Підвищення ефективності лікування хворих зі злоякісними пухлинами головного мозку при застосуванні протипухлинної аутовакцини
Показано, що застосування протипухлинної аутовакцини, виготовленої за допомогою цитотоксичного лектину В. subtilis B-7025, у комплексному лікуванні хворих зі злоякісними пухлинами головного мозку (45 хворих) покращує показники 1–4-річної виживаності, достовірно (p < 0,05) подовжує середню тривалі...
Saved in:
| Date: | 2008 |
|---|---|
| Main Authors: | , , , |
| Format: | Article |
| Language: | Ukrainian |
| Published: |
Iнститут експериментальної патології, онкології і радіобіології ім. Р. Є. Кавецького
2008
|
| Subjects: | |
| Online Access: | https://nasplib.isofts.kiev.ua/handle/123456789/11964 |
| Tags: |
Add Tag
No Tags, Be the first to tag this record!
|
| Journal Title: | Digital Library of Periodicals of National Academy of Sciences of Ukraine |
| Cite this: | Підвищення ефективності лікування хворих зі злоякісними пухлинами головного мозку при застосуванні протипухлинної аутовакцини / А.В. Бомбін, Г.С. Лісовенко, О.М. Караман, Г.П. Потебня // Онкологія. — 2008. — 10, N 4. — С. 455-460. — Бібліогр.: 29 назв. — укр. |
Institution
Digital Library of Periodicals of National Academy of Sciences of Ukraine| _version_ | 1859676012510445568 |
|---|---|
| author | Бомбін, А.В. Лісовенко, Г.С. Караман, О.М. Потебня, Г.П. |
| author_facet | Бомбін, А.В. Лісовенко, Г.С. Караман, О.М. Потебня, Г.П. |
| citation_txt | Підвищення ефективності лікування хворих зі злоякісними пухлинами головного мозку при застосуванні протипухлинної аутовакцини / А.В. Бомбін, Г.С. Лісовенко, О.М. Караман, Г.П. Потебня // Онкологія. — 2008. — 10, N 4. — С. 455-460. — Бібліогр.: 29 назв. — укр. |
| collection | DSpace DC |
| description | Показано, що застосування протипухлинної аутовакцини, виготовленої за допомогою цитотоксичного лектину В. subtilis B-7025, у комплексному лікуванні хворих зі злоякісними пухлинами головного мозку (45 хворих) покращує показники 1–4-річної виживаності, достовірно (p < 0,05) подовжує середню тривалість життя, збільшує медіану виживаності в 1,6–1,9 раза (залежно від схеми лікування), покращує якість життя пацієнтів. Показано діагностичну цінність при моніторингу вакцинотерапії показників вмісту CD 3+-, CD 4+-, CD 8+-лімфоцитів, імунорегуляторного індексу, концентрації IgG і фагоцитарного числа, а також (меншою мірою) концентрації IgA і фагоцитарного індексу. Визначено кореляцію досліджених імунологічних показників з індивідуальною тривалістю життя пацієнтів.
An anti-tumor autovaccine produced with
the help of cytotoxic lectin from В. subtilis, B-7025 and
used in combined treatment of malignant brain tumors
(45 patients) is shown to improve 1–4 year survival
and significantly (p < 0.05) increase the life span. The
vaccine increases the median survival rate by a factor
of 1.6–1.9 (depending on the schedule) and improves
the quality of life. During vaccine therapy, it is of
clinical value to monitor the contents of CD 3+, CD 4+,
CD 8+, immunoregulatory index, IgG concentration
and phagocitic number, as well as (to a smaller extent)
IgA concentration and phagocytic index. A correlation is
established between immunologic indices and individual
life expectancy of the patients.
|
| first_indexed | 2025-11-30T16:03:24Z |
| format | Article |
| fulltext |
ÎÐÈÃÈÍÀËÜÍÛÅ ÈÑÑËÅÄÎÂÀÍ Èß
455Î Í Ê Î Ë Î Ã È ß • Ò. 1 0 • ¹ 4 • 2 0 0 8
Сучасною стратегією лікування хворих з пер-
винними злоякісними пухлинами головно-
го мозку (ЗПГМ) є комплексний підхід (з ура-
хуванням ступеня злоякісності пухлини), який
полягає у хірургічному видаленні пухлини (ХВП),
проведенні променевої (ПТ) та хіміотерапії
(ХТ), використанні ад’ювантних методів (зо-
крема імунотерапії), а також реабілітаційної
терапії [1–3]. На жаль, навіть при проведенні
комбінованого або комплексного лікування
показники 3–5-річної виживаності пацієнтів
зазначеної категорії за даними різних авторів
становлять лише 3,2–12,0% [4–7]. Високий
ступінь злоякісності переважної більшості ЗПГМ,
інвазивний характер росту, відсутність чітких
меж пухлин, їх поширення у функціонально
важливі зони та серединні структури головно-
го мозку (ГМ) суттєво обмежують можливості
хірургічних та променевих методів лікування
[8, 9]. Підвищення ефективності лікування хво-
рих із ЗПГМ пов’язують з розробкою і викори-
станням прогресивних хірургічних технологій,
новітніх технічних засобів опромінення, мето-
дик нетрадиційного підведення разових та су-
марних осередкових доз, методів селективної
дії на радіочутливість пухлинних і нормальних
клітин для розширення меж радіотерапевтичного
інтервалу, застосуванням хіміотерапевтичних
препаратів останнього покоління [2, 10–15]. Су-
часна імунотерапія при ЗПГМ має декілька пер-
спективних напрямків, серед яких значне місце
посідає використання різних модифікацій про-
типухлинних вакцин [16–21].
В ІЕПОР ім. Р.Є. Кавецького НАН України
була розроблена оригінальна технологія ви-
готовлення з аутологічних пухлинних клітин
за допомогою цитотоксичного лектину (ЦЛ)
B. subti l is B-7025 протипухлинної вакцини
(ПВ), яка відповідає вимогам державних та
міжнародних стандартів і дозволена для медично-
го застосування в Україні (Сертифікат про держав-
ну реєстрацію медичного імунобіологічного пре-
парату № 411/03-300200000 від 9 грудня 2003 р.).
Протягом 2002–2005 рр. в 2-му нейрохірургічному
відділенні КЗ «Дніпропетровська обласна клінічна
лікарня» таку аутологічну ПВ (виготовлену
в ІЕПОР НАНУ) було включено в схеми комп-
лексного лікування 45 хворих із ЗПГМ, на що
було отримано їх інформовану письмову згоду.
Проміжний аналіз ефективності вакцинотерапії
показав достовірне підвищення 1- і 2-річної
виживаності хворих; середній термін їх жит-
тя більше ніж вдвічі перевищував такий у групах
пацієнтів, які одержували аналогічне лікування
(ХВП, ПТ, ХТ) без імунотерапії [22, 23]. При
дослідженні імунологічних ефектів застосування
ПВ у комплексному лікуванні пацієнтів із ЗПГМ
встановлено, що до початку лікування стан їх
імунної системи характеризується дисбалансом
імунологічних показників з тенденцією до розвит-
ку імунодефіцитного стану, переважно за рахунок
Т-лімфоцитів і CD 16+-клітин; вміст В-лімфоцитів
(CD 19+), навпаки, підвищений; спостерігаються
зниження імунорегуляторного індексу (ІРІ),
вірогідне зниження активності і функціонального
резерву фагоцитуючих клітин периферичної крові,
тенденція до підвищення концентрації сироватко-
вих IgA, підвищення вмісту циркулюючих імунних
комплексів (ЦІК). Імунологічними ефектами за-
стосування аутологічної ПВ, виготовленої за до-
ПІДВИЩЕННЯ ЕФЕКТИВНОСТІ
ЛІКУВАННЯ ХВОРИХ
ЗІ ЗЛОЯКІСНИМИ ПУХЛИНАМИ
ГОЛОВНОГО МОЗКУ
ПРИ ЗАСТОСУВАННІ
ПРОТИПУХЛИННОЇ АУТОВАКЦИНИ
Резюме. Показано, що застосування протипухлинної аутовакцини,
виготовленої за допомогою цитотоксичного лектину В. subtilis B-7025, у комп-
лексному лікуванні хворих зі злоякісними пухлинами головного мозку (45 хво-
рих) покращує показники 1–4-річної виживаності, достовірно (p < 0,05)
подовжує середню тривалість життя, збільшує медіану виживаності
в 1,6–1,9 раза (залежно від схеми лікування), покращує якість життя
пацієнтів. Показано діагностичну цінність при моніторингу вакцинотерапії
показників вмісту CD 3+-, CD 4+-, CD 8+-лімфоцитів, імунорегуляторного
індексу, концентрації IgG і фагоцитарного числа, а також (меншою мірою)
концентрації IgA і фагоцитарного індексу. Визначено кореляцію досліджених
імунологічних показників з індивідуальною тривалістю життя пацієнтів.
А.В. Бомбін
Г.С. Лісовенко
О.М. Караман
Г.П. Потебня
КЗ «Дніпропетровська
обласна клінічна лікарня
ім. І.І. Мечнікова»
МОЗ України, Дніпропетровськ
Інститут експериментальної
патології, онкології
і радіобіології
ім. Р.Є. Кавецького
НАН України, Київ, Україна
Ключові слова: злоякісні
пухлини головного мозку,
комплексне лікування,
протипухлинна аутовакцина,
ефективність, імунологічні
показники.
ÎÐÈÃÈÍÀËÜÍÛ Å ÈÑÑËÅÄÎÂÀ ÍÈß
456 Î Í Ê Î Ë Î Ã È ß • Ò. 1 0 • ¹ 4 • 2 0 0 8
помогою ЦЛ B. subtilis B-7025, були: достовірне
збільшення вмісту лейкоцитів, лімфоцитів,
Т-лімфоцитів (CD 3+) і їх субпопуляцій (CD 4+,
CD 8+), В-лімфоцитів (CD 19+), натуральних
кілерних клітин (CD 16+), підвищення ІРІ, по-
кращання функціонального стану фагоцитуючих
клітин периферичної крові. Показники, що харак-
теризують вміст CD 3+-, CD 4+-, CD 16+-клітин,
активність фагоцитуючих клітин та концентрацію
IgA в сироватці крові достовірно перевищували
такі у хворих, що не отримували ПВ. Не було вияв-
лено залежності імунологічних показників хворих,
яким було проведено повний курс вакцинотерапії,
від об’єму операції (тотальна або субтотальна);
залежність від проведення або відсутності ХТ була
незначною. Стан імунної системи вакцинованих
пацієнтів, які прожили більше 12 міс, характери-
зувався (порівняно з вакцинованими хворими, що
померли протягом 12 міс від початку лікування)
значним підвищенням відносного вмісту CD 4+-,
CD 8+-, CD 19+-клітин, збільшенням ІРІ, а також
концентрації Ig усіх досліджених класів [23].
Мета цієї роботи — підсумковий аналіз
ефективності включення ПВ у комплексне лікування
хворих із ЗПГМ, оцінка діагностичної цінності
зміни при вакцинації кожного з досліджених
імунологічних показників, а також визначення їх
кореляції з тривалістю життя пацієнтів.
ОБ’ЄКТ І МЕТОДИ ДОСЛІДЖЕННЯ
Проаналізовано ефективність комплекс-
ного лікування 4 груп пацієнтів (усього 115)
із ЗПГМ: контрольні групи — ХВП + ПТ —
40, ХВП + ПТ + ХТ — 30 пацієнтів; основні
групи — ХВП + ПТ + імунотерапія (ПВ) —
30, ХВП + ПТ + ХТ + імунотерапія (ПВ) —
15 пацієнтів.
Серед включених у дослідження хворих було
62 (53,9%) чоловіки та 53 (46,1%) жінки. Вік хворих
становив від 19 до 71 року. Розподіл хворих на вікові
групи (табл. 1) проведено відповідно класифікації
ВООЗ: молодий вік (до 44 років), середній (45–
59 років), похилий (60–71 рік). Як видно, в усіх гру-
пах переважали (сумарно) хворі середнього і похи-
лого віку.
Таблиця 1
Розподіл пацієнтів за віком
Вік,
років
Кількість хворих, n (% ± Δ)
ХВП + ПТ ХВП + ПТ + ПВ ХВП + ПТ + ХТ
ХВП + ПТ +
ХТ + ПВ
Молодий вік
20–29 2 (5,0 ± 3,4) 2 (6,7 ± 4,6) 2 (6,7 ± 4,6) 3 (20,0 ± 10,3)
30–44 7 (17,5 ± 6,0) 10 (33,3 ± 8,6) 4 (13,3 ± 6,2) 3 (20,0 ± 10,3)
Середній вік
45–59 15 (37,5 ± 7,7) 16 (53,3 ± 9,1) 14 (46,7 ± 9,1) 6 (40,0 ± 12,6)
Похилий вік
60–71 16 (40,0 ± 7,7) 2 (6,7 ± 4,6)* 10 (33,3 ± 8,6) 3 (20,0 ± 10,3)
*р < 0,05 порівняно з контролем.
Відомості, наведені в табл. 2, показують, що
контрольні і основні групи були співставні в усіх
групах переважали пухлини правосторонньої
локалізації. В усіх групах частота гліобластом
(ІІІ–ІV ст. анаплазії) вірогідно (р < 0,05) пере-
вищувало таку анапластичних астроцитом (ІІІ–
ІV ст. анаплазії): 80,0–95,0% проти 20,0–5,0%
відповідно.
Усім хворим було проведено відкриту нейро-
хірургічну операцію; за об’ємом операції (частота
тотального або субтотального ХВП) суттєвої різниці
між групами не було (р > 0,1). Через 21–28 діб після
ХВП проводили протягом 35–42 діб фракціоновану
ПТ до СОД 50–60 Гр на ложе видаленої пухли-
ни та перетуморальну зону (+ 1,5–2 см) з викори-
станням апаратів «АГАТ-Р» і «РОКУС». Введення
ПВ пацієнтам основних груп (тричі підшкірно по
3 мл у підлопаткову зону з інтервалом у 7 діб) почи-
нали через 3–4 тиж. 1-шу ревакцинацію проводи-
ли через 1 міс після 3-го введення ПВ, 2-гу — через
3 міс. ХТ проводили за схемами, детально описани-
ми раніше [23]. Пацієнти основної групи одержува-
ли ХТ між курсами ревакцинації.
ПВ готували на основі аутологічних пухлинних
клітин, отриманих з видаленої пухлини (1,5–1,8 г)
за методикою, що докладно описана раніше [24],
використовуючи розчин цитотоксичного лекти-
ну В. subtіlіs B-7025 (0,5 мг/мл). У якості ПВ вико-
ристовували надосадову рідину після центрифугу-
вання при 500 об./хв протягом 3 хв. Готову вакцину
стандартизували по білку (3–4 мг/мл), визначаючи
його рівень за допомогою методу Lowry. Сумарна
доза ПВ по білку складала 45–60 мг. ПВ стерильно
фасували (без консервантів) по 3 мл і зберігали при
(–18...–20) °С.
Таблиця 2
Розподіл хворих за локалізацією ЗПГМ
Локалізація (частка ГМ)
Кількість хворих, n (% ± Δ)
ХВП + ПТ ХВП + ПТ + ПВ ХВП + ПТ + ХТ ХВП + ПТ + ХТ + ПВ
Ліва лобна 10 (25,0 ± 6,8) 5 (16,7 ± 6,8) 7 (23,3 ± 7,7) 3 (20,0 ± 10,3)
Права лобна 13 (32,5 ± 7,4) 5 (16,7 ± 6,8) 6 (20,0 ± 7,3) 2 (13,3 ± 8,8)
Ліва скронева 2 (5,0 ± 3,4) 3 (10,0 ± 5,5) 1 (3,3 ± 3,3) 0
Права скронева 8 (20,0 ± 6,3) 4 (13,3 ± 6,2) 9 (30,0 ± 8,4) 3 (20,0 ± 10,3)
Ліва тім’яна 1 (2,5 ± 2,5) 0 2 (6,7 ± 4,6) 0
Права тім’яна 6 (15,0 ± 5,6) 1 (3,3 ± 3,3) 2 (6,7 ± 4,6) 2 (13,3 ± 8,8)
Ліва скронево-тім’яна 0 2 (6,7 ± 4,6) 0 1 (6,7 ± 6,4)
Права скронево-тім’яна 0 2 (6,7 ± 4,6) 0 1 (6,7 ± 6,4)
Ліва задньо-скронево-тім’яна 0 0 0 1 (6,7 ± 6,4)
Права задньо-скронево-тім’яна 0 0 0 0
Ліва потилична 0 0 0 0
Права потилична 0 1 (3,3 ± 3,3) 3 (10,0 ± 5,5) 2 (13,3 ± 8,8)
Права потилично-тім’яна 0 3 (10,0 ± 5,5) 0 0
Ліва лобно-скронева 0 3 (10,0 ± 5,5) 0 0
Правий бічний шлунок 0 1 (3,3 ± 3,3) 0 0
ÎÐÈÃÈÍÀËÜÍÛÅ ÈÑÑËÅÄÎÂÀÍ Èß
457Î Í Ê Î Ë Î Ã È ß • Ò. 1 0 • ¹ 4 • 2 0 0 8
Імунологічне обстеження пацієнтів проводи-
ли на базі міської централізованої імунологічної
лабораторії Дніпропетровської МКЛ № 5. Матеріалом
для дослідження слугували сироватка та клітини
периферичної крові. Імунологічні методи, які ви-
користовували при обстеженні пацієнтів, включа-
ли визначення популяційного складу лімфоцитів
периферичної крові в реакції розеткоутворення
з еритроцитами, на яких адсорбовані МкАТ проти
антигенів СD 3 (Т-лімфоцити), СD 4 (Т-хелпери),
СD 8 (Т-супресори), СD 19 (В-лімфоцити) і СD 16
(натуральні кілерні клітини). Для проведення
реакцій використовували діагностикуми ТОВ НІЛ
«Гранум» (Харків, Україна; держреєстраційний
номер 4725/2006). Оцінювали також фагоцитарну
функцію (фагоцитарний індекс (ФІ), фагоцитарне
число (ФЧ)) нейтрофілів периферичної крові з ви-
користанням частинок латексу діаметром 1,5 мкм
(сертифікат «ООО Диаэм», Росія). Рівні сироватко-
вих Ig (А, М, G) визначали за допомо гою радіальної
імунодифузії. Концентрацію ЦІК визначали ме-
тодом преципітації в розчині поліетиленгліколю
6000 («Fluka», Німеччина) [25]. Розраховували
коефіцієнт діагностичної цінності (К) імунологічних
показників [26], порівнюючи показники пацієнтів
основних груп до та після вакцинотерапії, а та-
кож показники пацієнтів контрольних і основ-
них груп після закінчення лікування (на момент
закінчення вакцинотерапії в основній групі).
Коефіцієнт К відображає ступінь відхилення показ-
ника в різних групах; чим нижча величина К, тим
вища діагностична цінність показника.
Ефективність лікування оцінювали за показни-
ками загальної виживаності пацієнтів, середньої
тривалості життя та медіани виживаності, які роз-
раховували, використовуючи комп’ютерну програ-
му GraphPad Prism 4.0. Якість життя (ЯЖ) пацієнтів
визначали з урахуванням оцінки їх загального стану
за шкалою Карновського до та після лікування.
Статистичну обробку результатів проводили з ви-
користання t-критерію Стьюдента (при n ≤ 12 –
із поправкою для малих вибірок) та коефіцієнту
кореляції (r) за допомогою комп’ютерної програми
Microsoft Office Excel 2003 (Corp. Microsoft, США).
РЕЗУЛЬТАТИ ТА ЇХ ОБГОВОРЕННЯ
Підсумковий аналіз ефективності застосуван-
ня ПВ у пацієнтів із ЗПГМ (групи ХВП + ПТ + ПВ
і ХВП + ПТ + ХТ + ПВ) виявив підвищення їх
1–5-річної загальної виживаності порівняно з не-
вакцинованими пацієнтами (групи ХВП + ПТ і
ХВП + ПТ + ХТ) (рисунок); статистично достовірним
(p < 0,05) було підвищення 1- і 2-річної виживаності
при порівнянні груп ХВП + ПТ + ПВ і ХВП + ПТ,
а також 1-річної виживаності при порівнянні
груп ХВП + ПТ + ХТ + ПВ і ХВП + ПТ +ХТ.
У більш віддалені терміни зафіксовано підвищення
виживаності пацієнтів основних груп на рівні
тенденції.
Рисунок. Динаміка загальної виживаності хворих із ЗПГМ
при використанні ПВ у різних схемах лікування
Середня тривалість життя (СТЖ) пацієнтів ста-
новила: у групі ХВП + ПТ + ПВ 519,2 ± 97,2 доби
(17,1 ± 3,2 міс) проти 192,0 ± 67,7 доби (6,3 ± 2,2 міс)
(p < 0,05), у групі ХВП + ПТ + ХТ + ПВ 485,7 ± 83,0 доби
(16,0 ± 2,7 міс) проти 273,0 ± 74,4 доби (9,0 ± 2,4 міс)
(0,05 < p < 0,1) у відповідних контролях. СТЖ
пацієнтів основних груп була практично одна-
ковою; порівняння контрольних груп виявило
збільшення СТЖ на 30,0% при включенні у схему
лікування ХТ, але ця різниця не була статистично
вірогідною (р > 0,1). Максимальна тривалість жит-
тя пацієнтів, зафіксована при підсумковому аналізі,
становила у групі ХВП + ПТ + ПВ 1740 діб (57,2 міс;
пацієнт С., чол. ст., 1962 р. н., гліобластома правої
потилично-тім’яної частки ГМ, тотальне ХВП),
у групі ХВП + ПТ + ХТ + ПВ 1359 діб (44,7 міс;
пацієнтка С., жін. ст., 1959 р. н., гліобластома
правої скронево-тім’яної частки ГМ, тоталь-
не ХВП). Під спостереженням продовжують зна-
ходитися 3 пацієнти з групи ХВП + ПТ + ПВ
(тривалість життя — 26,5–40,9 міс) і 2 — з групи
ХВП + ПТ + ХТ + ПВ (тривалість життя — 26,0–
35,1 міс). Медіана виживаності (МВ) станови-
ла 12,2 міс у групі ХВП + ПТ + ПВ проти 6,4 міс у
групі ХВП + ПТ; у групах ХВП + ПТ + ХТ + ПВ і
ХВП + ПТ + ХТ — 14,7 проти 9,0 міс. Тобто застосу-
вання ПВ збільшило МВ у 1,9 і 1,6 раза відповідно.
ЯЖ достовірно підвищувалась у динаміці прове-
дення лікування як в основних, так і контрольних
групах (табл. 3). Водночас можливо відзначити, що
в основних групах після лікування відсоток хворих
з індексом Карновського (ІК) «70–80 балів» стати-
стично суттєво вищий, ніж у контролі: 40,0 проти
21,4% (p < 0,05).
Результати оцінки імунологічних показників
наведені в табл. 4. Як видно, найменші величи-
ни коефіцієнта діагностичної цінності К (К < 5,0)
визначено при порівнянні відносного і абсолют-
ÎÐÈÃÈÍÀËÜÍÛ Å ÈÑÑËÅÄÎÂÀ ÍÈß
458 Î Í Ê Î Ë Î Ã È ß • Ò. 1 0 • ¹ 4 • 2 0 0 8
ного вмісту CD 3+ і CD 4+, відносного вмісту
CD 8+-лімфоцитів, ФЧ клітин периферичної крові
до і після вакцинації, а також при співставленні
перелічених показників невакциновних і вакцино-
ваних пацієнтів на момент закінчення лікування.
При зазначених вище варіантах порівняння груп
К < 6,0 визначені для ІРІ (CD 4+/CD 8+) — 5,6
і 5,2, для вмісту IgG у сироватці крові — 5,9 і
4,8 відповідно. Тобто, найінформативнішими
у дослідженій клінічній ситуації виявилися зміни
характеристик загального вмісту Т-лімфоцитів
(CD 3+), їх основних субпопуляцій CD 4+ і CD 8+,
ІРІ, концентрації IgG, а також функціонального
резерву (ФЧ) фагоцитуючих клітин периферичної
крові. При порівнянні імунологічних показників до
і після вакцинації низькими були також коефіцієнти
К вмісту лейкоцитів (К = 5,6), абсолютного вмісту
загальних лімфоцитів (К = 0,8), їх CD 19+-популяції
(К = 1,0), а також вмісту ЦІК (К = 0,6). Але при
співставленні цих параметрів у невакцинованих
і вакцинованих пацієнтів на момент закінчення
лікування величини К виявилися значно більшими
(відповідно 21,8; 84,1; 74,8 і 90,7). Це дозволяє припу-
стити, що підвищення загального вмісту лейкоцитів,
загальних лімфоцитів і В-клітин пов’язане скоріше
з компенсаторним відновленням гемопоезу і скла-
ду периферичної крові після закінчення ПТ і
ХТ, ніж із застосуванням ПВ. Зниження вмісту
ЦІК, яке спостерігали на момент закінчення
лікування як у вакцинованих, так і у невакцинова-
них пацієнтів, найвірогідніше, було наслідком ви-
далення основної маси пухлини при хірургічному
втручанні. Навпаки, коефіцієнти діагностичної
цінності концентрації IgA і активності фагоциту-
ючих клітин (ФІ) при варіанті порівняння «до —
після вакцинації» були високими, а при порівнянні
«невакциновані — вакциновані пацієнти на момент
закінчення лікування» становили < 5,0. Це дозволяє
віднести до інформативних щодо застосування ПВ
у хворих із ЗПГМ імунологічних показників також
концентрацію IgA та ФІ, хоча їх інформативність
менша, ніж параметрів вмісту CD 3+-, CD 4+-,
CD 8+-лімфоцитів, ІРІ, концентрації IgG і ФЧ.
Залежність впливу ПВ від вихідного рівня
досліджених імунологічних характеристик у кож-
ного пацієнта аналізували на основі визначення
кореляційного зв’язку аналогічних показників до і
після вакцинації. Як видно з табл. 5, різний ступінь
такої залежності (кореляційний зв’язок від слабкого
до вираженого, переважно помірний, з вірогідністю
> 50%) встановлено для більшості показників за
винятком обох характеристик вмісту CD 4+, абсо-
лютного вмісту CD 19+, відносного — CD 16+, ІРІ
та IgA, для яких r < 0,3, тобто кореляція відсутня.
Характер кореляційного зв’язку: позитивний для
показників клітинної і гуморальної ланок систе-
ми імунітету та від’ємний для вмісту лейкоцитів,
відносного вмісту загальних лімфоцитів у крові і
Таблиця 4
Діагностична цінність імунологічних показників при вакцинотерапії хворих із ЗПГМ
Показник До вакцинації Після вакцинації К Невакциновані Вакциновані К
Клітинний склад периферичної крові
Лейкоцити, Г/л 4,57 ± 0,164 5,05 ± 0,321 5,6 4,60 ± 0,92 5,05 ± 0,321 21,8
Лімфоцити % 22,67 ± 1,89 24,17 ± 1,23 22,6 24,33 ±3,49 24,17 ± 1,23 2494,1
Г/л 1,05 ± 0,05 1,26 ± 0,031 0,8 1,17 ± 0,41 1,26 ± 0,031 84,1
CD 3+ % 42,67 ± 2,22 52,17 ± 0,771 0,6 37,67 ± 5,49 52,17 ± 0,771, 3 0,6
Г/л 0,44 ± 0,03 0,66 ±0,031, 4 0,4 0,44 ± 0,19 0,66 ±0,031, 4 3,2
CD 4+ % 25,83 ± 1,00 37,83 ± 1,821, 3 0,3 24,00 ± 5,61 37,83 ± 1,821, 3 0,8
Г/л 0,27 ± 0,02 0,44 ± 0,011 0,2 0,28 ± 0,09 0,44 ± 0,011, 3 1,3
CD 8+ % 24,10 ± 1,74 30,50 ± 1,521 1,3 24,00 ± 6,75 30,50 ± 1,521 4,9
Г/л 0,25 ± 0,03 0,34 ± 0,051 4,2 0,28 ± 0,10 0,34 ± 0,051 18,1
CD 19+ % 22,00 ± 1,70 23,33 ± 2,11 41,5 27,67 ± 5,35 23,33 ± 2,11 8,4
Г/л 0,22 ± 0,01 0,29 ± 0,021 1,0 0,33 ± 0,171 0,29 ± 0,021 74,8
CD 16+ % 21,17 ± 2,73 23,83 ± 0,722, 4 11,3 20,00 ± 3,74 23,83 ± 0,722, 4 4,2
Г/л 0,26 ± 0,06 0,29 ± 0,01 41,1 0,23 ± 0,13 0,29 ± 0,01 19,1
ІРІ (CD 4+/CD 8+) 1,07 ± 0,09 1,26 ± 0,111 5,6 1,00 ± 0,24 1,26 ± 0,111 5,2
Концентрація Ig і рівень ЦІК у сироватці крові
IgA, г/л 1,67 ± 0,30 1,96 ± 0,084 11,5 1,27 ± 0,45 1,96 ± 0,084 1,8
IgМ, г/л 1,43 ± 0,32 1,73 ± 0,26 18,9 1,33 ± 0,50 1,73 ± 0,26 10,5
IgG, г/л 11,62 ± 0,49 12,60 ± 0,57 5,9 10,42 ± 2,22 12,60 ± 0,57 4,8
ЦІК, опт. од. 17,67 ± 1,62 10,17 ± 1,001 0,6 9,67 ± 1,78 10,17 ± 1,001 90,7
Фагоцитарна активність клітин периферичної крові
ФІ, % 40,83 ± 0,82 41,00 ± 1,363 872,7 28,00 ± 0,711 41,00 ± 1,363 0,1
ФЧ, од. 7,83 ± 0,34 9,33 ± 0,971, 3 4,7 7,00 ± 0,71 9,33 ± 0,971, 3 2,1
1p < 0,05, 20,05 < p < 0,1 при порівнянні показників до і після вакцинації;
3p < 0,05, 40,05 < p < 0,1 при порівнянні показників невакцинованих і вакцинованих хворих (основних і контрольних груп).
Таблиця 3
Показники ЯЖ хворих за шкалою Карновського до та після лікування
ІК, бали
Кількість хворих, n (% ± Δ)
Контрольні групи
(ХВП + ПТ; ХВП + ПТ + ХТ)
Основні групи
(ХВП + ПТ + ПВ; ХВП + ПТ + ХТ + ПВ)
До лікування Після лікування До лікування Після лікування
30–40 20 (28,6 ± 6,7) 0 (1,4 ± 1,3)¤, * 14 (31,1 ± 6,9) 0 (2,2 ± 2,1)¤, *
40–50 36 (54,4 ± 7,5) 7 (10,0 ± 4,5)* 22 (48,9 ± 7,5) 2 (4,4 ± 3,1)*
50–60 14 (20,0 ± 6,0) 30 (42,9 ± 7,4)** 9 (20,0 ± 6,0) 20 (44,4 ± 7,4)*
60–70 0 (1,4 ± 1,3)¤ 18 (25,7 ± 6,5)* 0 (2,2 ± 2,1)¤ 5 (11,1 ± 4,7)
70–80 0 (1,4 ± 1,3)¤ 15 (21,4 ± 6,1)* 0 (2,2 ± 2,1)¤ 18 (40,0 ± 7,3)*, ***
¤Розраховано з поправкою Ван дер Вардена. *p < 0,05, **0,05 < p < 0,1 при порівнянні зі станом до лікування; ***0,05 < p < 0,1 при порівнянні з контролем.
ÎÐÈÃÈÍÀËÜÍÛÅ ÈÑÑËÅÄÎÂÀÍ Èß
459Î Í Ê Î Ë Î Ã È ß • Ò. 1 0 • ¹ 4 • 2 0 0 8
показників функціонального стану фагоцитуючих
клітин, — добре узгоджується з даними доклінічного
вивчення механізмів дії цитотоксичного лектину
В. sиbtіlіs B-7025 та ПВ, виготовленої з його допо-
могою.
Таблиця 5
Кореляція індивідуальних імунологічних показників
до та після вакцинації
Показник r p Кореляційний зв’язок
Вміст лейкоцитів, Г/л –0,47 0,16 Слабкий
Вміст лімфоцитів, %
Г/л
–0,63 0,05 Помірний
0,75 0,31 Виражений
CD 3+, %
Г/л
0,57 0,21 Помірний
0,52 0,19 Помірний
CD 8+, %
Г/л
0,58 0,03 Помірний
0,43 0,12 Слабкий
CD 16+, Г/л 0,70 0,21 Виражений
CD 19+, % 0,40 0,49 Слабкий
Концентрація IgM, г/л 0,51 0,31 Помірний
IgG, г/л 0,64 0,31 Помірний
ЦІК, опт. од. 0,58 0,48 Помірний
ФІ, % –0,54 0,28 Помірний
ФЧ, од. –0,45 0,27 Слабкий
Зокрема показано, що до таких механізмів
можливо віднести: а) подовження цитотоксичної
(деструктивної) фази активації моноцитів/
макрофагів (включаючи продукцію цитокинів
«гострої відповіді» на мієлотоксичні впливи) та
збереження їх функціонального резерву; б) роз-
виток компенсаторних реакцій в органах імунної
системи на лімфотоксичний вплив лектину
B. subtilis 7025; в) посилення реакцій клітинного
імунітету (активності цитотоксичних Т-лімфоцитів,
природних кілерів, антитілозалежної клітинної
цитотоксичності) [27, 28]. Виходячи з сучасних уяв-
лень про особливості дії імунотропних препаратів
різного походження на імунну систему [29], вплив
лектину B. subtilis 7025 і ПВ, виготовлених за його
допомогою, на лімфоїдну ланку імунної системи
був визначений як імуностимулюючий, а вплив
на моноцитарно-макрофагальну ланку — як
імуномодулюючий.
Аналіз кореляції імунологічних параметрів після
вакцинації та тривалості життя пацієнтів (табл. 6)
виявив наявність позитивного зв’язку (r > 0,3)
з останньою показників, що характеризують за-
гальний вміст лімфоцитів, Т-лімфоцитів (СD 3+),
їх субпопуляцій СD 4+ і CD 8+, природних кілерів
(CD 16+), ІРІ, а також показник функціонального
резерву фагоцитуючих клітин (ФЧ).
Таблиця 6
Кореляція імунологічних показників після вакцинації
та тривалості життя пацієнтів
Показник r p
Вміст лімфоцитів, Г/л 0,49 0,16
CD 3+, %
Г/л
0,49 0,16
0,32 0,57
CD 4+, Г/л 0,61 0,24
CD 8+, Г/л 0,71 0,57
ІРІ 0,44 0,84
CD 16+, %
Г/л
0,78 0,09
0,57 0,67
ФЧ, од 0,54 0,19
Ці дані узгоджуються із результатами проміжного
аналізу зв’язку імунологічних показників вакци-
нованих пацієнтів з тривалістю життя < 12 міс або
> 12 міс [23], коли було показано, що > 12 міс про-
жили пацієнти з більш значним підвищенням
відносного вмісту CD 4+-, CD 8+-, CD 19+-клітин,
ІРІ, концентрації всіх досліджених класів Ig [23].
ВИСНОВКИ
1. Включення в схеми комплексного лікування
хворих із ЗПГМ протипухлинної аутовакцини,
виготовленої з використанням цитотоксично-
го лектину B. subtilis B-7025, покращує показни-
ки 1–4-річної виживаності, достовірно (p < 0,05)
подовжує середню тривалість життя, збільшує
медіану виживаності в 1,6–1,9 раза (залежно від схе-
ми лікування), покращує якість життя пацієнтів.
2. Показано діагностичну цінність при
моніторингу вакцинотерапії показників вмісту
CD 3+-, CD 4+-, CD 8+-лімфоцитів у периферичній
крові, ІРІ, концентрації IgG і фагоцитарного чис-
ла, а також (меншою мірою) концентрації IgA і фа-
гоцитарного індексу.
3. Вплив ПВ, виготовленої за допомогою лек-
тину B. subtilis 7025, на лімфоїдну ланку імунної
системи пацієнтів із ЗПГМ можливо оцінити як
імуностимулюючий, а вплив на моноцитарно-
макрофагальну ланку — як імуномодулюючий, що
співпадає з даними доклінічного вивчення ПВ.
4. Наявність позитивної кореляції показників за-
гального вмісту лімфоцитів, Т-лімфоцитів (СD 3+),
їх субпопуляцій СD 4+ і CD 8+, природних кілерів
(CD 16+), ІРІ, а також показника функціонального
резерву фагоцитуючих клітин (ФЧ) з тривалістю
життя вакцинованих пацієнтів вказує на доцільність
моніторингу цих параметрів з метою прогнозуван-
ня ефективності вакцинотерапії.
ЛІТЕРАТУРА
1. Зозуля ЮА. Опухоли центральной нервной системы.
В: Справочник по онкологии. Київ: Здоров’я, 2000: 320–50.
2. Розуменко ВД, Главацький ОЯ, Хмельницький ГВ. Гліоми
головного мозку: діагностика, лікування та прогнозування
його результатів. Сучасний стан проблеми. Онкология 2000;
2 (4): 275–81.
3. Розуменко ВД, Хорошун АП. Принципы построения ме-
тодик восстановительного лечения у больных с глиомами го-
ловного мозга. Укр нейрохірург журн 2007; (3): 34.
4. Barker FG, Chang SM, Gutin PH, et al. Survival and
functional status after resection of recurrent glioblastoma
multiforme. J Neurosurg 1998; 42: 709–16.
5. Lopez-Gonzalez MA, Sotelo J. Brain tumors in Mexico.
Characteristics and prognosis of glioblastoma. J Surg Neurol 2000;
53: 157–63.
6. Frappaz D, Chinot O, Batallard A, et al. Summary version of
the standards, options and recommendations for the management
of adult patients with intracranial glioma. Br J Cancer 2003;
89 (Suppl): 73–83.
7. Puchner MJ, Herrmann HD, Berger J, Cristante L. Surgery,
tamoxifen, carboplatin, and radiotherapy in the treatment of
newly diagnosed glioblastoma patients. J Neurooncol 2000; 49 (2):
147–55.
8. Осинский СП, Щеглов ВИ, Аннин ЕА, Гуляев ВГ. Ле-
чение злокачественных опухолей головного мозга: общее
состоя ние проблемы и пути ее решения (обзор литературы).
Укр ж малоінваз ендоскоп хірургії 1998; 2 (4): 37–44.
ÎÐÈÃÈÍÀËÜÍÛ Å ÈÑÑËÅÄÎÂÀ ÍÈß
460 Î Í Ê Î Ë Î Ã È ß • Ò. 1 0 • ¹ 4 • 2 0 0 8
9. Matsumoto Y, Nisnimura T, Hirota S, et al. Second
malignancies following radiotherapy: an analysis of 54 cases
accumulated by mail survey in Japan. Nippon Igaku Hoshasen
Gakkai Zasshi 2002; 62 (1): 27–31.
10. Лазар ДА. Використання радіомодифікуючих власти-
востей фторпіримідинів у комплексному лікуванні злоякісних
пухлин головного мозку. Променева діагностика, променева
терапія 2005; (4): 70–2.
11. Лазар ДА, Розуменко ВД. Оцінка ролі фактора часу
в комбінованому лікуванні первинних злоякісних пухлин го-
ловного мозку. Укр нейрохірург журн 2007; (2): 11–3.
12. Feltz R, Schalldach U, Kruger J, Ruhashya R. Malignant brain
tumor after radiotherapy. Zentraibl Neurochir 2001; 62 (2): 48–56.
13. Hiderghety K, Sauerwein W, Haselsberger K, et al. Postoperative
treatment of glioblastoma with BNCT at the petten irradiation facility.
Strahlentheparie Oncol 1999; 175 (Suppl 2): 111–4.
14. Розуменко ВД. Бор-нейтронозахватная терапия опу-
холей головного мозга (обзор литературы). Укр радіол журн
2001; (3): 4–12.
15. Do V, Gebski V, Barton MB. The effect of warning for
radiotherapy for grade III/IV gliomas. Radiother Oncol 2000;
57 (2): 131–6.
16. Останин АА, Центнер МИ, Хонина НА и др. Антиген-
специфическая иммунотерапия в комплексном лечении
больных злокачественными опухолями головного мозга. Вопр
онкол 2003; 49 (2): 170–5.
17. Олюшин ВЕ, Тиглиев ГС, Острейко ОВ, Фила-
тов МВ. Иммунотерапия у пациентов с продолженным рос-
том глио бластом (предварительные данные исследования
эффективности). http://www.neuro.neva.ru/Russian/Issues/
Articles_1_2001/olushin.htm
18. Мазур ОВ, Шляховенко ВА, Розуменко ВД и др. Изме-
нения показателей иммунного статуса при применении про-
тивоопухолевой гликопептидной аутовакцины в комплекс-
ном лечении больных с опухолями головного мозга. Онко-
логия 2004; 6 (3): 185–8.
19. Parney IF, Hao Ch, Petruk КС. Glioma immunology and
immunotherapy. Neurosurg 2000; 46 (4): 778–92.
20. Yamanaka R, Yajima N, Abe T, et al. Dendritic cell-based
glioma immunotherapy. Int J Oncol 2003; 23 (1): 5–15.
21. Ishikawa E, Tsuboi K, Yamamoto T, et al. Clinical trial
of autologous formalin-fixed tumor vaccine for glioblastoma
multiforme patients. Cancer Sci 2007; 98 (8): 1226–33.
22. Бомбін АВ, Потебня ГП. Застосування протипухлинної
аутовакцини, виготовленої на основі лектину B. subtilis B-7025,
у лікування хворих на злоякісні пухлини головного мозку.
В: Матеріали IV з’їзду нейрохірургів України. Дніпропетровськ,
2008: 96–7.
23. Бомбін АВ, Караман ОМ, Потебня ГП. Ефективність
протипухлинної аутовакцини і її вплив на імунологічні по-
казники хворих зі злоякісними пухлинами головного мозку.
Онкология 2008; 10 (3): 362–9.
24. Потебня ГП, Скляр СЮ, Бендюг ГД та ін. Використання
протипухлинної аутовакцини при комплексному лікуванні хворих
на рак молочної залози. Укр хіміотерап журн 2003; 17 (2): 48–52.
25. Щудро СА, Орловська ІЮ, Берзінь ВІ. Вплив біологічно
активних речовин на імунний статус підлітків 15–17 років.
Педиатр акушерство гинекология 2008; (1): 58–62.
26. Клиническая иммунология / Под ред АВ Караулова /
Москва: Мед информ агентство, 1999. 604 с.
27. Усач ОМ, Танасиенко ОА, Юдина ОЮ и др. Биологи-
ческие свойства и эффективность противоопухолевых вак-
цин, приготовленных с использованием продуктов метабо-
лизма Bacillus subtilis 7025, культивируемой на различных сре-
дах. Эксперим онкол 2002; 24 (1): 76–9.
28. Усач ОМ. Особливості впливу вакцин, виготовле-
них на основі пухлинних клітин за різними технологіями, на
специфічні і неспецифічні реакції протипухлинного імунітету
(експериментальні дослідження). [Автореф дис … канд біол
наук]. Київ, 2003. 19 с.
29. Хаитов РМ, Пинегин БВ. Основные представления об
иммунотропных лекарственных средствах. Иммунол 1996;
(6): 4–9.
ANTI-TUMOR AUTOVACCINE IMPROVES
EFFICACY OF TREATMENT OF MALIGNANT
BRAIN TUMORS
A.V. Bombin, G.S. Lisovenko, O.M. Karaman,
G.P. Potebnya
Summary. An anti-tumor autovaccine produced with
the help of cytotoxic lectin from В. subtilis, B-7025 and
used in combined treatment of malignant brain tumors
(45 patients) is shown to improve 1–4 year survival
and significantly (p < 0.05) increase the life span. The
vaccine increases the median survival rate by a factor
of 1.6–1.9 (depending on the schedule) and improves
the quality of life. During vaccine therapy, it is of
clinical value to monitor the contents of CD 3+, CD 4+,
CD 8+, immunoregulatory index, IgG concentration
and phagocitic number, as well as (to a smaller extent)
IgA concentration and phagocytic index. A correlation is
established between immunologic indices and individual
life expectancy of the patients.
Key Words: malignant brain tumors, combined
treatment, anti-tumor autovaccine, efficacy,
immunologic indices.
Адреса для листування:
Потебня Г.П.
03022, Київ, вул. Васильківська, 45
Інститут експериментальної патології,
онкології і радіобіології ім. Р.Є. Кавецького
НАН України
|
| id | nasplib_isofts_kiev_ua-123456789-11964 |
| institution | Digital Library of Periodicals of National Academy of Sciences of Ukraine |
| issn | 1562-1774,0204-3564 |
| language | Ukrainian |
| last_indexed | 2025-11-30T16:03:24Z |
| publishDate | 2008 |
| publisher | Iнститут експериментальної патології, онкології і радіобіології ім. Р. Є. Кавецького |
| record_format | dspace |
| spelling | Бомбін, А.В. Лісовенко, Г.С. Караман, О.М. Потебня, Г.П. 2010-09-09T15:17:54Z 2010-09-09T15:17:54Z 2008 Підвищення ефективності лікування хворих зі злоякісними пухлинами головного мозку при застосуванні протипухлинної аутовакцини / А.В. Бомбін, Г.С. Лісовенко, О.М. Караман, Г.П. Потебня // Онкологія. — 2008. — 10, N 4. — С. 455-460. — Бібліогр.: 29 назв. — укр. 1562-1774,0204-3564 https://nasplib.isofts.kiev.ua/handle/123456789/11964 Показано, що застосування протипухлинної аутовакцини, виготовленої за допомогою цитотоксичного лектину В. subtilis B-7025, у комплексному лікуванні хворих зі злоякісними пухлинами головного мозку (45 хворих) покращує показники 1–4-річної виживаності, достовірно (p < 0,05) подовжує середню тривалість життя, збільшує медіану виживаності в 1,6–1,9 раза (залежно від схеми лікування), покращує якість життя пацієнтів. Показано діагностичну цінність при моніторингу вакцинотерапії показників вмісту CD 3+-, CD 4+-, CD 8+-лімфоцитів, імунорегуляторного індексу, концентрації IgG і фагоцитарного числа, а також (меншою мірою) концентрації IgA і фагоцитарного індексу. Визначено кореляцію досліджених імунологічних показників з індивідуальною тривалістю життя пацієнтів. An anti-tumor autovaccine produced with the help of cytotoxic lectin from В. subtilis, B-7025 and used in combined treatment of malignant brain tumors (45 patients) is shown to improve 1–4 year survival and significantly (p < 0.05) increase the life span. The vaccine increases the median survival rate by a factor of 1.6–1.9 (depending on the schedule) and improves the quality of life. During vaccine therapy, it is of clinical value to monitor the contents of CD 3+, CD 4+, CD 8+, immunoregulatory index, IgG concentration and phagocitic number, as well as (to a smaller extent) IgA concentration and phagocytic index. A correlation is established between immunologic indices and individual life expectancy of the patients. uk Iнститут експериментальної патології, онкології і радіобіології ім. Р. Є. Кавецького Оригинальные исследования Підвищення ефективності лікування хворих зі злоякісними пухлинами головного мозку при застосуванні протипухлинної аутовакцини Anti-tumor autovaccine improves efficacy of treatment of malignant brain tumors Article published earlier |
| spellingShingle | Підвищення ефективності лікування хворих зі злоякісними пухлинами головного мозку при застосуванні протипухлинної аутовакцини Бомбін, А.В. Лісовенко, Г.С. Караман, О.М. Потебня, Г.П. Оригинальные исследования |
| title | Підвищення ефективності лікування хворих зі злоякісними пухлинами головного мозку при застосуванні протипухлинної аутовакцини |
| title_alt | Anti-tumor autovaccine improves efficacy of treatment of malignant brain tumors |
| title_full | Підвищення ефективності лікування хворих зі злоякісними пухлинами головного мозку при застосуванні протипухлинної аутовакцини |
| title_fullStr | Підвищення ефективності лікування хворих зі злоякісними пухлинами головного мозку при застосуванні протипухлинної аутовакцини |
| title_full_unstemmed | Підвищення ефективності лікування хворих зі злоякісними пухлинами головного мозку при застосуванні протипухлинної аутовакцини |
| title_short | Підвищення ефективності лікування хворих зі злоякісними пухлинами головного мозку при застосуванні протипухлинної аутовакцини |
| title_sort | підвищення ефективності лікування хворих зі злоякісними пухлинами головного мозку при застосуванні протипухлинної аутовакцини |
| topic | Оригинальные исследования |
| topic_facet | Оригинальные исследования |
| url | https://nasplib.isofts.kiev.ua/handle/123456789/11964 |
| work_keys_str_mv | AT bombínav pídviŝennâefektivnostílíkuvannâhvorihzízloâkísnimipuhlinamigolovnogomozkuprizastosuvanníprotipuhlinnoíautovakcini AT lísovenkogs pídviŝennâefektivnostílíkuvannâhvorihzízloâkísnimipuhlinamigolovnogomozkuprizastosuvanníprotipuhlinnoíautovakcini AT karamanom pídviŝennâefektivnostílíkuvannâhvorihzízloâkísnimipuhlinamigolovnogomozkuprizastosuvanníprotipuhlinnoíautovakcini AT potebnâgp pídviŝennâefektivnostílíkuvannâhvorihzízloâkísnimipuhlinamigolovnogomozkuprizastosuvanníprotipuhlinnoíautovakcini AT bombínav antitumorautovaccineimprovesefficacyoftreatmentofmalignantbraintumors AT lísovenkogs antitumorautovaccineimprovesefficacyoftreatmentofmalignantbraintumors AT karamanom antitumorautovaccineimprovesefficacyoftreatmentofmalignantbraintumors AT potebnâgp antitumorautovaccineimprovesefficacyoftreatmentofmalignantbraintumors |