Новые гетероциклические системы для новых лекарств

Представлен обзор исследований отдела химии биологически активных соединений Института физико-органической химии и углехимии им. Л.М. Литвиненко НАН Украины в области химии гетероциклических соединений и медицинской химии. Изложены результаты поиска новых лекарственных препаратов с базовыми структу...

Повний опис

Збережено в:

Бібліографічні деталі
Дата:	2015
Автор:	Богза, С.Л.
Формат:	Стаття
Мова:	Russian
Опубліковано:	Видавничий дім "Академперіодика" НАН України 2015
Назва видання:	Наука та інновації
Теми:	Світ інновацій
Онлайн доступ:	https://nasplib.isofts.kiev.ua/handle/123456789/116594
Теги:	Додати тег Немає тегів, Будьте першим, хто поставить тег для цього запису!
Назва журналу:	Digital Library of Periodicals of National Academy of Sciences of Ukraine
Цитувати:	Новые гетероциклические системы для новых лекарств / С.Л. Богза // Наука та інновації. — 2015. — Т. 11, № 6. — С. 85-93. — Бібліогр.: 42 назв. — рос.

Репозитарії

Digital Library of Periodicals of National Academy of Sciences of Ukraine

id	nasplib_isofts_kiev_ua-123456789-116594
record_format	dspace
spelling	nasplib_isofts_kiev_ua-123456789-1165942025-02-09T23:57:14Z Новые гетероциклические системы для новых лекарств Нові гетероциклічні системи для нових ліків New Heterocyclic Systems for New Drugs Богза, С.Л. Світ інновацій Представлен обзор исследований отдела химии биологически активных соединений Института физико-органической химии и углехимии им. Л.М. Литвиненко НАН Украины в области химии гетероциклических соединений и медицинской химии. Изложены результаты поиска новых лекарственных препаратов с базовыми структурами β- карболина, его S- и O-изостеров, изохинолина. Подано огляд досліджень відділу хімії біологічно активних сполук Інституту фізико-органічної хімії і вуглехімії ім. Л.М. Литвиненка НАН України в галузі хімії гетероциклічних сполук та медичної хімії. Викладено результати пошуку нових лікарських препаратів з базовими структурами β-карболіна, його S- і O-ізостерів, ізохіноліну. Review of the investigations in the field of heterocyclic chemistry and medicinal chemistry in the Department of Biologically Active Compounds of L.M. Litvinenko Institute of Physical Organic and Coal Chemistry of NAS of Ukraine is presented. The results of the search of new drugs on the base of β-carboline structures, its S- and O- isosteres, isoquinoline are shown. 2015 Article Новые гетероциклические системы для новых лекарств / С.Л. Богза // Наука та інновації. — 2015. — Т. 11, № 6. — С. 85-93. — Бібліогр.: 42 назв. — рос. 1815-2066 DOI: doi.org/10.15407/scin11.06.085 https://nasplib.isofts.kiev.ua/handle/123456789/116594 ru Наука та інновації application/pdf Видавничий дім "Академперіодика" НАН України
institution	Digital Library of Periodicals of National Academy of Sciences of Ukraine
collection	DSpace DC
language	Russian
topic	Світ інновацій Світ інновацій
spellingShingle	Світ інновацій Світ інновацій Богза, С.Л. Новые гетероциклические системы для новых лекарств Наука та інновації
description	Представлен обзор исследований отдела химии биологически активных соединений Института физико-органической химии и углехимии им. Л.М. Литвиненко НАН Украины в области химии гетероциклических соединений и медицинской химии. Изложены результаты поиска новых лекарственных препаратов с базовыми структурами β- карболина, его S- и O-изостеров, изохинолина.
format	Article
author	Богза, С.Л.
author_facet	Богза, С.Л.
author_sort	Богза, С.Л.
title	Новые гетероциклические системы для новых лекарств
title_short	Новые гетероциклические системы для новых лекарств
title_full	Новые гетероциклические системы для новых лекарств
title_fullStr	Новые гетероциклические системы для новых лекарств
title_full_unstemmed	Новые гетероциклические системы для новых лекарств
title_sort	новые гетероциклические системы для новых лекарств
publisher	Видавничий дім "Академперіодика" НАН України
publishDate	2015
topic_facet	Світ інновацій
url	https://nasplib.isofts.kiev.ua/handle/123456789/116594
citation_txt	Новые гетероциклические системы для новых лекарств / С.Л. Богза // Наука та інновації. — 2015. — Т. 11, № 6. — С. 85-93. — Бібліогр.: 42 назв. — рос.
series	Наука та інновації
work_keys_str_mv	AT bogzasl novyegeterocikličeskiesistemydlânovyhlekarstv AT bogzasl novígeterociklíčnísistemidlânovihlíkív AT bogzasl newheterocyclicsystemsfornewdrugs
first_indexed	2025-12-01T23:02:21Z
last_indexed	2025-12-01T23:02:21Z
_version_	1850348816678518784
fulltext	85 © С.Л. БОГЗА, 2015 С.Л. Богза Институт физико-органической химии и углехимии им. Л.М. Литвиненко НАН Украины, Киев НОВЫЕ ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКИЕ СИСТЕМЫ ДЛЯ НОВЫХ ЛЕКАРСТВ Представлен обзор исследований отдела химии биологически активных соединений Института физико-органи- ческой химии и углехимии им. Л.М. Литвиненко НАН Украины в области химии гетероциклических соединений и медицинской химии. Изложены результаты поиска новых лекарственных препаратов с базовыми структурами β- карболина, его S- и O-изостеров, изохинолина. К л ю ч е в ы е с л о в а: органический синтез, лекарственное средство, карболин, изохинолин, транквилизатор, он- колитик. ISSN 1815-2066. Nauka innov. 2015, 11(6): 85—93 doi: http://dx.doi.org/10.15407/scin11.06.085 Важность обеспечения людей доступными лекарствами и необходимость осуществления значительных инвестиций в исследования и разработку новых эффективных препаратов уже не вызывают сомнений. Разработка ново- го лекарственного средства и дальнейшее внед- рение его в производство является чрезвычай- но длительным и ресурсоемким процессом, началом которого есть органический синтез. Направление создания новых молекул – предшественников лекарств и оригинальных лекарственных препаратов в Институте физи- ко-органической химии и углехимии (ИнФОУ) им. Л.М. Литвиненко НАН Украины в содру- жестве с украинскими фармакологами и фар- мацевтами — имеет долгую и результативную историю. ПОИСК НОВЫХ ПСИХОТРОПНЫХ СРЕДСТВ В РЯДУ β-КАРБОЛИНОВ И ИХ ИЗОСТЕРОВ На протяжении многих десятилетий β-кар- бо лины привлекают внимание химиков и био- логов. Интерес к ним вызван присутствием этих алкалоидов во многих природных объек- тах. Особенно интересны найденные в приро- де алкалоиды гармин, гарман и их производ- ные. Фармакологические эффекты гармина и гармана известны уже почти 100 лет; терапев- тически алкалоиды семейства Harmala испо- льзуются 80 лет. В последнее время β-кар бо- лины стали важным инструментом в нейроби- ологии для изучения бензодиазепиновых ре- цепторов. Наши многолетние исследования показали, что β-карболины — перспективный класс гете- роциклов для поиска новых лекарственных средств со свойствами транквилизаторов, анк- сиолитиков, ноотропов и стресс-протекторов. В химии лекарственных средств для моде- лирования биологических свойств синтезиру- емых молекул используется теория изостерии, согласно которой соединения со сходной стру- ктурой имеют сходные биологические свойс- тва. Теория не исключает и появления новых или противоположных биологических свойств при измерении элементов молекулы. Поэтому важным представляются синтез и изучение биологических свойств S- и О-изостеров β-кар- 86 ISSN 1815-2066. Nauka innov. 2015, 11(6) С.Л. Богза болина, которые также обладают высокой био- логической активностью. Испытания бензо- тиофеновых аналогов гармина и гармалина в качестве ингибиторов МАО in vitro показали, что гармин и S-гармин подобны по силе, а S-га- рмалин в 50 раз превышает активность гарма- лина. Сернистые аналоги алкалоидов Harmala имеют повышенную липидную растворимость, более короткий биологический период полу- распада и меньшую связь с тканями, чем азот- ный аналог. Большинство работ за последние 45 лет бы- ли посвящены совершенствованию методов ан- нелирования пиридинового кольца к индолу, бензо[b]тиофену и бензо[b]фурану с исполь- зованием ставших уже классическими подхо- дов, основанных на реакциях Бишлера–Напи- ральского, Пикте–Гамса, Померанца–Фрича, Шлиттера–Мюллера. Каждому из методов при- сущи недостатки: невысокие выходы (метод Померанца–Фрича, Шлиттлера–Мюл ле ра), не- обходимость дегидрирования промежуточных 3,4-дигидропроизводных (метод Биш ле ра–На- пиральского), многостадийность в синтезе ис- ходных соединений (метод Пикте–Гамса). В отличие от вышеперечисленных методов, разработанный нами подход к синтезу аннели- рованных пиридинов через соответствующие соли пирилия отличается мягкими условиями протекания реакций и высокими выходами. Превращение конденсированных солей пири- лия в соответствующие пиридины происходит в результате рециклизации пиранового цикла при действии аммиака или ацетата аммония в спиртах или уксусной кислоте. Синтез пириди- новых оснований из солей пирилия имеет до- статочно широкие возможности варьирования заместителей как в пиридиновой, так и в карбо- циклической частях молекулы. В настоящей публикации обобщены результаты исследова- ний сотрудников ИнФОУ им. Л.М. Литвиненко по синтезу превращения и фармакологическо- му изучению β-карболинов и их изостеров. В основе синтеза индоло[2,3-c]-пирилевых солей лежит реакция кислотно-катализируе- мой гетероциклизации — ацилирование 3-(ок- со лакил)индолов ангидридами алифатичес- ких карбоновых кислот в присутствии хлор- ной кислоты или кислот Льюиса. Первые при- меры получения β-карболинов из индоло[2,3- c]-пирилевых солей были описаны в работах [5,6], причем выходы перхлоратов индолопи- рилия не были препаративными (10—20 %). В дальнейшем усовершенствование методик поз- волило нам выделять искомые продукты с вы- ходами до 90 %. С использованием этого под- хода было получено значительное количест- во солей индоло[2,3-c]-пирилия с различными заместителями как в гетероцикликлическом, так и в бензольном ядрах молекулы, которые были превращены в производные β-карболина (схема 1) [7—9]. N H R O R'COX N H N R' R N H O R R' + X- NH3 Схема 1 Весьма плодотворным для создания новых транквилизаторов и антидепрессантов стало исследование ацилирования 2-(индолил-3)цик- лоалкан-1,3-дионов и 2-(индолил-3)циклоал- канов. В качестве ацилирующих агентов были использованы ангидриды уксусной, пропио- новой, масляной, изомасляной, валериановой и трифторуксусной кислот, бензоил- и фени- лацетилхлориды. Тетрациклические перхлора- ты индолопирилия были превращены в β-кар- болины [10, 11]. Аналогично были получены пентациклические соли пирилия и соответс- твующие производные β-карболина из 2-(1- этилиндолил-3)индандиона [10]. Аци ли ро ва- 87ISSN 1815-2066. Nauka innov. 2015, 11(6) Новые гетероциклические системы для новых лекарств нием 2-(индолил-3)димедона хларангидридом 3-трихлоргермил пропионовой кислоты с вы- соким выходом была получена соль индоло- пирилия, рециклизация которой аммиаком и последующая обработка триэтаноламином привела к β-карболину (19) с фрагментом гер- мантрана (схема 2) [12]. N H O X R R R'COX N H N R' R R X N H O R' R R + X- NH3 Схема 2 Успешным также оказалось применение опи- санного подхода к синтезу производных β-кар- болина из индолилзамещенных гетероциклов. Взаимодействие 2-гидрокси-3-(индолил-3)ма- леи мида с ацилперхлоратами происходит с об- разованием диоксипропирролоиндолопири- лия, который легко превращается в пирроло- индолопиридин, полученный также встречным синтезом – ацилированием 2-амино-3-(ин до- лил-3)малеимида (схема 3) [13]. N H N R' N H O O N H N R' N NR' R" Схема 3 Образование азолоконденсированных β-кар- болинов ацилированием индолилзамещенных аминогетероциклов оказалось результативным и в другом случае – 4-(индолил-3)-5-амино- пиразол легко превращается в перхлорат ин- доло[2,3-c]спиразоло[5,4-е]пиридиния, выде- ляющийся в виде основания обработкой три- этиламином. Перспективным является также разработанный нами новый метод синтеза азо- ло β-карболинов с незамещенным углеродным атомом пиридинового ядра циклизацией N-азо- лилформамидинов [14]. Разработанный нами подход к синтезу кон- денсированных пиридиновых оснований из со- от ветствующих солей пирилия успешно испо- льзован для получения бензотиено[2,3-c]пи- ридинов и бензофуро[2,3-c]пиридинов [15, 16] и изомерных тиенотиофено[2,3-c]спиридинов [17]. Аналогично были получены тетрацикли- ческие бензотиено-, бензоселенофено- и бен- зофуро[2,3-c]пиридины [18]. Дальнейшее развитие исследований ряда β-кар болинов связано с изучением химичес- ких свойств полученных конденсированных пиридиновых оснований – введение функцио- нальных групп в бензольное ядро гетарилпи- ридинов, а также различные превращения фун- кциональных групп в полигетероциклах. Изу- чены реакции нитрования и ацилирования те- т рациклических β-карболинов, их изостеров и трициклических бензотиено- и бензофуропи- ридинов [19–21]. При разных условиях бы ли получены мононитропиридины или динит ро- производные. Направление ацилирования ге- тералпиридинов зависит от типа центрального ядра гетероцикла и строения ацилгалогенида. БИОЛОГИЧЕСКАЯ АКТИВНОСТЬ β-КАРБОЛИНОВ И ИХ ИЗОСТЕРОВ Доклинические исследования полученных β-карболинов и их изостеров проводились на кафедре фармакологии Донецкого государс- твенного медицинского университета. Как по- казали фармакологические испытания полу- ченных нами новых производных гармана и гармина, этим соединениям присущи свойства антидепрессантов, транквилизаторов, анксио- 88 ISSN 1815-2066. Nauka innov. 2015, 11(6) С.Л. Богза литиков и ноотропов, причем характер дейс- твия и активность их зависят от имеющихся заместителей. Для трициклических производ- ных гармана и гармина характерны свойства антидепрессантов [25] и стресс-протекторов [9]. Отличительной особенностью всех испы- танных соединений является отсутствие нар- козопотенцирующего действия, присущего тран- квилизаторам бензодиазепинового ряда. Среди сотен испытанных новых соединений наибольшую активность показал 1-оксо-3,3,6- триметил-1,2,3,4-тетрагидроиндоло[2,3-c]хино- лин (9) (R1 = R2 = Me), который был заявлен как дневной транквилизатор [26], прошел клиничес- кие испытания и рекомендован для применения в медицине. Дальнейшие испытания этого препа- рата обнаружили у него свойства мощного стресс- и нейропротектора, превосходящего по активнос- ти пирацетам (ноотропил) в 50 раз [27]. В 1994 г. препарат под названием карбацетам был разре- шен для клинического применения в качестве но- отропного средства. Успешно прошел изучение и рекомендован для клинических испытания пир- ро лоβ-карболин (27), обладающий выраженны- ми свойствами ноотропа и значительно более ак- тивный, чем пирацетам. Бензотиено[2,3-c]пиридины обладают спект- ром действия, совпадающим со спектром дейс- твия нейролептиков [28]. Аналогичный спектр действия присущ тиено[2,3:5,4]тиено[2,3-c]пи- ри дину(31). Производные бензофуро[2,3-c]пи- ридинов проявили фармакологические свойства транквилизаторов (см. схему 4) [29]. N H N Me O Me Me Схема 4 ГЕТЕРОКОНДЕНСИРОВАННЫЕ ИЗОХИНОЛИНЫ Изохинолины, конденсированные с ядрами азолов и других гетероциклов по грани «с», методы синтеза которых мы разрабатываем в течение ряда лет, в последнее время стали по- пулярными объектами медицинской химии. Особенно востребованными стали изохиноли- ны, конденсированные с ядрами азолов, удоб- ный метод получения которых мы создали на основе модифицированной реакции Пикте– Шпенгера [30, 31]. Реакция Пикте–Шпенглера – одна из наибо- лее широко применяемых в химии гетероцик- лических соединений для конструирования различных алкалоидов и их аналогов, новых ге- тероциклов с потенциальной биологической активностью и другими интересными и полез- ными свойствами. Она основана на кислотно- катализируемой конденсации альдегида или кетона с 2-арил-(гетарил)этиламином, арома- тический фрагмент которого способен к элект- рофильной атаке и дальнейшей циклизации между С-нуклеофилом (гетеро)ароматическо- го ядра и иминиевого иона, что приводит к об- разованию новой С–С-связи и формированию азотосодержащего гетероцикла. Однако, несмотря на всю привлекательность этой стратегии, ее использование было огра- ничено только триптамином/триптофаном, гистамином/гистидином и дофамином/тира- мином как аминных субстратов, что неизмен- но приводит к формированию гетероциклов с базовыми структурами тетрагидро-β-кар бо ли- на, тетрагидроимидазопиридина и тет ра гид ро- изохинолина. Долгое время, несмотря на огромное коли- чество работ с использованием реакции Пик- те–Шпенглера, стратегия синтеза оставалась неизменной. Даже на твердой фазе, использо- вание которой открыло новые возможности в химии гетероциклов, реакция Пикте–Шпенг- лера ограничена формированием только вы- шеупомянутых классических систем. В последние 10 лет эта реакция переживает второе рождение: использование так называе- мых субстратов Пикте–Шпенглера второго поколения позволило существенным образом расширить круг получаемых азотосодержа- 89ISSN 1815-2066. Nauka innov. 2015, 11(6) Новые гетероциклические системы для новых лекарств щих гетероциклических систем. Новый под- ход состоит в использовании для циклизации не алифатических, а ароматических и гетеро- циклических аминов – орто-гетарилзамещен- ных анилинов, орто-арил- или орто-гетарил- замещенных аминогетероциклов (схема 5): NH2 N R N R N R H R-CHO HX Het Het Het Het [O] NH2 N R N R R-CHO HX Het Het Het [O] Схема 5 Эти исходные соединения по структуре и глубине их преобразования не могут быть пря- мо отнесены к субстратам реакции Пикте– Шпенглера, а их циклизации на самом деле являются новыми кислотно-катализируемы- ми реакциями. Наши исследования в области синтеза новых гетероциклических структур стали основой поиска новых лекарственных средств самой различной направленности, что иллюстрируют приведенные ниже примеры. Производные пиразоло[3,4-c] изохинолина стали хит-лидерами в поиске новых ингибито- ров киназы анапластической лимфомы [32– 34]. Они также были запатентованы как со- единения, способные повышать эффективность химиотерапевтических препаратов и антибио- тиков, способствовать детоксикации клеток и тканей, регулировать транспорт мультилекар- ственных комплексов через гематоэнцефали- ческий и плацентарный барьеры [35, 36]. Пи ра- золо[3,4-c] изохинолины отличает низкая ток- сичность – LD 50 1500-2500мг/кг (схема 6) [34]. N OH O N N Ar R R N N H O O ALK N H N O O S R R COOH N O O N HO O R Схема 6 Пирроло[3,4-c]изохинолин-2,5дионы [37, 38] являются ингибиторами гликогенсинтазы ки- назы 3 (GSK 3), а также активаторами сиг- нального Wnt пути [39], что является важным для процессов пролиферации, дифференциа- ции и апоптоза. Пирроло[3,4-c]-β-карболин- 1,3-дионы [39] исследуются как новый класс ингибиторов тирозин-киназ [40]. Производные гетероциклической системы тиено[3,4-c]изох- инолина, синтез которых мы впервые осущес- твили несколько лет назад [38], изучаются как перспективные ингибиторы рецептора NFkappaB [41, 42]. Поэтому вероятность появления но- вых лекарственных субстанций со структурой гетероконденсованных изохинолинов в бли- жайшем будущем очень высока, и развитие альтернативных методов синтеза функциона- лизации азоло- и других конденсированных изохинолинов остается актуальным в первую очередь для медицинской химии. ЛИТЕРАТУРА 1. Андронати С.А., Яворский А.С., Чепелев В.М. и др. Механизмы действия анксиолитических, противосу- 90 ISSN 1815-2066. Nauka innov. 2015, 11(6) С.Л. Богза дорожных и снотворных средств. – К.: Наук. думка, 1988. – 256с. 2. Дуленко В.И., Комиссаров И.В., Долженко А.Т. и др. β-Карболины. Химия и нейробиология. – К.: Наук. думка, 1992. – 216с. 3. Thornber C.W. Isosterism and molecular modification in drug design // Chemical Society Reviews. – 1979. – V. 8, № 4. – P. 563–580. 4. Страдынь Я.П. Новые именные реакции в химии ге- тиероциклических соединений // ХГС. – 1981. – № 10. – С. 1412. 5. Дорофеенко Г.Н., Дуленко Л.В. Новый метод прист- ройки пирилиевого и пиридинового циклов к произ- водным фурана и индола // ХГС. – 1969. – № 3. – С. 417–421. 6. Дорофеенко Г.Н., Дуленко Л.В., Семенов Н.С. Соли 2-бензопирилия. Взаимодействие с азотистыми ос- нованиями // ХГС. – 1970. – № 2. – С. 245–249. 7. Комиссаров И.В., Дуленко Л.В., Дуленко В.И. Синтез и фармакологические свойства производных гармана и гармина // Хим.-фармац. журн. – 1977. – Т. 11, № 5. – С. 93–97. 8. Дуленко В.И., Семенов Н.С., Николюкин Ю.А. и др. Синтез конденсированных производных индоло2,3-с. пирилиевых солей и β-карболинов // ХГС. – 1971. – № 4. – С. 568. 9. Комиссаров И.В., Дуленко В.И., Долженко А.Т. и др. Фармакологические свойства производных гарми- на // Хим.-фармац. журн. – 1985. – Т. 19, № 3. – С.172–176. 10. Дуленко В.И., Лукьяненко В.И., Кибальный А.В. и др. Синтез конденсированных производных ин доло [2, 3-c]пирилиевых солей и β-карболинов // ХГС. – 1985. – № 3. – С. 363–366. 11. Комиссаров И.В., Дуленко В.И., Долженко А.Т и др. Синтез и фармакологические свойства 1-алкил- 3,4-тетраметилен-бета-карболинов // Хим.-фармац. журн. – 1989. – Т. 23, № 6. – С. 674–678. 12. Толкунов С.В. Кислотно-каталитическое ацетилиро- вание N-металлильных производных лактамов и ими- дов // ХГС. – 1988. – № 10. – С. 1414–1419. 13. Богза С.Л., Николюкин Ю.А., Зубрицкий М.Ю., Дуленко В.И. Синтез пирроло[3,4-c]изохинолиндионов и пир- роло[3,4-c] -β-карболиндиона // ЖОрХ. – 1993. – Т. 29, №7. – С. 1480–1484. 14. Богза С.Л., Кобраков К.И., Дуленко В.И. Цикло де за- минирование N-азолил-формамидинов. Синтез по- лиазагетероциклов со структурными фрагментами изохинолина и индоло-[2,3-c]-пиридина // ХГС. – 1997. – № 1. – С. 80–84. 15. Дуленко В.И., Толкунов С.В., Алексеев Н.Н Синтез и ре акции солей бензой.тиено[2,3-с]пирилия // ХГС. – 1981. – № 10. – С. 1351–1354. 16. Толкунов С.В., Дуленко В.И. Синтез и реакции солей бензофуро[2,3-с]пирилия // ХГС. – 1987. – № 7. – С. 889–893. 17. Толкунов С.В., Алексеев Н.Н. Новые гетероцикличес- кие системы производные пирилия и пиридиния на основе тиено[3,2-b]тиофена // ХГС. – 1979. – № 10. – С. 1424. 18. Толкунов С.В., Хижан А.И., Симонова С.И и др. Конденсированные пиридиновые основания. Синтез некоторых производных бензо[b]фуро[2,3-c]-, бензо [b]тиено[2,3-c]- и бензо[b]селенофено[2,3-c]хиноли- нов // ХГС. – 1994. – № 3. – С. 321–326. 19. Толкунов С.В., Кальницкий М.Н., Дуленко В.И. Эле к т- рофильное замещение в бензо[b]тиено[2,3-c]пири- динах. Нитрование // ХГС. – 1993. – № 5. – С. 706– 709. 20. Толкунов С.В., Кальницкий М.Н., Дуленко В.И. Элек т- рофильное замещение в бензо[b]тиено[2,3-c]пири- динах. Ацилирование // ХГС. – 1994. –№ 5. – С. 701–705. 21. Толкунов С.В., Кальницкий М.Н., Лящук С.Н., Дуленко В.И. Электрофильное замещение в бензо[b]фуро [2, 3-c]пиридинах. Нитрование, ацилирование // ХГС. – 1995. – № 5. – С. 694–699. 22. Толкунов С.В., Кальницкий М.Н., Лящук С.Н., Дуленко В.И. Конденсированные пиридиновые основания. Реакции 1-оксо-3,3,6-триметил-1,2,3,4-тетрагид ро бен- зо/ b/фурохинолинов с электрофильными агента- ми // ХГС. – 1995. – № 8. – С. 1124–1130. 23. Долженко А.Т., Зиньковская А.Я., Комиссаров И.В. Транквилизирующая активность гармана и 3-мети- лгармана // Хим.-фармац. журн. – 1982. – Т. 16, № 12. – С. 1474–1476. 24. А.с. 803383 СССР / В.И. Лукьяненко, Ю.А. Ни ко- люкин, А.В. Кибальный и др. Гидрохлорид 3, 3, 6-т- риметил-1, 2, 3, 4-тетрагидроиндоло2, 3 схинолина, обладающий антидепрессантной активностью; за- явл. 30.11.1979, опубл. 27.08.2002, Бюл. №. 9. 25. А.с.1160709 СССР / А.В. Кибальный, Ю.А. Ни ко лю- кин, А.Т. Долженко и др.Гидрохлорид 6-метил-1-ок- со-1,2,3,4-тетрагидроиндоло/2,3-с/хинолина; заявл 3652904/04.17.10.1983, опубл.07.08.2002, Бюл. № 15. 26. А.с. 753093 СССР / В.И.Лукьяненко, И.В.Комиссаров, Т.Ф. Ларина и др. Гидрохлорид 1-метил-3, 4-( 2, 2-ди- метил-4-оксотетрагидро бензо)-индоло-(2, 3-с)-пи- ридина, проявляющий траквилизирующую актив- ность; № 2754361/23-04 ; заявл. 05.03.1979; опубл. 30.11.82, Бюл. № 44. 27. Пат. РФ 2064793 A61K31/44. Стресспротективное средство, обладающее антиамнестическим, антиги- поксическим, противотревожным и противошоко- вым действием/ комиссаров и. В., Титиевский А.В., Абрамец И.И., Дуленко В.И., Николюкин Ю.А., Ки- 91ISSN 1815-2066. Nauka innov. 2015, 11(6) Новые гетероциклические системы для новых лекарств бальный А.В., Грошевой Т.А., Суховой Г.Ф.; заявл. 31.03.1992, опубл. 10.08.1996 , Бюл. № 11. 28. Tadashi Nagatani, Tsuneyuki Yamamoto, Katsuyuki Takao, Shinji Hashimoto, Kenichi Kasahara, Taisuke Sugihara, Showa Ueki. Pharmacological profile of a potential an xi- o lytic: AP159, a new benzothieno-pyridine derivative // Psychopharmacology. – 1991. – V. 104, № 4. – P. 432– 438. 29. А.с. 123580 СССР / В.И.Дуленко, С.В.Толкунов, И.В. Комиссаров и др. Гидрохлориды бензотиофено (2, 3) пиридинов, обладающие нейтролептической актив- ностью; заявл. 08.02.1979, опубл. 30.03.1985, Бюл. № 12. 30. Kobrakov K.I., Malienko A.A., Sujkov S.Yu. et al. The Improved One Pot Synthesis of 5-Unsubstituted Py- razolo[5,4-c]Isoquinolines // J. Heterocyclic Chem. – 2001. – V. 38, № 3. – P. 523–525. 31. Kobrakov K.I., Malienko A.A., Perepichka I.F. et al. A versatile synthesis of pyrasolo[3,4-c] isoquinoline deri- vatives by reaction of 4-aryl-5-amino-pyrazoles with aryl/heteroaryl aldehydes: the effect of heterocycle on the reaction pathways // Org.Biomol.Chem. –2005. – V. 3, № 5. – P. 932–940. 32. Li R., Xue L., Zhu T. et al. Design and Synthesis of 5-Aryl- pyridone-carboxamides as Inhibitors of Anaplastic Ly m- phoma Kinase // J. of Medicinal Chemistry. – 2006. – 49(3). – P. 1006–1015. 33. Oncolytics. Drug Data Report, 2007. 29(7): P. 644. 34. Pat. US 7872014 1/ 5605, 657. Anaplastic lymphoma kinase modulators and methods of use / Neel Kumar Anand, Charles M. Blazey, Owen Joseph Bowles, Joerg Bussenius, Simona Costanzo, Jeffry Kimo Curtis, Larisa Dubenko, Abigail R. Kennedy, Richard G. Khoury, An- gie I. Kim, Jean-Claire L. Manalo, Csaba J. Peto, Ken- neth D. Rice, Tsze H. Tsang . Заявл. 23.07.2004, опубл. 18.01.2011. 35. Kondratov R.V., Komarov P.G., Becker Y. et al. Small molecules that dramatically alter multidrug resistance phenotype by modulating the substrate specificity of P – glycoprotein // PNAS. – 2001. – 98(24). – P. 14078– 14083. 36. Gudkov A., Kondratov R.. Compounds capable of mo- dulating the activity of multidrug transporters and the- rapeutic use of the same. US 20030073611. 37. Николюкин Ю.А., Зубрицкий М.Ю., Дуленко В.И. Син- тез пирроло[3,4-c] изохинолиндионов и пирро ло[3, 4-c] -β-карболиндиона // ЖОрХ. – 1993. – Т. 29, № 7. – С. 1480–1484. 38. Zinchenko S.Yu., Efimenko R.A., Suikov S.Yu, K.I. Ko b ra- kov. Acid cyclization of amino-substituted heterocycles. Synthesis of 1,3-dioxo-pyrrolo[3,4-c]- and thieno[3,4-c] isoquinolines and cinnolines // Chem. of Heterocyclic Compounds. – 2009. – V. 45, № 3. P. 365–369). 39. Zhong H. et al. Characterization and development of novel small-molecules inhibiting GSK3 and activating Wnt signaling. Molecular BioSystems, 2009. 5(11): p. 1356-1360], 40. Teller S. et al. Pyrrolo[3,4-c]-β-carboline-diones as a novel class of inhibitors of the platelet-derived growth factor receptor kinase. European Journal of Medicinal Chemistry, 2000. 35(4): p. 413–427. 41. Pat US 7696221 B2. Richard D. C., William F. F., Eugene J. T. Thienoisoquinoline-phenylsulfonamides and their use as ER-NFkappaB inhibitors. US7696221 B2, US20060154875. Заявл.Dec 21, 2004; опубл.Apr 13, 2010. 42. Wong, N.W.Y. and P. Forgione. A One-Pot Double C–H Activation Palladium Catalyzed Route to a Unique Class of Highly Functionalized Thienoisoquinolines. Organic Letters, 2012. 14(11). – P. 2738–2741. REFERENCES 1. Andronati S.A., Javorskij A.S., Chepelev V.M. i dr. Me- hanizmy dejstvija anksioliticheskih, protivosudorozhnyh i snotvornyh sredstv. Kyiv: Nauk. dumka, 1988 [in Ru- ssian]. 2. Dulenko V.I., Komissarov I.V., Dolzhenko A.T. i dr. β-Karboliny. Himija i nejrobiologija. Kyiv: Nauk. dumka, 1992 [in Russian]. 3. Thornber C.W. Isosterism and molecular modification in drug design. Chemical Society Reviews. 1979, 8(4): 563– 580 . 4. Stradyn’ Ja.P. Novye imennye reakcii v himii getie ro- ciklicheskih soedinenij. HGS. 1981, N 10: 1412 [in Ru- ssian]. 5. Dorofeenko G.N., Dulenko L.V. Novyj metod pristrojki pirilievogo i piridinovogo ciklov k proizvodnym furana i indole. HGS. 1969, N 3: 417–421 [in Russian]. 6. Dorofeenko G.N., Dulenko L.V., Semenov N.S. Soli 2- benzopirilija. Vzaimodejstvie s azotistymi osno va ni jami. HGS. 1970, N 2: 245–249 [in Russian]. 7. Komissarov I.V., Dulenko L.V., Dulenko V.I. Sintez i farmakologicheskie svojstva proizvodnyh garmana i gar- mina. Him.-farmac. zhurn. 1977, 11(5): 93–97 [in Rus- sian]. 8. Dulenko V.I., Semenov N.S., Nikoljukin Ju.A. i dr. Sintez kondensirovannyh proizvodnyh indolo2,3-s.pirilievyh so- lej i β-karbolinov. HGS. 1971, N 4: 568 [in Russian]. 9. Komissarov I.V., Dulenko V.I., Dolzhenko A.T. i dr. Far- makologicheskie svojstva proizvodnyh garmina. Him. farmac. zhurn. 1985, 19(3): 172–176 [in Russian]. 10. Dulenko V.I., Luk’janenko V.I., Kibal’nyj A.V. i dr. Sintez kondensirovannyh proizvodnyh indolo[2,3-c]pirilievyh solej i β-karbolinov. HGS. 1985, N 3: 363–366 [in Ru- ssian]. 11. Komissarov I.V., Dulenko V.I., Dolzhenko A.T i dr. Si n- tez i farmakologicheskie svojstva 1-alkil-3,4-tetra meti- len-beta-karbolinov. Him.-farmac. zhurn. 1989, 23(6): 674–678 [in Russian]. 92 ISSN 1815-2066. Nauka innov. 2015, 11(6) С.Л. Богза 12. Tolkunov S.V. Kislotno-kataliticheskoe acetilirovanie N-metallil’nyh proizvodnyh laktamov i imidov. HGS. 1988, N 10: 1414–1419 [in Russian]. 13. Bogza S.L., Nikoljukin Ju.A., Zubrickij M.Ju., Dulenko V.I. Sintez pirrolo[3,4-c]izohinolindionov i pirrolo[3,4-c] -β-karbolindiona. ZhOrH. 1993, 29(7): 1480–1484 [in Russian]. 14. Bogza S.L., Kobrakov K.I., Dulenko V.I. Ciklodeza mi- nirovanie N-azolil-formamidinov. Sintez poliazage tero- cik lov so strukturnymi fragmentami izohinolina i in- dolo-[2,3-c]-piridina. HGS. 1997, N 1: 80–84 [in Rus- sian]. 15. Dulenko V.I., Tolkunov S.V., Alekseev N.N Sintez i rea- kcii solej benzoj.tieno[2,3-s]pirilija. HGS. 1981, N 10: 1351–1354 [in Russian]. 16. Tolkunov S.V., Dulenko V.I. Sintez i reakcii solej ben- zofuro[2,3-s]pirilija. HGS. 1987, N 7: 889–893 [in Rus- sian]. 17. Tolkunov S.V., Alekseev N.N. Novye geterociklicheskie sistemy proizvodnye pirilija i piridinija na osnove tie no- [3,2-b]tiofena. HGS. 1979, N 10: 1424 [in Russian]. 18. Tolkunov S.V., Hizhan A.I., Simonova S.I i dr. Konden- sirovannye piridinovye osnovanija. Sintez nekotoryh proizvodnyh benzo[b]furo[2,3-c]-, benzo[b]tieno[2,3-c]- i benzo[b]selenofeno[2,3-c]hinolinov. HGS. 1994, N 3: 321–326 [in Russian]. 19. Tolkunov S.V., Kal’nickij M.N., Dulenko V.I. Jelektro- fil’noe zameshhenie v benzo[b]tieno[2,3-c]piridinah. Nit rovanie. HGS. 1993, N 5: 706–709 [in Russian]. 20. Tolkunov S.V., Kal’nickij M.N., Dulenko V.I. Jelekt ro- fil’noe zameshhenie v benzo[b]tieno[2,3-c]piridinah. Acilirovanie. HGS. 1994, N 5: 701–705 [in Russian]. 21. Tolkunov S.V., Kal’nickij M.N., Ljashhuk S.N., Dulenko V.I. Jelektrofil’noe zameshhenie v benzo[b]furo[2,3-c] pi ridinah. Nitrovanie, acilirovanie. HGS. 1995, N 5: 694–699 [in Russian]. 22. Tolkunov S.V., Kal’nickij M.N., Ljashhuk S.N., Dulenko V.I. Kondensirovannye piridinovye osnovanija. Reakcii 1-okso-3,3,6-trimetil-1,2,3,4-tetragidrobenzo/b/ furohinolinov s jelektrofil’nymi agentami. HGS. 1995, N 8: 1124–1130 [in Russian]. 23. Dolzhenko A.T., Zin’kovskaja A.Ja., Komissarov I.V. Tran kvilizirujushhaja aktivnost’ garmana i 3-meti l gar- mana. Him.-farmac. zhurn. 1982, 16(12): 1474–1476 [in Russian]. 24. A.s. 803383 SSSR. V.I. Luk’janenko, Ju.A. Nikoljukin, A.V. Kibal’nyj i dr. Gidrohlorid 3, 3, 6-trimetil-1, 2, 3, 4-tetragidroindolo2, 3 shinolina, obladajushhij antidep- ressantnoj aktivnost’ju [in Russian]. 25. A.s.1160709 SSSR. A.V.Kibal’nyj, Ju.A.Nikoljukin, A.T. Dol zhenko i dr.Gidrohlorid 6-metil-1-okso-1,2,3,4-tet- ra gidroindolo/2,3-s/hinolina [in Russian]. 26. A.s. 753093 SSSR. V.I.Luk’janenko, I.V.Komissarov, T.F. Larina i dr. Gidrohlorid 1-metil-3, 4-( 2, 2-dimetil-4- oksotetragidro benzo)-indolo-(2, 3-s)-piridina, projav- ljajushhij trakvilizirujushhuju aktivnost’; № 2754361/ 23-04 [in Russian]. 27. Pat. RF 2064793 A61K31/44. Stressprotektivnoe sred- stvo, obladajushhee antiamnesticheskim, antigi poksi- che skim, protivotrevozhnym i protivoshokovym dejs t- vie m. Komissarov I. V., Titievskij A. V., Abramec I. I., Du lenko V. I., Nikoljukin Ju. A., Kibal’nyj A. V., Gro- shevoj T. A., Suhovoj G. F. [in Russian]. 28. Tadashi Nagatani, Tsuneyuki Yamamoto, Kat suyuki Ta- kao, Shinji Hashimoto, Kenichi Kasahara, Taisu ke Su- gi hara, Showa Ueki. Pharmacological profile of a po ten- tial anxiolytic: AP159, a new benzothieno-pyridine de- ri vative. Psychopharmacology. 1991, 104(4): 432–438. 29. A.s. 123580 SSSR. V.I.Dulenko, S.V.Tolkunov, I.V. Ko- missarov i dr. Gidrohloridy benzotiofeno (2, 3 )piridinov, obladajushhie nejtrolepticheskoj aktivnost’ju [in Rus- sian]. 30. Kobrakov K.I., Malienko A.A., Sujkov S.Yu. et al. The Improved One Pot Synthesis of 5-Unsubstituted Pyra- zolo[5,4-c]Isoquinolines. J. Heterocyclic Chem. 2001, 38 (3): 523–525. 31. Kobrakov K.I., Malienko A.A., Perepichka I.F. et al. A versatile synthesis of pyrasolo[3,4-c] isoquinoline deriva- tives by reaction of 4-aryl-5-amino-pyrazoles with aryl/ heteroaryl aldehydes: the effect of heterocycle on the reaction pathways. Org.Biomol.Chem. 2005, 3(5): 932– 940. 32. Li R., Xue L., Zhu T. et al. Design and Synthesis of 5-Aryl-pyridone-carboxamides as Inhibitors of Anap las- tic Lymphoma Kinase. J. of Medicinal Chemistry. 2006, 49(3): 1006–1015. 33. Oncolytics. Drug Data Report, 2007. 29(7): P. 644. 34. Pat. US 7872014 1/ 5605, 657. Anaplastic lymphoma kinase modulators and methods of use. Neel Kumar Anand, Charles M. Blazey, Owen Joseph Bowles, Joerg Bussenius, Simona Costanzo, Jeffry Kimo Curtis, Larisa Dubenko, Abigail R. Kennedy, Richard G. Khoury, Angie I. Kim, Jean-Claire L. Manalo, Csaba J. Peto, Kenneth D. Rice, Tsze H. Tsang. 35. Kondratov R.V., Komarov P.G., Becker Y. et al. Small molecules that dramatically alter multidrug resistance phenotype by modulating the substrate specificity of P –glycoprotein. PNAS. 2001, 98(24): 14078–14083. 36. Gudkov A., Kondratov R.. Compounds capable of mo- dulating the activity of multidrug transporters and therapeutic use of the same. US 20030073611. 37. Nikoljukin Ju.A., Zubrickij M.Ju., Dulenko V.I. Sintez pirrolo[3,4-c]izohinolindionov i pirrolo[3,4-c] -β-kar bo- lindiona. Zh. org. himii. 1993, 29(7): 1480–1484 [in Russian]. 38. Zinchenko S.Yu., Efimenko R.A., Suikov S.Yu, K.I. Ko- b rakov. Acid cyclization of amino-substituted he te ro cy- cles. Synthesis of 1,3-dioxo-pyrrolo[3,4-c]- and thie no 93ISSN 1815-2066. Nauka innov. 2015, 11(6) Новые гетероциклические системы для новых лекарств [3,4-c]isoquinolines and cinnolines. Chem. of Heterocyclic Compounds. 2009, 45(3): 365–369. 39. Zhong H. et al. Characterization and development of novel small-molecules inhibiting GSK3 and activating Wnt signaling. Molecular BioSystems, 2009. 5(11): p. 1356-1360, 40. Teller S. et al. Pyrrolo[3,4-c]-β-carboline-diones as a novel class of inhibitors of the platelet-derived growth factor receptor kinase. European Journal of Medicinal Chemistry, 2000. 35(4): p. 413–427. 41. Pat US 7696221 B2. Richard D. C., William F. F., Eugene J. T. Thienoisoquinoline-phenylsulfonamides and their use as ER-NFkappaB inhibitors. US7696221 B2, US200 60154875. 42 Wong, N.W.Y. and P. Forgione. A One-Pot Double C–H Activation Palladium Catalyzed Route to a Unique Class of Highly Functionalized Thienoisoquinolines. Organic Letters, 2012. 14(11): 2738–2741. С.Л. Богза Інститут фізико-органічної хімії і вуглехімії ім. Л.М. Литвиненка НАН України, Київ НОВІ ГЕТЕРОЦИКЛІЧНІ СИСТЕМИ ДЛЯ НОВИХ ЛІКІВ Подано огляд досліджень відділу хімії біологічно актив- них сполук Інституту фізико-органічної хімії і вуглехімії ім. Л.М. Литвиненка НАН України в галузі хімії гетеро- циклічних сполук та медичної хімії. Викладено результати пошуку нових лікарських препаратів з базовими структу- рами β-карболіна, його S- і O-ізостерів, ізохіноліну. Ключові слова: органічний синтез, лікарський засіб, карболіни, ізохінолін, транквілізатор, онколітік. S.L. Bogza L.M. Litvinenko Institute of Physical Organic and Coal Chemistry, NAS of Ukraine, Kyiv NEW HETEROCYCLIC SYSTEMS FOR NEW DRUGS Review of the investigations in the field of heterocyclic chemistry and medicinal chemistry in the Department of Biologically Active Compounds of L.M. Litvinenko Institute of Physical Organic and Coal Chemistry of NAS of Ukraine is presented. The results of the search of new drugs on the base of β-carboline structures, its S- and O- isosteres, iso- quinoline are shown. Keywords: organic synthesis, drug, carbolines, isoquino- line, tranquilizer onkolitik. Стаття надійшла до редакції 25.08.15 << /ASCII85EncodePages false /AllowTransparency false /AutoPositionEPSFiles true /AutoRotatePages /None /Binding /Left /CalGrayProfile (Dot Gain 20%) /CalRGBProfile (sRGB IEC61966-2.1) /CalCMYKProfile (U.S. Web Coated \050SWOP\051 v2) /sRGBProfile (sRGB IEC61966-2.1) /CannotEmbedFontPolicy /Error /CompatibilityLevel 1.4 /CompressObjects /Tags /CompressPages true /ConvertImagesToIndexed true /PassThroughJPEGImages true /CreateJobTicket false /DefaultRenderingIntent /Default /DetectBlends true /DetectCurves 0.0000 /ColorConversionStrategy /CMYK /DoThumbnails false /EmbedAllFonts true /EmbedOpenType false /ParseICCProfilesInComments true /EmbedJobOptions true /DSCReportingLevel 0 /EmitDSCWarnings false /EndPage -1 /ImageMemory 1048576 /LockDistillerParams false /MaxSubsetPct 100 /Optimize true /OPM 1 /ParseDSCComments true /ParseDSCCommentsForDocInfo true /PreserveCopyPage true /PreserveDICMYKValues true /PreserveEPSInfo true /PreserveFlatness true /PreserveHalftoneInfo false /PreserveOPIComments false /PreserveOverprintSettings true /StartPage 1 /SubsetFonts true /TransferFunctionInfo /Apply /UCRandBGInfo /Preserve /UsePrologue false /ColorSettingsFile () /AlwaysEmbed [ true ] /NeverEmbed [ true ] /AntiAliasColorImages false /CropColorImages true /ColorImageMinResolution 300 /ColorImageMinResolutionPolicy /OK /DownsampleColorImages true /ColorImageDownsampleType /Bicubic /ColorImageResolution 1200 /ColorImageDepth -1 /ColorImageMinDownsampleDepth 1 /ColorImageDownsampleThreshold 1.50000 /EncodeColorImages false /ColorImageFilter /DCTEncode /AutoFilterColorImages true /ColorImageAutoFilterStrategy /JPEG /ColorACSImageDict << /QFactor 0.15 /HSamples [1 1 1 1] /VSamples [1 1 1 1] >> /ColorImageDict << /QFactor 0.15 /HSamples [1 1 1 1] /VSamples [1 1 1 1] >> /JPEG2000ColorACSImageDict << /TileWidth 256 /TileHeight 256 /Quality 30 >> /JPEG2000ColorImageDict << /TileWidth 256 /TileHeight 256 /Quality 30 >> /AntiAliasGrayImages false /CropGrayImages true /GrayImageMinResolution 300 /GrayImageMinResolutionPolicy /OK /DownsampleGrayImages true /GrayImageDownsampleType /Bicubic /GrayImageResolution 1200 /GrayImageDepth -1 /GrayImageMinDownsampleDepth 2 /GrayImageDownsampleThreshold 1.50000 /EncodeGrayImages false /GrayImageFilter /DCTEncode /AutoFilterGrayImages true /GrayImageAutoFilterStrategy /JPEG /GrayACSImageDict << /QFactor 0.15 /HSamples [1 1 1 1] /VSamples [1 1 1 1] >> /GrayImageDict << /QFactor 0.15 /HSamples [1 1 1 1] /VSamples [1 1 1 1] >> /JPEG2000GrayACSImageDict << /TileWidth 256 /TileHeight 256 /Quality 30 >> /JPEG2000GrayImageDict << /TileWidth 256 /TileHeight 256 /Quality 30 >> /AntiAliasMonoImages false /CropMonoImages true /MonoImageMinResolution 1200 /MonoImageMinResolutionPolicy /OK /DownsampleMonoImages true /MonoImageDownsampleType /Bicubic /MonoImageResolution 1200 /MonoImageDepth -1 /MonoImageDownsampleThreshold 1.50000 /EncodeMonoImages false /MonoImageFilter /CCITTFaxEncode /MonoImageDict << /K -1 >> /AllowPSXObjects false /CheckCompliance [ /None ] /PDFX1aCheck false /PDFX3Check false /PDFXCompliantPDFOnly false /PDFXNoTrimBoxError true /PDFXTrimBoxToMediaBoxOffset [ 0.00000 0.00000 0.00000 0.00000 ] /PDFXSetBleedBoxToMediaBox true /PDFXBleedBoxToTrimBoxOffset [ 0.00000 0.00000 0.00000 0.00000 ] /PDFXOutputIntentProfile (None) /PDFXOutputConditionIdentifier () /PDFXOutputCondition () /PDFXRegistryName () /PDFXTrapped /False /CreateJDFFile false /Description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> /CHS <FEFF4f7f75288fd94e9b8bbe5b9a521b5efa7684002000410064006f006200650020005000440046002065876863900275284e8e9ad88d2891cf76845370524d53705237300260a853ef4ee54f7f75280020004100630072006f0062006100740020548c002000410064006f00620065002000520065006100640065007200200035002e003000204ee553ca66f49ad87248672c676562535f00521b5efa768400200050004400460020658768633002> /CHT <FEFF4f7f752890194e9b8a2d7f6e5efa7acb7684002000410064006f006200650020005000440046002065874ef69069752865bc9ad854c18cea76845370524d5370523786557406300260a853ef4ee54f7f75280020004100630072006f0062006100740020548c002000410064006f00620065002000520065006100640065007200200035002e003000204ee553ca66f49ad87248672c4f86958b555f5df25efa7acb76840020005000440046002065874ef63002> /CZE <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> /DAN <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> /DEU <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> /ESP <FEFF005500740069006c0069006300650020006500730074006100200063006f006e0066006900670075007200610063006900f3006e0020007000610072006100200063007200650061007200200064006f00630075006d0065006e0074006f00730020005000440046002000640065002000410064006f0062006500200061006400650063007500610064006f00730020007000610072006100200069006d0070007200650073006900f3006e0020007000720065002d0065006400690074006f007200690061006c00200064006500200061006c00740061002000630061006c0069006400610064002e002000530065002000700075006500640065006e00200061006200720069007200200064006f00630075006d0065006e0074006f00730020005000440046002000630072006500610064006f007300200063006f006e0020004100630072006f006200610074002c002000410064006f00620065002000520065006100640065007200200035002e003000200079002000760065007200730069006f006e0065007300200070006f00730074006500720069006f007200650073002e> /ETI <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> /FRA <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> /GRE <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a stvaranje Adobe PDF dokumenata najpogodnijih za visokokvalitetni ispis prije tiskanja koristite ove postavke. Stvoreni PDF dokumenti mogu se otvoriti Acrobat i Adobe Reader 5.0 i kasnijim verzijama.) /HUN <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> /ITA <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> /JPN <FEFF9ad854c18cea306a30d730ea30d730ec30b951fa529b7528002000410064006f0062006500200050004400460020658766f8306e4f5c6210306b4f7f75283057307e305930023053306e8a2d5b9a30674f5c62103055308c305f0020005000440046002030d530a130a430eb306f3001004100630072006f0062006100740020304a30883073002000410064006f00620065002000520065006100640065007200200035002e003000204ee5964d3067958b304f30533068304c3067304d307e305930023053306e8a2d5b9a306b306f30d530a930f330c8306e57cb30818fbc307f304c5fc59808306730593002> /KOR <FEFFc7740020c124c815c7440020c0acc6a9d558c5ec0020ace0d488c9c80020c2dcd5d80020c778c1c4c5d00020ac00c7a50020c801d569d55c002000410064006f0062006500200050004400460020bb38c11cb97c0020c791c131d569b2c8b2e4002e0020c774b807ac8c0020c791c131b41c00200050004400460020bb38c11cb2940020004100630072006f0062006100740020bc0f002000410064006f00620065002000520065006100640065007200200035002e00300020c774c0c1c5d0c11c0020c5f40020c2180020c788c2b5b2c8b2e4002e> /LTH <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> /LVI <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> /NLD (Gebruik deze instellingen om Adobe PDF-documenten te maken die zijn geoptimaliseerd voor prepress-afdrukken van hoge kwaliteit. De gemaakte PDF-documenten kunnen worden geopend met Acrobat en Adobe Reader 5.0 en hoger.) /NOR <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> /POL <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> /PTB <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> /RUM <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> /RUS <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> /SKY <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> /SLV <FEFF005400650020006e006100730074006100760069007400760065002000750070006f0072006100620069007400650020007a00610020007500730074007600610072006a0061006e006a006500200064006f006b0075006d0065006e0074006f0076002000410064006f006200650020005000440046002c0020006b006900200073006f0020006e0061006a007000720069006d00650072006e0065006a016100690020007a00610020006b0061006b006f0076006f00730074006e006f0020007400690073006b0061006e006a00650020007300200070007200690070007200610076006f0020006e00610020007400690073006b002e00200020005500730074007600610072006a0065006e006500200064006f006b0075006d0065006e0074006500200050004400460020006a00650020006d006f0067006f010d00650020006f0064007000720065007400690020007a0020004100630072006f00620061007400200069006e002000410064006f00620065002000520065006100640065007200200035002e003000200069006e0020006e006f00760065006a01610069006d002e> /SUO <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> /SVE <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> /TUR <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> /ENU (Use these settings to create Adobe PDF documents best suited for high-quality prepress printing. Created PDF documents can be opened with Acrobat and Adobe Reader 5.0 and later.) /UKR <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> >> /Namespace [ (Adobe) (Common) (1.0) ] /OtherNamespaces [ << /AsReaderSpreads false /CropImagesToFrames true /ErrorControl /WarnAndContinue /FlattenerIgnoreSpreadOverrides false /IncludeGuidesGrids false /IncludeNonPrinting false /IncludeSlug false /Namespace [ (Adobe) (InDesign) (4.0) ] /OmitPlacedBitmaps false /OmitPlacedEPS false /OmitPlacedPDF false /SimulateOverprint /Legacy >> << /AddBleedMarks false /AddColorBars false /AddCropMarks false /AddPageInfo false /AddRegMarks false /ConvertColors /ConvertToCMYK /DestinationProfileName () /DestinationProfileSelector /DocumentCMYK /Downsample16BitImages true /FlattenerPreset << /PresetSelector /MediumResolution >> /FormElements false /GenerateStructure false /IncludeBookmarks false /IncludeHyperlinks false /IncludeInteractive false /IncludeLayers false /IncludeProfiles false /MultimediaHandling /UseObjectSettings /Namespace [ (Adobe) (CreativeSuite) (2.0) ] /PDFXOutputIntentProfileSelector /DocumentCMYK /PreserveEditing true /UntaggedCMYKHandling /LeaveUntagged /UntaggedRGBHandling /UseDocumentProfile /UseDocumentBleed false >> ] >> setdistillerparams << /HWResolution [2400 2400] /PageSize [612.000 792.000] >> setpagedevice

Новые гетероциклические системы для новых лекарств

Репозитарії

Схожі ресурси