн доступ: | http://dspace.nbuv.gov.ua/handle/123456789/98029 |
| Теги: |
Додати тег
Немає тегів, Будьте першим, хто поставить тег для цього запису!
|
| Назва журналу: | Digital Library of Periodicals of National Academy of Sciences of Ukraine |
| Цитувати: | Небіволол: квантово-хімічні властивості / О.О. Казакова, Р.С. Довгань, М.І. Загородний, І.С. Чекман // Доповіді Національної академії наук України. — 2015. — № 12. — С. 76-82. — Бібліогр.: 12 назв. — укр. |
Репозитарії
Digital Library of Periodicals of National Academy of Sciences of Ukraine| id |
irk-123456789-98029 |
|---|---|
| record_format |
dspace |
| spelling |
irk-123456789-980292017-11-07T16:38:50Z Небіволол: квантово-хімічні властивості Казакова, О.О. Довгань, Р.С. Загородний, М.І. Чекман, І.С. Хімія Дослiджено квантово-хiмiчнi властивостi молекули β-адреноблокатора небiвололу. Рiзноманiтнiсть функцiональних груп молекули небiвололу свiдчить про можливiсть її взаємодiяти з полярними та з неполярними структурами бiомембран. Атом азоту вiдповiдає за утворення комплексу з β-рецептором. Изучены квантово-химические свойства молекулы β-адреноблокатора небиволола. Разнообразие функциональных групп молекулы небиволола свидетельствует о возможности ее взаимодействовать с полярными и с неполярными структурами биомембран. Атом азота обусловливает образование комплекса с β-рецептором. Quantum-chemical properties of a molecule of β-adrenoblocator nebivolol are studied. The variety of functional groups of β-adrenoblocator nebivolol evidences about a possibility of its interaction with polar and nonpolar structures of biomembranes. An atom of nitrogen promotes the formation of a complex with β-adrenoreceptor. 2015 Article Небіволол: квантово-хімічні властивості / О.О. Казакова, Р.С. Довгань, М.І. Загородний, І.С. Чекман // Доповіді Національної академії наук України. — 2015. — № 12. — С. 76-82. — Бібліогр.: 12 назв. — укр. 1025-6415 http://dspace.nbuv.gov.ua/handle/123456789/98029 616.12-008.331.1:612.08:544.16 uk Доповіді НАН України Видавничий дім "Академперіодика" НАН України |
| institution |
Digital Library of Periodicals of National Academy of Sciences of Ukraine |
| collection |
DSpace DC |
| language |
Ukrainian |
| topic |
Хімія Хімія |
| spellingShingle |
Хімія Хімія Казакова, О.О. Довгань, Р.С. Загородний, М.І. Чекман, І.С. Небіволол: квантово-хімічні властивості Доповіді НАН України |
| description |
Дослiджено квантово-хiмiчнi властивостi молекули β-адреноблокатора небiвололу. Рiзноманiтнiсть функцiональних груп молекули небiвололу свiдчить про можливiсть її
взаємодiяти з полярними та з неполярними структурами бiомембран. Атом азоту вiдповiдає за утворення комплексу з β-рецептором. |
| format |
Article |
| author |
Казакова, О.О. Довгань, Р.С. Загородний, М.І. Чекман, І.С. |
| author_facet |
Казакова, О.О. Довгань, Р.С. Загородний, М.І. Чекман, І.С. |
| author_sort |
Казакова, О.О. |
| title |
Небіволол: квантово-хімічні властивості |
| title_short |
Небіволол: квантово-хімічні властивості |
| title_full |
Небіволол: квантово-хімічні властивості |
| title_fullStr |
Небіволол: квантово-хімічні властивості |
| title_full_unstemmed |
Небіволол: квантово-хімічні властивості |
| title_sort |
небіволол: квантово-хімічні властивості |
| publisher |
Видавничий дім "Академперіодика" НАН України |
| publishDate |
2015 |
| topic_facet |
Хімія |
| url |
http://dspace.nbuv.gov.ua/handle/123456789/98029 |
| citation_txt |
Небіволол: квантово-хімічні властивості / О.О. Казакова, Р.С. Довгань, М.І. Загородний, І.С. Чекман // Доповіді Національної академії наук України. — 2015. — № 12. — С. 76-82. — Бібліогр.: 12 назв. — укр. |
| series |
Доповіді НАН України |
| work_keys_str_mv |
AT kazakovaoo nebívololkvantovohímíčnívlastivostí AT dovganʹrs nebívololkvantovohímíčnívlastivostí AT zagorodnijmí nebívololkvantovohímíčnívlastivostí AT čekmanís nebívololkvantovohímíčnívlastivostí |
| first_indexed |
2025-07-07T05:55:20Z |
| last_indexed |
2025-07-07T05:55:20Z |
| _version_ |
1836966447714140160 |
| fulltext |
оповiдi
НАЦIОНАЛЬНОЇ
АКАДЕМIЇ НАУК
УКРАЇНИ
12 • 2015
ХIМIЯ
УДК 616.12-008.331.1:612.08:544.16
О.О. Казакова, Р.С. Довгань, М. I. Загородний,
член-кореспондент НАН України I. С. Чекман
Небiволол: квантово-хiмiчнi властивостi
Дослiджено квантово-хiмiчнi властивостi молекули β-адреноблокатора небiвололу. Рi-
зноманiтнiсть функцiональних груп молекули небiвололу свiдчить про можливiсть її
взаємодiяти з полярними та з неполярними структурами бiомембран. Атом азоту вiд-
повiдає за утворення комплексу з β-рецептором.
Ключовi слова: квантово-хiмiчнi властивостi, функцiональнi групи, небiволол, β-адре-
ноблокатор.
В Українi згiдно зi статистичними даними серед захворювань серцево-судинної системи
чiльне мiсце займає артерiальна гiпертензiя (АГ). Для лiкування АГ застосовують препа-
рати першої лiнiї (дiуретики, β-блокатори, антагонiсти кальцiю, блокатори ангiотензинових
рецепторiв та блокатори ангiотензинперетворюючого ферменту), якi доцiльно застосову-
вати як у моно-, так i комбiнованiй терапiї АГ. У лiкуваннi АГ широко застосовуються
блокатори β-адренорецепторiв, якi виявляють антигiпертензивну, антиiшемiчну, антиари-
тмiчну дiю. Їх антигiпертонiчний вплив також пов’язують з блокадою β-адренорецепторiв
в юкстагломерулярному апаратi нирок, внаслiдок чого зменшується продукцiя ренiну та
ангiотензину II [1, 2].
У попереднiх дослiдженнях встановлено, що β-адреноблокатори, в тому числi небiволол,
зменшують ступiнь розслаблення мiофiбрил у кардiомiоцитах правого передсердя щурiв
з АГ та сприяють вiдновленню мiофiбрил у передсердних кардiомiоцитах. У щурiв з АГ не-
бiволол нормалiзує процеси синтезу та секрецiї передсердного антиуретичного пептиду [3–5].
На кафедрi фармакологiї Нацiонального медичного унiверситету iм. О. О. Богомольця про-
водяться дослiдження з вивчення квантово-фармакологiчних властивостей антигiпертен-
зивних препаратiв [6].
Дослiджуючи механiзми дiї β-адреноблокаторiв, ми ставили за мету даної роботи ви-
вчення квантово-хiмiчних властивостей небiвололу.
Матерiали i методи. Небiволол (1-(6-fluorochroman-2-yl)-[2-(6-fluorochroman-2-yl)-2-
hydroxy-ethyl]aminoethanol) — синтетичний антигiпертензивний препарат, що належить до
групи β-блокаторiв. За хiмiчною структурою є рацематом, який складається з двох енантi-
омерiв: SRRR-небiвололу (D-небiвололу) та RSSS-небiвололу (L-небiвололу):
© О.О. Казакова, Р.С. Довгань, М. I. Загородний, I. С. Чекман, 2015
76 ISSN 1025-6415 Доповiдi Нацiональної академiї наук України, 2015, №12
Механiзм дiї препарату полягає в селективнiй та конкурентнiй блокадi β1-адренорецепто-
рiв, яка бiльш характерна для D-енантiомера, та модуляцiї синтезу ендотелiального ре-
лаксуючого фактору (оксиду азоту) i взаємодiї iз L-аргiнiном, що бiльш характерно для
L-енантiомера.
В експериментi на iзольованих серцево-легеневих препаратах була показана найвища
селективнiсть небiвололу до β1-рецепторiв порiвняно з iншими β-блокаторами. Це амфо-
фiльний β1-адреноблокатор, що вiдрiзняється дуже високим ступенем кардiоселективностi
(iндекс блокування β1/β2 рецепторiв становить 293, що в 10–20 разiв перевищує аналогiчний
iндекс переважної бiльшостi iнших β-блокаторiв). Препарат вiдносять до β-блокаторiв III
поколiння.
Електронна структура енантiомерiв небiвололу, їх енергiя сольватацiї, вiльна енергiя
у водному розчинi з урахуванням ефектiв сольватацiї–десольватацiї, енергiї молекулярних
орбiталей та значення дипольного моменту були встановленi за допомогою теорiї функцiо-
нала густини DFT [7] з використанням гiбридного функцiонала B3LYP [8] у неемпiричному
базисi 6–31G(d,p) з поляризацiйними функцiями та сольватацiйної моделi IEF PCM про-
грамного пакета GAMESS [9, 10]. Оптимiзацiю просторової будови молекул, тобто розра-
хунки взаємного розташування всiх атомiв у просторi, при якiй молекула має найменший
рiвень енергiї, проводили напiвемпiричним методом РМ3.
Результати дослiджень та їх обговорення. Структурна формула та нумерацiя ато-
мiв енантiомерiв небiвололу наведена на рис. 1, оптимiзованi довжини всiх зв’язкiв — на
рис. 2 (див. вклейку).
Молекула небiвололу полiфункцiональна за своєю хiмiчною структурою, мiстить iмiно-
групу, яка необхiдна для зв’язування з β-рецептором [12], гiдроксильнi групи, атоми фтору
i гетероатоми кисню у складi хроманових кiлець.
Оскiльки мiжмолекулярнi взаємодiї у водному розчинi мають переважно електростати-
чну природу [11], важливими характеристиками молекули в розчинi є заряди на атомах
(табл. 1) та електростатичний потенцiал (рис. 3, див. вклейку).
Заряди на атомах кисню в молекулах енантiомерiв небiвололу типовi — великi вiд’ємнi
(вiд −0,574461 до −0,586647 ат. од). Атом азоту iмiногрупи також має значний надлишок
електронної густини (−0,579358 та −0,579167 ат. од. заряду для D- та L-небiвололу вiдповiд-
но). Саме атом азоту вiдповiдає за зв’язування з β-рецептором. Досить значний негативний
ISSN 1025-6415 Доповiдi Нацiональної академiї наук України, 2015, №12 77
Таблиця 1. Заряди на атомах у молекулах енантiомерiв небiвололу
D-небiволол L-небiволол
Атом Заряд, ат. од. Атом Заряд, ат. од.
H1 0,270277 H1 0,270296
C2 0,310436 C2 0,308142
C3 0,089192 C3 0,091443
O4 −0,581671 O4 −0,580623
C5 −0,252355 C5 −0,253545
C6 0,164939 C6 0,146304
C7 −0,222951 C7 −0,208084
C8 0,128622 C8 0,126224
C9 −0,155559 C9 −0,155361
C10 −0,214509 C10 −0,215383
C11 −0,169952 C11 −0,170079
C12 0,327169 C12 0,326894
H13 0,128649 H13 0,128310
H14 0,129574 H14 0,129277
H15 0,129711 H15 0,129441
F16 −0,310505 F16 −0,310735
C17 −0,024708 C17 −0,018100
N18 −0,579358 N18 −0,579167
C19 −0,018506 C19 −0,025019
C20 0,308113 C20 0,310617
C21 0,091247 C21 0,089365
O22 −0,580796 O22 −0,581725
C23 −0,253441 C23 −0,252241
C24 0,146536 C24 0,165095
C25 −0,208062 C25 −0,223153
C26 0,126334 C26 0,129231
C27 −0,155249 C27 −0,155700
C28 −0,215167 C28 −0,214769
C29 −0,170155 C29 −0,169857
C30 0,326895 C30 0,327143
H31 0,128285 H31 0,128656
H32 0,129226 H32 0,129670
H33 0,129412 H33 0,129708
F34 −0,310657 F34 −0,310545
O35 −0,586440 H35 0,106870
H36 0,106957 O36 −0,586647
H37 0,345939 H37 0,345797
H38 0,106670 H38 0,113372
H39 0,105764 О39 −0,574488
H40 0,130626 H40 0,132248
H41 0,123857 H41 0,124054
H42 0,117881 H42 0,121758
H43 0,117827 H43 0,121251
H44 0,116356 H44 0,115211
O45 −0,574461 H45 0,105473
H46 0,085774 H46 0,090302
H47 0,113533 H47 0,106581
H48 0,090229 H48 0,085748
H49 0,121723 H49 0,118035
H50 0,121201 H50 0,117882
H51 0,132246 H51 0,130715
H52 0,124412 H52 0,123719
H53 0,115049 H53 0,116598
H54 0,343842 H54 0,343791
78 ISSN 1025-6415 Доповiдi Нацiональної академiї наук України, 2015, №12
Рис. 1. Нумерацiя атомiв енантiомерiв небiвололу
Рис. 2. Оптимiзованi довжини зв’язкiв у молекулах енантiомерiв небiвололу
Рис. 3. Розподiл електростатичного потенцiалу молекул енантiомерiв небiвололу
Рис. 4. Напрям дипольного моменту молекул енантiомерiв небiвололу
заряд несуть також атоми фтору (−0,310505, −0,310657 ат. од. у D-небiвололi та −0,310545,
−0,310735 ат. од. у L-небiвололi). Заряди на атомах вуглецю залежать вiд електронегатив-
ностi сусiднiх атомiв. Так, атоми вуглецю бiля атомiв фтору та гетероатомiв кисню мають
значний позитивний заряд (до 0,327169 та 0,327143 ат. од. у D- та L-небiвололi вiдповiдно),
а атоми вуглецю, що знаходяться в неполярному оточеннi (у складi хроманових кiлець), не-
суть надлишки електронної густини (до −0,253441 та −0,253545 ат. од. у D- та L-небiвололi
вiдповiдно).
Таким чином, атом азоту iмiногрупи вiдповiдає за зв’язування з β-рецептором. Най-
бiльш негативно зарядженi атоми кисню молекул енантiомерiв небiвололу можуть реагува-
ти з електроноакцепторними угрупованнями iнших молекул, а атоми з дефiцитом електрон-
ної густини, навпаки, будуть взаємодiяти з електронодонорами. Наприклад, атоми водню
утворюватимуть водневi зв’язки з киснем, азотом та iншими електронегативними атомами.
Аналiз розподiлу електростатичного потенцiалу молекул енантiомерiв небiвололу (див.
рис. 3) показує, що бiля атомiв фтору та гетероатомiв кисню хроманових кiлець локалiзованi
негативнi значення електростатичного потенцiалу.
Дипольний момент молекул енантiомерiв небiвололу (рис. 4) становить 1,4202 Д (D-не-
бiволол) та 1,4713 Д (L-небiволол), що свiдчить про їх невисоку полярнiсть.
Енергетичнi властивостi небiвололу наведенi в табл. 2.
ISSN 1025-6415 Доповiдi Нацiональної академiї наук України, 2015, №12 79
Таблиця 2. Загальнi енергетичнi характеристики молекул енантiомерiв небiвололу
Показник, розмiрнiсть D-небiволол L-небiволол
Вiльна енергiя у водному розчинi, а. о. е. −1408,728646 −1408,728551
Енергiя сольватацiї у водному розчинi, ккал/моль −22,45 −22,44
EВЗМО, eВ −6,59652 −6,60033
EНВМО, eВ −0,25822 −0,25632
Абсолютна жорсткiсть (ή), eВ 3,16915 3,17201
Дипольний момент по осi X, Д −0,1691 0,1848
Дипольний момент по осi Y , Д 1,0752 1,1122
Дипольний момент по осi Z, Д −0,9123 −0,9453
Дипольний момент сумарний, Д 1,4202 1,4713
Досить помiтна енергiя сольватацiї молекул енантiомерiв небiвололу говорить про те,
що, незважаючи на лiпофiльнiсть остова молекул, їх функцiональнi групи надають молеку-
лам гiдрофiльних властивостей, i вони стають амфофiльними. Тодi як лiпофiльнi власти-
востi допомагають краще проникати крiзь клiтиннi мембрани i гематоенцефалiчний бар’-
єр, гiдрофiльнi властивостi також впливають на фармокiнетiку препарату. Збалансований
клiренс амфофiльних β-адреноблокаторiв обумовлює їх бiльшу безпеку у хворих на гiпер-
тонiчну хворобу з супутнiми порушеннями функцiї печiнки i нирок.
За значеннями енергiй верхньої зайнятої та нижньої вiльної молекулярних орбiталей
розрахована абсолютна жорсткiсть молекули небiвололу, яка становить 3,17 eВ. Тобто не-
бiволол можна вiднести до м’яких реагентiв. Найбiльш iмовiрно, що в органiзмi молекула
цього медикаменту буде реагувати з iншими м’якими реагентами — лужними амiнокисло-
тами та ароматичними сполуками.
Таким чином, у результатi квантово-хiмiчних розрахункiв молекули небiвололу вияв-
ленi основнi реакцiйнi центри молекули, якi можуть брати участь у комплексоутвореннi.
Рiзноманiтнiсть функцiональних груп свiдчить про можливiсть взаємодiяти з полярними та
з неполярними складовими бiомембран за рахунок рiзних за своєю природою фрагментiв.
Проведенi розрахунки дали можливiсть встановити, що саме атом азоту вiдповiдає за
зв’язування з β-рецептором. Досить значний негативний заряд несуть атоми фтору. Атоми
вуглецю бiля атомiв фтору та гетероатомiв кисню мають значний позитивний заряд, а атоми
вуглецю, що знаходяться в неполярному оточеннi (у складi хроманових кiлець), несуть
надлишки електронної густини.
Цитована лiтература
1. Амосова Е.Н. Лечение артериальной гипертензии. – 2010: комментарии к основным положениям
последних (2009) рекомендаций Европейского общества кардиологов и Европейского общества ги-
пертензии. Часть 1. Консерватизм цели лечения и клиническая эффективность основных классов
антигипертензивных препаратов // Серце i судини. – 2010. – № 3. – С. 5–16.
2. Сиренко Ю.Н. Современная стратегия антигипертензивной терапии фиксированными комбинация-
ми // Артериальная гипертензия. – 2013. – № 1. – С. 52–56.
3. Довгань Р.С. Вплив небiвололу на ультраструктуру передсердя щурiв з артерiальною гiпертензiєю //
Вiсн. проблем бiологiї та медицини – 2014. – № 2. – С. 260–264.
4. Загородний М. I., Довгань Р.С., Нагорна О.О., Кучеренко Л. I., Свiнцiцький I. А. Експериментальна
артерiальна гiпертензiя: вплив лiкарських засобiв. – Київ: Задруга, 2014. – 280 с.
5. Загородний М. I., Куфтирева Т.П., Стеченко Л.О., Свiнцiцький А.С. Вплив карведилолу на ультра-
структуру мiокарда щурiв зi спонтанною артерiальною гiпертензiєю // Наук. вiсн. НМУ iм. О. О. Бо-
гомольця. – 2009. – 26, № 4. – С. 79–83.
6. Чекман I. С. Квантова фармакологiя. – Київ: Наук. думка, 2012. – 178 с.
80 ISSN 1025-6415 Доповiдi Нацiональної академiї наук України, 2015, №12
7. Kohn W., Sham L. J. Self-Consistent Equations Including Exchange and Correlation Effects // Phys. Rev. –
1965. – 140, No 4. – P. 1133–1145.
8. Becke A.D. Density-functional thermochemistry. III. The role of exact exchange // J. Chem. Phys. –
1993. – 98, No 18. – P. 5648–5661.
9. Granovsky A.A. Firefly version 8. http: // classic. chem. msu. su/gran/firefly/index. html.
10. Schmidt M.W., Baldridge K.K., Boatz J. A., Elbert S. T., Gordon M. S., Jensen J. J., Koseki S., Matsuna-
ga N., Nguyen K.A., Su S., Windus T. L., Dupuis M., Montgomery J.A. General atomic and molecular
electronic structure system // J. Comput. Chem. – 1993. – No 14. – P. 1347–1355.
11. Казакова. О.А. Взаимодействие биологически активных молекул с поверхностью высокодисперсного
кремнезема в водной среде: квантовохимическое исследование // Поверхность. – 2011. – Вып. 3. –
С. 13–21.
12. Khan M.G. Cardiac Drug Therapy. – 7th ed. – Totowa, NJ: Humana Press, 2007. – 420 p.
References
1. Amosova E.N. Sertse i Sudyny, 2010, No 3: 5–16 (in Russian).
2. Syrenko Y.N. Arterialna Hipertenzia, 2013, No 1: 52–56 (in Russian).
3. Dovgan R. S. Visnyk Problen Biologii ta Medycynu, 2014, No 2: 260–264 (in Ukrainian).
4. Zahorodnyi M. I., Dovgan R. S., Nahorna O.O., Kucherenk L. I., Svintsitskii I. A. The experimental arterial
hypertension: An influence of medications, Kyiv: Zadruha, 2014 (in Ukrainian).
5. Zahorodnyi M. I., Kuftureva T. P., Stechenko L.O., Svintsitskii A. S. Naukovyi Visnyk NMU im. O. O. Bo-
homoltsia, 2009, 26, No 4: 79–83 (in Ukrainian).
6. Chekman I. S. Quantum pharmacology, Kiev: Naukova Dumka, 2012 (in Ukrainian).
7. Kohn W., Sham L. J. Phys. Rev., 1965, 140, No 4: 1133–1145.
8. Becke A.D. J. Chem. Phys., 1993, 98, No 18: 5648–5661.
9. Granovsky A.A. Firefly version 8 http://classic.chem.msu.su/gran/firefly/index.html
10. Schmidt M.W., Baldridge K.K., Boatz J. A., Elbert S. T., Grdon M. S., Jensen J. J., Koseki S., Matsuna-
ga N., Nguyen K.A., Su S., Windus T. L., Dupuis M., Montgomery J.A. J. Comput. Chem., 1993, No 14:
1347–1355.
11. Kazakova O.A. Poverhnost, 2011, Iss. 3: 13–21 (in Russian).
12. Khan M.G. Cardiac Drug Therapy, 7th ed., Totowa, NJ: Humana Press, 2007.
Надiйшло до редакцiї 02.07.2015Iнститут хiмiї поверхнi
iм. О.О. Чуйка НАН України, Київ
Нацiональний медичний унiверситет
iм. О.О. Богомольця, Київ
О.А. Казакова, Р.С. Довгань, М. И. Загородный,
член-корреспондент НАН Украины И.С. Чекман
Небиволол: квантово-химические свойства
Институт химии поверхности им. А. А. Чуйко НАН Украины, Киев
Национальный медицинский университет им. А. А. Богомольца, Киев
Изучены квантово-химические свойства молекулы β-адреноблокатора небиволола. Разно-
образие функциональных групп молекулы небиволола свидетельствует о возможности ее
взаимодействовать с полярными и с неполярными структурами биомембран. Атом азота
обусловливает образование комплекса с β-рецептором.
Ключевые слова: квантово-химические свойства, функциональные группы, небиволол,
β-адреноблокатор.
ISSN 1025-6415 Доповiдi Нацiональної академiї наук України, 2015, №12 81
O.A. Kazakova, R. S. Dovgan, M. I. Zagorodny,
Corresponding Member of the NAS of Ukraine I. S. Chekman
Nebivolol: quantum-chemical properties
Chuiko Institute of Surface Chemistry of the NAS of Ukraine, Kiev
O.O. Bogomolets National Medical University, Kiev
Quantum-chemical properties of a molecule of β-adrenoblocator nebivolol are studied. The variety
of functional groups of β-adrenoblocator nebivolol evidences about a possibility of its interaction
with polar and nonpolar structures of biomembranes. An atom of nitrogen promotes the formation
of a complex with β-adrenoreceptor.
Keywords: quantum-chemical properties, functional groups, nebivolol, β-adrenoblocator.
82 ISSN 1025-6415 Доповiдi Нацiональної академiї наук України, 2015, №12
|