Капецитабин и флуороурацил в лечении колоректального рака и рака желудка: анализ прямых сравнительных исследований
Проведен анализ результатов многоцентровых рандомизированных ис- следований II–III фазы, в которых сравнивали эффективность, токсичность и переносимость режимов химиотерапии, включающих капецитабин или флуоро- урацил, при лечении больных колоректальным раком и раком желудка. Ключеые слова: колор...
Saved in:
| Published in: | Онкологія |
|---|---|
| Date: | 2012 |
| Main Authors: | , |
| Format: | Article |
| Language: | Russian |
| Published: |
Iнститут експериментальної патології, онкології і радіобіології ім. Р. Є. Кавецького
2012
|
| Subjects: | |
| Online Access: | https://nasplib.isofts.kiev.ua/handle/123456789/101252 |
| Tags: |
Add Tag
No Tags, Be the first to tag this record!
|
| Journal Title: | Digital Library of Periodicals of National Academy of Sciences of Ukraine |
| Cite this: | Капецитабин и флуороурацил в лечении колоректального рака и рака желудка: анализ прямых сравнительных исследований / М.Ю. Федянин, А.А. Трякин // Онкологія. — 2012. — Т. 14, № 1. — С. 24-28. — Бібліогр.: 33 назв. — рос.. |
Institution
Digital Library of Periodicals of National Academy of Sciences of Ukraine| _version_ | 1859792227021094912 |
|---|---|
| author | Федянин, М.Ю. Трякин, А.А. |
| author_facet | Федянин, М.Ю. Трякин, А.А. |
| citation_txt | Капецитабин и флуороурацил в лечении колоректального рака и рака желудка: анализ прямых сравнительных исследований / М.Ю. Федянин, А.А. Трякин // Онкологія. — 2012. — Т. 14, № 1. — С. 24-28. — Бібліогр.: 33 назв. — рос.. |
| collection | DSpace DC |
| container_title | Онкологія |
| description | Проведен анализ результатов многоцентровых рандомизированных ис-
следований II–III фазы, в которых сравнивали эффективность, токсичность и
переносимость режимов химиотерапии, включающих капецитабин или флуоро-
урацил, при лечении больных колоректальным раком и раком желудка. Ключеые слова:
колоректальный рак, рак
желудка, капецитабин
(Кселода), флуороурацил.
The analysis of the results of multicenter randimized
trials phase II–III was carried out. The efficacy,
toxisity and safety capecitabine or fluorouracil-containing
regimenin the treatment of petients with colorectal or gastric
cancer were compared.
Key Words: colorectal cancer, gastric cancer,
capecitabine (Xeloda), fluorouracil.
|
| first_indexed | 2025-12-02T11:53:28Z |
| format | Article |
| fulltext |
ÌÅÆÄÓÍÀÐÎÄ ÍÛÉ ÎÏÛÒ
24 Î Í Ê Î Ë Î Ã È ß • Ò. 1 4 • ¹ 1 • 2 0 1 2
На протяжении 40 лет флуорорурацил (ФУ) был
единственным препаратом, демонстрирующим эф-
фективность в лечении метастатических гастроинте-
стинальных карцином. Объективный ответ (ОО) при
монотерапии составлял 12%, медиана общей выжива-
емости (ОВ) — 11 мес [1]. Применение комбинации
ФУ с кальция фолинатом (КФ) увеличило уровень ОО
до 21% против 11% в группе без КФ [2].
Короткое время полужизни ФУ привело исследо-
вателей к мысли об использовании пролонгированных
инфузий препарата. Поскольку ФУ действует толь-
ко на клетки, находящиеся в S-фазе клеточного цик-
ла, предполагали, что при его более длительном воз-
действии на опухоль большее число опухолевых кле-
ток будет чувствительным к препарату. В то же время
длительные инфузии сопряжены с более низкими пи-
ковыми концентрациями ФУ в плазме крови и пло-
щадью под кривой концентрации, чем при болюсном
введении. Это позволяет снижать токсичность лече-
ния [3, 4]. Метаанализ 6 рандомизированных исследо-
ваний показал, что длительные инфузии ФУ по срав-
нению с болюсным введением ассоциировались с бо-
лее высоким уровнем ОО (22 против 14%; р=0,0002)
и статистически значимым увеличением ОВ (12,1 и
11,3 мес соответственно; р=0,04) [5]. Изменился и
токсический профиль — снизилась частота развития
миелотоксических реакций (4 против 31%), но увели-
чилась частота кожной токсичности (ладонно-подо-
швенный синдром (ЛПС) — 34 против 13%). К нача-
лу XXI ст. в терапию гастроинтестинальных опухолей
уже прочно вошли различные комбинации, основан-
ные на струйных или инфузионных режимах приме-
нения ФУ. В то же время длительные инфузии ФУ
требуют постоянного венозного доступа в виде цен-
трального венозного катетера или подкожно имплан-
тированного порта. Кроме того, необходимо исполь-
зование помп или инфузоматов. Все это приводит к
существенному удорожанию лечения. Поэтому сле-
дующим этапом на пути оптимизации лечения ФУ
стало создание пероральных форм фторпиримидинов.
Интересно, что в первом исследовании по приме-
нению пероральной формы ФУ были получены нега-
тивные результаты [3]. Фармакокинетическое исследо-
вание продемонстрировало непредсказуемость абсорб-
ции препарата в желудочно-кишечном тракте (ЖКТ) в
связи с вариабельностью активности дигидропирими-
диндегидрогеназы (ДПД) — фермента, расщепляюще-
го ФУ, в эпителии тонкой кишки [6]. Для преодоления
проблемы применяют следующие подходы: использо-
вание пролекарств (в таком случае образование актив-
ного метаболита происходит только после абсорбции
препарата в кишке) либо назначение препарата, содер-
жащего ФУ и вещество, снижающее активность ДПД.
На сегодняшний день в мире используются 4 перораль-
ных фторпиримидина: Фторафур, UFT (тегафур/ура-
цил), препарат S-1 и капецитабин. Фторафур часто на-
значали в СССР, a UFT и S-1 применяются главным об-
разом в азиатских странах и не зарегистрированы в РФ.
Наибольшее распространение в мире получил капеци-
табин, что обусловлено широкой доказательной базой
его эффективности, основанной на большом числе ран-
домизированных исследований.
Капецитабин — 5-дезокси-5-фтор-]N-[(пен ти лок-
си)карбонил]-цитидин (Кселода®; F. Hoffmann-La
Roche, Швейцария) является пролекарственной фор-
мой ФУ. В активный препарат капецитабин превра-
щается в 3 этапа под действием ферментов (карбокси-
лэстеразы и цитидин-деаминазы в печени, тимидин-
фосфорилазы (ТФ) в опухолевых клетках). Активность
ТФ в опухоли в несколько раз выше, чем в нормальных
тканях. Это и определяет в среднем 3-кратное превы-
шение концентрации ФУ в опухоли по сравнению с
другими тканями [3] и, следовательно, большую эф-
фективность и меньшую токсичность капецитабина по
сравнению с внутривенным ФУ. По результатам кли-
нических исследований I фазы для дальнейшего изу-
чения было выбрано 2 режима применения капеци-
табина: постоянный прием в суточной дозе 1657 мг/м2
и интермиттирующая схема приема в суточной дозе
1331 мг/м2. В рандомизированном исследовании II
фазы проводили сравнение режимов: постоянный
прием капецитабина 1331 мг/м2/сут, капецитабин в
интермиттирующем режиме 2510 мг/м2, капецитабин
в дозе 1657 мг/м2 в сочетании с КФ. ОО составил 21%
при постоянном приеме, 24% — при интермиттиру-
юшем режиме и 23% при схеме с КФ. Однако в груп-
пе пациентов, получавших КФ, чаще развивались та-
кие побочные явления, как диарея и ЛПС [7, 8]. Ин-
КАПЕЦИТАБИН И ФЛУОРОУРАЦИЛ
В ЛЕЧЕНИИ КОЛОРЕКТАЛЬНОГО
РАКА И РАКА ЖЕЛУДКА: АНАЛИЗ
ПРЯМЫХ СРАВНИТЕЛЬНЫХ
ИССЛЕДОВАНИЙ
Резюме. Проведен анализ результатов многоцентровых рандомизированных ис-
следований II–III фазы, в которых сравнивали эффективность, токсичность и
переносимость режимов химиотерапии, включающих капецитабин или флуоро-
урацил, при лечении больных колоректальным раком и раком желудка.
М.Ю. Федянин
А.А. Трякин
Российский онкологический
научный центр им. Н.Н. Блохина
РАМН, Москва, Российская
Федерация
Ключеые слова:
колоректальный рак, рак
желудка, капецитабин
(Кселода), флуороурацил.
ÌÅÆÄÓÍÀÐÎÄÍÛÉ ÎÏ Û Ò
25Î Í Ê Î Ë Î Ã È ß • Ò. 1 4 • ¹ 1 • 2 0 1 2
термиттирующий режим применения препарата был
несколько токсичнее постоянного, но обеспечивал
значимое увеличение времени до прогрессирования
заболевания (ВДП). С учетом этого схема приема ка-
пецитабина 1250 мг/м2 2 раза в сутки 1–14-й дни каж-
дые 3 нед была принята как стандарт.
Данный обзор посвящен анализу результатов при-
менения капецитабина в лечении пациентов с ко-
лоректальным раком (КРР) и раком желудка (РЖ).
Сравнение капецитабина и струйного введения ФУ
при КРР. Сравнение капецитабина с болюсным при-
менением ФУ с КФ было проведено в 2 исследовани-
ях III фазы [9, 10]. Хотя ОО был статистически значи-
мо выше в группе больных, принимавших капецита-
бин (24,8 против 15,5%; р=0,005), медиана ВДП и ОВ
в группах не различались. Наряду с этим удалось зна-
чительно уменьшить выраженность побочных эффек-
тов, особенно стоматита и нейтропении III–IV степе-
ни. Меньше при применении капецитабина было и
число госпитализаций в связи с непереносимой ток-
сичностью; повысилась лишь частота ЛПС. Извест-
ны результаты применения капецитабина в адъювант-
ной терапии у больных с III стадией КРР. В исследо-
вании Х-АСТ участники были рандомизированы на
2 группы: в 1-й проводили терапию капецитабином
2500 мг/м2/сут 1–14-й дни, во 2-й — болюсно ФУ с
КФ (схема клиники Мауо) [16]. При медиане наблю-
дения 3,8 года показатели выживаемости без призна-
ков болезни не различались (5-летняя выживаемость
без признаков болезни составила 63,2 и 60,8% соответ-
ственно; р=0,12). Однако отмечена тенденция к повы-
шению ОВ в группе капецитабина (5-летняя ОВ — 71,4
и 68,4% соответственно; р=0,06). На основании приве-
денных данных можно сделать вывод, что капецитабин
не уступает по эффективности и превосходит по пере-
носимости струйные режимы введения ФУ.
Сравнение капецитабина и инфузионных режимов вве-
дения ФУ при КРР. В связи с лучшей переносимостью
длительных инфузий ФУ при схожей эффективности
со струйными режимами наблюдается постепенное вы-
теснение последних из клинической практики. Прямо-
го сравнения эффективности и токсичности капецита-
бина с инфузиями ФУ не проводили. Об этом можно
лишь косвенно судить при сопоставлении переносимо-
сти схем с использованием капецитабина или ФУ и дру-
гих химио-терапевтических препаратов (оксалиплатина
(ОХ) и иринотекана (IRI)) [11–15, 17, 18] (табл. 1). Эк-
вивалентность эффективности капецитабина и ФУ при
опухолях ЖКТ была оценена в нескольких рандомизи-
рованных исследованиях III фазы. В 2000 г. были пред-
ставлены результаты сравнения эффективности схем с
ОХ в 1-й (NO16966) [17] и 2-й (NO16967) линиях [18] те-
рапии пациентов с метастатическим КРР: XELOX (ка-
пецитабин + ОХ) и FOLFOX (КФ + инфузии ФУ + ОХ).
В первом исследовании дизайн был изменен на 2 : 2 в
связи с добавлением в дальнейшем бевацизумаба/пла-
цебо к химиотерапии (ХТ) на основе ОХ [19]. При этом
дозу капецитабина уменьшили с 2000 до 1700 мг/м2/сут.
В первом исследовании лечение получили 147 пациен-
тов, во втором — 213. В целом не было существенных
различий в эффективности режимов с капецитабином
и инфузиями ФУ. В 2007 г. опубликованы результаты
рандомизированного исследования, в котором срав-
нивали режимы FUFOX (ФУ 2000 мг/м2 в виде 22-ча-
совой в/в инфузии и ОХ 50 мг/м2 в/в в 1; 8; 15-й и 22-й
дни, каждые 36 дней) и САРОХ (ОХ 70 мг/м2 в/в 1-й и
8-й дни через каждые 22 дня и капецитабин 2000 мг/м2/
сут внутрь в 1–14-й день) в 1-й линии терапии пациен-
тов с метастатическим КРР. Всего было рандомизиро-
вано 338 больных. ВДП (7,1 против 8,0 мес; р=0,117) и
ОВ (16,8 против 18,8 мес; р=0,26) между группами не
различались [14]. В исследовании TREE-1 [12] показа-
тель ОВ составил 19,2; 17,9 и 17,2 мес соответственно в
группах с инфузией ФУ, его болюсным введением и в
группе капецитабина (различия статистически не зна-
чимы). При добавлении бевацизумаба ОВ увеличилась
до 26,1; 20,4 и 24,6 мес соответственно.
Таблица 1
Результаты исследований по сравнению эффективности
капецитабина и инфузий ФУ в сочетании с ОХ и IRI у больных
метастатическим КРР
Исследование Режимы ХТ
К
о
л
и
ч
е
с
тв
о
б
о
л
ь
н
ы
х
О
О
,
%
М
е
д
и
а
н
а
В
Д
П
,
м
е
с
О
В
,
м
е
с
R. Porschen et al. [14] CAPOX 474 48 7,1 16,8
FUFOX 54 8,0 18,8
E. Diaz-Rubio et al. [15] FUOX 338 46 9,5 20,8
XELOX 37 8,9 18,1
M. Ducreuxet al. [13] FOLFOX6 306 46 9,7 18,4
XELOX 42 9,3 19,9
TREE-1 [12] mFOLFOX6
150
41 8,7 19,2
bFOL 20 6,9 17,9
CapeOX 27 5,9 17,2
BICC-C [11] FOLFIRI
430
47,2 7,6 23,1
IFL 43,3 5,9 18,9
CapeIRI 38,6 5,8 17,6
NO16966/NO1
6967 [17, 18]
XELOX + bev
1401
- 8,0 19,8
FOLFOX + bev - 8,5 19,6
XELOX + placebo - 4,7 11,9
FOLFOX + placebo - 4,8 12,5
Другим активным препаратом в лечении КРР явля-
ется IRI, применяемый как в монохимиотерапии, так и
в комбинированных режимах с ФУ. Еще несколько лет
назад в США чаще использовался режим со струйным
применением ФУ (IFL), тогда как в Европе более попу-
лярной была комбинация FOLFIRI (КФ + ФУ +IRI).
Возникла необходимость в проведении прямого срав-
нения данных режимов, а также комбинации IRI с ка-
пецитабином (CapeIRI). На ASCO 2007 были представ-
лены результаты американского рандомизированного
исследования BICC-C, в котором применяли указан-
ные режимы [11]. Лечение в последней группе было
досрочно прекращено по причине неприемлемой ток-
сичности. Применение режима CapeIRI ассоциирова-
лось с более высокой частотой диареи. Медиана ВДП
при сравнении FOLFIRI, IFL и CapeIRI составила 7,6;
5,9 и 5,8 мес соответственно (р=0,004), ОВ — 23,1; 18,9
и 17,6 мес соответственно (р=0,09). Исследование под-
твердило большую эффективность инфузионной схемы
по сравнению с болюсной. Более высокую токсичность
режима CapeIRI, по-видимому, можно объяснить при-
менением высоких доз препаратов (IRI 250 мг/м2 1 раз в
3 нед, капецитабин 2000 мг/м2/сут в 1–14-й день). От-
метим, что рандомизированное исследование II фазы
ÌÅÆÄÓÍÀÐÎÄ ÍÛÉ ÎÏÛÒ
26 Î Í Ê Î Ë Î Ã È ß • Ò. 1 4 • ¹ 1 • 2 0 1 2
по сравнению режимов FOLFIRI и XELIRI в тех же до-
зах продемонстрировало одинаковую частоту диареи
III–IV степени при применении обеих схем — 6% [27].
Токсичность и переносимость. В исследовании
МО66001 (сравнение адъювантных режимов: капецита-
бин против болюсного введения ФУ+КФ) [26] токсиче-
ские реакции III–IV степени в ходе терапии капецита-
бином наблюдали достоверно реже. Как было показано
в исследованиях NО16966 [24], МО66001 [26], NО16967
[18, 25] для капецитабина характерно такое осложнение,
как ЛПС; в то же время нейтропения, диарея, тошно-
та/рвота, стоматит и алопеция развивались значитель-
но реже, чем при использовании ФУ-содержащих ре-
жимов. При сравнении качества жизни в процессе ХТ
и после ее завершения различий между группами, в ко-
торых применяли капецитабин или ФУ, не обнаружено
[16]. По данным исследования NО16966, общая частота
токсических реакций III–IV степени была одинаковой
в группах с капецитабином и ФУ. Однако токсические
реакции IV степени чаще наблюдали в группе FOLFOX
(22 против 11%). В первую очередь это различие было
обусловлено нейтропенией III–IV степени, частота ко-
торой в группе FOLFOX составила 44 против 7% в груп-
пе с капецитабином; венозные тромбоэмболические
события также ассоциировались с режимом FOLFOX
(6,3 против 3,8%). Среди побочных явлений III степе-
ни у пациентов, получавших XELOX, чаще, чем в груп-
пе FOLFOX, встречались также диарея (19 против 11%)
и ЛПС (6 против 1%) [17]. В исследовании NО16967
(2-я линия терапии) побочные явления III–IV степени
чаще наблюдались при режиме с инфузией ФУ (65 про-
тив 50%); эти различия, как и в исследовании NO16966,
были связаны в основном с нейтропенией. В отличие от
применения капецитабина в адъювантном режиме и в
1-й линии ХТ у пациентов, получавших режим XELOX
во 2-й линии, чаще наблюдали побочные явления III–
IV степени со стороны ЖКТ (33 против 20%). Так, диа-
рея III–IV степени была отмечена у 19% по сравнению
с 5% пациентов, получавших FOLFOX. Применение ка-
пецитабина не повышало частоту периферических сен-
сорных нейропатий на фоне применения ОХ ни в 1-й,
ни во 2-й линиях ХТ [18].
Сравнение капецитабина и ФУ при РЖ. В отличие от
метастатического КРР, при котором эффективность
ХТ была показана достаточно давно, многие специа-
листы до последнего времени с определенным скепти-
цизмом относились к необходимости проведения ХТ
при метастатическом РЖ. В метаанализе было проде-
монстрировано достоверное увеличение продолжи-
тельности жизни при назначении ХТ по сравнению
с симптоматической терапией (относительный риск
(ОР) 0,39; 95% ДИ 0,28 –0,52), а также преимущество
комбинированной терапии перед монохимиотерапи-
ей (ОР 0,83; 95% ДИ 0,74–0,93) [28]. Основой тера-
пии РЖ стали цисплатин и ФУ [20]. Их комбинация
с применением 5-суточной инфузии ФУ (режим PF)
стала стандартом лечения в США и некоторых стра-
нах Западной Европы. В то же время в Великобрита-
нии использовали другую комбинацию: эпирубицин,
цисплатин, непрерывная инфузия ФУ (ECF), которая
показала преимущество перед ранее широко приме-
нявшимся бесплатиновым режимом FAMTX (медиа-
на ОВ — 8,9 и 5,7 мес соответственно; р=0,0009) [29].
Успешный опыт применения капецитабина при КРР
обусловил необходимость проведения сравнительных
исследований эффективности ФУ и капецитабина при
распространенном РЖ [20, 22].
В исследовании REAL-2 с включением 964 боль-
ных с метастатической аденокарциномой желудка и
нижней трети пищевода, кроме сравнения 2 фторпи-
римидинов, изучалась и возможность замены циспла-
тина на ОХ [30]. В качестве основного режима был вы-
бран уже ставший стандартным ECF (эпирубицин, ци-
сплатин, ФУ болюсно); в 3 других экспериментальных
группах последовательно заменяли цисплатин на ОХ,
а ФУ — на капецитабин: ЕОХ (эпирубицин, ОХ, ка-
пецитабин), EOF (эпирубицин, ОХ, ФУ болюсно) и
ЕСХ (эпирубицин, цисплатин, капецитабин). Пред-
полагалось, что данное исследование позволит про-
демонстрировать эффективность новых режимов те-
рапии, не уступающую таковой стандартного ECF по
показателям выживаемости (дизайн non-inferiority). В
группе ЕОХ отмечена достоверно более высокая про-
должительность жизни, тогда как в 3 других группах
результаты оказались схожими (табл. 2).
Таблица 2
Результаты исследований по сравнению капецитабина с ФУ
у больных метастатическим РЖ
Параметры
REAL-2 [30] ML17032 [31]
E
C
F
,
n
=
2
6
3
E
O
F
,
n
=
2
4
5
Е
С
Х
,
n
=
2
5
0
Е
О
Х
,
n
=
2
4
4
F
P
,
n
=
1
6
0
Х
Р
,
n
=
1
5
6
ОО, % 41 42 46 48 32 46
Медиана ВДП, мес 7,4 8,5 10,6 11,4 5,0 5,6
ОВ, мес 9,9 9,3 9,9 11,2 9,3 10,5
Негематологическая
токсичность III–IV степени, %
36 42 33 45 10 13
Дальнейший анализ выявил увеличение выживае-
мости без прогрессирования при режимах, в которых
капецитабин использовали вместо ФУ (ОР 0,85; 95%
ДИ 0,64–1,13), тогда как при сравнении цисплатина с
ОХ наблюдалась лишь тенденция к улучшению резуль-
татов в пользу последнего (ОР 0,92; 95% ДИ 0,80–1,10).
В другом исследовании III фазы — ML17032 — боль-
ные с распространенным РЖ (316 пациентов) были
рандомизированы на 2 группы, получавшие лечение
по схемам FP и ХР в качестве 1-й линии ХТ [31]. Как и
в предыдущем исследовании, основной задачей было
продемонстрировать, по крайней мере, не меньшую
эффективность режима с капецитабином. Частота ОО
оказалась достоверно выше в группе капецитабина: 46%
по сравнению с 32% в группе ФУ. Медиана выживае-
мости без прогрессирования в группах FP и ХР соста-
вили 5,0 и 5,6 мес (ОР 0,81; 95% ДИ 0,63–1,04; р>0,001),
а ОВ — 9,3 и 10,5 мес (ОР 0,85; 95% ДИ 0,6 64–1,13;
р=0,008) соответственно. Таким образом, в обоих ис-
следованиях было показано, что режимы с капецита-
бином по эффективности не уступают комбинациям
с ФУ, при этом было отмечено преимущество режи-
мов с капецитабином. Поскольку статистическая сила
каждого из исследований не позволяла говорить о до-
стоверных различиях, проведен их совместный анализ
ÌÅÆÄÓÍÀÐÎÄÍÛÉ ÎÏ Û Ò
27Î Í Ê Î Ë Î Ã È ß • Ò. 1 4 • ¹ 1 • 2 0 1 2
[23, 32]. С увеличением числа пациентов удалось заре-
гистрировать достоверное увеличение ОВ в режимах с
капецитабином (10,7 мес) по сравнению с таковыми с
ФУ (9,5 мес; ОР 0,87; 95% ДИ 0,77–0,98; р=0,027). Эти
различия остались достоверными и по результатам мно-
гофакторного анализа. Преимущества капецитабина не
зависели от возраста и общего состояния больных. Кро-
ме того, для режимов с капецитабином отмечена тен-
денция к увеличению ВДП (6,6 против 6,0 мес; ОР 0,91;
95% ДИ 0,81–1,02; р=0,093) и достоверное повышение
частоты ОО (45,6 против 38,4%; р=0,006).
Токсичность и переносимость. В исследовании
REAL-2 профиль токсичности всех 4 комбинаций был
схожим, различия не носили принципиального харак-
тера (см. табл. 2) Однако нейтропения III–IV степе-
ни чаще встречалась в группе ЕСХ (51%) и достовер-
но реже — в группах EOF (30%) и ЕОХ (28%). В то же
время в двух последних чаще развивалась диарея III–
IV степени (11–12%), что, вероятнее всего, обусловле-
но использованием ОХ вместо цисплатина. Частым ос-
ложнением терапии капецитабином является ЛПС, ко-
торый в 10% случаев был зафиксирован в группе ЕСХ
(III–IV степени), тогда как в остальных группах его ча-
стота не превышала 4%. В исследовании ML17032 ток-
сичность обоих режимов была ниже, что, по-видимому,
обусловлено отсутствием эпирубицина. Замена инфу-
зий ФУ на капецитабин не привела к росту частоты и
выраженности каких-либо осложнений, за исключе-
нием ЛПС (III степени — 4%).
Фармакоэкономический анализ. С учетом схожих
эффективности и токсичности капецитабина и ин-
фузионного ФУ большое значение приобретает та-
кой параметр, как стоимость лечения. С одной сто-
роны, сам капецитабин существенно дороже, чем
ФУ. С другой — при пероральном режиме приема
препарата нет необходимости в частых посещениях
клиники, в использовании центральных катетеров,
венозных портов и инфузионных помп.
Фармакоэкономический анализ, смоделирован-
ный по данным исследований REAL-2 и ML17032,
учитывающий дополнительные затраты, возникаю-
щие при использовании ФУ, показал, что в итоге те-
рапия с капецитабином требует меньших денежных
затрат (стоимость капецитабинсодержащих режимов
ХТ 3030–3712 против 5037–6089 фунтов стерлин-
гов при проведении ФУ-содержащих режимов) [33].
Метаанализ данных рандомизированных исследо-
ваний III фазы при РЖ и КРР.
В ряде рассмотренных выше работ статистическая
гипотеза не была рассчитана на то, чтобы доказать эк-
вивалентность режимов в отношении показателей ОВ.
С учетом этого в 2011 г. представлены результаты ме-
таанализа 6 исследований, целью которого было дока-
зать эквивалентность режимов с капецитабином та-
ковым с ФУ в плане достижения одинаковых показа-
телей ОВ [21]. В метаанализ были включены данные
6171 пациента: с III стадией КРР — 1987, с метастати-
ческим КРР — 3868 (исследования SО14695, SO14796,
NО16966, NО16967); с распространенным РЖ — 316
(исследование ML17032). Среди них 3097 больным на-
значалась терапия на основе капецитабина, 3074 — на
основе ФУ с КФ. Анализ выполнялся для всей группы
пациентов и раздельно в зависимости от локализации
и распространенности опухолевого процесса. Резуль-
таты продемонстрировали статистически значимую
эквивалентность схем на основе капецитабина режи-
мам на основе ФУ в отношении ОВ (ОР 0,94; 95% ДИ
0,89–1,00; р=0,0489). Учитывая, что 95% включенных
в анализ пациентов имели КРР, полученные данные в
большей степени распространяются на эту нозологию.
Помимо этого, опубликованы данные 2 метаанали-
зов, целью проведения которых было доказательство
эквивалентности капецитабина и ФУ преимуществен-
но среди больных КРР. В публикации [24] объединили
данные 7 исследований II и III фазы (2826 пациентов),
в которых проводилось сравнение режимов капецита-
бин + ОХ и ФУ/КФ + ОХ для больных метастатиче-
ским КРР. Авторы показали, что ОР в отношении ОВ
составил 1,02 (95% ДИ 0,95–1,12) [24]. В метаанализе
[25], объединившем 6 рандомизированных исследо-
ваний (3494 больных), были получены аналогичные
результаты: ОР 1,04 (95% ДИ 0,95–1,12).
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Основываясь на анализе результатов многочис-
ленных рандомизированных исследований, можно
утверждать, что для больных КРР режимы с капеци-
табином равноэффективны таковым на основе ин-
фузионного ФУ по показателям ОВ. При метаста-
тическом РЖ капецитабин, вероятнее всего, явля-
ется даже более эффективным, чем ФУ.
Однако при схожей эффективности эти фторпи-
римидины имеют определенные различия. Капеци-
табин необходимо с осторожностью применять при
нарушении функции почек, а отдельных больных с
тяжелой диареей или ЛПС приходится переводить
на режимы с инфузиями ФУ.
Все это нисколько не умаляет значение капеци-
табина, а лишь дает возможность врачу и пациенту
выбрать оптимальный режим лечения.
ЛИТЕРАТУРА
1. Meta-analysis Group In Cancer Efficacy of intravenous
continuous infusion of fluorouracil compared with bolus administration
in advanced colorectal cancer. J Clin Oncol 1998; 16: 301–08.
2. Thirion P, Michiels S, Pignon JP, et al. Modulation of
fluorouracil by leucovorin in patients with advanced colorectal
cancer: an updated meta-analysis. J Clin Oncol 2004; 22: 3766–75.
3. Schellens JHM. Cancer clinical pharmacology. Oxford
Univercity Press 2006: 52.
4. de Gramont A, Bosset IF, Milan C, et al. Randomized trial
comparing monthly lowdose leucovorin and fluorouracil bolus
with bimonthly high-dose leucovorin and fluorouracil bolus plus
continuous infusion for advanced colorectal cancer: a French
intergroup study. J Clin Oncol 1997; 15: 808–15.
5. Maughan TS, James RD, Kerr DJ, et al. Preliminary results
of multicenter randomized trail comparing 3 chemotherapy
regimens (de Gramont, bokich, and Raltitre-xed) in metastatic
colorectal cancer. Proc Am Soc Clin Oncol 1999; 18: 262a.
6. Pentheroudakis G, Twelves C. The rational development
of capecitabine from the laboratory to the clinic. Anticancer Res
2002; 22: 3589–96.
ÌÅÆÄÓÍÀÐÎÄ ÍÛÉ ÎÏÛÒ
28 Î Í Ê Î Ë Î Ã È ß • Ò. 1 4 • ¹ 1 • 2 0 1 2
7. Budman DR, Meropol NJ, Reigner B, et al. Preliminary stu-
dies of novel oral fluoropyrimidine carbamate: capecitabine. J Clin
Oncol 1998; 16: 1795–802.
8. van Cutsem E, Findlay M, Osterwalder B, et al. Capecitabine,
an oral fluoropyrimidine carbamate with substantial activity in ad-
vanced colorectal cancer: results of a randomized phase II study. J
Clin Oncol 2000; 18: 1337–45.
9. van Cutsem E, Twelves C, Cassidy J, et al. Oral capecitabine
compared with intravenous fluorouracil plus leucovorin in patients
with metastatic colorectal cancer: results of a large phase III study
J Clin Oncol 2001; 19: 4097–06.
10. Hoff PM, Ansari R, Batist G, et al. Comparison of oral
capecitabine versus intravenous fluorouracil plus leucovorin as first-
line treatment in 605 patients with metastatic colorectal cancer: re-
sults of a randomized phase III study. J Clin Oncol 2001; 19: 2282–92.
11. Fuchs CS, Marshall J, Mitchell E, et al. Randomized, con-
trolled trial of irinotecan plus infusional, bolus, or oral fluoropy-
rimidines in first-line treatment of metastatic colorectal cancer:
results from the BICC-C study. J Clin Oncol 2007; 25: 4779–86.
12. Hochster HS, Hart LL, Ramanathan RK, et al. Safety and
efficacy of oxaliplatin and fluoropyrimidine regimens with or with-
out bevacizumab as firstline treatment of metastatic colorectal can-
cer: results of the TREE study. J Clin Oncol 2008; 26 : 3523–29.
13. Ducreux M, Bennouna J, Hebbar M, et al. Efficacy and safety
findings from a randomized phase III study of capecitabine (X) + ox-
aliplatin (O) (XELOX) vs infusional 5-FU/LV + О (FOLFOX-6) for
metastatic colorectal cancer (MCRC). J Clin Oncol 2007; 25: 4029–34
14. Porschen R, Arkenau HT, Kubicka S, et al. Phase III study of
capecitabine plus oxaliplatin compared with fluorouracil and leucovo-
rin plus oxaliplatin in metastatic colorectal cancer: a final report of the
AIO Colorectal Study Group. J Clin Oncol 2007; 25: 4217–23.
15. Diaz-Rubio E, Tabernero J, Gomez-Espan A, et al. Phase
III study of capecitabine plus oxaliplatin compared with continu-
ous-infusion fluorouracil plus oxaliplatin as first-Line therapy in
metastatic colorectal cancer: final report of the spanish coopera-
tive group for the treatment of digestive tumors trial. J Clin On-
col 2007; 25 : 4224–30.
16. Twelves C, Wong A, Nowacki MP, et al. Capecitabine as ad-
juvant treatment for stage III colon cancer. ECCO 2007 (Abst IBL).
17. Cassidy J, Clarke S, Diaz Rubio E, et al. A randomized phase
III study of capecitabine plus oxaliplatin (XELOX) versus fluoro-
uracil/folinic acid plus oxaliplatin (FOLFOX-4) as first-line thera-
py for metastatic colorectal cancer. J Clin Oncol 2008; 26: 2006–12.
18. Rothenberg ML, Сох JV, Butts C, et al. Capecitabine plus
oxaliplatin (XELOX) versus 5- fluorouracil/folinic acid plus oxali-
platin (FOLFOX-4) as second-line therapy in metastatic colorec-
tal cancer: a randomized phase III noninferiority study. Ann On-
col 2008; 19: 1720–26.
19. Saltz L, Clarke S, Diaz-Rubio E, et al. Efficacy and safety of
bevacizumab in combination with oxaliplatin-based chemothera py
as first-line therapy in metastatic colorectal cancer: a rando mized
phase III study. J ClinOncol 2008; 26: 2013–19.
20. Kang YK, Kang WK, Shin DB, et al. Capecitabine/cispla-
tin versus 5-fluorouracil/cisplatin as first-line therapy in patients
with advanced gastric cancer: a randomized phase III noninferi-
ority trial. Ann Oncol 2009; 20: 666–73.
21. Cassidy J, Saltz L, Twelves C, et al. Efficacy of capeci-tabine
versus 5-fluorouracil in colorectal and gastric cancers: a meta-analy-
sis of individual data from 6171 patients Ann Oncol 2011; 22: 2604–9.
22. Cunningham D, Starling N, Rao S, et al. Capecitabine and
oxaliplatin for advanced esophagogastric cancer. N Engl J Med
2008; 358: 36–46.
23. Okines AF, Norman AR, McCloud P, et al. Meta-analysis
of the REAL-2 and ML 17032 trials: evaluating capecitabine-based
combination chemotherapy and infused 5-fluorouracil-based com-
bination chemotherapy for the treatment of advanced oesophago-
gastric cancer. Ann Oncol 2009; 20: 1529–34.
24. Cassidy J, Clarke S, Diaz-Rubio E, et al. XELOX vs.
FOIFOX4: update of efficacy results from XELOX-1/N016966, a
randomized phase III trial of first-line treatment for patients (pts)
with metastatic colorectal cancer (MCRC). ASCO GI Cancers
Symposium, 25–27 January, 2008; 341.
25. Arkenau HT, Arnold D, Cassidy J, et al. Efficacy of oxalip-
latin plus capecitabine or infusional fluorouracil/leucovorin in pa-
tients with metastatic colorectal cancer: a pooled analysis of ran-
domized trials. J ClinOncol 2008; 26: 5910–17.
26. Baek JH, Kim JG, Jeon SB, et al. Phase II study of
capecitabine and irinotecan combination chemotherapy in pa-
tients with advanced gastric cancer. Br J Cancer 2006; 94: 1407–11.
27. Skof E, Rebersek M, Hlebanja Z, et al. Capecitabine plus
Irinotecan (XELIRI regimen) compared to 5-FU/LV plus Irinote-
can (FOLFIRI regimen) as neoadjuvant treatment for patients with
unresectable liver-only metastases of metastatic colorectal cancer:
a randomised prospective phase II trial BMC Cancer 2009; 9: 120.
28. Wagner AD, Grothe W, Haerting J, et al. Chemotherapy
in advanced gastric cancer: a systematic review and meta-analysis
based on aggregate data. J Clin Oncol 2006; 24: 2903–09.
29. Webb A, Cunningham D, Scarffe JH, et al. Randomized
trial comparing epirubicin, cisplatin, and fluorouracil versus fluo-
rouracil, doxorubicin, and methotrexate in advanced esophagogas-
tric cancer. J Clin Oncol 1997; 15: 261–67.
30. Cunningham D, Starling N, Rao S, et al. Capecitabine and
oxaliplatin for advanced esophagogastric cancer. N Engl J Med
2008; 358: 36–46.
31. Kang YK, Kang WK, Shin DB, et al. Capecitabine/cispla-
tin versus 5-fluorouracil/cisplatin as first-line therapy in patients
with advanced gastric cancer: a randomised phase III noninferio-
rity trial. Ann Oncol 2009; 20: 666–73.
32. Norman G, Soares M, Peura P, et al. Capecitabine for
the treatment of advanced gastric cancer. Health Technol Assess
2010; 14: 11–7.
33. Okines AFC, Norman AR, McCloud P, et al. Metaanalysis
of the REAL-2 and ML17032 trials: evaluating capecitabine-based
combination chemotherapy and infused 5-fluorouracil-based com-
bination chemotherapy for the treatment of advanced oesophago-
gastric cancer. Ann Oncol 2009; 20: 1529–34.
CAPECITABINE AND FLUOROURACIL
IN THE TREATMENT OF COLORECTAL
AND GASTRIC CANCER: COMPARATIVE
ANALYSIS
M.Y. Fedianin, A.A. Triakin
Summary. The analysis of the results of multicenter ran-
dimized trials phase II–III was carried out. The efficacy,
toxisity and safety capecitabine or fluorouracil-containing
regimenin the treatment of petients with colorectal or gas-
tric cancer were compared.
Key Words: colorectal cancer, gastric cancer,
capecitabine (Xeloda), fluorouracil.
Aдрес для переписки:
ООО «Рош Украина»
БЦ «Леонардо»
01030, Киев, ул. Богдана Хмельницкого, 19–21
Публикация подготовлена по материалам
статьи М.Ю. Федянин, А.А. Трякин
«Капецитабин и флуороурацил в лечении
колоректального рака и рака желудка:
анализ прямых сравнительных исследований»
(«Фарматека» 2011; 17 (230)), предоставленной
представительством компании «Рош Украина»
|
| id | nasplib_isofts_kiev_ua-123456789-101252 |
| institution | Digital Library of Periodicals of National Academy of Sciences of Ukraine |
| language | Russian |
| last_indexed | 2025-12-02T11:53:28Z |
| publishDate | 2012 |
| publisher | Iнститут експериментальної патології, онкології і радіобіології ім. Р. Є. Кавецького |
| record_format | dspace |
| spelling | Федянин, М.Ю. Трякин, А.А. 2016-06-01T12:08:05Z 2016-06-01T12:08:05Z 2012 Капецитабин и флуороурацил в лечении колоректального рака и рака желудка: анализ прямых сравнительных исследований / М.Ю. Федянин, А.А. Трякин // Онкологія. — 2012. — Т. 14, № 1. — С. 24-28. — Бібліогр.: 33 назв. — рос.. https://nasplib.isofts.kiev.ua/handle/123456789/101252 Проведен анализ результатов многоцентровых рандомизированных ис- следований II–III фазы, в которых сравнивали эффективность, токсичность и переносимость режимов химиотерапии, включающих капецитабин или флуоро- урацил, при лечении больных колоректальным раком и раком желудка. Ключеые слова: колоректальный рак, рак желудка, капецитабин (Кселода), флуороурацил. The analysis of the results of multicenter randimized trials phase II–III was carried out. The efficacy, toxisity and safety capecitabine or fluorouracil-containing regimenin the treatment of petients with colorectal or gastric cancer were compared. Key Words: colorectal cancer, gastric cancer, capecitabine (Xeloda), fluorouracil. ru Iнститут експериментальної патології, онкології і радіобіології ім. Р. Є. Кавецького Онкологія Международный опыт Капецитабин и флуороурацил в лечении колоректального рака и рака желудка: анализ прямых сравнительных исследований Capecitabine and Fluorouracil in the Treatment of Colorectal and Gastric Cancer: Comparative Analysis Article published earlier |
| spellingShingle | Капецитабин и флуороурацил в лечении колоректального рака и рака желудка: анализ прямых сравнительных исследований Федянин, М.Ю. Трякин, А.А. Международный опыт |
| title | Капецитабин и флуороурацил в лечении колоректального рака и рака желудка: анализ прямых сравнительных исследований |
| title_alt | Capecitabine and Fluorouracil in the Treatment of Colorectal and Gastric Cancer: Comparative Analysis |
| title_full | Капецитабин и флуороурацил в лечении колоректального рака и рака желудка: анализ прямых сравнительных исследований |
| title_fullStr | Капецитабин и флуороурацил в лечении колоректального рака и рака желудка: анализ прямых сравнительных исследований |
| title_full_unstemmed | Капецитабин и флуороурацил в лечении колоректального рака и рака желудка: анализ прямых сравнительных исследований |
| title_short | Капецитабин и флуороурацил в лечении колоректального рака и рака желудка: анализ прямых сравнительных исследований |
| title_sort | капецитабин и флуороурацил в лечении колоректального рака и рака желудка: анализ прямых сравнительных исследований |
| topic | Международный опыт |
| topic_facet | Международный опыт |
| url | https://nasplib.isofts.kiev.ua/handle/123456789/101252 |
| work_keys_str_mv | AT fedâninmû kapecitabinifluorouracilvlečeniikolorektalʹnogorakairakaželudkaanalizprâmyhsravnitelʹnyhissledovanii AT trâkinaa kapecitabinifluorouracilvlečeniikolorektalʹnogorakairakaželudkaanalizprâmyhsravnitelʹnyhissledovanii AT fedâninmû capecitabineandfluorouracilinthetreatmentofcolorectalandgastriccancercomparativeanalysis AT trâkinaa capecitabineandfluorouracilinthetreatmentofcolorectalandgastriccancercomparativeanalysis |