Моделювання промислового процесу виробництва препарату Флокалін та визначення його оптимально-ефективної дози для лікування захворювань серця

Моделювання промислового процесу виробництва препарату Флокалін та визначення його оптимально-ефективної дози для лікування захворювань серця

Визначено можливі шляхи промислового виготовлення препарату Флокалін у високочастотному мікрохвильовому полі та розроблено відповідну технологію виробництва. Детально досліджено вплив різних доз препарату при ішемії-реперфузії міокарду на кардіогемодинаміку та біохімічні показники крові, що відобра...

Повний опис

Збережено в:
Бібліографічні деталі
Опубліковано в: :Наука та інновації
Дата:2013
Автори: Струтинський, Р.Б., Мойбенко, О.О., Чебанов, В.А., Горобець, М.Ю.
Формат: Стаття
Мова:Ukrainian
Опубліковано: Видавничий дім "Академперіодика" НАН України 2013
Теми:
Науково-технічні інноваційні проекти Національної академії наук України
Онлайн доступ:https://nasplib.isofts.kiev.ua/handle/123456789/116209
Теги: Додати тег
Немає тегів, Будьте першим, хто поставить тег для цього запису!
Назва журналу:Digital Library of Periodicals of National Academy of Sciences of Ukraine
Цитувати:Моделювання промислового процесу виробництва препарату Флокалін та визначення його оптимально-ефективної дози для лікування захворювань серця / Р.Б. Струтинський, О.О. Мойбенко, В.А. Чебанов, М.Ю. Горобець // Наука та інновації. — 2013. — Т. 9, № 1. — С. 55-63. — Бібліогр.: 12 назв. — укр.

Репозитарії

Digital Library of Periodicals of National Academy of Sciences of Ukraine
id nasplib_isofts_kiev_ua-123456789-116209
record_format dspace
spelling Струтинський, Р.Б.
Мойбенко, О.О.
Чебанов, В.А.
Горобець, М.Ю.
2017-04-22T11:39:29Z
2017-04-22T11:39:29Z
2013
Моделювання промислового процесу виробництва препарату Флокалін та визначення його оптимально-ефективної дози для лікування захворювань серця / Р.Б. Струтинський, О.О. Мойбенко, В.А. Чебанов, М.Ю. Горобець // Наука та інновації. — 2013. — Т. 9, № 1. — С. 55-63. — Бібліогр.: 12 назв. — укр.
1815-2066
DOI: doi.org/10.15407/scin9.01.055
https://nasplib.isofts.kiev.ua/handle/123456789/116209
Визначено можливі шляхи промислового виготовлення препарату Флокалін у високочастотному мікрохвильовому полі та розроблено відповідну технологію виробництва. Детально досліджено вплив різних доз препарату при ішемії-реперфузії міокарду на кардіогемодинаміку та біохімічні показники крові, що відображують можливий перебіг кардіопротекторних процесів. Визначено, що оптимальною, ефективною дозою засобу Флокалін для лікування захворювань серця слід вважати дозу 1,5—2,2 мг/кг.
Определены возможные пути промышленного изготовления препарата Флокалин в высокочастотном микроволновом поле и разработана соответствующая технология производства. Детально исследовано влияние различных доз препарата при ишемии-реперфузии миокарда на кардиогемодинамику и биохимические показатели крови, которые отображают возможное развитие кардиопротекторных процессов. Определено, что оптимально- эффективной дозой препарата Флокалин для лечения заболеваний сердца следует считать дозу 1,5—2,2 мг/кг.
The possible ways of the industrial production of drug Flocalin in the high-frequency microwave field is determi ned. Suitable technology of production is elaborated. Influence of different doses of drug Flocalin at ischemia-reperfusion of myocardium on ca rdiohemodynamic and biochemical parameters of blood, which represent possible de ve lopment of cardioprotective processes, was studied in detail. It is discovered that optimum effective dose of drug Floсalin for treatment of heart diseases is 1,5—2,2 mg/kg.
uk
Видавничий дім "Академперіодика" НАН України
Наука та інновації
Науково-технічні інноваційні проекти Національної академії наук України
Моделювання промислового процесу виробництва препарату Флокалін та визначення його оптимально-ефективної дози для лікування захворювань серця
Моделирование промышленного процесса изготовления препарата Флокалин и поиск его оптимально-эффективной дозы для лечения заболеваний сердца
Modeling of Production Industrial Process of the Drug Flocalin and Search of its Optimally Effective Dose in Treatment of Heart Diseases
Article
published earlier
institution Digital Library of Periodicals of National Academy of Sciences of Ukraine
collection DSpace DC
title Моделювання промислового процесу виробництва препарату Флокалін та визначення його оптимально-ефективної дози для лікування захворювань серця
spellingShingle Моделювання промислового процесу виробництва препарату Флокалін та визначення його оптимально-ефективної дози для лікування захворювань серця
Струтинський, Р.Б.
Мойбенко, О.О.
Чебанов, В.А.
Горобець, М.Ю.
Науково-технічні інноваційні проекти Національної академії наук України
title_short Моделювання промислового процесу виробництва препарату Флокалін та визначення його оптимально-ефективної дози для лікування захворювань серця
title_full Моделювання промислового процесу виробництва препарату Флокалін та визначення його оптимально-ефективної дози для лікування захворювань серця
title_fullStr Моделювання промислового процесу виробництва препарату Флокалін та визначення його оптимально-ефективної дози для лікування захворювань серця
title_full_unstemmed Моделювання промислового процесу виробництва препарату Флокалін та визначення його оптимально-ефективної дози для лікування захворювань серця
title_sort моделювання промислового процесу виробництва препарату флокалін та визначення його оптимально-ефективної дози для лікування захворювань серця
author Струтинський, Р.Б.
Мойбенко, О.О.
Чебанов, В.А.
Горобець, М.Ю.
author_facet Струтинський, Р.Б.
Мойбенко, О.О.
Чебанов, В.А.
Горобець, М.Ю.
topic Науково-технічні інноваційні проекти Національної академії наук України
topic_facet Науково-технічні інноваційні проекти Національної академії наук України
publishDate 2013
language Ukrainian
container_title Наука та інновації
publisher Видавничий дім "Академперіодика" НАН України
format Article
title_alt Моделирование промышленного процесса изготовления препарата Флокалин и поиск его оптимально-эффективной дозы для лечения заболеваний сердца
Modeling of Production Industrial Process of the Drug Flocalin and Search of its Optimally Effective Dose in Treatment of Heart Diseases
description Визначено можливі шляхи промислового виготовлення препарату Флокалін у високочастотному мікрохвильовому полі та розроблено відповідну технологію виробництва. Детально досліджено вплив різних доз препарату при ішемії-реперфузії міокарду на кардіогемодинаміку та біохімічні показники крові, що відображують можливий перебіг кардіопротекторних процесів. Визначено, що оптимальною, ефективною дозою засобу Флокалін для лікування захворювань серця слід вважати дозу 1,5—2,2 мг/кг. Определены возможные пути промышленного изготовления препарата Флокалин в высокочастотном микроволновом поле и разработана соответствующая технология производства. Детально исследовано влияние различных доз препарата при ишемии-реперфузии миокарда на кардиогемодинамику и биохимические показатели крови, которые отображают возможное развитие кардиопротекторных процессов. Определено, что оптимально- эффективной дозой препарата Флокалин для лечения заболеваний сердца следует считать дозу 1,5—2,2 мг/кг. The possible ways of the industrial production of drug Flocalin in the high-frequency microwave field is determi ned. Suitable technology of production is elaborated. Influence of different doses of drug Flocalin at ischemia-reperfusion of myocardium on ca rdiohemodynamic and biochemical parameters of blood, which represent possible de ve lopment of cardioprotective processes, was studied in detail. It is discovered that optimum effective dose of drug Floсalin for treatment of heart diseases is 1,5—2,2 mg/kg.
issn 1815-2066
url https://nasplib.isofts.kiev.ua/handle/123456789/116209
citation_txt Моделювання промислового процесу виробництва препарату Флокалін та визначення його оптимально-ефективної дози для лікування захворювань серця / Р.Б. Струтинський, О.О. Мойбенко, В.А. Чебанов, М.Ю. Горобець // Наука та інновації. — 2013. — Т. 9, № 1. — С. 55-63. — Бібліогр.: 12 назв. — укр.
work_keys_str_mv AT strutinsʹkiirb modelûvannâpromislovogoprocesuvirobnictvapreparatuflokalíntaviznačennâiogooptimalʹnoefektivnoídozidlâlíkuvannâzahvorûvanʹsercâ
AT moibenkooo modelûvannâpromislovogoprocesuvirobnictvapreparatuflokalíntaviznačennâiogooptimalʹnoefektivnoídozidlâlíkuvannâzahvorûvanʹsercâ
AT čebanovva modelûvannâpromislovogoprocesuvirobnictvapreparatuflokalíntaviznačennâiogooptimalʹnoefektivnoídozidlâlíkuvannâzahvorûvanʹsercâ
AT gorobecʹmû modelûvannâpromislovogoprocesuvirobnictvapreparatuflokalíntaviznačennâiogooptimalʹnoefektivnoídozidlâlíkuvannâzahvorûvanʹsercâ
AT strutinsʹkiirb modelirovaniepromyšlennogoprocessaizgotovleniâpreparataflokalinipoiskegooptimalʹnoéffektivnoidozydlâlečeniâzabolevaniiserdca
AT moibenkooo modelirovaniepromyšlennogoprocessaizgotovleniâpreparataflokalinipoiskegooptimalʹnoéffektivnoidozydlâlečeniâzabolevaniiserdca
AT čebanovva modelirovaniepromyšlennogoprocessaizgotovleniâpreparataflokalinipoiskegooptimalʹnoéffektivnoidozydlâlečeniâzabolevaniiserdca
AT gorobecʹmû modelirovaniepromyšlennogoprocessaizgotovleniâpreparataflokalinipoiskegooptimalʹnoéffektivnoidozydlâlečeniâzabolevaniiserdca
AT strutinsʹkiirb modelingofproductionindustrialprocessofthedrugflocalinandsearchofitsoptimallyeffectivedoseintreatmentofheartdiseases
AT moibenkooo modelingofproductionindustrialprocessofthedrugflocalinandsearchofitsoptimallyeffectivedoseintreatmentofheartdiseases
AT čebanovva modelingofproductionindustrialprocessofthedrugflocalinandsearchofitsoptimallyeffectivedoseintreatmentofheartdiseases
AT gorobecʹmû modelingofproductionindustrialprocessofthedrugflocalinandsearchofitsoptimallyeffectivedoseintreatmentofheartdiseases
first_indexed 2025-11-25T21:07:26Z
last_indexed 2025-11-25T21:07:26Z
_version_ 1850550601974284288
fulltext 55 © Р.Б. СТРУТИНСЬКИЙ, О.О. МОЙБЕНКО, В.А. ЧЕБАНОВ, М.Ю. ГОРОБЕЦЬ, 2013 Наука та інновації. 2013. Т. 9. № 1. С. 55—63 Р.Б. Струтинський 1, О.О. Мойбенко 1, В.А. Чебанов 2, М.Ю. Горобець 2 1 Інститут фізіології ім. О.О. Богомольця НАН України, м. Київ 2 НТК «Інститут монокристалів» НАН України, м. Харків МОДЕЛЮВАННЯ ПРОМИСЛОВОГО ПРОЦЕСУ ВИРОБНИЦТВА ПРЕПАРАТУ ФЛОКАЛІН ТА ВИЗНАЧЕННЯ ЙОГО ОПТИМАЛЬНО-ЕФЕКТИВНОЇ ДОЗИ ДЛЯ ЛІКУВАННЯ ЗАХВОРЮВАНЬ СЕРЦЯ Визначено можливі шляхи промислового виготовлення препарату Флокалін у високочастотному мікрохвильово- му полі та розроблено відповідну технологію виробництва. Детально досліджено вплив різних доз препарату при ішемії-реперфузії міокарду на кардіогемодинаміку та біохімічні показники крові, що відображують можливий перебіг кардіопротекторних процесів. Визначено, що оптимальною, ефективною дозою засобу Флокалін для лікування за- хворювань серця слід вважати дозу 1,5—2,2 мг/кг. К л ю ч о в і с л о в а: препарат Флокалін, ішемія-реперфузія, кардіопротекція, промислове виготовлення. Флокалін — це новий вітчизняний оригі- нальний фторвмісний активатор АТФ-залеж- них калієвих (КАТФ) каналів сарколемальної та мітохондріальної клітинних мембран з влас- тивостями міотропного спазмолітика та кар- діопротектора [1—3]. Він ефективний при іше- мії-реперфузії та експериментальному гостро- му інфаркті міокарда. Це потужний коронаро- дилятатор, який може використовуватись при гострих та хронічних коронарних синдромах, а також при спазматичних порушеннях сечо- вої функції, оскільки діє на гладенькі м’язи. Як було недавно встановлено, механізмом дії Флокаліну може бути не лише активація КАТФ- каналів, але і інгібування високопорогових кальцієвих та потенціалзалежних натрієвих каналів клітинних мембран [4—5]. Сполуки даного типу можуть мати широку терапевтич- ну дію — від кардіопротекції і вазолітичних ефектів (ішемічна хвороба серця, аритмія, гі- пертонія, коронарний і церебральний вазос- пазм, інсульт) до нейропротекції (епілепсія), захворювань дихальних шляхів (астма), сечо- статевої системи (гіперактивність сечового міхура та імпотенція), порушення функції під- шлункової залози (гіперінсулінемія та гіпог- лікемія) та порушення росту волосся [6]. Од- нією з важливих переваг препарату Флокалін є значно менша токсичність, ніж у відомих ак- тиваторів КАТФ-каналів. За класифікацією ре- човин по токсичності він відноситься до спо- лук ІІІ класу, що відповідає малотоксичним сполукам [7]. Синтетичні методи одержання субстанції засобу Флокалін, розроблені раніше, не від- повідають вимогам промислового виробниц- тва через використання токсичних реагентів та складнощів з останньою стадією синтезу. Тому на попередньому етапі розробки про- 56 ISSN 1815-2066. Science and Innovation. T. 9, № 1, 2013 Науково-технічні інноваційні проекти Національної академії наук України мислового методу синтезу препарату Флока- лін спільно з науковцями з Інституту органіч- ної хімії НАН України, НТК «Інститут моно- кристалів» НАН України (м. Харків) та ЗАТ НВЦ «Борщагівський хіміко-фармацевтичний завод» було проведено пошук реакційних умов проведення заключної стадії синтезу. Як ре- зультат було розроблено лабораторну методи- ку мікрохвильового синтезу субстанції препа- рату Флокалін у середовищі диметилсульфок- сиду (ДМСО) у присутності КОН [8]. Цей ме- тод і було взято за основу даної роботи. З огляду на те, що у попередньому методі було використа- но мономодову мікрохвильову систему Emrys Creator EXP (рис. 1, а), яка дозволяє проводити синтези під дією контрольованого мікрохвильо- вого опромінювання з максимальним об’ємом реакційної суміші 20 мл, використання цієї про- цедури не може бути ефективним промисловим методом синтезу засобу Флокалін. Нами передбачались оптимізація технології та моделювання промислового процесу вироб- ництва субстанції препарату Флокалін у висо- кочастотному мікрохвильовому полі двома шляхами, що відрізняються типом використа- них реакторів: реактором з об’ємом реакційної суміші 3 л та реактором проточного типу з ре- гульованим протоком/продуктивністю, та виз- начення оптимальної ефективної дози препа- рату Флокалін при гострій ішемії та реперфу- зії міокарда. Нова технологія отримання субстанції засо- бу Флокалін базується на раніше розроблено- му способі з використанням на останній стадії синтезу реакції S-метилізотіуронієвої солі з ціанамідом в ДМСО при мікрохвильовій ак- тивації, вихід продукту якого складає 90 % з чистотою ~ 98 %. Блок-схема установки для синтезу субстанції препарату Флокалін наве- дена на рис. 2. Окрім досягнення високого ви- ходу продукту природа середовища та каталі- затор підбиралися таким чином, щоб реакцій- на суміш була гомогенною до та після завер- шення взаємодії. За цих умов з використанням багатомодової мікрохвильової системи «Маrs» (виробництва компанії «CEM», США) (рис. 1, б) стало можливим подальше створення тех- нології синтезу субстанції препарату Флока- лін із застосуванням періодичного реактора з об’ємом реакційної суміші 3 л та реактора про- точного типу. а б Рис. 1. Зовнішній вигляд мономодової мікрохвильової системи Emrys Creator EXP (а) та багатомодової мік ро- хви льової системи Mars (б) 57ISSN 1815-2066. Наука та інновації. T. 9, № 1, 2013 Науково-технічні інноваційні проекти Національної академії наук України Проточний реактор представляє собою скля- ну ємкість з впаяним капіляром для датчика температури та двома скляними трубками, що використовуються для прокачування реакцій- ної суміші (рис. 3). Ця склянка вміщена у мікрохвильову камеру та закріплена на шта- тиві, що повертається навколо своєї осі на ~350° за та проти годинної стрілки по черзі. Суміш подається до склянки через тефлонові трубки із внутрішнім діаметром d = 4 мм. Ма- теріалом для трубок було обрано тефлон як найменш вразливий до дії основного середо- вища та ДМСО. Крім того, це — радіопрозо- рий матеріал, тобто він не поглинає мікрохви- льове випромінювання. Для контролю потоку розчину використовувався перестальтичний на- сос MCP-Стандарт ISMATEC SA, Labor te chnik- Analytik (Швейцарія), що також має теф лонові трубки. Об’єм усієї системи, включаючи тефло- нові шланги та склянку для ви мірювання темпе- ратури, складав 30 мл. Тоді при потоці 4,8 мл/хв одиниця об’єму реакційної сміші буде знаходи- тися у мікрохвильовому полі ~ 5—5,5 хв з ураху- ванням об’єму трубок, що не знаходяться у ка- мері мікрохвильової печі. Необхідна потужність мікрохвильового реак- тора для виконання нагрівання підбиралася до- слідним шляхом з використанням модельної рі- дини (розчину йодиду калію у ДМСО з кон- центрацією ~ 10 г / 100 мл). Використання цієї рі дини дало можливість обрати оптимальну по- туж ність системи (400 Вт) при заданому пото- ці (4,8 мл/хв) та заданій температурі (120 °С). За цих умов температура коливалася у діапазоні ~105—150 °С. Реакційну суміш (яка містила в собі 44,4 г, тобто 100 ммоль S-метилізотіуроніє- вої солі у 100 мл ДМСО, відповідні кількості ціанаміду та КОН) прокачували через працю- ючу мікрохвильову систему. Після розбавлен- ня розчину водою суміш відстоювали, філь- трували та висушували осад. Вихід субстанції складає 30,45 г (98 %). Отже, у виробництві ціл- ком можливо створити проточний реактор для синтезу субстанції засобу Фло калін. Про дук- тив ність цього реактора може бути суттєво під- вищена за рахунок довжини тефлонових шлан- гів та відповідного підвищення потоку, а та- кож за рахунок підвищення концентрації. Таким чином, у результаті проведеної роботи по адаптації синтезу препарату Флокалін до за- водських умов було визначено можливі шляхи промислового виготовлення субстанції препа- рату та розроблено відповідну технологію ви- робництва. Показано, що впровадження в фар- макологічне виробництво засобу Флокалін мо- же буди досягнуто з використанням багатомодо- вої мікрохвильової системи «Маrs» одним з двох шляхів, які відрізняються типом реактора: із застосуванням періодичного реактора з об’ємом реакційної суміші до 3 л з одержан- ням до 600 г продукту з одного циклу; із застосуванням реактора проточного типу із контрольованим параметром потік/про- дуктивність. Рис. 2. Принципова схема установки для синтезу Фло- каліну: a — відведення газоподібних продуктів; б — отвір для вирівнювання тиску; в — оптоволоконний датчик температури; г — повітряний холодильник; д — капіляр для датчика температури; е — корпус мікрохвильової системи «Mars»; є — магнітний перемішувач 58 ISSN 1815-2066. Science and Innovation. T. 9, № 1, 2013 Науково-технічні інноваційні проекти Національної академії наук України Знайдені реакційні умови та винайдений метод синтезу засобу Флокалін можуть бути використані у фармакологічному виробництві для синтезу препарату як у промислових про- точних мікрохвильових реакторах безперер- вної дії, так і у мікрохвильових реакторах ве- ликого об’єму періодичної дії. Детальне дослідження впливу різних доз препарату Флокалін на розмір інфаркту міо- карда, коронарний кровообіг та інші показни- ки кардіогемодинаміки, на біохімічні показни- ки артеріальної крові при ішемії-реперфузії міокарда дало можливість визначили його оп- тимальну ефективну дозу для лікування за- хворювань серця. Експерименти проводились на анестезова- них собаках (n = 27) зі створенням гострої ішемії (90 хв) та реперфузії (180 хв). У експе- рименті використовувався метод ретроградної катетеризації, аутоперфузії та прицільної ем- болізації гілки лівої коронарної артерії, який дозволяє відтворювати локальну ішемію та ре перфузію міокарда без розкриття грудної порожнини і зі збереженням спонтанного ди- хання (детально метод описаний в [9]). Таб- летки засобу Флокалін вводилися в середину шлунка за допомогою зонда в дозі 1,5; 2,2 та 3,3 мг/кг за 60 хв до локальної ішемії міокарда (90 хв) з наступною реперфузією (180 хв). Вимірювалися показники кардіогемодинаміки, розмір інфаркту міокарда та біохімічні показ- ники крові в динаміці ішемії-реперфузії. Розрахунок величин ішемічного ураження міокарда при морфологічних дослідженнях по казує, що після експериментальної гострої іше мії-реперфузії у собак площа зони некрозу по відношенню до площі лівого шлуночка ста- новить 11,05 ± 0,72 % (Р < 0,05, n = 9), а від- ношення площі зони некрозу до площі зони ризику — 27,25 ± 1,8 %. (Р < 0,05, n = 9; рис. 4). Водночас Флокалін зменшує некротичну зону лівого шлуночка та призводить до зміни від- ношень площ зон міокарда лівого шлуночка, а саме до зменшення відношень площі зони нек- розу до зони ризику і зони некрозу до пло щі лівого шлуночка (див. рис. 4). Від по від но, в до зі 1,5; 2,2 та 3,3 мг/кг перше відношення змен шується до 20,48 ± 0,82 % (Р < 0,05, n = 5); 21,92 ± 1,53 % (Р < 0,05, n = 5) та 18,7 ± 1,61 % (Р < 0,05, n = 4), тоді як у контрольній групі це а б Рис. 3. Схема склянки для вимірювання температури у проточному реакторі (a) та її розміщення у мікро хви- льо вій камері (б) датчик температури 7 мм на пр ям п от ок у трубка внутрішній d = 3 мм зовнішній d = 5 мм трубка внутрішній d = 3 мм зовнішній d = 5 мм трубка внутрішній d = 3 мм зовнішній d = 5 мм трубка внутрішній d = 9 мм зовнішній d = 11,5 мм 59ISSN 1815-2066. Наука та інновації. T. 9, № 1, 2013 Науково-технічні інноваційні проекти Національної академії наук України значення складає 27,25 %. Вірогідно змен шу- єть ся і відношення площі зони некрозу до пло- щі лівого шлуночка і складає 6,49 ± 0,01 % (Р < < 0,05, n = 5); 7,23 ± 0,96 % (Р < 0,05, n = 5) та 6,99 ± 0,55 % (Р < 0,05, n = 4) відповідно, у порівнянні з контрольними 11,05 % (див. таб- лицю). Таким чином, нами показано, що при експе- риментальній гострій ішемії-реперфузії вве- ден ня препарату Флокалін призводить до знач- ного зменшення некротичної ділянки серця порівняно з контрольними результатами, а от- же розміру зони інфаркту міокарда, а саме на 41,3; 34,6 та 36,7 % при дозі 1,5; 2,2 та 3,3 мг/кг відповідно (рис. 5). У контрольних експериментах з ішемією- реперфузією міокарда без введення препарату Флокалін під час реперфузії ішемізованого сер ця значно зростав коронарний перфузій- ний тиск (до 19 %). Водночас у дослідах з по- переднім введенням засобу Флокалін навпаки він є дещо зниженим та наближеним до вихід- ного рівня (найбільше зниження при введенні найменших доз — 1,5 мг/кг), що є одним із важливих кардіопротекторних механізмів дії цього нового лікарського засобу. Особливу увагу слід звернути на позитив- ний вплив на підтримання нормальної функ- ції серця при ішемії-реперфузії малої дози (1,5 мг/кг) нового оригінального засобу. Вона прак тично повністю запобігає зниженню тис- ку у порожнині лівого шлуночка, зменшенню швидкості скорочення (dP/dtmax) як під час ішемії, так і під час реперфузії, та швидкості розслаблення (dP/dtmin) лівого шлуночка під час ішемії. Водночас у контрольних екс пе ри- ментах ці показники суттєво знижуються: тиск у порожнині лівого шлуночка та dP/dtmin під кінець реперфузії зменшені відповідно на 22,8 та 29,1 %; dP/dtmax, на третю годину реперфузії — до 41,5 %. Позитивні ефекти на скоротливу функцію серця, порівняно з контрольними екс- пе риментами, спостерігаються також при вве- денні середньої дози (2,2 мг/кг). При вве денні найвищої дози — 3,3 мг/кг — тиск у порожнині лівого шлуночка та його швидкість розс лаб лен- ня практично не відрізнялись від таких при ішемії-реперфузії без введення за собу Фло- калін, проте відбувалося по пе ред жен ня значного зниження dP/dtmax лівого шлуночка під кінець ішемії і під час реперфузії. Незначний кар діо- Рис. 4. Вплив різних доз препарату Флокалін на розміри зон уражень серця після ішемії-реперфузії міокарда: 1 — зона ризику/площа лівого шлуночка (%); 2 — зона нек- розу/зона ризику (%); 3 — зона некрозу/площа лівого шлуночка (%); І — ішемія-реперфузія без введення Фло- каліну; ІІ, ІІІ та ІV — введення Флокаліну в дозі 1,5, 2,2 та 3,3 мг/кг відповідно та ішемія-реперфузія міокарда; P < 0,05 порівняно з контролем (ішемія-реперфузія) Рис. 5. Зменшення розміру зони інфаркту міокарда (%) при введенні різних доз препарату Флокалін (1,5, 2,2 та 3,3 мг/кг) порівняно з контролем при ішемії-реперфузії міокарда 60 ISSN 1815-2066. Science and Innovation. T. 9, № 1, 2013 Науково-технічні інноваційні проекти Національної академії наук України про текторний вплив на збереження нормальної скоротливої функції серця при ішемії-ре пер- фуз ії найбільшої дози засобу Флокалін може відбуватися внаслідок сильної активації КАТФ та високопорогових кальцієвих каналів, що вже саме по собі, без всякої ішемії, пригнічує скоротливу активність міокарда [10—11]. Динаміка змін такого важливого показника, як системний артеріальний тиск практично не відрізняється за умов локальної ішемії міо- карда з наступною реперфузією у контрольних екс пе риментах та в дослідах з введенням най- меншої (1,5 мг/кг) дози засобу Флокалін. Зі збі ль шен ням дози цей показник знижується більш сут тє во. Зокрема, при введені 2,2 та 3,3 мг/кг на по чатку реперфузії він знижується на 17 та 20, під кінець — на 20 та 29 % відповідно. Позитив ним для кардіопротекції при ішемії- реперфузії міо кар да можна вважати помірне зниження сис тем ного артеріального тиску, при якому змен шу ється навантаження на пош- коджене серце. Отже, най кращою оп ти ма ль- ною ефективною дозою слід вважати середню до зу — 2,2 мг/кг. Встановлено, що оклюзія коронарної артерії призводить до прогресивного падіння хви- лин ного об’єму крові (ХОК), який зменшується на кінець ішемії на 26, а починаючи з другої години реперфузії, майже на 40 %. В експе ри- ментах з активацією КАТФ каналів Флокаліном в дозі 1,5 та 3,3 мг/кг ХОК на протязі всього експерименту є більшим, ніж у контролі, а в певні відрізки ішемії він навіть перевищує по- казники вихідного рівня. Зокрема, при вве- ден ні дози 1,5 мг/кг ХОК на 10-у хвилину ішемії перевищує вихідний майже на 11 %, при введенні 3,3 мг/кг на 10-у та 60-у хвилину ішемії — майже на 7 та 13 % відповідно. Таким чином, за зміною показників кардіо- гемодинаміки та розміру зони інфаркту міо карда найбільш ефективною дозою препарату Фло ка- лін при ішемії-реперфузії міокарда до цільно вва- жати найменшу використану дозу — 1,5 мг/кг: найбільший відсоток зменшення роз міру зо- Розміри зон уражень серця після ішемії-реперфузії міокарда в контрольній групі (ішемія-реперфузія) та після введення різних доз препарату Флокалін (Флокалін + ішемія-реперфузія) (M ± m, n = 4—9) Група Доза засобу Флокалін, мг/кг Зона ризику/площа лівого шлуночка (%) Зона некрозу/зона ризику (%) Зона некрозу/площа лівого шлуночка (%) Ішемія-реперфузія — 38,9 ± 4,1 27,25 ± 1,8 11,05 ± 0,72 Флокалін + ішемія-реперфузія 1,5 36,81 ± 2,09 20,48 ± 0,82 * 6,49 ±1,01 * Флокалін + ішемія-реперфузія 2,2 35,72 ± 1,49 21,92 ± 1,53 * 7,23 ± 0,96 * Флокалін + ішемія-реперфузія 3,3 35,05 ± 4,19 18,7±1,61 * 6,99±0,55 * * P < 0,05 — по відношенню до контролю (ішемія-реперфузія) Рис. 6. Вплив різних доз препарату Флокалін на ак тив- ність ферменту ендотеліальної NO-синтази при ішемії- ре перфузії міокарда: 1 — вихідний рівень; 2 — 90 хв іше мії; 3 — 180 хв реперфузії; І — ішемія-реперфузія без вве ден ня Флокаліну; ІІ, ІІІ та ІV — введення Фло каліну в до зі 1,5, 2,2 та 3,3 мг/кг відповідно та ішемія-реперфузія міо карда; P < 0,05 порівняно з контролем (ішемія-ре пер фузія) 61ISSN 1815-2066. Наука та інновації. T. 9, № 1, 2013 Науково-технічні інноваційні проекти Національної академії наук України ни інфаркту міокарда, суттєве пок ра щення ко- ронарного кровообігу та підтримання нор ма ль- ної скоротливої функції серця (прак тично пов- ністю попереджається зниження тис ку у по рож- нині лівого шлуночка), змен шення шви дкості наростання тиску (dP/dtmax) як під час ішемії, так і під час реперфузії та швидкості зниження тиску (dP/dtmin) в лівому шлуночку під час ішемії. Проведення біохімічних досліджень дали мож ливість ідентифікувати ще декілька мож- ливих кардіопротекторних механізмів дії фло- каліну. Це: інгібування окисного метаболізму за ра ху- нок обмеження генерації вільних радикалів кисню — супероксид-аніону, пе роксиду во д- ню та гідроксил-радикалу (ок си да тив но го стре су, в т.ч. процесу пере кис ного окиснення ліпідів (ПОЛ)) та азоту; інгібування надлишкового індуцибельного і реутилізаційного синтезу оксиду азоту і ут- во рення пероксинітриту (нітрозативного стре- су, що також приводить до активації ПОЛ внаслідок вільнорадикального розпаду пе- ро ксинітриту); попередження зниження в ішемізованому міокарді та підвищення в артеріальній крові активності ферментів антиоксидантної сис- теми — каталази та супероксиддисмутази; інгібування гідролізу фосфоліпідів (мемб- ра но стабілізуюча дія) і, тим самим, утво рен- ня вільної арахідонової кислоти та пато ген- них в умовах ішемії міокарда ейкозаноїдів (LTC4 та TxB2), що може свідчити про змен- шення активності фосфоліпази А2, ліпокси- генази та циклооксигенази; інгібування деградації АТФ і ГТФ та, нав- паки, стимуляція гемоксигеназної реакції; пригнічення деградації L-аргініну аргі на зою і утворення сечовини та підвищення конс ти- тутивного синтезу оксиду азоту (еNOS) [12]; стимуляція гемоксигеназної реакції [12]. За зміною біохімічних показників арте ріа- ль ної крові, оптимальною ефективною дозою препарату Флокалін при ішемії-реперфузії міо- карда слід вважати середню використану дозу — 2,2 мг/кг — з тенденцією в бік зменшення. Кар діопротекторні ефекти найменшої дози — 1,5 мг/кг — досить потужні, проте підвищення активності такого важливого за умов ішемії- реперфузії ферменту, як еNOS, відсутнє. Проте все ж таки відбувається попередження зни- ження його активності (рис. 6). Найбільша з використаних доз — 3,3 мг/кг — значно мен ше пригнічує процеси ферментативного та пере- кис ного окиснення ліпідів, що активуються Рис. 7. Вплив різних доз препарату Флокалін на вміст вільної арахідонової кислоти (а) та LTC4 (б) в артеріаль- ній крові анастезованих собак при ішемії-реперфузії міо- карда: 1 — вихідний рівень; 2 — 90 хв ішемії; 3 — 180 хв реперфузії; І — ішемія-реперфузія без введення Фло- каліну; ІІ, ІІІ та ІV — введення Флокаліну в дозі 1,5, 2,2 та 3,3 мг/кг відповідно та ішемія-реперфузія міокарда; P < 0,05 порівняно з контролем (ішемія-реперфузія) 62 ISSN 1815-2066. Science and Innovation. T. 9, № 1, 2013 Науково-технічні інноваційні проекти Національної академії наук України при ішемії-реперфузії, про що свідчить вміст в артеріальній крові вільної арахідонової кис ло- ти та LTC4 (рис. 7), пероксиду водню та діє но- вих кон’югатів (рис. 8). Отже, як за показниками кардіогемодинаміки, так і за показниками біо- хімічних досліджень найгірші кар діо про тек- то рні ефекти Флокаліну при ішемії-ре пер фу- зії міокарда виявилися при застосуванні най- більшої дози — 3,3 мг/кг — та, відповідно, си- ль ної активації КАТФ-каналів. Це ще раз під т вер- джує наше застереження про обережний підхід до дозування нового препарату в клініці. Таким чином, нами визначено можливі шля- хи промислового виготовлення субстанції пре- парату Флокалін у високочастотному мік ро- хви льовому полі та розроблено відповідну тех но ло гію виробництва, що можна ви ко рис- тати у фар ма кологічному виробництві для синтезу пре па рату як у промислових про точ- них мік рох ви льо вих реакторах безперервної дії, так і у мік ро хвильових реакторах великого об’єму пе ріо дичної дії. Детальне дослідження впливу різ них доз засобу Флокалін на зміну розміру ін фа рк ту міокарда, параметрів кар- діо гемо ди на мі ки та біохімічних показників ар- теріальної кро ві в ди наміці ішемії-реперфузії міокарда дає під с та ву вважати, що опти ма- льною і най більш ефек тив ною дозою цього пре парату для про фі лак ти ки та лікування зах- ворювань серця є 1,5—2,2 мг/кг. Проте при клі нічних дос лі дженнях дозу слід визначати індивідуально для кожного па ціє н та, вра хо- вуючи патогенез захворювання. ЛІТЕРАТУРА 1. Voitychuk O.I., Strutynskyi R.B., Yagupolskii L.М. et al. Sarcolemmal cardiac KATP channels as a target for the cardioprotective effects of the fluorine-containing pina- cidil analogue flocalin // Brit J Pharmacol. — 2011. — V. 162. — № 3. — Р. 701—711. 2. Струтинський Р.Б., Пивовар С.М., Тумановська Л.В., Мойбенко О.О. Кардіопротекторні ефекти флокалі- ну: відносна роль активації сарколемальних та мі то- хон дріальних аденозинтрифосфатзалежних калієвих КАТФ-каналів // Фіз.журн. — 2008. — Т. 54, № 6. — С. 15—23. 3. Мойбенко О.О., Струтинський Р.Б., Ягупольський Л.М. та ін. Організація заводського виготовлення пре па- рату Флокалін — нового вітчизняного міотропного спазмолітіка і кардіопротектора // Наука та іннова- ції. — 2009. — Т. 5, № 1. — С. 80—84. 4. Voitychuk O.I., Strutynskyi R.B., Shuba Y.M. Effects of ATP-dependen potassium channel activator flocalin in- clude sodium and calcium channels inhibition in cardio- myocytes // The Biophysical Society 55th Annual Mee- ting in Baltimore, Maryland, March 5—9, 2011. Рис. 8. Вплив різних доз препарату Флокалін на вміст пероксиду водню (а) та дієнових кон’югатів (б) в ар- теріальній крові анастезованих собак при ішемії-ре- перфузії міокарда: 1 — вихідний рівень; 2 — 10 хв ішемії; 3 — 180 хв реперфузії; І — ішемія-реперфузія без введення Флокаліну; ІІ, ІІІ та ІV — введення Фло- каліну в дозі 1,5, 2,2 та 3,3 мг/кг відповідно та іше мія- реперфузія міокарда; P < 0,05 порівняно з контролем (ішемія-реперфузія) 63ISSN 1815-2066. Наука та інновації. T. 9, № 1, 2013 Науково-технічні інноваційні проекти Національної академії наук України 5. Мойбенко О.О., Струтинський Р.Б., Ягупольський Л.М. та ін. Возможные механизмы кардиопротекторных эффектов активации КАТФ каналов при ишемии-ре пер- фузии міокарда // Бюлетень XX — читань ім. В.В. Під- висоцкого, 26—27 травня 2011 р., Одеса. — С. 135—136. 6. Bhatnagar A., Bolli R. Modulation of KATP channels to pro- tect the ischemic myocardium: Clinical implications // Exp Clin Cardiol . — 1999 . — Vol. 4, № 1. — P. 20—22. 7. Мойбенко О.О., Струтинський Р.Б., Ягупольський Л.М., Мохорт М.А. Розробка та підготовка до впровадження нового вітчизняного кардіопротекторного препара- ту — фторвмісного активатора АТФ-залежних ка ліє- вих каналів Флокалін // Наука та інновації. — 2006. — Т. 2, № 4. — С. 77—82. 8. Горобець М.Ю., Острась К.С., Шаламай А.С. та ін. Па тент України № 88756 А 61 К 31/03 (2009.01). Спо- сіб одержання N-(4-Дифторометоксифеніл)-N’-1,2,2- триметилпропіл-N’’-ціаногуанідину (Флокаліну) № а 2009 06551; Заяв. 22.06.2009; Опубл. 10.11.2009. — Промислова власність. — 2009. — Бюл. № 21. 9. Струтинський Р.Б., Ровенець Р.А., Нещерет О.П. та ін. Вплив лікарської форми флокаліну на перебіг іше- мії-реперфузії міокарда // Фіз.журн. — 2011. — Т. 57, № 1. — С. 55—65. 10. Струтинський Р.Б. Дослідження впливу нових акти- ваторів АТФ-залежних калієвих каналів на функції серця та вазомоторні реакції в нормальних та пато- логічних умовах // Автореферат дисертації на по- шук ученого ступеня кандидата біологічних наук: 14.03.04 — Київ. — 2002. — 20 с. 11. Grover G.J., Baird A.J., Sleph P.G. Lack of pharmacologic interaction between ATP-sensitive potassium channels and adenosine A1 receptors in ischemic rat hearts // Car diovasc Res. — 1996. — Vol. 31, № 4. — P. 511—517. 12. Струтинський Р.Б., Коцюруба А.В., Нещерет О.П. та ін. Зміни метаболізму в міокарді при ішемії-ре пер- фузії та активації АТФ-чутливих калієвих каналів // Фіз.журн. — 2012. — Т. 58, № 1. — С. 13—26. Р.Б. Струтинский, А.А. Мойбенко, В.А. Чебанов, Н.Ю. Горобец МОДЕЛИРОВАНИЕ ПРОМЫШЛЕННОГО ПРОЦЕССА ИЗГОТОВЛЕНИЯ ПРЕПАРАТА ФЛОКАЛИН И ПОИСК ЕГО ОПТИМАЛЬНО-ЭФФЕКТИВНОЙ ДОЗЫ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ЗАБОЛЕВАНИЙ СЕРДЦА Определены возможные пути промышленного изго- товления препарата Флокалин в высокочастотном мик- роволновом поле и разработана соответствующая техно- логия производства. Детально исследовано влияние раз- личных доз препарата при ишемии-реперфузии миокар да на кардиогемодинамику и биохимические показатели кро ви, которые отображают возможное развитие кардио- протекторных процессов. Определено, что оптимально- эффективной дозой препарата Флокалин для лечения за- болеваний сердца следует считать дозу 1,5—2,2 мг/кг. Ключевые слова: препарат Флокалин, ишемия-ре пер- фузия, кардиопротекция, промышленное изготовление R.B. Strutynskyi, O.O. Moybenko, V.A. Chebanov, N.Yu. Gorobets MODELING OF PRODUCTION INDUSTRIAL PROCESS OF THE DRUG FLOCALIN AND SEARCH OF ITS OPTIMALLY EFFECTIVE DOSE FOR TREATMENT OF HEART DISEASES The possible ways of the industrial production of drug Floca- lin in the high-frequency microwave field is determi ned. Suitable technology of production is elaborated. Influence of different do- ses of drug Flocalin at ischemia-reperfusion of myocardium on ca rdiohemodynamic and biochemical parameters of blood, which represent possible de ve lopment of cardioprotective processes, was studied in detail. It is discovered that optimum effective dose of drug Floсalin for treatment of heart diseases is 1,5—2,2 mg/kg. Key words: drug Flocalin, ischemia-reperfusion, car dio- pro tection, industrial production. Стаття надійшла до редакції 17.04.12 << /ASCII85EncodePages false /AllowTransparency false /AutoPositionEPSFiles true /AutoRotatePages /None /Binding /Left /CalGrayProfile (Dot Gain 20%) /CalRGBProfile (sRGB IEC61966-2.1) /CalCMYKProfile (U.S. Web Coated \050SWOP\051 v2) /sRGBProfile (sRGB IEC61966-2.1) /CannotEmbedFontPolicy /Error /CompatibilityLevel 1.4 /CompressObjects /Tags /CompressPages true /ConvertImagesToIndexed true /PassThroughJPEGImages true /CreateJobTicket false /DefaultRenderingIntent /Default /DetectBlends true /DetectCurves 0.0000 /ColorConversionStrategy /CMYK /DoThumbnails false /EmbedAllFonts true /EmbedOpenType false /ParseICCProfilesInComments true /EmbedJobOptions true /DSCReportingLevel 0 /EmitDSCWarnings false /EndPage -1 /ImageMemory 1048576 /LockDistillerParams false /MaxSubsetPct 100 /Optimize true /OPM 1 /ParseDSCComments true /ParseDSCCommentsForDocInfo true /PreserveCopyPage true /PreserveDICMYKValues true /PreserveEPSInfo true /PreserveFlatness true /PreserveHalftoneInfo false /PreserveOPIComments false /PreserveOverprintSettings true /StartPage 1 /SubsetFonts true /TransferFunctionInfo /Apply /UCRandBGInfo /Preserve /UsePrologue false /ColorSettingsFile () /AlwaysEmbed [ true ] /NeverEmbed [ true ] /AntiAliasColorImages false /CropColorImages true /ColorImageMinResolution 300 /ColorImageMinResolutionPolicy /OK /DownsampleColorImages true /ColorImageDownsampleType /Bicubic /ColorImageResolution 1200 /ColorImageDepth -1 /ColorImageMinDownsampleDepth 1 /ColorImageDownsampleThreshold 1.50000 /EncodeColorImages false /ColorImageFilter /DCTEncode /AutoFilterColorImages true /ColorImageAutoFilterStrategy /JPEG /ColorACSImageDict << /QFactor 0.15 /HSamples [1 1 1 1] /VSamples [1 1 1 1] >> /ColorImageDict << /QFactor 0.15 /HSamples [1 1 1 1] /VSamples [1 1 1 1] >> /JPEG2000ColorACSImageDict << /TileWidth 256 /TileHeight 256 /Quality 30 >> /JPEG2000ColorImageDict << /TileWidth 256 /TileHeight 256 /Quality 30 >> /AntiAliasGrayImages false /CropGrayImages true /GrayImageMinResolution 300 /GrayImageMinResolutionPolicy /OK /DownsampleGrayImages true /GrayImageDownsampleType /Bicubic /GrayImageResolution 1200 /GrayImageDepth -1 /GrayImageMinDownsampleDepth 2 /GrayImageDownsampleThreshold 1.50000 /EncodeGrayImages false /GrayImageFilter /DCTEncode /AutoFilterGrayImages true /GrayImageAutoFilterStrategy /JPEG /GrayACSImageDict << /QFactor 0.15 /HSamples [1 1 1 1] /VSamples [1 1 1 1] >> /GrayImageDict << /QFactor 0.15 /HSamples [1 1 1 1] /VSamples [1 1 1 1] >> /JPEG2000GrayACSImageDict << /TileWidth 256 /TileHeight 256 /Quality 30 >> /JPEG2000GrayImageDict << /TileWidth 256 /TileHeight 256 /Quality 30 >> /AntiAliasMonoImages false /CropMonoImages true /MonoImageMinResolution 1200 /MonoImageMinResolutionPolicy /OK /DownsampleMonoImages true /MonoImageDownsampleType /Bicubic /MonoImageResolution 1200 /MonoImageDepth -1 /MonoImageDownsampleThreshold 1.50000 /EncodeMonoImages false /MonoImageFilter /CCITTFaxEncode /MonoImageDict << /K -1 >> /AllowPSXObjects false /CheckCompliance [ /None ] /PDFX1aCheck false /PDFX3Check false /PDFXCompliantPDFOnly false /PDFXNoTrimBoxError true /PDFXTrimBoxToMediaBoxOffset [ 0.00000 0.00000 0.00000 0.00000 ] /PDFXSetBleedBoxToMediaBox true /PDFXBleedBoxToTrimBoxOffset [ 0.00000 0.00000 0.00000 0.00000 ] /PDFXOutputIntentProfile (None) /PDFXOutputConditionIdentifier () /PDFXOutputCondition () /PDFXRegistryName () /PDFXTrapped /False /CreateJDFFile false /Description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> /CHS <FEFF4f7f75288fd94e9b8bbe5b9a521b5efa7684002000410064006f006200650020005000440046002065876863900275284e8e9ad88d2891cf76845370524d53705237300260a853ef4ee54f7f75280020004100630072006f0062006100740020548c002000410064006f00620065002000520065006100640065007200200035002e003000204ee553ca66f49ad87248672c676562535f00521b5efa768400200050004400460020658768633002> /CHT <FEFF4f7f752890194e9b8a2d7f6e5efa7acb7684002000410064006f006200650020005000440046002065874ef69069752865bc9ad854c18cea76845370524d5370523786557406300260a853ef4ee54f7f75280020004100630072006f0062006100740020548c002000410064006f00620065002000520065006100640065007200200035002e003000204ee553ca66f49ad87248672c4f86958b555f5df25efa7acb76840020005000440046002065874ef63002> /CZE <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> /DAN <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> /DEU <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> /ESP <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> /ETI <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> /FRA <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> /GRE <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a stvaranje Adobe PDF dokumenata najpogodnijih za visokokvalitetni ispis prije tiskanja koristite ove postavke. Stvoreni PDF dokumenti mogu se otvoriti Acrobat i Adobe Reader 5.0 i kasnijim verzijama.) /HUN <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> /ITA <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> /JPN <FEFF9ad854c18cea306a30d730ea30d730ec30b951fa529b7528002000410064006f0062006500200050004400460020658766f8306e4f5c6210306b4f7f75283057307e305930023053306e8a2d5b9a30674f5c62103055308c305f0020005000440046002030d530a130a430eb306f3001004100630072006f0062006100740020304a30883073002000410064006f00620065002000520065006100640065007200200035002e003000204ee5964d3067958b304f30533068304c3067304d307e305930023053306e8a2d5b9a306b306f30d530a930f330c8306e57cb30818fbc307f304c5fc59808306730593002> /KOR <FEFFc7740020c124c815c7440020c0acc6a9d558c5ec0020ace0d488c9c80020c2dcd5d80020c778c1c4c5d00020ac00c7a50020c801d569d55c002000410064006f0062006500200050004400460020bb38c11cb97c0020c791c131d569b2c8b2e4002e0020c774b807ac8c0020c791c131b41c00200050004400460020bb38c11cb2940020004100630072006f0062006100740020bc0f002000410064006f00620065002000520065006100640065007200200035002e00300020c774c0c1c5d0c11c0020c5f40020c2180020c788c2b5b2c8b2e4002e> /LTH <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> /LVI <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> /NLD (Gebruik deze instellingen om Adobe PDF-documenten te maken die zijn geoptimaliseerd voor prepress-afdrukken van hoge kwaliteit. De gemaakte PDF-documenten kunnen worden geopend met Acrobat en Adobe Reader 5.0 en hoger.) /NOR <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> /POL <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> /PTB <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> /RUM <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> /RUS <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> /SKY <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> /SLV <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> /SUO <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> /SVE <FEFF0041006e007600e4006e00640020006400650020006800e4007200200069006e0073007400e4006c006c006e0069006e006700610072006e00610020006f006d002000640075002000760069006c006c00200073006b006100700061002000410064006f006200650020005000440046002d0064006f006b0075006d0065006e007400200073006f006d002000e400720020006c00e4006d0070006c0069006700610020006600f60072002000700072006500700072006500730073002d007500740073006b00720069006600740020006d006500640020006800f600670020006b00760061006c0069007400650074002e002000200053006b006100700061006400650020005000440046002d0064006f006b0075006d0065006e00740020006b0061006e002000f600700070006e00610073002000690020004100630072006f0062006100740020006f00630068002000410064006f00620065002000520065006100640065007200200035002e00300020006f00630068002000730065006e006100720065002e> /TUR <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> /ENU (Use these settings to create Adobe PDF documents best suited for high-quality prepress printing. Created PDF documents can be opened with Acrobat and Adobe Reader 5.0 and later.) /UKR <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> >> /Namespace [ (Adobe) (Common) (1.0) ] /OtherNamespaces [ << /AsReaderSpreads false /CropImagesToFrames true /ErrorControl /WarnAndContinue /FlattenerIgnoreSpreadOverrides false /IncludeGuidesGrids false /IncludeNonPrinting false /IncludeSlug false /Namespace [ (Adobe) (InDesign) (4.0) ] /OmitPlacedBitmaps false /OmitPlacedEPS false /OmitPlacedPDF false /SimulateOverprint /Legacy >> << /AddBleedMarks false /AddColorBars false /AddCropMarks false /AddPageInfo false /AddRegMarks false /ConvertColors /ConvertToCMYK /DestinationProfileName () /DestinationProfileSelector /DocumentCMYK /Downsample16BitImages true /FlattenerPreset << /PresetSelector /MediumResolution >> /FormElements false /GenerateStructure false /IncludeBookmarks false /IncludeHyperlinks false /IncludeInteractive false /IncludeLayers false /IncludeProfiles false /MultimediaHandling /UseObjectSettings /Namespace [ (Adobe) (CreativeSuite) (2.0) ] /PDFXOutputIntentProfileSelector /DocumentCMYK /PreserveEditing true /UntaggedCMYKHandling /LeaveUntagged /UntaggedRGBHandling /UseDocumentProfile /UseDocumentBleed false >> ] >> setdistillerparams << /HWResolution [2400 2400] /PageSize [612.000 792.000] >> setpagedevice

Схожі ресурси