Первинна медикаментозна резистентність до антрациклінових антибіотиків у хворих з місцево-розповсюдженим раком молочної залози та можливості її подолання
Встановлено частоту, з якою відзначають первинно резистентні до антрациклінових антибіотиків пухлини у хворих з місцево-розповсюдженим раком молочної залози, та наведено дані щодо успішного застосування ліпосомального доксорубіцину в схемах неоад’ювантної поліхіміотерапії з ме- тою подолання пер...
Збережено в:
| Дата: | 2010 |
|---|---|
| Автори: | , , , |
| Формат: | Стаття |
| Мова: | Українська |
| Опубліковано: |
Iнститут експериментальної патології, онкології і радіобіології ім. Р. Є. Кавецького
2010
|
| Теми: | |
| Онлайн доступ: | https://nasplib.isofts.kiev.ua/handle/123456789/11863 |
| Теги: |
Додати тег
Немає тегів, Будьте першим, хто поставить тег для цього запису!
|
| Назва журналу: | Digital Library of Periodicals of National Academy of Sciences of Ukraine |
| Цитувати: | Первинна медикаментозна резистентність до антрациклінових антибіотиків у хворих з місцево-розповсюдженим раком молочної залози та можливості її подолання / Ю.О. Тимовська, В.М. Півнюк, Г.П. Олійніченко, В.Ф. Чехун // Онкологія. — 2010. — 12, N 2. — С. 154-159. — Бібліогр.: 41 назв. — укр. |
Репозитарії
Digital Library of Periodicals of National Academy of Sciences of Ukraine| _version_ | 1859768847867838464 |
|---|---|
| author | Тимовська, Ю.О. Півнюк, В.М. Олійніченко, Г.П. Чехун, В.Ф. |
| author_facet | Тимовська, Ю.О. Півнюк, В.М. Олійніченко, Г.П. Чехун, В.Ф. |
| citation_txt | Первинна медикаментозна резистентність до антрациклінових антибіотиків у хворих з місцево-розповсюдженим раком молочної залози та можливості її подолання / Ю.О. Тимовська, В.М. Півнюк, Г.П. Олійніченко, В.Ф. Чехун // Онкологія. — 2010. — 12, N 2. — С. 154-159. — Бібліогр.: 41 назв. — укр. |
| collection | DSpace DC |
| description | Встановлено частоту, з якою відзначають первинно резистентні до
антрациклінових антибіотиків пухлини у хворих з місцево-розповсюдженим
раком молочної залози, та наведено дані щодо успішного застосування
ліпосомального доксорубіцину в схемах неоад’ювантної поліхіміотерапії з ме-
тою подолання первинної медикаментозної резистентності.
The frequency of primarily resistant to
anthracycline antibiotics tumors is assessed in locally
disseminated breast cancer patients. Findings are
presented dealing with the successful use of liposomal
doxorubicin in neoadjuvant polychemotherapy regimens
with the view of overcoming primary drug resistance.
|
| first_indexed | 2025-12-02T06:16:05Z |
| format | Article |
| fulltext |
ОРИГИНАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ
154 О Н К О Л О Г И Я • Т. 1 2 • № 2 • 2 0 1 0
ВСТУП
Антрациклінові антибіотики (АнА) з 80-х років
ХХ ст. увійшли в клінічну практику як найбільш ак-
тивні цитостатичні агенти в лікуванні хворих на рак
молочної залози (РМЗ). Після виявлення переваги
антрациклін вмісних схем поліхіміотерапії (ПХТ) над
традиційними (CMF), їх віднесено до першої лінії
терапії при первинному і метастатичному РМЗ [1].
Первинна системна ПХТ (неоад’ювантна) вже
понад 15 років є невід’ємною частиною комплекс-
ного лікування хворих з місцево-розповсюдженим
РМЗ (МР РМЗ) [2]. У випадках, коли первинна пух-
лина в молочній залозі (МЗ) перевищує 30 мм, існує
підвищений ризик дисемінації пухлинних клітин
[3]. У таких випадках проводять курси ПХТ перед
хірургічним втручанням для підвищення ефектив-
ності лікування [4–8]. Збільшення кількості ради-
кальних оперативних втручань при МР РМЗ при-
зводить до покращання віддалених результатів.
В останні роки під радикальними оперативними
втручаннями розуміють не лише радикальні мас-
тектомії (РМЕ), але й органозберігаючі операції
(ОЗО) [9, 10]. Найбільше дослідження останніх ро-
ків, присвячене вибору об’єму оперативного ліку-
вання хворих після неоад’ювантної ПХТ (НПХТ), –
GEPARDUO TRIAL [11] — демонструє залежність
між відповіддю на НПХТ та можливістю проведен-
ня ОЗО. При об’єктивному ефекті ≤ 50% та розмірі
пухлини після НПХТ 22,3 мм усім хворим проведено
РМЕ, оскільки не можна було досягти інтраопера-
ційно гістологічно підтверджених «чистих» країв ре-
зекції. Пацієнтки, в яких не було відповіді на 2 цик-
ли НПХТ (66%), мають менше шансів на достатнє
зменшення первинної пухлини та проведення ОЗО
і після 4 циклів НПХТ. Подібні результати отрима-
ні також у дослідженні NSABP B-27, у рамках яко-
го пацієнткам 3 груп була проведена НПХТ за різ-
ними АнА-вмісними схемами. Динаміку з боку чут-
ливих пухлин відзначали вже після 2 курсів НПХТ.
У таких хворих можна досягти покращання безпо-
середніх результатів шляхом збільшення кількості
курсів до оперативного етапу лікування; в інших —
зміною схеми хіміотерапії (ХТ) [12]. Для визначен-
ня рекомендацій щодо кількості курсів НПХТ у па-
цієнток з первинно-чутливим до НПХТ РМЗ було
проведено дослідження GEPARTRIO STUDY [13].
Збільшення курсів НПХТ призводило до збільшен-
ня пов них регресій пухлини, оцінених за системою
RECIST, лише на 5% і не збільшувало частоту пов-
них патоморфологічних регресій. У 0,6% відзначе-
не прогресування хвороби на фоні збільшення кур-
сів НПХТ та у 8% змін у розмірі первинної пухлини
отримати не вдалося.
Ці міжнародні дослідження присвячені пробле-
мі покращання безпосередніх результатів у хворих
з первинно-чутливим до ПХТ РМЗ. Але на сьогод-
ні немає однозначної відповіді на питання, скіль-
ки курсів НПХТ необхідно проводити у випадку
первинно-резистентого РМЗ. Ще у 1988 р. амери-
канське протиракове товариство в результаті аналі-
зу значних контингентів хворих оголосило результа-
ти, що в 50% випадків первинних пухлин є природна
резистентність до ХТ, яка стає на перешкоді до до-
сягнення оптимальних безпосередніх та віддалених
результатів [14]. Згодом було доведено, що первин-
на медикаментозна резистентність до АнА-вмісних
схем ПХТ має місце в 47–53% РМЗ [15, 16]. Робо-
ти, присвячені механізмам виникнення медикамен-
тозної резистентності до цитостатиків загалом та
АнА зокрема [16–18], постійно привертають увагу
наукової спільноти. Для покращання безпосередніх
результатів лікування поряд з НПХТ застосовують
імуно- та ензимотерапію, гіпертермію, суперселек-
тивну внутрішньоартеріальну ХТ та препарати різ-
них груп, як модифікатори резистентності (верапа-
міл, аміодарон, глюконат кальцію та ін.) [19–22]. Та-
кож застосовують протипухлинні препарати інших
груп (таксани, препарати платини, вінкаалкалоїди,
ПЕРВИННа МЕДИКаМЕНТОЗНа
РЕЗИСТЕНТНіСТь
ДО аНТРаЦИКЛіНОВИХ
аНТИБіОТИКіВ У ХВОРИХ
З МіСЦЕВО-РОЗПОВСЮДЖЕНИМ
РаКОМ МОЛОЧНОЇ ЗаЛОЗИ
Та МОЖЛИВОСТі ЇЇ ПОДОЛаННЯ
Резюме. Встановлено частоту, з якою відзначають первинно резистентні до
антрациклінових антибіотиків пухлини у хворих з місцево-розповсюдженим
раком молочної залози, та наведено дані щодо успішного застосування
ліпосомального доксорубіцину в схемах неоад’ювантної поліхіміотерапії з ме-
тою подолання первинної медикаментозної резистентності.
Ю.О. Тимовська
В.М. Півнюк
Г.П. Олійніченко
В.Ф. Чехун
Інститут експериментальної
патології, онкології
і радіобіології ім. Р.Є. Кавецького
НАН України
Київська міська онкологічна
лікарня, Київ, Україна
Ключові слова: рак молочної
залози, медикаментозна
резистентність, антрациклінові
антибіотики, ліпосомальна
форма, безпосередні результати.
ОРИГИНАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ
155О Н К О Л О Г И Я • Т. 1 2 • № 2 • 2 0 1 0
МкАТ) та їх комбінації з АнА для збільшення відсо-
тку об’єктивних відповідей, що призводить до сут-
тєвого збільшення вартості лікування та посилення
токсичних проявів. Крім того, доведено, що існує
перехресна резистентність [16] до хіміопрепаратів
інших груп у пухлинах, резистентних до АнА. Під-
вищення дози та інтенсифікація режимів уведення
АнА неодмінно призводить до посилення токсич-
ності проведеного лікування.
Для зменшення токсичних ефектів [23–25] АнА
розроблено їх ліпосомальні форми: ліпосомальний
даунорубіцин, ліпосомальний доксорубіцин (ЛД).
При вивченні застосування ЛД у моно- та у ПХТ при
лікуванні метастатичного РМЗ у багатоцентровому
міжнародному клінічному дослідженні TLC D-99 [25,
26] ви явили не тільки зменшення токсичного ефекту,
але й вищу ефективність [27]. В інших дослідженнях
продемонстрували збільшення кількості об’єктивних
відповідей при МР РМЗ при застосуванні ЛД [28, 29].
Дослідженню цього явища було присвячено ряд екс-
периментальних робіт [30, 31]. На основі цих даних
зроблено висновок, що застосування ЛД є доцільним
при резистентних до вільного доксорубіцину пухли-
нах, що знайшло підтверження в проведеному нами
pilot-study, де виявили ефективність ЛД у пацієнтів
з первинним та метастатичним резистентним до до-
ксорубіцину РМЗ [32]. Ці дані послужили основою
для детального клінічного дослідження, метою якого
було визначення чутливості до ЛД у первинно резис-
тентних до вільного доксорубіцину пухлинах у хво-
рих з МР РМЗ. Основним завданням було визначен-
ня, чи впливає заміна вільного доксорубіцину на ЛД
на безпосередні результати лікування.
ОБ’ЄКТ Та МЕТОДИ ДОСЛіДЖЕННЯ
У дослідженні брали участь 389 хворих з МР РМЗ
(табл. 1).
Таблиця 1
Розподіл хворих, які отримували НПХТ, за віком та стадією процесу
Вік хворих,
років
Стадія процесу
УсьогоT2N1M0 T3N0M0
n % n % n %
30–39 25 80,6 6 19,4 31 100
40–49 82 89,1 10 10,9 92 100
50–59 136 92,5 11 7,5 147 100
60–69 79 66,4 40 33,6 119 100
Хворих з ІІВ T2N1M0 — 322 (82,7%), хворих з ІІВ
T3N0M0 — 67 (17,3%). Середній вік пацієнток ста-
новив 53,85 ± 9,73 року. Середній розмір первинної
пухлини (за даними мамографії (ММГ)) до початку
лікування 39,93 ± 12,73 мм (від 25 до 75 мм). У хворих
репродуктивного віку більша частина пухлин була
діаметром > 5 см; у хворих літнього віку такі пухли-
ни становлять ⅓ усіх пухлин ІІВ стадії (різниця ста-
тистично достовірна; χ2 = 18,22; р < 0,01).
Після 2 курсів НПХТ за схемою CAF проведено
контрольну ММГ для визначення регресії первин-
ної пухлини та оцінку відповіді на терапію за допо-
могою критеріїв RECIST [11, 13, 33, 34]. Прогре-
сування процесу (збільшення розмірів первинної
пухлини > 25%) визначено у 7 (1,8%), стабілізацію
(зменшення < 30%) — у 120 (30,8%), часткову регре-
сію (зменшення > 30%) — у 142 (36,5%), пов ну ре-
гресію (пухлина не визначалася) — у 17 (4,4%) паці-
єнток. В окрему групу (динаміка відсутня) виділено
103 (26,5%) пацієнтки, у яких змін у розмірі пухли-
ни не було (за системою RECIST такі випадки роз-
цінюють як стабілізацію). До групи первинно ре-
зистентних до НПХТ за схемою CAF віднесли хво-
рих з прогресуванням, стабілізацією та відсутністю
динаміки процесу. Частка первинно-резистентних
до АнА-вмісних схем ПХТ становила 230 (59%) від
загальної вибірки.
Хворих з відсутністю динаміки поділили на 2 гру-
пи методом рандомізації. Основна група — 37 хво-
рих, яким було проведено ще 2 курси НПХТ за схе-
мою CAF із заміною вільного доксорубіцину на ЛД.
Контрольна група — 66 хворих, яким продовже-
но НПХТ проведенням ще 2 курсів CAF (табл. 2).
Основна та контрольна групи не мали відмінностей
за такими ознаками, як вік (р > 0,05), розмір пухли-
ни до початку лікування (p > 0,05) та після 2 курсів
НПХТ, стадією процесу (p > 0,05).
Таблиця 2
Характеристика хворих основної та контрольної групи
Гр
уп
а
Кі
ль
кі
ст
ь
хв
ор
их
, n
Ві
к
хв
ор
их
,
ро
кі
в
Ро
зм
ір
пу
хл
ин
и
до
Н
ПХ
Т,
м
м
НП
ХТ
Стадія процесу
ІІВ, n (%)
T 2N 1M
0
T 3N 0M
0
Основна 37 53,85 ± 5,3 39,99 ± 12,76 2 CAF 32 (86,5) 5 (13,5)
Контрольна 66 51,33 ± 5,7 43,4 ± 12,78 2 CAF 47 (71,2) 19 (28,8)
Усім 389 хворим проведено оперативне лікуван-
ня. При патоморфологічному дослідженні визнача-
ли гістологічний варіант РМЗ, ураження метастаза-
ми лімфатичних вузлів (ЛВ), ступінь диференціації
пухлини (табл. 3). Як видно з табл. 3, статистично
значимих відмінностей за розподілом за ступенем
диференціа ції пухлини між групами не відзначали
(p > 0,1 для всіх рангів G). Ступінь лікувального па-
томорфозу (ЛП) оцінено за Г. Лавніковою (1978).
Таблиця 3
Ступінь диференціації пухлини у пацієнток в основній
та контрольній групі
Група Ступінь диференціації G, n (%) Усього,
n (%)1 2 3 Невідомий
Основна 1 (2,7) 26 (70,3) 6 (16,2) 6 (10,8) 37 (100,0)
Контрольна 2 (3,0) 53 (80,3) 7 (10,6) 3 (6,1) 66 (100,0)
При імуногістохімічному дослідженні визнача-
ли рецепторний статус пухлини для встановлення
типу РМЗ. При рівні експресії рецепторів естроге-
нів і прогестерону (ER/PR) < 5% вважали, що ці ре-
цептори відсутні [36]. Експресію Her-2/neu рівня 0
чи 1+ вважали за негативний результат, при 2+ було
проведено її визначення також за методом FISH, при
рівні експресії 3+ випадок вважали позитивним [37].
Базальний тип РМЗ (тричі негативний) характери-
зується відсутністю експресії ER/PR та Her-2/neu.
Деякі дослідники вважають за потрібне підтвержу-
вати базальний тип визначенням експресії цито-
кератинів СК 5/6 та СК 5/14 [38, 39], але більшість
вважають, що назви «базальний» та «тричі негатив-
ний тип» для клінічної практики є синонімами, та
ОРИГИНАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ
156 О Н К О Л О Г И Я • Т. 1 2 • № 2 • 2 0 1 0
не рекомендують визначати рутинно цитокерати-
ни [36, 39, 40, 41]. Ми використовували класифіка-
цію РМЗ, яка включає 4 типи: базальний (Б: ER-,
PR–, Her-2/neu–), люмінальний А (Люм А: ER+,
PR+, Her-2/neu–), люмінальний В (Люм В: ER+,
PR+, Her-2/neu+), Her-2/neu-позитивний (ER–,
PR–, Her-2/neu 2+). При повній патоморфологіч-
ній регресії пухлини тип РМЗ встановити не вдало-
ся. В основній групі Б тип був у 20 (64,5%) хворих,
Люм А – у 9 (29,1%), Люм В — у 1(3,2%), HER-2/neu
позитивний — у 1 (3,2%). У контрольній групі відпо-
відно у 27 (42,9%), 21 (33,3%), 7 (11,1%) і 8 (12,7%)
пацієнток (рис. 1). В основній та контрольній гру-
пі суттєвих відмінностей за частотою, яка властива
тому чи іншому типу РМЗ, не знайдено (χ2 = 9,33
при n1 = 4, p > 0,05).
Рис. 1. Розподіл хворих основної та контрольної групи
за типом РМЗ
Математичну обробку результатів для визначен-
ня їх достовірності та оцінки статистичної значимос-
ті відмінностей у характеристиках груп проводили з
використанням критерію Пірсона χ2, критерію до-
стовірності t, U-критерію Манна — Уїтні та крите-
рію Фішера φ [7, 11, 13, 33].
РЕЗУЛьТаТИ Та ЇХ ОБГОВОРЕННЯ
Як зазначалося, після 2 курсів НПХТ усім
389 хворим було проведено контрольну ММГ: се-
редній відсоток гальмування пухлинного росту був
29,13 ± 26,94 (р > 0,1), що вказує на високу гетеро-
генність відповіді на НПХТ. Хворим основної та
контрольної групи після 2 додаткових курсів НПХТ
була проведена доказова ММГ, для оцінки ступеня
регресії первинної резистентної пухлини. Як видно
з табл. 4, середній розмір пухлини у хворих осно-
вної групи після проведеної терапії був меншим, ніж
у хворих контрольної групи в 1,6 раза (p > 0,05).
Таблиця 4
Ступінь регресії пухлини в основній та контрольній групі
Група Усього
Ступінь регресії пухлини
Середній розмір пухлини,
мм
Середній
відсоток
гальмуванняn % до НПХТ після НПХТ
Основна 37 100 39,99 ± 12,76 20,35 ± 10,15 50,25 ± 20,14
Контрольна 66 100 43,40 ± 12,78 33,70 ± 16,75 22,00 ± 19,99
Середній відсоток гальмування пухлинного росту
в основ ній групі був вищим; розрахунок за допомо-
гою U-критерію Манна — Уїтні показав, що різниця в
ефективності (відсоток гальмування пухлинного рос-
ту) застосування ЛД та його вільної форми статистич-
но значима (U = 308; р < 0,001). Тобто, на гальмуван-
ня пухлинного росту суттєво впливає форма цитоста-
тика; отримані в основ ній групі результати не можуть
бути пояснені природною дисперсією ознаки.
Проведено оцінку безпосередніх результатів на
основі критеріїв системи RECIST (табл. 5). У хворих
основної групи не відзначали прогресування пухлинно-
го процесу, тоді як у контрольній групі у 6% мало місце
збільшення первинної пухлини ≥ 25% (p < 0,05). Відсут-
ність динаміки в основній групі зафіксовано на 24,6%
випадків менше, ніж у контроль ній (p < 0,01). Стабі-
лізацію відзначали в основній групі в 13,5%, у конт-
рольній — у 25,8% (p > 0,05). Повну регресію у хворих
основної та контрольної групи відзначали з різницею,
яка не є статистично значимою (p > 0,05).
Таблиця 5
Показники гальмування пухлинного росту на основі критеріїв
RECIST в основній та контрольній групі
Група
Кількість
хворих,
n (%)
Відповідь за критеріями системи
RECIST, n (%)
П ВД С ЧР ПР
Основна 37 (100,0) 0 (0,0) 1 (2,7) 5 (13,5) 30 (81,1) 1 (2,7)
Контрольна 66 (100,0) 4 (6,0) 18 (27,3) 17 (25,8) 26 (39,4) 1 (1,5)
П — прогресування; ВД — відсутність динаміки; С — стабілізація; ЧР —
часткова регресія; ПР — повна регресія.
Такий показник як достатній рівень відповіді на
терапію складається з показників часткової та пов-
ної регресії. Ми визначили частку хворих з достатнім
рівнем відповіді: в основній групі цей показник ста-
новив 83,8% та перевищував результат, отриманий
в контрольній групі, на 42,9% (p < 0,01) (рис. 2). Ці
результати були порівняні за допомогою критерію
Фішера. В основній групі достовірно частіше відзна-
чають достатній рівень відповіді на проведену тера-
пію, ніж у контроль ній (φ = 4,5; р < 0,001).
Рис. 2. Розподіл хворих основної та контрольної групи за
рівнем відповіді на проведену терапію
Усіх 389 хворих було прооперовано. Перед нами не
стояло завдання будь-яким способом збільшити кіль-
кість ОЗО. Останніх проведено 69 (17,7%), РМЕ — 320
(82,3%). При плануванні ОЗО враховували критерії,
визнані як обов’язкові: розмір первинної пухлини до
початку лікування ≤ 40мм, відсоток гальмування пух-
линного росту ≥ 50%, розмір первинної пухлини піс-
ля НПХТ ≤ 20 мм. Усім хворим, яким планували ОЗО,
інтраопераційно було проведено експрес-гістологічне
дослідження по визначенню пухлинних елементів у
краях резекції. Тільки хворим, у яких вдалося досяг-
ти «чистих» країв резекції, були виконані ОЗО за умо-
ви задовільного косметичного результату [35]. Розпо-
діл за характером проведеного оперативного втручан-
ня в групах хворих, які отримували НПХТ з приводу
МР РМЗ, подано в табл. 6. Як видно з табл.6, основна
та контро льна групи відрізняються за частотою прове-
ОРИГИНАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ
157О Н К О Л О Г И Я • Т. 1 2 • № 2 • 2 0 1 0
дення ОЗО: в основній групі цей показник достовір-
но перевищує такий у контрольній (19 та 6% відповід-
но; χ2 = 5,52; р < 0,05). Частота ОЗО в основній групі
була тотожна такій (20,3%) у групі хворих з первинно-
чутливими до НПХТ пухлинами.
Таблиця 6
Оперативні втручання в групах хворих з МР РМЗ,
які отримували НПХТ
Група Кількість,
n
Об’єм оперативного
втручання, n (%)
РМЕ Квадрантектомії
Хворі, які отримали 2 курси
НПХТ
286 228 (79,3) 58 (20,3)
Хворі, які отримали > 2 курсів
НПХТ:
основна
контрольна
37 30 (81,0) 7 (19,0)
66 62 (94,0) 4 (6,0)
Після проведеного патоморфологічного дослід-
ження встановили гістологічний варіант та ступінь
диференціації пухлини, метастатичне ураження ЛВ,
ступінь ЛП за Г. Лавніковою. У 27 (7,0%) з 389 паці-
єнток на місці первинної пухлини та ЛВ виявили то-
тальний фіброз з гіалінозом, що було трактовано як
V ступінь ЛП; з них хворих основної групи — 6, конт-
рольної — 1. У 2 хворих контрольної групи на місці
первинної пухлини також виявили фіброз з гіаліно-
зом, але у ЛВ виявили поодинокі комплекси пухлин-
них клітин. Гістологічний варіант пухлини та ступінь
диференціації в усіх цих випадках встановити не вда-
лося. Ступінь ЛП може бути критерієм рівня відповіді
на терапію; достатнім рівнем вважають ІІ–ІІІ ступінь
ЛП. Було проаналізовано досягнення різного ступеня
ЛП у первинних пухлинах у хворих, які в рамках на-
шого дослідження отримували НПХТ (табл. 7).
Таблиця 7
Ступінь ЛП у групах хворих з МР РМЗ, які отримували НПХТ
Група Ступінь ЛП, n (%) Усього,
n (%)0–І ІІ–ІІІ ІV–V
Хворі, які отримали 2 кур-
си НПХТ
151 (52,8) 87 (30,4) 48 (16,8) 286 (100,0)
Хворі, які отримали
> 2 курсів НПХТ:
основна
контрольна
11 (29,7) 19 (51,3) 7 (19,0) 37 (100,0)
42 (63,6) 19 (28,8) 5 (7,6) 66 (100,0)
Як видно з табл. 7, частка первинно-резистентних
випадків після 2 курсів НПХТ, встановлених на
основі критерію ЛП, становить 52,8% (151 хвора),
що відповідає показнику, визначеному за систе-
мою RECIST (p > 0,05). При порівнянні показни-
ків хворих основ ної та контрольної групи виявили,
що відсутність патоморфологічної регресії пухлини
в основній групі відзначають на 33,9% рідше, ніж у
контрольній (р < 0,01), а ЛП ІІ–ІІІ ступеня на 22,5%
частіше (p < 0,05). Повну патоморфологічну регре-
сію пухлини в основній групі відзначали частіше,
ніж у контрольній (19 проти 7,6%; p > 0,1), але ця
різниця статистично не значима при такій кількос-
ті спостережень. Загалом достатній рівень відповіді
на терапію частіше був досягнутий у хворих осно-
вної групи (φ = 2,9; р < 0,01).
На основі імуногістохімічного дослідження розпо-
ділили пухлини залежно від типу РМЗ (табл. 8). Отри-
мані результати співпадають з даними літератури [36].
У хворих, у яких була відсутня динаміка після 2 курсів
НПХТ (первинно-резистентні випадки), переважає Б
тип РМЗ: 54,1% в основній групі та 40,9% у контроль-
ній, що перевищує частоту, характерну для цього типу
РМЗ у загальній популяції, на 15,0–28,2% (p < 0,05). Це
вказує, що Б тип РМЗ у половині випадків є первинно-
резистентним до АнА-схем ПХТ.
Таблиця 8
Типи РМЗ у хворих з місцево-розповсюдженим пухлинним
процесом, які отримували НПХТ
Група
Тип РМЗ, n (%)
Усього, n
(%)Б
Лю
м
А
Лю
м
В
He
r-
2/
ne
u-
по
зи
ти
вн
ий
Не
ві
до
ми
й
Хворі, які
отримали
2 курси НПХТ
74 (25,9) 124
(43,4)
27
(9,4)
41
(14,3)
20
(7,0)
286
(100,0)
Хворі, які отри-
мали > 2 курсів
НПХТ:
основна
контрольна
20 (54,1) 9 (24,3) 1 (2,7) 1 (2,7) 6 (16,2) 37 (100,0)
27 (40,9) 21 (31,8) 7 (10,6) 8 (12,2) 3 (4,5) 66 (100,0)
У попередніх дослідженнях було встановлено, що
ЛП є важливою прогностичною ознакою, показни-
ки виживаності залежать від його ступеня при од-
накових типах РМЗ. Проаналізовано дані про до-
сягнення достатнього ступеня ЛП після НПХТ при
різних типах РМЗ (табл. 9).
Таблиця 9
Залежність ступеня ЛП при різних типах РМЗ від проведеної НПХТ
Тип РМЗ Ступінь
ЛП
Група, n (%)
Хворі, які отри-
мали 2 курси
НПХТ
Хворі, які отримали
> 2 курсів НПХТ
Основна Контрольна
Б 0–І 37 (50,0) 7 (40,9) 22 (81,5)
ІІ–ІІІ 28 (37,8) 12 (54,6) 5 (18,5)
ІV–V 9 (12,2) 1 (4,5) 0 (0,0)
Усього 74 (100,0) 20 (100,0) 27 (100,0)
Люм А 0–І 79 (63,7) 4 (44,4) 12 (57,2)
ІІ–ІІІ 36 (29,0) 5 (55,6) 7 (33,3)
ІV–V 9 (7,3) 0 (0,0) 2 (9,5)
Усього 124 (100,0) 9 (100,0) 21 (100,0)
Люм В 0–І 13 (48,2) 0 (0,0) 3 (42,9)
ІІ–ІІІ 10 (37,0) 1 (100,0) 4 (57,1)
ІV–V 4 (14,8) 0 (0,0) 0 (0,0)
Усього 27 (100,0) 1 (100,0) 7 (100,0)
Her-2/neu-
позитивний
0–І 24 (58,6) 0 (0,0) 5 (62,5)
ІІ–ІІІ 14 (34,1) 1 (100,0) 3 (37,5)
IV–V 3 (7,3) 0 (0,0) 0 (0,0)
Усього 41 (100,0) 1 (100,0) 8 (100,0)
У хворих основної групи з Б типом РМЗ 0–І сту-
пінь ЛП визначено на 40,6% рідше, ніж у контроль-
ній (р < 0,01). ІІ–ІІІ ступінь ЛП після 2 курсів НПХТ
відзначали у 37,8% пацієнток з первинно-чутливим
РМЗ. У хворих, які не мали динаміки після 2 курсів
НПХТ та були віднесені до основної групи, досяг-
ти достатнього ступеня ЛП вдалося в 54,6%, що на
36,1% перевищує відповідний показник контроль-
ної групи (p < 0,01). Таким чином, заміна вільного
доксорубіцину на ЛД у хворих з Б типом первинно-
резистентного до АнА-вмісних схем РМЗ є ефек-
тивною з метою досягнення достатньої патоморфо-
логічної регресії (χ2 = 10,06; р < 0,01). Збільшення
кількості однотипних курсів не призводить до по-
кращання безпосередніх результатів лікування па-
цієнток з Б типом РМЗ (p > 0,05).
ОРИГИНАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ
158 О Н К О Л О Г И Я • Т. 1 2 • № 2 • 2 0 1 0
При Люм А типі (хоча він і асоціюється зі сприят-
ливим прогнозом) досягнення достатнього ступеня
ЛП дозволяє підвищити рівень абластики при хірур-
гічних втручаннях, підвищити їх радикалізм, що впли-
ває на перебіг хвороби. Тому збільшення відсот ку до-
статнього ступеня ЛП має, на нашу думку, призвес-
ти до покращання віддалених результатів лікування
та якості життя пацієнток. Після 2 курсів НПХТ ІІ–
ІІІ ступінь ЛП при цьому типі РМЗ було досягнуто
у 29%. При збільшенні кількості курсів НПХТ із замі-
ною вільного доксорубіцину на ЛД, досягти відповід-
ного ступеня ЛП вдалося в 55,6% (p > 0,05), тоді як при
проведенні додаткових однотипних курсів — у 33,3%
(p > 0,05); заміна вільного доксорубіцину на ЛД дозво-
лила отримати достатній ступінь ЛП на 22,3% часті-
ше, ніж без зміни препаратів. Але різниця результатів
недостовірна (χ2 = 1,81); це вказує, що хворим з Люм
А типом РМЗ недоцільно збільшувати кількість кур-
сів НПХТ з АнА-вмісними схемами, навіть із заміною
вільного доксорубіцину на ЛД. У сучасній літературі
вказують, що у випадках, коли необхідно проводити
неоад’ювантне лікування хворих з Люм А типом РМЗ,
терапією вибору має бути адекватна гормонотерапія
[2]. При Люм В типі та Her-2/neu-позитивному типі
РМЗ можна вважати за доцільне використовувати ЛД,
для покращання безпосередніх результатів лікування
у хворих з первинно-резистентним РМЗ.
ВИСНОВКИ
1. Явище первинної медикаментозної резистент-
ності до АнА-вмісних схем НПХТ є поширеним серед
хворих з МР РМЗ, показник частоти досягає 59%.
2. Застосування ЛД у хворих з первинно-
резистентним МР РМЗ призводить до покращання
безпосередніх результатів лікування.
3. Збільшення кількості однотипних курсів
НПХТ не призводить до покращання безпосеред-
ніх результатів лікування таких хворих.
4. При Люм А типі РМЗ недоцільно проводити
НПХТ АнА-вмісними схемами.
5. Подолання первинної медикаментозної резис-
тентності у хворих з МР РМЗ ефективне з допомо-
гою ліпосомальних форм доксорубіцину.
ЛіТЕРаТУРа
1. O’Shaughnessy J, Twelves Ch, Aapro M. Treatment for
anthracycline-pretreated metastatic breast cancer. Oncologist
2002; 7 (Suppl 6): 4–12.
2. Sachelarie I, Grossbard ML, Chadha M, et al. Primary systemic
therapy of breast cancer. Oncologist 2006; 11 (6): 574–89.
3. Manton DJ, Chaturvedi A, Hubbard A, et al. Neoadjuvant
chemotherapy in breast cancer: early response predition with quantitative
MR imaging and spectroscopy. Br J Cancer 2006; 94: 427–35.
4. Kaufmann M, Hortobagyi GN, Goldhirsch A, et al.
Recommendations from an international expert panel on the
use neoadjuvant (primary) systemic treatment of operable breast
cancer: an update. J Clin Oncol 2006; 24 (12); 1940–9.
5. Семиглазов ВФ. Соотношение хирургического и сис-
темного лечения РМЖ. Вопр онкол 2002; 48 (4/5): 505–7.
6. Штегер Г. Адъювантная, неоадъювантная и паллиа-
тивная химиотерапия рака молочной железы. Onco view
2006; 2: 10–7.
7. Kim R, Osaki A, Toge T. Current and future roles of
neoadjuvant chemotherapy in operable breast cancer. Clin Breast
Cancer 2005; 6 (Suppl 3): 223–32.
8. Maraz R, Boross G, Svebis M, et al. Response rates following
neoadjuvant chemotherapy and breast preversing treatment in
patient with locally advanced breast cancer. Magy Seb 2005;
58 (Suppl 4): 225–32.
9. Hortobagy GN, Singletary E, Strom EA. Treatment of
locally advanced and inflammatory breast cancer / Ed: J Harris /
In: Diseases of the breast 2nd ed. Philadelphia: Lippincot Williams
and Wilkins, 2000: 645–60.
10. Kaufman M, von Minckwitz G, Smith R, et al. International
expert panel on the use of primary (preoperative) systemic
treatment of operable breast cancer: review and recommendations.
J Clin Oncol 2003; 21: 2600–8.
11. Sibylle L, von Minckwitz G, Raab G, et al. Surgical
Procedures after neoadjuvant chemotherapy in operable breast
cancer: Result of the GEPARDUO Trial. Ann Surg Oncol 2006;
13: 1434–42.
12. Харченко ВП, Рожкова НИ. Маммология. Националь-
ное руководство. Москва: Геотар-Медиа, 2009. 324 с.
13. von Minckwitz G, Kummel Sh, Vogel P, et al. Intensified
Neoadjuvant chemotherapy in early-responding breast cancer:
phase III randomized GeparTrio Study. J Nat Cancer Instit 2008;
100 (8): 552–62.
14. Young RC. Mechanisms to improve chemotherapy
effectiveness. Cancer 1990; 65 (Suppl 3): 815–22.
15. Chintamani, Singh JP, Mittal MK, et al. Role of p-glycoprotein
expression in predicting response to neoadjuvant chemotherapy in
breast cancer – a prospective clinical study. World J Surg Oncol
2005; 3: 61–9.
16. Kroger N, Achterrath W, Hegewisch-Becker S, et al.
Current options in treatment of anthracycline-resistant breast
cancer. Cancer Treatm Rev 1999; 25: 279–91.
17. Чехун ВФ, Шишова ЮВ. Современные взгляды на ме-
ханизмы формирования лекарственной устойчивости опухо-
лей. Онкология 2000; 2 (1–2): 11–6.
18. Shapiro AB, Fox K, Lee P, et al. Functional intracellular
P-glycoprotein. Int J Cancer 1998; 76: 857–64.
19. Berube S, Diorio C, Verhoek-Offedahl W, et al. Vitamin D,
calcium and mammographic breast densities cancer. Epidemiol
Biomark Prev 2004; 13 (9): 1466–72.
20. Лигирда ОФ, Галахін КО, Смоланка ІІ та ін. Модифікована
хіміотерапія хворих на місцево-поширений рак молочної за-
лози. Онкология 2007; 9 (3): 208–16.
21. Ижатов МТ, Кулакеев ОК, Мадалиходжаев РС. Моди-
фицированная терапия местно-распространенного рака мо-
лочной железы. ХІ з’їзд онкологів України. Матеріали з’їзду.
Київ, 2006: 81.
22. Бондар ГВ, Сєдаков ІЄ, Шлопов ВГ. Первинно-
неоперабельний рак молочної залози. Донецьк: Каштан,
2005. 347 с.
23. Safra T. Cardiac safety of liposomal anthracyclines.
Oncologist 2003; 8 (Suppl 2): 17–24.
24. Кулик ГИ, Пономарева ОB, Король ВИ и др. Токсичность
и противоопухолевая активность липосомальной лекарственной
формы доксорубицина. Онкология 2004; 6 (3): 207–10.
25. Wigler N, O’Brien M, Rosso R, et al. Reduced cardiac
toxicity and comparable efficacy in a phase III trial of pegylated
liposomal doxorubicin (CAELIX/ Doxil) vs doxorubicin for first-line
treatment of metastatic breast cancer. Poster presented at the 38th
Ann Meeting of ASCO, Orlando, Florida, May 18–21, 2002.
26. Harris L, Batist G, Belt R, et al. Liposomal-encapsulated
doxorubicin compared with conventional doxorubicin in a
randomized multicenter trial as first-line therapy of metastatic
breast carcinoma. Cancer 2002; 94: 25–36.
27. Possinger K, Krocker J, Fritz J, et al. Primary chemotherapy
for LABC with gemcitabine (G) as a prolonged infusion, liposomal
doxorubicin (M) and docetacsel: results of a phase I trial. Proc Am
Soc Clin Oncol 2002; 21: 40b.
ОРИГИНАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ
159О Н К О Л О Г И Я • Т. 1 2 • № 2 • 2 0 1 0
28. Srimuninnimit V, Sinlarantana P, Bhothisuwan K, et al.
Phase II study with the combination of pegylated liposomal
doxorubicin (Caelyx) and cyclophosphamide (CC) in LABC. Proc
Am Soc Clin Oncol 2002; 21: 70a.
29. Campos S. Liposomal anthracyclines: adjuvant and
neoadjuvant therapy for breast cancer. Oncologist 2003;
8 (Suppl 2): 10–6.
30. Шалимов СА, Литвиненко АА, Дудниченко АС и др. Ис-
пользование липосомальной формы антибиотиков антраци-
клинового ряда в лечении экспериментальных форм опухоле-
вых процессов. Укр хіміотер журн 2004; 1–2 (19): 65–8.
31. Dudnichenco AS, Krasnopolsky YuM. Preparation and
pharmacokinetics in vivo of liposome-associated anthraciclynes
and 5-fluoracili. Эксперим онкол 1996; 18 (4): 392–6.
32. Півнюк ВМ, Тимовська ЮО, Пономарева ОВ та ін. Ви-
користання ліпосомальних форм хіміопрепаратів у хворих на
резистентний до доксорубіцину рак молочної залози. Онко-
логия 2007; 9 (2): 120–4.
33. Лапач СН, Чубенко АВ, Бабич ПН. Статистика в науке
и бизнесе. Киев: Морион, 2005. 362 с.
34. Park JOh, Lee SII, Song SYo, et al. Measuring response in
solid tumor: comparison of RECIST and WHO Response criteria.
Jap J Clin Oncol 2003; 33: 533–7.
35. Олийниченко ГП, Захарцева ЛМ, Аникусько НФ и др.
Значение гистологического исследования края резекции тка-
ни при органосохраняющих операциях по поводу рака мо-
лочной железы. Онкология 2008; 10 (4): 443–6.
36. Spitale A, Mazzola P, Soldini D, et al. Breast cancer
classification according to immunohistochemical markers:
clinicopathologic features and short-term survival analysis in a
population-based study from the South of Switzerland. Ann Oncol
2008; 10: 1093–108.
37. Клименко СВ, Захарцева ЛМ. Оценка мутационного
статуса гена Her-2/neu в клетках рака молочной железы. Он-
кология 2007; 9 (3): 175–8.
38. Abd El-Rehim DM, Pinder SE, Paish CE, et al. Expression
of luminal and basal cytoceratins in human breast carcinoma.
J Pathol 2004; 203 (2): 661–71.
39. Dent R, Trudeau M, Pritchard KI, et al. Triple-negative
breast cancer: clinical features and patterns of recurrence. Clin
Cancer Res 2007; 13: 4429–34.
40. Kreike B, van Kouwehove M, Horling H, et al. Gene
expression profiling and histopathological characterization of
triple-negative/basal-like breast carcinoimas. Breast Cancer Res
2007; 9 (5): R65.
41. Da Silva L, Clarke C, Lakhani SR. Demystifying basal-like
breast carcinomas. J Clin Pathol 2007; 60 (12): 1328–32.
PRIMARY DRUG RESISTANCE TO
ANTHRACYCLINE ANTIBIOTICS IN
PATIENTS WITH LOCALLY DISSEMINATED
BREAST CANCER POSSIBILITY ITS
OVERCOMING
Yu.O. Timovska, V.M. Pivnyuk, G.P. Oliynichenko,
V.F. Chekhun
Summary. The frequency of primarily resistant to
anthracycline antibiotics tumors is assessed in locally
disseminated breast cancer patients. Findings are
presented dealing with the successful use of liposomal
doxorubicin in neoadjuvant polychemotherapy regimens
with the view of overcoming primary drug resistance.
Key Words: breast cancer, drug resistance,
anthracycline antibiotics, liposomal form,
immediate results.
Адреса для листування:
Тимовська Ю.О.
03022, Київ, вул. Васильківська, 45
Інститут експериментальної патології, онкології
і радіобіології ім. Р.Є. Кавецького НАН України
|
| id | nasplib_isofts_kiev_ua-123456789-11863 |
| institution | Digital Library of Periodicals of National Academy of Sciences of Ukraine |
| issn | 1562-1774,0204-3564 |
| language | Ukrainian |
| last_indexed | 2025-12-02T06:16:05Z |
| publishDate | 2010 |
| publisher | Iнститут експериментальної патології, онкології і радіобіології ім. Р. Є. Кавецького |
| record_format | dspace |
| spelling | Тимовська, Ю.О. Півнюк, В.М. Олійніченко, Г.П. Чехун, В.Ф. 2010-09-06T14:42:02Z 2010-09-06T14:42:02Z 2010 Первинна медикаментозна резистентність до антрациклінових антибіотиків у хворих з місцево-розповсюдженим раком молочної залози та можливості її подолання / Ю.О. Тимовська, В.М. Півнюк, Г.П. Олійніченко, В.Ф. Чехун // Онкологія. — 2010. — 12, N 2. — С. 154-159. — Бібліогр.: 41 назв. — укр. 1562-1774,0204-3564 https://nasplib.isofts.kiev.ua/handle/123456789/11863 Встановлено частоту, з якою відзначають первинно резистентні до антрациклінових антибіотиків пухлини у хворих з місцево-розповсюдженим раком молочної залози, та наведено дані щодо успішного застосування ліпосомального доксорубіцину в схемах неоад’ювантної поліхіміотерапії з ме- тою подолання первинної медикаментозної резистентності. The frequency of primarily resistant to anthracycline antibiotics tumors is assessed in locally disseminated breast cancer patients. Findings are presented dealing with the successful use of liposomal doxorubicin in neoadjuvant polychemotherapy regimens with the view of overcoming primary drug resistance. uk Iнститут експериментальної патології, онкології і радіобіології ім. Р. Є. Кавецького Оригинальные исследования Первинна медикаментозна резистентність до антрациклінових антибіотиків у хворих з місцево-розповсюдженим раком молочної залози та можливості її подолання Primary Drug Resistance to Anthracycline Antibiotics IN Patients WITH Locally Disseminated Breast Cancer Possibility its Overcoming Article published earlier |
| spellingShingle | Первинна медикаментозна резистентність до антрациклінових антибіотиків у хворих з місцево-розповсюдженим раком молочної залози та можливості її подолання Тимовська, Ю.О. Півнюк, В.М. Олійніченко, Г.П. Чехун, В.Ф. Оригинальные исследования |
| title | Первинна медикаментозна резистентність до антрациклінових антибіотиків у хворих з місцево-розповсюдженим раком молочної залози та можливості її подолання |
| title_alt | Primary Drug Resistance to Anthracycline Antibiotics IN Patients WITH Locally Disseminated Breast Cancer Possibility its Overcoming |
| title_full | Первинна медикаментозна резистентність до антрациклінових антибіотиків у хворих з місцево-розповсюдженим раком молочної залози та можливості її подолання |
| title_fullStr | Первинна медикаментозна резистентність до антрациклінових антибіотиків у хворих з місцево-розповсюдженим раком молочної залози та можливості її подолання |
| title_full_unstemmed | Первинна медикаментозна резистентність до антрациклінових антибіотиків у хворих з місцево-розповсюдженим раком молочної залози та можливості її подолання |
| title_short | Первинна медикаментозна резистентність до антрациклінових антибіотиків у хворих з місцево-розповсюдженим раком молочної залози та можливості її подолання |
| title_sort | первинна медикаментозна резистентність до антрациклінових антибіотиків у хворих з місцево-розповсюдженим раком молочної залози та можливості її подолання |
| topic | Оригинальные исследования |
| topic_facet | Оригинальные исследования |
| url | https://nasplib.isofts.kiev.ua/handle/123456789/11863 |
| work_keys_str_mv | AT timovsʹkaûo pervinnamedikamentoznarezistentnístʹdoantraciklínovihantibíotikívuhvorihzmíscevorozpovsûdženimrakommoločnoízalozitamožlivostííípodolannâ AT pívnûkvm pervinnamedikamentoznarezistentnístʹdoantraciklínovihantibíotikívuhvorihzmíscevorozpovsûdženimrakommoločnoízalozitamožlivostííípodolannâ AT olíiníčenkogp pervinnamedikamentoznarezistentnístʹdoantraciklínovihantibíotikívuhvorihzmíscevorozpovsûdženimrakommoločnoízalozitamožlivostííípodolannâ AT čehunvf pervinnamedikamentoznarezistentnístʹdoantraciklínovihantibíotikívuhvorihzmíscevorozpovsûdženimrakommoločnoízalozitamožlivostííípodolannâ AT timovsʹkaûo primarydrugresistancetoanthracyclineantibioticsinpatientswithlocallydisseminatedbreastcancerpossibilityitsovercoming AT pívnûkvm primarydrugresistancetoanthracyclineantibioticsinpatientswithlocallydisseminatedbreastcancerpossibilityitsovercoming AT olíiníčenkogp primarydrugresistancetoanthracyclineantibioticsinpatientswithlocallydisseminatedbreastcancerpossibilityitsovercoming AT čehunvf primarydrugresistancetoanthracyclineantibioticsinpatientswithlocallydisseminatedbreastcancerpossibilityitsovercoming |