Формирование биомиметического гидроксиапатита на поверхности титана
Материалы на основе гидроксиапатита (ГА) широко применяются в костной пластике и протезировании. Создавая уникальные материалы на основе титана и биомиметически выращенного на его поверхности ГА, можно снизить риск отторжения имплантатов. Разработана методика модифицирования поверхности титана поли...
Saved in:
| Published in: | Металлофизика и новейшие технологии |
|---|---|
| Date: | 2013 |
| Main Authors: | , , , , , |
| Format: | Article |
| Language: | Russian |
| Published: |
Інститут металофізики ім. Г.В. Курдюмова НАН України
2013
|
| Subjects: | |
| Online Access: | https://nasplib.isofts.kiev.ua/handle/123456789/104243 |
| Tags: |
Add Tag
No Tags, Be the first to tag this record!
|
| Journal Title: | Digital Library of Periodicals of National Academy of Sciences of Ukraine |
| Cite this: | Формирование биомиметического гидроксиапатита на поверхности титана Formation of Biomimetic Hydroxyapatite on a Surface of Titanium / А.Л. Петрановская, М.П. Турелик, Е.В. Пилипчук, П.П. Горбик, А.М. Кордубан, О.М. Ивасишин // Металлофизика и новейшие технологии. — 2013. — Т. 35, № 11. — С. 1567-1584. — Бібліогр.: 28 назв. — рос. |
Institution
Digital Library of Periodicals of National Academy of Sciences of Ukraine| id |
nasplib_isofts_kiev_ua-123456789-104243 |
|---|---|
| record_format |
dspace |
| spelling |
Петрановская, А.Л. Турелик, М.П. Пилипчук, Е.В. Горбик, П.П. Кордубан, А.М. Ивасишин, О.М. 2016-07-05T17:42:13Z 2016-07-05T17:42:13Z 2013 Формирование биомиметического гидроксиапатита на поверхности титана Formation of Biomimetic Hydroxyapatite on a Surface of Titanium / А.Л. Петрановская, М.П. Турелик, Е.В. Пилипчук, П.П. Горбик, А.М. Кордубан, О.М. Ивасишин // Металлофизика и новейшие технологии. — 2013. — Т. 35, № 11. — С. 1567-1584. — Бібліогр.: 28 назв. — рос. 1024-1809 PACS numbers:68.35.Np, 81.07.Pr,81.16.Dn,82.33.Pt,82.65.+r,82.80.Gk, 82.80.Pv https://nasplib.isofts.kiev.ua/handle/123456789/104243 Материалы на основе гидроксиапатита (ГА) широко применяются в костной пластике и протезировании. Создавая уникальные материалы на основе титана и биомиметически выращенного на его поверхности ГА, можно снизить риск отторжения имплантатов. Разработана методика модифицирования поверхности титана полимерными модификаторами с последующим формированием самосборкой слоя биомиметического гидроксиапатита из среды модельной физиологической жидкости. Исследованиями при помощи ИК-фурье- и рентгеновской фотоэлектронной спектроскопий подтверждено образование покрытия из гидроксиапатита на поверхности титановых пластин. Матеріяли на основі гідроксиапатиту (ГА) широко застосовуються в кістковій пластиці і протезуванні. Створюючи унікальні матеріяли на основі титану і біоміметично вирощеного на його поверхні ГА, можна знизити ризик відторгнення імплантатів. Розроблено методику модифікування поверхні титану полімерними модифікаторами з подальшим формуванням через самоскладання шару біоміметичного гідроксиапатиту з середовища модельної фізіологічної рідини. Дослідженнями за допомогою ІЧ-Фур’є- та Рентґенової фотоелектронної спектроскопій підтверджено утворення покриття з гідроксиапатиту на поверхні титанових зразків. Materials based on hydroxyapatite (HA) are widely used in bone grafting and prosthetics. Creating unique materials based on titanium and biomimetically grown HA, we can reduce the risk of rejection of implants. A method of modifying the surface of titanium with polymeric modifiers (for fabrication of functional groups on the surface) followed by self-assembling formation of the biomimetic-hydroxyapatite layer within the medium of model physiological fluid is developed. The FTIR and XPS spectroscopies’ investigations confirm the formation of hydroxyapatite coatings on titanium surface. ru Інститут металофізики ім. Г.В. Курдюмова НАН України Металлофизика и новейшие технологии Металлические поверхности и плёнки Формирование биомиметического гидроксиапатита на поверхности титана Formation of Biomimetic Hydroxyapatite on a Surface of Titanium Article published earlier |
| institution |
Digital Library of Periodicals of National Academy of Sciences of Ukraine |
| collection |
DSpace DC |
| title |
Формирование биомиметического гидроксиапатита на поверхности титана |
| spellingShingle |
Формирование биомиметического гидроксиапатита на поверхности титана Петрановская, А.Л. Турелик, М.П. Пилипчук, Е.В. Горбик, П.П. Кордубан, А.М. Ивасишин, О.М. Металлические поверхности и плёнки |
| title_short |
Формирование биомиметического гидроксиапатита на поверхности титана |
| title_full |
Формирование биомиметического гидроксиапатита на поверхности титана |
| title_fullStr |
Формирование биомиметического гидроксиапатита на поверхности титана |
| title_full_unstemmed |
Формирование биомиметического гидроксиапатита на поверхности титана |
| title_sort |
формирование биомиметического гидроксиапатита на поверхности титана |
| author |
Петрановская, А.Л. Турелик, М.П. Пилипчук, Е.В. Горбик, П.П. Кордубан, А.М. Ивасишин, О.М. |
| author_facet |
Петрановская, А.Л. Турелик, М.П. Пилипчук, Е.В. Горбик, П.П. Кордубан, А.М. Ивасишин, О.М. |
| topic |
Металлические поверхности и плёнки |
| topic_facet |
Металлические поверхности и плёнки |
| publishDate |
2013 |
| language |
Russian |
| container_title |
Металлофизика и новейшие технологии |
| publisher |
Інститут металофізики ім. Г.В. Курдюмова НАН України |
| format |
Article |
| title_alt |
Formation of Biomimetic Hydroxyapatite on a Surface of Titanium |
| description |
Материалы на основе гидроксиапатита (ГА) широко применяются в костной пластике и протезировании. Создавая уникальные материалы на основе титана и биомиметически выращенного на его поверхности ГА,
можно снизить риск отторжения имплантатов. Разработана методика модифицирования поверхности титана полимерными модификаторами с
последующим формированием самосборкой слоя биомиметического гидроксиапатита из среды модельной физиологической жидкости. Исследованиями при помощи ИК-фурье- и рентгеновской фотоэлектронной спектроскопий подтверждено образование покрытия из гидроксиапатита на
поверхности титановых пластин.
Матеріяли на основі гідроксиапатиту (ГА) широко застосовуються в кістковій пластиці і протезуванні. Створюючи унікальні матеріяли на основі
титану і біоміметично вирощеного на його поверхні ГА, можна знизити
ризик відторгнення імплантатів. Розроблено методику модифікування
поверхні титану полімерними модифікаторами з подальшим формуванням через самоскладання шару біоміметичного гідроксиапатиту з середовища модельної фізіологічної рідини. Дослідженнями за допомогою ІЧ-Фур’є- та Рентґенової фотоелектронної спектроскопій підтверджено
утворення покриття з гідроксиапатиту на поверхні титанових зразків.
Materials based on hydroxyapatite (HA) are widely used in bone grafting and
prosthetics. Creating unique materials based on titanium and biomimetically
grown HA, we can reduce the risk of rejection of implants. A method of modifying
the surface of titanium with polymeric modifiers (for fabrication of
functional groups on the surface) followed by self-assembling formation of
the biomimetic-hydroxyapatite layer within the medium of model physiological
fluid is developed. The FTIR and XPS spectroscopies’ investigations confirm
the formation of hydroxyapatite coatings on titanium surface.
|
| issn |
1024-1809 |
| url |
https://nasplib.isofts.kiev.ua/handle/123456789/104243 |
| citation_txt |
Формирование биомиметического гидроксиапатита на поверхности титана Formation of Biomimetic Hydroxyapatite on a Surface of Titanium / А.Л. Петрановская, М.П. Турелик, Е.В. Пилипчук, П.П. Горбик, А.М. Кордубан, О.М. Ивасишин // Металлофизика и новейшие технологии. — 2013. — Т. 35, № 11. — С. 1567-1584. — Бібліогр.: 28 назв. — рос. |
| work_keys_str_mv |
AT petranovskaâal formirovaniebiomimetičeskogogidroksiapatitanapoverhnostititana AT turelikmp formirovaniebiomimetičeskogogidroksiapatitanapoverhnostititana AT pilipčukev formirovaniebiomimetičeskogogidroksiapatitanapoverhnostititana AT gorbikpp formirovaniebiomimetičeskogogidroksiapatitanapoverhnostititana AT kordubanam formirovaniebiomimetičeskogogidroksiapatitanapoverhnostititana AT ivasišinom formirovaniebiomimetičeskogogidroksiapatitanapoverhnostititana AT petranovskaâal formationofbiomimetichydroxyapatiteonasurfaceoftitanium AT turelikmp formationofbiomimetichydroxyapatiteonasurfaceoftitanium AT pilipčukev formationofbiomimetichydroxyapatiteonasurfaceoftitanium AT gorbikpp formationofbiomimetichydroxyapatiteonasurfaceoftitanium AT kordubanam formationofbiomimetichydroxyapatiteonasurfaceoftitanium AT ivasišinom formationofbiomimetichydroxyapatiteonasurfaceoftitanium |
| first_indexed |
2025-11-26T09:46:47Z |
| last_indexed |
2025-11-26T09:46:47Z |
| _version_ |
1850618071242244096 |
| fulltext |
1567
PACS numbers:68.35.Np, 81.07.Pr,81.16.Dn,82.33.Pt,82.65.+r,82.80.Gk, 82.80.Pv
Формирование биомиметического гидроксиапатита
на поверхности титана
А. Л. Петрановская, М. П. Турелик, Е. В. Пилипчук, П. П. Горбик,
А. М. Кордубан
*, О. М. Ивасишин
*
Институт химии поверхности им. А. А. Чуйко НАН Украины,
ул. Генерала Наумова, 17,
03164 Киев, Украина
*Институт металлофизики им. Г. В. Курдюмова НАН Украины,
бульв. Акад. Вернадского, 36,
03680, ГСП, Киев-142, Украина
Материалы на основе гидроксиапатита (ГА) широко применяются в кост-
ной пластике и протезировании. Создавая уникальные материалы на ос-
нове титана и биомиметически выращенного на его поверхности ГА,
можно снизить риск отторжения имплантатов. Разработана методика мо-
дифицирования поверхности титана полимерными модификаторами с
последующим формированием самосборкой слоя биомиметического гид-
роксиапатита из среды модельной физиологической жидкости. Исследо-
ваниями при помощи ИК-фурье- и рентгеновской фотоэлектронной спек-
троскопий подтверждено образование покрытия из гидроксиапатита на
поверхности титановых пластин.
Матеріяли на основі гідроксиапатиту (ГА) широко застосовуються в кіст-
ковій пластиці і протезуванні. Створюючи унікальні матеріяли на основі
титану і біоміметично вирощеного на його поверхні ГА, можна знизити
ризик відторгнення імплантатів. Розроблено методику модифікування
поверхні титану полімерними модифікаторами з подальшим формуван-
ням через самоскладання шару біоміметичного гідроксиапатиту з середо-
вища модельної фізіологічної рідини. Дослідженнями за допомогою ІЧ-
Фур’є- та Рентґенової фотоелектронної спектроскопій підтверджено
утворення покриття з гідроксиапатиту на поверхні титанових зразків.
Materials based on hydroxyapatite (HA) are widely used in bone grafting and
prosthetics. Creating unique materials based on titanium and biomimetically
grown HA, we can reduce the risk of rejection of implants. A method of modi-
fying the surface of titanium with polymeric modifiers (for fabrication of
functional groups on the surface) followed by self-assembling formation of
Металлофиз. новейшие технол. / Metallofiz. Noveishie Tekhnol.
2013, т. 35, № 11, сс. 1567—1584
Оттиски доступны непосредственно от издателя
Фотокопирование разрешено только
в соответствии с лицензией
2013 ИМФ (Институт металлофизики
им. Г. В. Курдюмова НАН Украины)
Напечатано в Украине.
1568 А. Л. ПЕТРАНОВСКАЯ, М. П. ТУРЕЛИК, Е. В. ПИЛИПЧУК и др.
the biomimetic-hydroxyapatite layer within the medium of model physiologi-
cal fluid is developed. The FTIR and XPS spectroscopies’ investigations con-
firm the formation of hydroxyapatite coatings on titanium surface.
Ключевые слова: гидроксиапатит, биомиметические покрытия, поверх-
ность титана, функциональные группы, химическое модифицирование.
(Получено 28 октября 2013 г.)
1. ВВЕДЕНИЕ
Уникальные свойства биологических материалов, синтезируемых
живыми организмами, всегда привлекали внимание исследовате-
лей с точки зрения возможностей их практического использования
[1]. Подавляющее большинство опорно-двигательных, ориентаци-
онных и защитных функций аппаратов и систем живых организмов
построено на использовании биоминеральных материалов, которые
являются сложными композитными веществами. В их состав вхо-
дят две основные компоненты: органическая и минеральная, взаи-
мосвязь которых обеспечивает структурированность биологиче-
ских композитов на нано-, микро- и макроуровнях, что в сочетании
обеспечивает уникальные характеристики живых систем, а также
представляет значительный интерес для моделирования при созда-
нии новых материалов.
Систематизированы и выделены основные «строительные» бло-
ки, составляющие микро- и наноуровень биологических материа-
лов. Это аминокислоты, белки (коллаген, кератин, эластин и т.п.),
полисахариды (хитозан, Na-альгинат, и др.), а также минералы,
связанные органической матрицей в биоминерализованные компо-
зитные структуры. Поэтому они являются предметом активных
междисциплинарных исследований, объединенных развивающим-
ся направлением материаловедения – биомиметикой [2, 3]. Наи-
большее количество исследований биоминерализованных структур
связано с изучением их химических, биохимических и механиче-
ских свойств.
В современной медицине широко используются и исследуются
биотехнические изделия и системы, в которых различные элементы
и части взаимодействуют с биологическими жидкостями, мягкими
и твердыми тканями организма. Трансплантация чужеродного ма-
териала неизбежно сопровождается супрессивной терапией, кото-
рая резко ограничивает восстановление поврежденных тканей. В
связи с этим, перспективным решением проблемы биосовместимо-
сти может являться формирование на имплантатах наноструктур-
ных покрытий на основе гидроксиапатита (ГА) и оксидных соеди-
нений, наиболее совместимых по всем параметрам (физическим,
ФОРМИРОВАНИЕ ГИДРОКСИАПАТИТА НА ПОВЕРХНОСТИ ТИТАНА 1569
химическим, биологическим, биомеханическим) с биологическими
тканями организма [4].
Сейчас в области фундаментальных и прикладных исследований
отмечается возрастающий интерес к созданию новых наноматериа-
лов медико-биологического назначения, в частности для импланта-
ции в биологических системах. Научно-исследовательские лабора-
тории разрабатывают и совершенствуют методики создания им-
плантатов с уникальными биологически активными поверхностя-
ми, способными стимулировать рост костной ткани.
Одной из ключевых задач инженерии костной ткани является
создание структур, способных функционально заменить фрагмент
кости на время, достаточное для регенерации собственной ткани
пациента. К синтетической структуре предъявляются жесткие тре-
бования биосовместимости, способности к биодеградации. Кроме
того, необходимо создать поверхность материала, способную под-
держивать клеточную адгезию, пролиферацию и дифференциацию.
Биосовместимые полимеры, используемые для этих целей, как
правило, не обладают необходимой биологической активностью.
Гидроксиапатит является основной минеральной составляющей
костной ткани и служит базовым компонентом синтетических ма-
териалов для ортопедии и стоматологии. Пленочные покрытия на
основе ГА в ортопедическом и зубном протезировании наносят на
биологически инертные материалы, обеспечивающие необходимую
механическую прочность имплантата. Покрытие из гидроксиапа-
тита способствует росту костной ткани, что позволяет успешно
пройти биологический этап фиксации имплантата: клетки не чув-
ствуют различий между гидроксиапатитом и поверхностью кости,
что указывает на химическое подобие материалов. Кроме того, гид-
роксиапатитовые покрытия являются оптимальными для адсорб-
ции молекул воды, белков и коллагена, а потому способствуют ре-
генерации тканей. Применение гидроксиапатита при высоких ме-
ханических напряжениях ограничивается его прочностными ха-
рактеристиками. По этой причине гидроксиапатит часто применя-
ется как покрытие металлических протезов и имплантатов, изго-
товленных из титана и его сплавов или нержавеющей стали.
Совокупность указанных свойств позволяет покрытию из гид-
роксиапатита параллельно с механической функцией обеспечивать
врастание клеток и сосудов в структуру имплантата с последующим
формированием костной ткани. Нанесение на металлические меди-
цинские имплантаты кальций-фосфатных покрытий, которые не
только по своему составу, но и по морфологии совпадают со свой-
ствами натуральной костной ткани, значительно ускоряет процесс
приживления и снижает риск отторжения имплантата.
В качестве наиболее актуального направления исследований и
разработок можно рассматривать синтез композитных наноматери-
1570 А. Л. ПЕТРАНОВСКАЯ, М. П. ТУРЕЛИК, Е. В. ПИЛИПЧУК и др.
алов, подобных по структуре и свойствам костной ткани, гибридных
органо-неорганических фаз с участием фосфатов кальция, предна-
значенных для использования в регенеративной хирургии – инже-
нерии костной ткани с применением клеточных технологий [2].
Систематизирование экспериментальных данных и принципов
построения и моделирования природных биоминеральных струк-
тур раскрывает потенциальные возможности определения взаимо-
связи биологической и минеральной составляющей, обеспечиваю-
щей структурированность биологических композитов на нано-,
микро- и макроуровнях.
К ключевым принципам построения биоминеральных структур
относятся иерархичность структурной организации, мультифунк-
циональность, самоорганизация и самосборка. Выделяются основ-
ные направления биомиметического подхода к разработке нанотех-
нологий и наноматериалов. При этом рассматриваются основные
пути достижения результата: биохимический и химический.
Биохимическое моделирование основано на поиске и выделении
органической матрицы (белков или их активных фрагментов) и по-
следующем синтезе на их основе биоминеральных структур.
Химическое направление биомиметики основано на синтезе ма-
териалов, моделирующих конкретные свойства природных биоми-
неральных структур.
Перспективным направлением биомиметического моделирова-
ния является использование самоорганизации и самосборки – ба-
зовых принципов существования живых систем [5]. В настоящее
время разработан простой и потенциально эффективный метод
биомиметического синтеза наноструктурированных материалов
посредством самоорганизации полимеров и/или наноразмерных
неорганических частиц на поверхности подложки [6].
Значительный прогресс достигнут при использовании биологи-
чески активных материалов на основе веществ, изначально близ-
ких к костной ткани по химическому и фазовому составу, либо спо-
собных к образованию таких веществ на своей поверхности в ре-
зультате биомиметических процессов взаимодействия с окружаю-
щими тканями и жидкостями организма. К биоактивным материа-
лам для костной имплантации относятся некоторые ортофосфаты
кальция, структура, технология и свойства которых изучались в
течение многих лет [7—10], а также являются предметом интенсив-
ных исследований в настоящее время.
Биомиметическое формирование покрытий. Связь имплантируе-
мого материала с костной тканью развивается через стадию биоми-
метического формирования биологически активного слоя карбонат-
содержащего апатита на поверхности материала для имплантата.
Образование такого слоя инициируется переходом ионов кальция
из имплантируемого материала в жидкость, моделирующую по сво-
ФОРМИРОВАНИЕ ГИДРОКСИАПАТИТА НА ПОВЕРХНОСТИ ТИТАНА 1571
ему составу внеклеточную жидкость организма (модельная физио-
логическая жидкость – МФЖ). Такая жидкость обычно близка по
составу к плазме крови и содержит фосфат- и карбонат-ионы. В ре-
зультате изменения произведения ионных активностей апатита в
жидкости и при наличии соответствующих центров, происходит
биомиметическая кристаллизация апатита на поверхности матери-
ала. Биомиметические апатитовые покрытия могут быть сформи-
рованы и на инертном, устойчивом к растворению материале,
например полимерном. В этом случае материал последовательно
погружают в МФЖ для создания центров кристаллизации (обычно
в МФЖ с размещенными в ней гранулами биостекла, содержащего
Са и кремнезем) и затем в раствор, пересыщенный по отношению к
апатиту для кристаллизации последнего на созданных центрах.
Толщина биомиметического слоя возрастает во времени, скорость
его формирования увеличивается со степенью пересыщения МФЖ.
Первоначально, биомиметический метод был применен для фор-
мирования апатитовых слоев на биостеклах и биоситаллах, кото-
рые сами являются источниками ионов кальция, переходящих в
МФЖ.
В работе [11] изучали нанесение покрытия на тантал, который не
обладает биоактивностью по отношению к образованию связи с
костной тканью. Выдержка Ta в МФЖ приводит к образованию
связей Ta—ОН на его поверхности, эффективных для последующего
инициирования осаждения апатита, что, однако, требует длитель-
ного периода времени (28 суток в описанном эксперименте). Обра-
ботка тантала 0,5 М раствором NaOH при 60C перед погружением
его в МФЖ приводила к существенному ускорению процесса, что
обусловлено образованием поверхностного слоя гидрогеля тантала-
та натрия. Полагают, что ионы натрия легко переходят из гидроге-
ля в раствор в результате ионного обмена с Н3О
в МФЖ, процесс
сопровождается образованием Ta—ОН связей на поверхности и по-
вышением концентрации групп ОН
в растворе. Связи Ta—ОН инду-
цируют нуклеацию апатита, причем процесс ускоряется за счет
увеличения произведения ионных активностей. Для повышения
механической стабильности, гидрогель может быть подвергнут
термической обработке при 300C на воздухе для перевода его в
аморфный танталат натрия и, далее, при 500C – для его кристал-
лизации. Однако апатитообразующая способность слоя снижалась с
повышением температуры обработки выше 300C. Предлагается
использовать данный процесс для обработки стоматологических и
ортопедических материалов перед их имплантированием.
Метод может быть использован и для обработки других металлов,
образующих соли натрия при их обработке щелочью. Проведены
эксперименты по биомиметическому формированию ГА-покрытий
на чистом титане [12]. Обработку титана в 1,5 и 10 M растворе NaOH
1572 А. Л. ПЕТРАНОВСКАЯ, М. П. ТУРЕЛИК, Е. В. ПИЛИПЧУК и др.
проводили в автоклаве при 130C в течение от 1 до 6 часов, с после-
дующей термообработкой при 600C на воздухе. Затем образцы об-
рабатывали в МФЖ при физиологической температуре в течение 4
недель. Установлено, что слой диоксида титана, присутствующий
изначально на поверхности титана, трансформируется в титанат
натрия при гидротермальной обработке. Из МФЖ происходит гете-
рогенное осаждение карбонат-содержащего ГА на отрицательно за-
ряженную поверхность гидротермально-обработанного титана. Рас-
трескивание покрытий снижалось с уменьшением их толщины. По-
крытие представляло собой смесь кристаллов ГА и диоксида титана.
Существуют и другие методы нанесения фосфатно-кальциевых
покрытий на биологически инертные материалы, которым прису-
щи те или иные недостатки и достоинства. Например, экономич-
ным является процесс электрофоретического осаждения покрытий
[13]. Он может быть реализован для изделий сложной формы, поз-
воляет получать покрытия толщиной от менее 1 мкм до более
100 мкм. Осажденное покрытие необходимо подвергать термиче-
ской обработке для уплотнения и спекания. При этом возникают
проблемы отслаивания покрытия из-за разности температурных
коэффициентов расширения с материалом подложки. При обжиге
покрытия для спекания может происходить его растрескивание,
особенно при осаждении тонкодисперсных порошков ГА.
Покрытия ГА на титановом сплаве с 6% Al и с 4% V (катод) полу-
чали электролизом в ванне из раствора состава 0,168 М
Са(NO3)24H2O и 0,1 M NH4H2PO4 при разности потенциалов от 1 до
10 В и температуре от 25 до 65C [14]. Полученные покрытия соста-
ва СаНРО42Н2О затем обрабатывали в автоклаве при температурах
от 110 до 150C и рН 10—11 для конверсии их в ГА. Кинетика фор-
мирования ГА при гидротермальной обработке описывалась зако-
ном Аррениуса с кажущейся энергией активации процесса 94,4
кДж/моль. Получены качественные покрытия со структурой ните-
видных кристаллов.
Биомиметические методы формирования покрытий ГА при низ-
ких температурах основаны на наблюдениях природных процессов
образования роста минеральной фазы в костных структурах. В
природе формирование минеральной фазы кости происходит при
условии преобладания гетерогенной нуклеации над гомогенной.
Модифицирование подложки биологически инертного металла ор-
ганическими функциональными пленками индуцирует минерали-
зацию кристаллов апатита [15].
Для формирования кристаллического ГА требуется организован-
ная, гидрофильная и отрицательно заряженная поверхность. По-
крытие формируется кристаллизацией несколько недель [15, 16].
Образование кристаллов в водном растворе зависит от многочис-
ленных факторов, в том числе от концентрации ионов, температу-
ФОРМИРОВАНИЕ ГИДРОКСИАПАТИТА НА ПОВЕРХНОСТИ ТИТАНА 1573
ры, степени насыщения и межфазной энергии.
Сильное влияние свойств поверхности на формирование покры-
тия означает, что ключевым шагом в любом биомиметическом ме-
тоде является химическое модифицирование поверхности для до-
стижения оптимальных условий гетерогенной нуклеации.
Формирование покрытий осуществляется по механизму самоор-
ганизации монослоев. Самоорганизующиеся монослои (СОМ) – это
компактные и высокоорганизованные монослои, которые образу-
ются за счет химической адсорбции (рис. 1). Структура одной моле-
кулы СОМ включает три основных элемента: функциональную
группу, якорную группу и алкильную цепь между ними [17].
Функциональными группами для СОМ могут служить —CH3-, —
NH2-, —OH-, —SH-, —SO3H-, —СООН, —PO4H2-группы.
При высоком сродстве якорной группы с гидроксилированной
подложкой образуется прочное соединение за счет полярной кова-
лентной или ионной связи.
Авторами [18] были исследованы поверхности: Si—OH, Ti—OH,
Zr—OH, Nb—OH и Та—OH. Показано, что гидроксильные функцио-
нальные группы, благодаря своим гидрофильным свойствам, обла-
дают хорошей способностью инициировать рост ГA на исследован-
ных поверхностях. Однако лучшие результаты были получены при
силанолизации поверхности такими модификаторами как триал-
кил-, трихлор- или триалкосиланом [19].
Приведенные примеры иллюстрируют лишь некоторые аспекты
актуальности тематики и многообразия возможных способов полу-
чения биосовместимых фосфатно-кальциевых покрытий на биоло-
гически инертных материалах для придания им биоактивности.
Существует возможность варьирования структуры, морфологии и
показателей свойств покрытий в широких пределах в зависимости
от конкретных предъявляемых требований к имплантату. Следует
отметить относительно малое количество известных исследований
Рис. 1.Формирование СОМ.
1574 А. Л. ПЕТРАНОВСКАЯ, М. П. ТУРЕЛИК, Е. В. ПИЛИПЧУК и др.
in vitro и in vivo, результаты которых могли бы в значительной сте-
пени определить рациональный выбор технологии.
Комплексные исследования характеристик природных биомине-
ралов, направленные на поиск путей их биомиметического модели-
рования, имеют существенное значение для развития технологий
получения новых биомиметических композитных наноструктур и
материалов с заданными свойствами и характеристиками.
В настоящее время, несмотря на усилия исследователей, остают-
ся дискуссионными механизмы зародышеобразования и роль при-
роды функциональных групп в формировании искусственной кост-
ной ткани.
Целью настоящей работы является проведение сравнительных
исследований влияния природы поверхностных функциональных
групп на процессы биомиметического синтеза и формирование слоя
гидроксиапатита на поверхности титана.
В основу биомиметического синтеза и формирования слоя гид-
роксиапатита на поверхности титана положен метод имитации про-
цесса биоминерализации, происходящей в организме человека [20].
2. МЕТОДИКИ СИНТЕЗА И ИССЛЕДОВАНИЙ
Сущность метода моделирования гидроксиапатита с природными
свойствами и формирования его слоя на поверхности титана заклю-
чается в создании центров кристаллизации путем модифицирова-
ния его поверхности активными функциональными группами и
осуществлении биомиметической минерализации в модельной фи-
зиологической жидкости, близкой по составу к плазме крови чело-
века.
Методика синтеза слоя гидроксиапатита на поверхности титана
включает следующие этапы: предварительная подготовка поверх-
ности образцов титана (очистка, окисление); получение реакцион-
но-способных функциональных групп на поверхности титановых
пластин методом химического модифицирования; подготовка сре-
ды модельной физиологической жидкости – химического аналога
плазмы крови человека, в которой происходит формирование гид-
роксиапатита; формирование слоя гидроксиапатита на поверхности
титана в результате биомиметических процессов взаимодействия
его функционализированной поверхности с окружающей физиоло-
гической жидкостью.
Подготовку поверхности моделей имплантатов – титановых
пластин проводили следующим образом. Для исследований исполь-
зовали полосу химически чистого титана. Сначала проводили
нарезку пластин титана (1,52 см) и их механическую очистку, за-
тем обезжиривали ацетоном и выдерживали в ультразвуковой бане
6—10 минут для полного удаления органики. Далее поверхность об-
ФОРМИРОВАНИЕ ГИДРОКСИАПАТИТА НА ПОВЕРХНОСТИ ТИТАНА 1575
разцов гидроксилировали в реакционной смеси H2O2 (30%):H2SO4
(конц.) 1:1 (по объему) при перемешивании в течение 10—15 минут
при комнатной температуре. После подготовки пластины промыва-
ли дистиллированной водой.
Модифицирование поверхности функциональными группами. С
целью создания реакционно-способных функциональных групп,
поверхность предварительно подготовленных титановых пластин
модифицировали тетраэтоксисиланом (ТЭОС) для получения сила-
нольного покрытия ТiSi—OН и (триэтоксисилилпропил-карба-
моил)бутановой кислотой (ТЭСПКБ) – для создания функциональ-
ных карбоксильных (Тi—СООН) групп.
Применения указанных модификаторов для создания на поверх-
ности титана функциональных групп в качестве активных центров
зародышеобразования с последующим формированием самосбор-
кой слоя биомиметичного гидроксиапатита из среды модельной фи-
зиологической жидкости, являющейся аналогом плазмы крови че-
ловека, в научных источниках мы не обнаружили, поэтому полага-
ем, что использованный подход представляет новизну работы.
Силанолизацию поверхности титановых пластин проводили вы-
держиванием их в безводном толуоле (35 мл) с ТЭОС (15 мл) в тече-
ние 24 часов при комнатной температуре. Пластины размещали в
реакционной смеси таким образом, чтобы реакция модифицирова-
ния проходила равномерно по всей площади пластины. В конце
процесса пластины троекратно промывали этанолом, дистиллятом.
Синтез реакционноспособных карбоксильных групп на поверх-
ности титана осуществляли модифицированием (триэтоксиси-
лилпропил-карбамоил)бутановой кислотой (ТЕСПКБ), которая об-
разуется при взаимодействии -аминопропилтриэтоксисилана с
глутаровым ангидридом.
В 20 мл безводного диметилформамида (ДМФА) растворяли -
аминопропилтриэтоксисилан (4,7 мл) и добавляли глутаровый ан-
гидрид (2,28 г). В результате реакции образуется ТЭСПКБ:
Модифицирование пластин титана проводили выдерживанием
их в растворе ТЕСПКБ в ДМФА в течение 24 часов при комнатной
температуре. Образцы с синтезированным покрытием промывали
1576 А. Л. ПЕТРАНОВСКАЯ, М. П. ТУРЕЛИК, Е. В. ПИЛИПЧУК и др.
этанолом и дистиллятом.
Таким образом были синтезированы образцы Тi—ОН, ТiSi—OН,
Тi—СООН. Модельную физиологическую жидкость, являющуюся
химическим аналогом плазмы крови человека, готовили растворе-
нием солей в дистиллированной воде (1 л): 8 г NaCl; 0,353 г NaHCO3;
0,224 г KCl; 0,174 г K2HPO4; 0,305 г MgCl26H2O; 0,278 г CaCl2;
0,071 г Na2SO4. Добавлением 0,1 М HCl доводили рН раствора до 7,4.
С целью формирования слоя гидроксиапатита, титановые пласти-
ны, содержащие различные функциональные группы, погружали в
модельную физиологическую жидкость для осуществления процесса
минерализации. Покрытие формировали в течение трех недель.
Исследования поверхности образцов проводили методами ИК-
фурье спектроскопии (спектрометр «Perkin Elmer», модель 1720Х) и
рентгеновской фотоэлектронной (РФ) спектроскопии (электронный
спектрометр ЭС-2402 с энергоанализатором PHOIBOS-100, SPECS).
Спектрометр ЭС-2402 оснащен ионной пушкой IQE-11/35 и ис-
точником медленных электронов FG-15/40 для компенсации за-
рядки поверхности диэлектриков. Источником излучения была
рентгеновская трубка с магниевым анодом (МgK, E 1253,6 эВ,
Р 300 Вт). Калибровка спектрометра проводилась в трех точках
энергетической шкалы по положению максимумов Au4f7/2-,
Ag3d5/2- и Cu2p3/2-линий.
Получены значения Есв(Au4f7/2) 84,0 эВ, Есв(Ag3d5/2) 367,9 эВ,
Есв(Cu2p3/2) 932,6 эВ, что соответствует стандартным значением
энергии связи Есв [21, 22]. Абсолютное разделение, измеренное по
линии золота Au4f7/2, составляло 0,9 эВ, точность определения по-
ложения максимума Au4f7/2-линии – 0,05 эВ.
С учетом заряда, полученные значения пересчитывались на
Есв(C1s) 285,0 эВ. Рабочий вакуум в аналитической камере спек-
трометра составлял 210
7
Па. Образцы готовились нанесением
аэрогеля в смеси с гексаном на алюминиевые подложки 1010 мм.
Спектры Са2p-уровней были разложены на связанные между со-
бой компоненты с параметрами разницы энергий Е3/21/2 3,56 эВ
и отношения интенсивностей I1/2/I3/2 0,5, их ширина на половине
высоты составляла Е 1,9 эВ. Спектры Р2p-уровней были разло-
жены на одиночные компоненты с Е 2 эВ. Разложение проводи-
лось методом Гаусса—Ньютона. Площадь компонент определялась
после вычета фона по методу Ширли [23].
Поверхность титановых образцов исследовали через 3, 7 и 21
день после их погружения в раствор МФЖ.
3. РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ
Модели поверхности исследованных образцов, а именно, пластин
титана с гидроксилированной поверхностью Тi—ОН, а также моди-
ФОРМИРОВАНИЕ ГИДРОКСИАПАТИТА НА ПОВЕРХНОСТИ ТИТАНА 1577
фицированных тетраэтоксисиланом ТiSi—OН и триэтоксиси-
лилпропил-карбамоил бутановой кислотой Тi—СООН, приведены
на рис. 2.
Формирование биологически-эквивалентного апатита может
быть смоделировано в экспериментах с использованием МФЖ.
Процессы биоминерализации включат образование центров кри-
сталлизации и рост кристаллов новой минеральной фазы; эти про-
цессы контролируются степенью пересыщения жидкости и локаль-
ными концентрациями ее компонентов.
В таблице приведен состав модельной физиологической жидко-
сти для формирования гидроксиапатита. Для сравнения показан
химический состав плазмы крови человека. Отличия состава МФЖ
и плазмы крови человека обусловлены необходимостью создания
пересыщенного раствора.
Титановые образцы, содержащие различные функциональные
группы, погружали в модельную физиологическую жидкость для
Рис. 2. Модели модифицированных и функционализированных поверхно-
стей титана.
ТАБЛИЦА. Концентрации ионов модельной физиологической жидкости и
плазмы крови человека.
Ион
Концентрация (ммоль/мл)
Модельная физиологическая
жидкость
Плазма крови человека
Na
142,0 142,0
K
5,0 5,0
Mg2 1,5 1,5
Ca2 2,5 2,5
Cl
148,8 103,0
HCO3 4,2 27,0
2
4
HPO 1,0 1,0
2
4
SO 0,5 0,5
1578 А. Л. ПЕТРАНОВСКАЯ, М. П. ТУРЕЛИК, Е. В. ПИЛИПЧУК и др.
осуществления процесса минерализации.
Методом ИК-спектроскопии (см. рис. 3—5) исследовали покры-
тия, сформированные на поверхности титана в МФЖ в виде самоор-
Рис. 3. ИК Фурье-спектр образца Тi—ОН: 1 – исходный образец, 2 – трех-
дневный слой, 3 – трехнедельный слой.
Рис. 4. ИК-Фурье-спектр образца ТiSi—OН: 1 – исходный образец, 2 –
трехдневный слой, 3 – трехнедельный слой.
ФОРМИРОВАНИЕ ГИДРОКСИАПАТИТА НА ПОВЕРХНОСТИ ТИТАНА 1579
ганизующихся монослоев, содержащих гидроксильные (—ОН), си-
ланольные (Si—OН) и карбоксильные (—СООН) концевые группы.
Функциональные группы, ассоциированные со структурой гид-
роксиапатита, идентифицируются в ИК-спектрах всех синтезиро-
ванных образцов (рис. 3—5).
Полосы поглощения (ПП) спектра в области 1000—1100 см
1
ука-
зывают на наличие валентных колебаний групп
3
4PO , ПП 870—
880 см
1
– на деформационные колебания фосфатных групп, а ПП
560 и 605 см
1
– на деформационные колебания тетраэдров
3
4PO .
Широкая полоса поглощения спектра в области 3400—3100 см
1
ассоциирована с присутствием молекул воды в образце, а слабая аб-
сорбционная полоса на 2300—2400 см
1
указывает на наличие бро-
мида калия, который используется для приготовления образца.
Валентным колебаниям ОН-групп также соответствует широкая
полоса в области 2800—3700 см
1, что свидетельствует о наличии
водородных связей. ПП на 1400—1500 см
1
и 871 см
1
принадлежат
валентным колебаниям
2
3CO [24].
Анализ спектров образцов Ti—ОН (рис. 3) показывает, что отчет-
ливые полосы поглощения, которые появились после погружения в
МФЖ, расположены в диапазонах 650—720 см
1
и 1000—1100 см
1.
Эти ПП соответствуют OH
и
3
4PO -группам. На рассматриваемом
спектре слабо проявились полосы поглощения, которые могут быть
отнесены к
2
3CO ионам.
На рисунках 4 и 5 можно видеть, как постепенно (в зависимости
от времени) появляются дополнительные полосы поглощения
Рис. 5. ИК Фурье-спектр образца Тi—СООН: 1 – исходный образец, 2 –
трехдневный слой, 3 – трехнедельный слой.
1580 А. Л. ПЕТРАНОВСКАЯ, М. П. ТУРЕЛИК, Е. В. ПИЛИПЧУК и др.
1400—1500 см
1, которые указывают на валентные колебания
2
3CO ,
т.е. формирование слоя гидроксиапатита [25] на поверхности ис-
следованных образцов титана, функционализированных группами
Si—OН и —СООН.
В исследованиях [26] показано, что по характерному расщепле-
нию полос 565/605 и 1070/1150 см
1
можно судить о кристаллиза-
ции ГA. Считается, что резкость расщепления полосы 565/605 см
1
также указывает на кристаллизацию ГA. В нашем случае это осо-
бенно присуще образцам титана с поверхностью, модифицирован-
ной карбоксильными группами (рис. 5).
Электронную структуру поверхности образцов трехнедельной
выдержки в МФЖ исследовали методом рентгеновской фотоэлек-
тронной спектроскопии (РФС). На рисунках 6 и 7 представлены
РФС-спектры Са2p- и Р2р-уровней исходного ГА и образцов, содер-
жащих различные функциональные группы, а также результаты
разложения спектров на компоненты.
Рис. 6. РФ-спектры Р2p-уровней исходного ГА (а) и образцов: Тi—СООН
(б), ТiSi—OН (в), Тi—OН (г).
ФОРМИРОВАНИЕ ГИДРОКСИАПАТИТА НА ПОВЕРХНОСТИ ТИТАНА 1581
Как видно из рисунка 6, в Р2р-спектрах присутствуют два неэк-
вивалентных состояния ионов фосфора. Компонента 1 (обозначена
вертикальной линей 1) с Есв(2p3/2) 133,5 эВ соответствует ионам
фосфора в ГА [20, 27], а компонента 2 (обозначена линей 2) с
Есв(2p3/2) 134,6 эВ может быть связана с гидратированной фазой
ГА, которая содержит увеличенное количество ОН-групп на по-
верхности. Соотношение между неэквивалентными состояниями
фосфора изменяется в зависимости от условий синтеза.
Энергия связи Са2р3/2-уровня во всех образцах равна 347,8 эВ
(рис. 7) и соответствует ионам кальция в ГА [20, 27]. В нашей работе
по нанесению ГА на поверхность титановых пластин [28, 29] были
зафиксированы большие значения энергий связи для Р2р- и Са2р-
линий (соответственно 137 эВ и 351 эВ), что может быть связано с
вкладом поверхности пластин.
На рисунке 8 представлены интегральные интенсивности Са2р-
линии исследуемых образцов с различными функциональными
Рис. 7. РФ-спектры Са2p-уровней исходного ГА (а) и образцов: Тi|—СООН
(б), ТiSi—OН (в), Тi—OН (г).
1582 А. Л. ПЕТРАНОВСКАЯ, М. П. ТУРЕЛИК, Е. В. ПИЛИПЧУК и др.
группами на поверхности.
Как видно из диаграмм (рис. 8, 9), наиболее эффективной являет-
Рис. 8. Интегральные интенсивности Са2р-линии РФ-спектров на образ-
цах титана с различными функциональными группами.
Рис. 9. Отношение количества Ca к количеству P в синтезированных мате-
риалах, по сравнению с нативным гидроксиапатитом (получено по данным
РФС).
ФОРМИРОВАНИЕ ГИДРОКСИАПАТИТА НА ПОВЕРХНОСТИ ТИТАНА 1583
ся методика формирования ГА на поверхности титана с кар-
боксильными группами, модифицированного ТЕСПКБ.
Согласно данным рентгеновской фотоэлектронной спектроско-
пии, отношение интегральных интенсивностей Са2р- и Р2р-линий,
приведенное на рис. 9, образца титана, модифицированного функ-
циональной группой —СООН, соответствует стехиометрии гидрок-
сиапатита.
Исследования показывают, что покрытия, сформированные в
модельной физиологической жидкости методом самоорганизую-
щихся монослоев с функциональными карбоксильными группами,
более соответствуют характеристикам кристаллического гидрокси-
апатита, чем покрытия, сформированные с функциональными
группами Si—OН и —OН.
4. ВЫВОДЫ
С использованием новых подходов, заключающихся в применении
модификаторов ТЭОС и ТЕСПКБ для создания на поверхности ти-
тана функциональных групп в качестве активных центров зароды-
шеобразования, методом формирования самосборкой из среды мо-
дельной физиологической жидкости, являющейся аналогом плаз-
мы крови человека, синтезированы слои биомиметичного гидрок-
сиапатита.
Исследованиями при помощи ИК-фурье и РФ спектроскопии
подтверждено соответствие состава покрытия на поверхности об-
разцов титановых пластин гидроксиапатиту.
Показано, что модифицирование поверхности титана карбок-
сильными группами позволяет получить слой гидроксиапатита с
морфологическими характеристиками и степенью кристаллично-
сти, наиболее соответствующими природному гидроксиапатиту.
ЦИТИРОВАННАЯ ЛИТЕРАТУРА
1. A. R. Parker, V. L. Welch, D. Driver, and N. Martini, Nature, 426: 786 (2003).
2. M. A. Meyers, Po-Yu Chen, A. Yu-Min Lin, and Y. Seki, Progress in Materials
Science, 53, Iss. 1: 1 (2008).
3. H. Yahya, Biomimetics: Technology Imitates Nature (Istanbul: Global Publish-
ing: 2006).
4. В. М. Безруков, А. С. Григорян, Стоматология, 75, № 5: 7 (1996).
5. P. Fratzl, Journal of Royal Society Interface, 4: 637 (2007).
6. M. Schönhoff, Current Opinion in Colloid and Interface Science, 8, Iss. 1: 86
(2003).
7. Ю. Д. Третьяков, О. А. Брылев, Рос. хим. ж. (Ж. Рос. хим. об-ва
им. Д.И. Менделеева), 44, № 4, (ч. 1): 10 (2000).
8. А. С. Власов, Т. А. Карабанова, Стекло и керамика, № 9—10: 23 (1993).
1584 А. Л. ПЕТРАНОВСКАЯ, М. П. ТУРЕЛИК, Е. В. ПИЛИПЧУК и др.
9. С. И. Швед, Успехи современной биологии, 115, № 1: 58 (1995).
10. А. В. Карлов, В. П. Шахов, Системы внешней фиксации и регуляторные
механизмы оптимальной биомеханики (Томск: STT: 2001).
11. T. Miyazaki, H.-M. Kim, T. Kukubo, and F. Miyaji, J. Mater. Sci. Mater. Med.,
12, No. 8: 683 (2001).
12. M. C. De Andrade, M. S. Sader, M. R. T. Filgueiras, and T. Ogasawara, J. Ma-
ter. Sci. Mater. Med., 11, No. 11: 751 (2000).
13. M. Wei, A. J. Ruys, M. V. Swain, and S. H. Kim, J. Mater. Sci. Mater. Med., 10,
No. 7: 401 (1999).
14. L.-E. Huang, K.-W. Xu, and J. Lu, J. Mater. Sci. Mater. Med., 11, No. 11: 667
(2000).
15. B. C. Bunker, P. C. Rieke, and B. J. Tarasevich, Science, 264: 43 (1994).
16. M. Tanahashi and T. Matsuda, J. Biomed. Mater. Res., 34: 305 (1997).
17. S. D. Cook, K. A. Thomas, and R. J. Haddad, Clin. Orthop. Rel. Res., 232: 225
(1988).
18. T. Kokubo, M. Hyun, and M. Kawashita, Biomater., 24: 2161 (2003).
19. Q. Liu, J. Ding, and F. Mante, Biomater., 23: 3103 (2002).
20. Y. Zhang, L. Zhou, D. Li, N. Xue, X. Xu, and J. Li, Chem. Phys. Lett., 376: 493
(2003).
21. В. И. Нефедов, Рентгеноэлектронная спектроскопия химических соедине-
ний (Москва: Химия: 1984).
22. C. D. Wagner, J. F. Moulder, L. E. Davis, and W. M. Riggs, Handbook of X-ray
Photoelectron Spectroscopy (New York: Perking-Elmer Corp.: 1979).
23. D. Briggs and M. P. Seach, Practical Surface Analysis by Auger and X-ray Pho-
toelectron Spectroscopy (Chichester: John Wiley and Sons Ltd: 1983).
24. M. Markovic, B. Fower, and M. Tung, J. Res. Natl. Inst. Stand. Technol., 109:
553 (2004).
25. Q. Zhang, J. Chen, J. Feng et al., Biomater., 24: 4741 (2003).
26. D. Tadic, F. Peters, and M. Epple, Biomater., 23: 2553 (2003).
27. А. Costescu, I. Pasuk, and F. Ungureanu, Digest Journal of Nanomaterials and
Biostructures, 5, No. 4: 989 (2010).
28. П. П. Горбик, В. Н. Міщенко, А. Л. Петрановська, О. М. Кордубан, В. Л.
Карбовський, А. П. Шпак, Наносистеми, наноматеріали, нанотехнології,
6, № 4: 1273 (2008).
<<
/ASCII85EncodePages false
/AllowTransparency false
/AutoPositionEPSFiles true
/AutoRotatePages /None
/Binding /Left
/CalGrayProfile (Dot Gain 20%)
/CalRGBProfile (sRGB IEC61966-2.1)
/CalCMYKProfile (U.S. Web Coated \050SWOP\051 v2)
/sRGBProfile (sRGB IEC61966-2.1)
/CannotEmbedFontPolicy /Error
/CompatibilityLevel 1.4
/CompressObjects /Tags
/CompressPages true
/ConvertImagesToIndexed true
/PassThroughJPEGImages true
/CreateJobTicket false
/DefaultRenderingIntent /Default
/DetectBlends true
/DetectCurves 0.0000
/ColorConversionStrategy /CMYK
/DoThumbnails false
/EmbedAllFonts true
/EmbedOpenType false
/ParseICCProfilesInComments true
/EmbedJobOptions true
/DSCReportingLevel 0
/EmitDSCWarnings false
/EndPage -1
/ImageMemory 1048576
/LockDistillerParams false
/MaxSubsetPct 100
/Optimize true
/OPM 1
/ParseDSCComments true
/ParseDSCCommentsForDocInfo true
/PreserveCopyPage true
/PreserveDICMYKValues true
/PreserveEPSInfo true
/PreserveFlatness true
/PreserveHalftoneInfo false
/PreserveOPIComments true
/PreserveOverprintSettings true
/StartPage 1
/SubsetFonts true
/TransferFunctionInfo /Apply
/UCRandBGInfo /Preserve
/UsePrologue false
/ColorSettingsFile ()
/AlwaysEmbed [ true
]
/NeverEmbed [ true
]
/AntiAliasColorImages false
/CropColorImages true
/ColorImageMinResolution 300
/ColorImageMinResolutionPolicy /OK
/DownsampleColorImages true
/ColorImageDownsampleType /Bicubic
/ColorImageResolution 300
/ColorImageDepth -1
/ColorImageMinDownsampleDepth 1
/ColorImageDownsampleThreshold 1.50000
/EncodeColorImages true
/ColorImageFilter /DCTEncode
/AutoFilterColorImages true
/ColorImageAutoFilterStrategy /JPEG
/ColorACSImageDict <<
/QFactor 0.15
/HSamples [1 1 1 1] /VSamples [1 1 1 1]
>>
/ColorImageDict <<
/QFactor 0.15
/HSamples [1 1 1 1] /VSamples [1 1 1 1]
>>
/JPEG2000ColorACSImageDict <<
/TileWidth 256
/TileHeight 256
/Quality 30
>>
/JPEG2000ColorImageDict <<
/TileWidth 256
/TileHeight 256
/Quality 30
>>
/AntiAliasGrayImages false
/CropGrayImages true
/GrayImageMinResolution 300
/GrayImageMinResolutionPolicy /OK
/DownsampleGrayImages true
/GrayImageDownsampleType /Bicubic
/GrayImageResolution 300
/GrayImageDepth -1
/GrayImageMinDownsampleDepth 2
/GrayImageDownsampleThreshold 1.50000
/EncodeGrayImages true
/GrayImageFilter /DCTEncode
/AutoFilterGrayImages true
/GrayImageAutoFilterStrategy /JPEG
/GrayACSImageDict <<
/QFactor 0.15
/HSamples [1 1 1 1] /VSamples [1 1 1 1]
>>
/GrayImageDict <<
/QFactor 0.15
/HSamples [1 1 1 1] /VSamples [1 1 1 1]
>>
/JPEG2000GrayACSImageDict <<
/TileWidth 256
/TileHeight 256
/Quality 30
>>
/JPEG2000GrayImageDict <<
/TileWidth 256
/TileHeight 256
/Quality 30
>>
/AntiAliasMonoImages false
/CropMonoImages true
/MonoImageMinResolution 1200
/MonoImageMinResolutionPolicy /OK
/DownsampleMonoImages true
/MonoImageDownsampleType /Bicubic
/MonoImageResolution 1200
/MonoImageDepth -1
/MonoImageDownsampleThreshold 1.50000
/EncodeMonoImages true
/MonoImageFilter /CCITTFaxEncode
/MonoImageDict <<
/K -1
>>
/AllowPSXObjects false
/CheckCompliance [
/None
]
/PDFX1aCheck false
/PDFX3Check false
/PDFXCompliantPDFOnly false
/PDFXNoTrimBoxError true
/PDFXTrimBoxToMediaBoxOffset [
0.00000
0.00000
0.00000
0.00000
]
/PDFXSetBleedBoxToMediaBox true
/PDFXBleedBoxToTrimBoxOffset [
0.00000
0.00000
0.00000
0.00000
]
/PDFXOutputIntentProfile ()
/PDFXOutputConditionIdentifier ()
/PDFXOutputCondition ()
/PDFXRegistryName ()
/PDFXTrapped /False
/CreateJDFFile false
/Description <<
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
/BGR <FEFF04180437043f043e043b043704320430043904420435002004420435043704380020043d0430044104420440043e0439043a0438002c00200437043000200434043000200441044a0437043404300432043004420435002000410064006f00620065002000500044004600200434043e043a0443043c0435043d04420438002c0020043c0430043a04410438043c0430043b043d043e0020043f044004380433043e04340435043d04380020043704300020043204380441043e043a043e043a0430044704350441044204320435043d0020043f04350447043004420020043704300020043f044004350434043f0435044704300442043d04300020043f043e04340433043e0442043e0432043a0430002e002000200421044a04370434043004340435043d043804420435002000500044004600200434043e043a0443043c0435043d044204380020043c043e0433043004420020043404300020044104350020043e0442043204300440044f0442002004410020004100630072006f00620061007400200438002000410064006f00620065002000520065006100640065007200200035002e00300020043800200441043b0435043404320430044904380020043204350440044104380438002e>
/CHS <FEFF4f7f75288fd94e9b8bbe5b9a521b5efa7684002000410064006f006200650020005000440046002065876863900275284e8e9ad88d2891cf76845370524d53705237300260a853ef4ee54f7f75280020004100630072006f0062006100740020548c002000410064006f00620065002000520065006100640065007200200035002e003000204ee553ca66f49ad87248672c676562535f00521b5efa768400200050004400460020658768633002>
/CHT <FEFF4f7f752890194e9b8a2d7f6e5efa7acb7684002000410064006f006200650020005000440046002065874ef69069752865bc9ad854c18cea76845370524d5370523786557406300260a853ef4ee54f7f75280020004100630072006f0062006100740020548c002000410064006f00620065002000520065006100640065007200200035002e003000204ee553ca66f49ad87248672c4f86958b555f5df25efa7acb76840020005000440046002065874ef63002>
/CZE <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>
/DAN <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>
/DEU <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>
/ESP <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>
/ETI <FEFF004b00610073007500740061006700650020006e0065006900640020007300e4007400740065006900640020006b00760061006c006900740065006500740073006500200074007200fc006b006900650065006c007300650020007000720069006e00740069006d0069007300650020006a0061006f006b007300200073006f00620069006c0069006b0065002000410064006f006200650020005000440046002d0064006f006b0075006d0065006e00740069006400650020006c006f006f006d006900730065006b0073002e00200020004c006f006f0064007500640020005000440046002d0064006f006b0075006d0065006e00740065002000730061006100740065002000610076006100640061002000700072006f006700720061006d006d006900640065006700610020004100630072006f0062006100740020006e0069006e0067002000410064006f00620065002000520065006100640065007200200035002e00300020006a00610020007500750065006d006100740065002000760065007200730069006f006f006e00690064006500670061002e000d000a>
/FRA <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>
/GRE <FEFF03a703c103b703c303b903bc03bf03c003bf03b903ae03c303c403b5002003b103c503c403ad03c2002003c403b903c2002003c103c503b803bc03af03c303b503b903c2002003b303b903b1002003bd03b1002003b403b703bc03b903bf03c503c103b303ae03c303b503c403b5002003ad03b303b303c103b103c603b1002000410064006f006200650020005000440046002003c003bf03c5002003b503af03bd03b103b9002003ba03b103c42019002003b503be03bf03c703ae03bd002003ba03b103c403ac03bb03bb03b703bb03b1002003b303b903b1002003c003c103bf002d03b503ba03c403c503c003c903c403b903ba03ad03c2002003b503c103b303b103c303af03b503c2002003c503c803b703bb03ae03c2002003c003bf03b903cc03c403b703c403b103c2002e0020002003a403b10020005000440046002003ad03b303b303c103b103c603b1002003c003bf03c5002003ad03c703b503c403b5002003b403b703bc03b903bf03c503c103b303ae03c303b503b9002003bc03c003bf03c103bf03cd03bd002003bd03b1002003b103bd03bf03b903c703c403bf03cd03bd002003bc03b5002003c403bf0020004100630072006f006200610074002c002003c403bf002000410064006f00620065002000520065006100640065007200200035002e0030002003ba03b103b9002003bc03b503c403b103b303b503bd03ad03c303c403b503c103b503c2002003b503ba03b403cc03c303b503b903c2002e>
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
/HRV (Za stvaranje Adobe PDF dokumenata najpogodnijih za visokokvalitetni ispis prije tiskanja koristite ove postavke. Stvoreni PDF dokumenti mogu se otvoriti Acrobat i Adobe Reader 5.0 i kasnijim verzijama.)
/HUN <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>
/ITA <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>
/JPN <FEFF9ad854c18cea306a30d730ea30d730ec30b951fa529b7528002000410064006f0062006500200050004400460020658766f8306e4f5c6210306b4f7f75283057307e305930023053306e8a2d5b9a30674f5c62103055308c305f0020005000440046002030d530a130a430eb306f3001004100630072006f0062006100740020304a30883073002000410064006f00620065002000520065006100640065007200200035002e003000204ee5964d3067958b304f30533068304c3067304d307e305930023053306e8a2d5b9a306b306f30d530a930f330c8306e57cb30818fbc307f304c5fc59808306730593002>
/KOR <FEFFc7740020c124c815c7440020c0acc6a9d558c5ec0020ace0d488c9c80020c2dcd5d80020c778c1c4c5d00020ac00c7a50020c801d569d55c002000410064006f0062006500200050004400460020bb38c11cb97c0020c791c131d569b2c8b2e4002e0020c774b807ac8c0020c791c131b41c00200050004400460020bb38c11cb2940020004100630072006f0062006100740020bc0f002000410064006f00620065002000520065006100640065007200200035002e00300020c774c0c1c5d0c11c0020c5f40020c2180020c788c2b5b2c8b2e4002e>
/LTH <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>
/LVI <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>
/NLD (Gebruik deze instellingen om Adobe PDF-documenten te maken die zijn geoptimaliseerd voor prepress-afdrukken van hoge kwaliteit. De gemaakte PDF-documenten kunnen worden geopend met Acrobat en Adobe Reader 5.0 en hoger.)
/NOR <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>
/POL <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>
/PTB <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>
/RUM <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>
/RUS <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>
/SKY <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>
/SLV <FEFF005400650020006e006100730074006100760069007400760065002000750070006f0072006100620069007400650020007a00610020007500730074007600610072006a0061006e006a006500200064006f006b0075006d0065006e0074006f0076002000410064006f006200650020005000440046002c0020006b006900200073006f0020006e0061006a007000720069006d00650072006e0065006a016100690020007a00610020006b0061006b006f0076006f00730074006e006f0020007400690073006b0061006e006a00650020007300200070007200690070007200610076006f0020006e00610020007400690073006b002e00200020005500730074007600610072006a0065006e006500200064006f006b0075006d0065006e0074006500200050004400460020006a00650020006d006f0067006f010d00650020006f0064007000720065007400690020007a0020004100630072006f00620061007400200069006e002000410064006f00620065002000520065006100640065007200200035002e003000200069006e0020006e006f00760065006a01610069006d002e>
/SUO <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>
/SVE <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>
/TUR <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>
/UKR <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>
/ENU (Use these settings to create Adobe PDF documents best suited for high-quality prepress printing. Created PDF documents can be opened with Acrobat and Adobe Reader 5.0 and later.)
>>
/Namespace [
(Adobe)
(Common)
(1.0)
]
/OtherNamespaces [
<<
/AsReaderSpreads false
/CropImagesToFrames true
/ErrorControl /WarnAndContinue
/FlattenerIgnoreSpreadOverrides false
/IncludeGuidesGrids false
/IncludeNonPrinting false
/IncludeSlug false
/Namespace [
(Adobe)
(InDesign)
(4.0)
]
/OmitPlacedBitmaps false
/OmitPlacedEPS false
/OmitPlacedPDF false
/SimulateOverprint /Legacy
>>
<<
/AddBleedMarks false
/AddColorBars false
/AddCropMarks false
/AddPageInfo false
/AddRegMarks false
/ConvertColors /ConvertToCMYK
/DestinationProfileName ()
/DestinationProfileSelector /DocumentCMYK
/Downsample16BitImages true
/FlattenerPreset <<
/PresetSelector /MediumResolution
>>
/FormElements false
/GenerateStructure false
/IncludeBookmarks false
/IncludeHyperlinks false
/IncludeInteractive false
/IncludeLayers false
/IncludeProfiles false
/MultimediaHandling /UseObjectSettings
/Namespace [
(Adobe)
(CreativeSuite)
(2.0)
]
/PDFXOutputIntentProfileSelector /DocumentCMYK
/PreserveEditing true
/UntaggedCMYKHandling /LeaveUntagged
/UntaggedRGBHandling /UseDocumentProfile
/UseDocumentBleed false
>>
]
>> setdistillerparams
<<
/HWResolution [2400 2400]
/PageSize [612.000 792.000]
>> setpagedevice
|