Рак нирки: останні досягнення медикаментозного лікування
Проаналізовано відомості щодо останніх досягнень медикаментозного лікування хворих на нирковоклітинний рак (НКР); зокрема, результати клінічних випробувань препаратів цілеспрямованої дії (targeted therapy), що впливають на пухлинний неоангіогенез: інгібіторів тирозинкінази VEGFR, PDGFR (сунітиніб...
Saved in:
| Date: | 2008 |
|---|---|
| Main Author: | |
| Format: | Article |
| Language: | Ukrainian |
| Published: |
Iнститут експериментальної патології, онкології і радіобіології ім. Р. Є. Кавецького
2008
|
| Subjects: | |
| Online Access: | https://nasplib.isofts.kiev.ua/handle/123456789/11974 |
| Tags: |
Add Tag
No Tags, Be the first to tag this record!
|
| Journal Title: | Digital Library of Periodicals of National Academy of Sciences of Ukraine |
| Cite this: | Рак нирки: останні досягнення медикаментозного лікування / Я.В. Шпарик // Онкологія. — 2008. — 10, N 4. — С. 436-442. — Бібліогр.: 14 назв. — укр. |
Institution
Digital Library of Periodicals of National Academy of Sciences of Ukraine| id |
nasplib_isofts_kiev_ua-123456789-11974 |
|---|---|
| record_format |
dspace |
| spelling |
Шпарик, Я.В. 2010-09-09T15:48:21Z 2010-09-09T15:48:21Z 2008 Рак нирки: останні досягнення медикаментозного лікування / Я.В. Шпарик // Онкологія. — 2008. — 10, N 4. — С. 436-442. — Бібліогр.: 14 назв. — укр. 1562-1774,0204-3564 https://nasplib.isofts.kiev.ua/handle/123456789/11974 Проаналізовано відомості щодо останніх досягнень медикаментозного лікування хворих на нирковоклітинний рак (НКР); зокрема, результати клінічних випробувань препаратів цілеспрямованої дії (targeted therapy), що впливають на пухлинний неоангіогенез: інгібіторів тирозинкінази VEGFR, PDGFR (сунітиніб (Sutent «Pfizer»), сорафеніб), МкАТ до VEGFR (бевацизумаб), блокаторів білка m-TOR (темзиролімус), а також препарату еверолімус. Оглянуто деякі невирішені питання медикаментозної терапії при НКР. Результати останніх клінічних випробовувань показують, що світлоклітінний НКР завдяки застосуванню перелічених препаратів поступово переходять у групу пухлин, при яких навіть у занедбаному стані можна досягнути суттєвого подовження тривалості життя і підтримання його якості. uk Iнститут експериментальної патології, онкології і радіобіології ім. Р. Є. Кавецького Лекция Рак нирки: останні досягнення медикаментозного лікування Article published earlier |
| institution |
Digital Library of Periodicals of National Academy of Sciences of Ukraine |
| collection |
DSpace DC |
| title |
Рак нирки: останні досягнення медикаментозного лікування |
| spellingShingle |
Рак нирки: останні досягнення медикаментозного лікування Шпарик, Я.В. Лекция |
| title_short |
Рак нирки: останні досягнення медикаментозного лікування |
| title_full |
Рак нирки: останні досягнення медикаментозного лікування |
| title_fullStr |
Рак нирки: останні досягнення медикаментозного лікування |
| title_full_unstemmed |
Рак нирки: останні досягнення медикаментозного лікування |
| title_sort |
рак нирки: останні досягнення медикаментозного лікування |
| author |
Шпарик, Я.В. |
| author_facet |
Шпарик, Я.В. |
| topic |
Лекция |
| topic_facet |
Лекция |
| publishDate |
2008 |
| language |
Ukrainian |
| publisher |
Iнститут експериментальної патології, онкології і радіобіології ім. Р. Є. Кавецького |
| format |
Article |
| description |
Проаналізовано відомості щодо останніх досягнень медикаментозного лікування хворих на нирковоклітинний рак (НКР); зокрема, результати клінічних випробувань препаратів цілеспрямованої дії (targeted therapy),
що впливають на пухлинний неоангіогенез: інгібіторів тирозинкінази VEGFR,
PDGFR (сунітиніб (Sutent «Pfizer»), сорафеніб), МкАТ до VEGFR (бевацизумаб), блокаторів білка m-TOR (темзиролімус), а також препарату еверолімус.
Оглянуто деякі невирішені питання медикаментозної терапії при НКР. Результати останніх клінічних випробовувань показують, що світлоклітінний НКР
завдяки застосуванню перелічених препаратів поступово переходять у групу
пухлин, при яких навіть у занедбаному стані можна досягнути суттєвого подовження тривалості життя і підтримання його якості.
|
| issn |
1562-1774,0204-3564 |
| url |
https://nasplib.isofts.kiev.ua/handle/123456789/11974 |
| citation_txt |
Рак нирки: останні досягнення медикаментозного лікування / Я.В. Шпарик // Онкологія. — 2008. — 10, N 4. — С. 436-442. — Бібліогр.: 14 назв. — укр. |
| work_keys_str_mv |
AT šparikâv raknirkiostannídosâgnennâmedikamentoznogolíkuvannâ |
| first_indexed |
2025-11-27T01:29:01Z |
| last_indexed |
2025-11-27T01:29:01Z |
| _version_ |
1850791008229392384 |
| fulltext |
ËÅÊÖÈß
436 Î Í Ê Î Ë Î Ã È ß • Ò. 1 0 • ¹ 4 • 2 0 0 8
Рак нирки (РН) — відносно нечастий тип
злоякісних пухлин. В економічно розвинених країнах
він складає 2–2,5% усіх випадків онкологічної
патології. Тривожним фактом є те, що з невідомих
причин захворюваність на РН в усьому світі впро-
довж останніх 50 років постійно зростає на 2–4%
щороку, тобто швидше, ніж при інших типах пух-
лин. В Україні щороку > 4000 осіб захворють,
а > 2000 помирає від РН (у 2006 р. кількість осіб, які
захворіли — 4598, кількість померлих — 2300 осіб);
захворюваність в 2005 р. склала 10,3 (грубий по-
казник); 6,8 (світовий стандарт); 9,8 (укр. стан-
дарт 2000 р.) на 100 тис. населення (відповідно
13,3; 9,8; 14,6 серед чоловіків і 7,8; 4,8; 6,8 серед
жінок) [1]. У США та Західній Європі показники
захворюваності вищі на 40−50%.
Упродовж останніх 50 років захворюваність на РН
у США підвищилася на 126%, але смертність знизи-
лася на 35%. Такий значний поступ обумовлений го-
ловним чином успіхами своєчасної діагностики РН
(зокрема ультразвуковими методами), без чого не-
можливе радикальне хірургічне лікування. Це дало
можливість суттєво підвищити показники 5-річного
виживання, наприклад в США — від 20,0% у 1974–
1976 рр. до 63,9% у 1995−2000 рр. Однак в Україні
протягом останніх років цей показник є ниж-
чим від 40%. Незважаючи на успіхи в діагностиці і
лікуванні, впродовж першого року після встановлен-
ня діагнозу в США помирає кожен четвертий хворий,
а в Україні — кожен третій (у 2005 р. з числа осіб, які
вперше захворіли, не прожили 1 року 31,6%) [1, 2].
РН частіше уражає немолодих людей — медіана
віку пацієнтів складає 65 років. Понад 90% серед
первинних пухлин нирок є злоякісними, а 80−85%
в останній групі — це нирковоклітинний рак (НКР).
У 1884 р. німецький патолог Бірч-Гіршфельд за-
пропонував неправильний, але дотепер популяр-
ний термін «гіпернефрома» для означення РН.
Серед НКР виділяють 5 основних підтипів, роз-
виток яких обумовлений змінами в різних генах
(табл. 1). Гістологічний підтип має важливе значен-
ня для прогнозу і вибору методу медикаментозно-
го лікування [3].
Таблиця 1
Гістологічні підтипи НКР
Тип НКР
Відсоток серед
НКР
Асоційований
зі змінами гена
Світлоклітинний 75 VHL
Папілярний, тип 1 5 Met
Папілярний, тип 2 10 FH
Темноклітинний 5 BHD
Онкоцитома 5 BHD
Класифікація НКР проводиться за загально-
прийнятими принципами: виділяють I–IV стадії,
які відповідають показникам за системою TNM
(табл. 2). Стадія є найважливішим фактором про-
гнозу. Разом з тим з’ясовано, що хворих на мета-
статичний НКР також можна поділити на кілька
прогностичних підгруп. Наприкінці 1990-х рр. аме-
риканський онкоуролог Роберт Мотцер запропону-
вав враховувати 5 несприятливих факторів: низь-
кий індекс Карновського (< 80%), високий рівень
лактатдегідрогенази (понад 1,5 норми), анемія, висо-
кий рівень кальцію в плазмі, відсутність нефректомії.
Згодом до них додали наявність 2 і більше уражених
РАК НИРКИ: ОСТАННІ ДОСЯГНЕННЯ
МЕДИКАМЕНТОЗНОГО ЛІКУВАННЯ
Резюме. Проаналізовано відомості щодо останніх досягнень медикаментоз-
ного лікування хворих на нирковоклітинний рак (НКР); зокрема, результа-
ти клінічних випробувань препаратів цілеспрямованої дії (targeted therapy),
що впливають на пухлинний неоангіогенез: інгібіторів тирозинкінази VEGFR,
PDGFR (сунітиніб (Sutent «Pfizer»), сорафеніб), МкАТ до VEGFR (бевацизу-
маб), блокаторів білка m-TOR (темзиролімус), а також препарату еверолімус.
Оглянуто деякі невирішені питання медикаментозної терапії при НКР. Резуль-
тати останніх клінічних випробовувань показують, що світлоклітінний НКР
завдяки застосуванню перелічених препаратів поступово переходять у групу
пухлин, при яких навіть у занедбаному стані можна досягнути суттєвого по-
довження тривалості життя і підтримання його якості.
Я.В. Шпарик
Львівський державний
онкологічний регіональний
лікувально-діагностичний
центр, Львів, Україна
Ключові слова: рак нирки,
цілеспрямована терапія
молекулярної дії, ангіогенез,
інгібітори тирозинкінази, МкАТ,
блокатори m-TOR, сунітиніб
(Sutent), сорафеніб, бевацизумаб,
темзиролімус, еверолімус,
інтерферон, інтерлейкін-2.
Таблиця 2
Стадіювання РН
Стадія Т N M 5-річне виживання, %
I T1 (пухлина ≤ 7 см; обмежена ниркою) N0 (немає ознак ураження регiонарних
лiмфатичних вузлiв (РЛВ))
M0 (вiддаленi М не
визначаються)
85−95
II T2 (пухлина > 7 см; обмежена ниркою) N0 M0 70−85
III T1, T2 N1 (М раку в одному РЛВ) M0 45−60
T3 (пухлина переходить на великi вени;
наднирник або навколонирковi тканини)
N0, N1 M0
IV Т4 (поширення за межi фасції Герота) N0, N1 М0 10−20
Будь-яке Т N2 (М раку в кiлькох РЛВ) M0
Будь-яке Т Будь-яке N М1 (наявнi вiддаленi М)
ËÅÊÖÈ ß
437Î Í Ê Î Ë Î Ã È ß • Ò. 1 0 • ¹ 4 • 2 0 0 8
метастазами (М) органів. За наявністю факторів ри-
зику виділили 3 групи (табл. 3) [4].
Таблиця 3
Групи ризику при метастатичному НКР
Р
и
з
и
к
К
іл
ь
к
іс
ть
ф
а
к
то
р
ів
%
с
е
р
е
д
хв
о
р
и
х
М
е
д
іа
н
а
в
и
-
ж
и
в
а
н
н
я
,
м
іс
1
-р
іч
н
е
в
и
ж
и
в
а
н
н
я
,
%
3
-р
іч
н
е
в
и
ж
и
в
а
н
н
я
,
%
Сприятливий 0 25 20 (17–28) 71 31
Проміжний 1–2 53 10 (9–11) 42 7
Високий ≥ 3 22 4 (3–5) 12 0
Більшість НКР розвиваються спорадично без
впливу видимих факторів ризику. Захворюваність
може обумовлюватися курінням (24–30% усіх
випадків), яке підвищує ризик удвічі, а також
хронічним впливом несприятливих екологічних
факторів (кадмій, азбест, нафтопродукти) і де-
яких медикаментів (фенацетин, аспірин) [3].
Лише незначна частка випадків НКР (2–4%) об-
умовлена спадковими факторами. Разом з тим
у понад 80% хворих на світлоклітинний НКР
знаходять мутації гена VHL (пухлинний супре-
сор), детальне вивчення яких призвело до знач-
ного поліпшення результатів медикаментозного
лікування. У клітинах з мутацією VHL стає немож-
ливою деградація білка HIF-альфа, який у нормі
активує експресію генів ростових факторів VEGF,
PDGF, рецепторів EGFR (epidermal growth factor
receptor, рецептор епідермального фактора росту),
VEGFR (vascular endothelial growth factor receptor,
рецептор фактора росту судинного ендотелію),
PDGFR (platelet-derived growth factor receptor,
рецептор тромбоцитарного фактора росту) та
стимулює ангіогенез лише за умов гіпоксії. Мутація
VHL спричиняє постійне посилення ангіогенезу і
росту пухлин (рис. 1).
Рис. 1. Білок VHL: функція в нормі і патології (VHL — von
Hippel — Lindau, ген та/чи синдром фон Гіппеля — Ліндау;
HIF — hypoxia inducible factor, фактор, що індукується
гіпоксією; hp — гідроксипролін; PDGF — platelet-derived
growth factor, тромбоцитарний фактор росту; VEGF — vascular
endothelial growth factor, фактор росту ендотелію судин)
Стимуляція вказаних рецепторів у свою чер-
гу запускає каскад реакцій за участю PI3K/Akt
(фосфоінозитол-3-кіназа Akt), Ras-Raf-MAPK
(МАР-кіназні каскади, що активуються через
G-білок онкогену Ras) та mTOR (mammalian target
of rapamycin, мішень для рапаміцину у ссавців), що
додатково підвищує проліферативну активність пух-
линних клітин. Усе це призводить до клінічного про-
гресування НКР [5].
Клінічні ознаки РН різноманітні, хоча знач-
на частина випадків може тривало протікати без-
симптомно. У 40% пацієнтів першим симптомом
є гематурія. Класична тріада — біль у попереку,
гематурія і пальпована пухлина — трапляється лише
у кожного десятого хворого. У багатьох пацієнтів є
паранеопластичні симптоми — анемія (30−80%),
порушення лабораторних печінкових показників
при відсутності метастатичного ураження (21%),
гіперкальціємія (15%), гарячка (20%) та ін. Майже
45% первинних хворих мають при виявленні лише
локальний процес, у 25% хвороба поширюється на
навколишні структури та лімфатичні вузли, а в 30%
є віддалені М.
Упродовж останніх десятиліть із розвитком
радіологічних методів обстеження (ультразвуко-
ве дослідження, комп̓ютерна томографія, ядерно-
магнітний резонанс) діагностика РН і визначення
показів до оперативного втручання полегшилися.
Радикальна нефректомія (а в частини пацієнтів —
часткова нефректомія) залишається єдиним ме-
тодом, який здатний повністю вилікувати хворо-
го. Додаткове післяопераційне лікування — і ме-
дикаментозне (у тому числі популярна в Україні
інтерферонотерапія (ІФН-терапія)), і променеве —
не впливають на загальне і безрецидивне виживан-
ня, через що позаклінічними дослідженнями не ре-
комендуються до застосування.
Близько третини первинних хворих на НКР і
майже така ж частка прооперованих пацієнтів ма-
ють віддалені М. Найчастішими є ураження легень
(50–60%), кісток (30–40%), печінки (30–40%), моз-
ку (5%). Локальні рецидиви після нефректомії трап-
ляються нечасто (2–3%). У хворих з віддаленими М
радикальне лікування дотепер неможливе.
НКР резистентний до опромінення та хіміотерапії
(ХТ). За даними 83 клінічних досліджень (по-
над 4000 хворих) загальна ефективність ХТ склала
лише 6%. Променева терапія застосовується у 2 ви-
падках — для зменшення болі при кісткових або
абдомінальних М, а також при М у мозку [2].
Ще кілька років тому єдиним методом лікування
занедбаного НКР була імунотерапія (ІТ), яку почали
застосовувати від 1980 р. Спочатку це був інтерферон
альфа (ІФН альфа), який, зокрема, активує B- і
T-клітини, макрофаги і дендритні клітини, підвищує
експресію Fc-рецепторів. Безпосередня протипух-
линна активність ІФН незначна (12−15%), а повні
регресії пухлини виявляють дуже рідко (1−2%). Про-
те вже в дослідженнях 80-х рр. ХХ ст. було чітко дове-
дено, що загальне виживання хворих, які лікувалися
ІФН, достовірно краща, ніж тих, які лікувалися гор-
монами (медроксипрогестерон ацетат) чи цитостати-
ками. Згаданий раніше Р. Мотцер, проаналізувавши
ËÅÊÖÈß
438 Î Í Ê Î Ë Î Ã È ß • Ò. 1 0 • ¹ 4 • 2 0 0 8
матеріали Memorial Sloan-Kettering Cancer Center,
з’ясував, що віддалені результати лікування ІФН за-
лежать від групи ризику пацієнта (рис. 2) [4].
Рис. 2. Виживання хворих, які лікувалися ІФН, залежно
від факторів ризику метастатичного НКР
Від середини 80-х рр. популярним засобом
лікування НКР став інтерлейкін-2 (ІЛ-2), який є
T-клітинним ростовим фактором. Запропоновано
кілька режимів його введення — у високих, низь-
ких дозах, комбінацію з ІФН альфа. Знову ж, як і
у випадку з ІФН, безпосередня ефективність ІТ ІЛ-2
була відносно невисокою (15−20%). Але після досяг-
нення ефекту цей препарат (особливо в режимі висо-
ких доз) може тривало підтримувати його (описано
чимало випадків багаторічних ремісій під впливом
ІЛ-2 — приблизно 60% пацієнтів з повною регресією
залишалися здоровими > 10 років) [6].
Незважаючи на відносні успіхи ІТ, НКР до
початку цього тисячоліття вважався резистент-
ним до медикаментозної терапії. Така оцінка по-
чала змінюватися після запровадження в клініку
так званих таргетних (англ. targeted — мішенева)
препаратів. До останніх відносять медикаменти, дія
яких спрямована на шляхи, процеси і фізіологічні
особливості, що унікально пошкоджені в злоякісних
клітинах: поверхневі рецептори, ангіогенез, гени
тощо.
З’ясовано, що розвиток НКР, який є високоваску-
ляризованою пухлиною, пов’язаний із підвищеною
експресією VEGFR та EGFR, а також активацією
шляхів, пов’язаних з m-TOR. У свою чергу інгібітори
тирозинкінази (сунітиніб, сорафеніб) блокують
внутрішньоклітинний домен VEGFR, а циркулю-
ючий у сироватці VEGF можливо інактивувати
специфічними антитілами (бевацизумаб). Перші
повідомлення щодо результатів дослідження
ефективності препаратів цілеспрямованої дії при
НКР почали з’являтися лише після 2004 р. З того
часу в клініку запроваджено кілька препаратів, які
змінили ставлення до ефективності медикаментозної
терапії НКР [5].
Сунітиніб (Sutent, «Pfizer») — це таблетований
багатомішеневий інгібітор VEGFR та PDGFR. Типо-
вий режим застосування — по 50 мг щоденно (4 тиж
лікування і 2 тиж перерви). Група Мотцера у 2006 р.
повідомила результати 2 досліджень ІІ фази [5]. У пер-
шому з них (63 пацієнти, у яких НКР прогресував під
час ІТ) з’ясовано, що часткові регресії розвинулися у
25 (40%) хворих, а ще в 17 (27%) стабілізація хворо-
би тривала принаймні 3 міс. Медіана часу до прогре-
сування склала 8,7 міс, а медіана виживання(МВ) —
16,4 міс. У другому дослідженні ІІ фази ці результати
підтверджено, що стало обґрунтуванням застосу-
вання сунітинібу в пацієнтів, які раніше не отри-
мували ІТ. На початку 2006 р. FDA (Food and Drug
Administration, Адміністрація з реєстрації харчо-
вих продуктів і ліків США) дозволила застосуван-
ня сунітинібу при НКР [7]. Результати велико-
го рандомізованого дослідження ІІІ фази, у якому
порівнювали ефективність ІТ ІФН альфа і сунітинібу,
повідомлені на початку 2007 р. у найавторитетнішому
з медичних часописів світу «The New England Journal
of Medicine». В обох групах було по 375 хворих. Без-
посередня ефективність лікування, за незалежною
оцінкою, склала 39% у групі, яка отримувала сунітиніб
проти 8% при застосуванні ІТ. Це трансформувало-
ся в поліпшення показників часу до прогресування
пухлини — 11 проти 5 міс відповідно (рис. 3), але дані
щодо загального виживання тоді не аналізувалися
[8]. Їх повідомили на щорічній конференції ASCO
(American Society of Clinical Oncology, Американсь-
ке товариство клінічної онкології) у 2008 р.
Рис. 3. Виживання без прогресування при застосуванні
сунітинібу і ІФН альфа
У загальній групі відзначили тенденцію до три-
валішого виживання пацієнтів у групі, яка отримувала
сунітиніб — 26,4 проти 21,8 міс (р = 0,051) (рис. 4).
Рис. 4. Остаточні дані щодо загального виживання пацієнтів
з НКР при застосуванні сунітинібу і ІФН альфа
ËÅÊÖÈ ß
439Î Í Ê Î Ë Î Ã È ß • Ò. 1 0 • ¹ 4 • 2 0 0 8
Помірну різницю цих показників пояснювали тим,
що після розвитку прогресування хворі продовжували
лікування іншою групою препаратів (табл. 4) [9].
Таблиця 4
Подальше лікування хворих на НКР після прогресування
на І лінії лікування
Подальше лікування
І лінія лікування
Сунітиніб
(n = 323), n (%)
ІФН альфа
(n = 359), n (%)
Будь-яке лікування після
участі в дослідженні
182 (56) 213 (59)
Сунітиніб 36 (11) 117 (33)
Інші інгібітори VEGF 106 (33) 115 (32)
ІТ 63 (20) 47 (13)
Інгібітори m-TOR 28 (9) 16 (4)
ХТ 21 (6) 20 (6)
Тому дуже важливі для клініцистів результа-
ти отримано після того, як проаналізували ви-
живання лише у тих хворих, які не отримували ІІ
лінії лікування. Це дало можливість довести знач-
ну різницю показників тривалого загального ви-
живання при застосуванні сунітинібу порівняно з
традиційною донедавна ІТ — медіана 28,1 проти
14,1 міс (р = 0,0033) (рис. 5).
Рис. 5. Загальне виживання у хворих, які не отримували
ІІ лінії лікування
Сунітиніб підвищував показники виживання
без прогресування в усіх прогностичних групах —
медіана склала 14,8 міс при відсутності факторів
ризику, 10,8 міс при наявності одного фактора і
8,0 міс в інших пацієнтів. Ще одним важливим
для клініцистів спостереженням було те, що ефект
лікування в дозі 50 і 37,5 мг був аналогічним [9]. Ре-
зультати аналізу показників виживання залежно від
групи ризику повідомляли на конференції ESMO
(European Society for Medical Oncology, Європейське
товариство медикаментозної онкології), що
відбулася у вересні 2008 р. у Стокгольмі (табл. 5).
На цій же конференції повідомлено, що якість жит-
тя пацієнтів під час лікування сунітинібом суттєво
краща порівняно з ІФН-терапією. Таким чином,
сунітиніб став першим препаратом, який поліпшив
не лише час виживання до прогресування НКР, але
й тривалість життя хворих взагалі (його медіана при
метастаттичному НКР складає понад 2 роки).
Таблиця 5
Медіана загального виживання у хворих, які отримували
сунітиніб або ІФН альфа
Ризик
Частота серед
хворих, %
МВ, міс
Сунітиніб ІФН альфа
Сприятливий 37 МВ не досягнута
Проміжний 56 20,7 (18,2−25,6) 15,4 (13,6−18,2)
Високий 7 5,3 (4,2−10,0) 4,0 (2,7−7,2)
Загалом побічні ефекти сунітинібу помірні, але
слід відзначити артеріальну гіпертензію, долонно-
підошовний синдром (hand-foot syndrome) та діарею,
III−IV ст. яких виявляють достовірно частіше, ніж
при ІТ — у 8,0; 5,0 і 5,0% пацієнтів відповідно. Саме
2 перших ускладнення найчастіше стають підставою
для припинення лікування [7].
На конференції ASCO 2008 р. Patel зі співавторами
повідомили, що ефект сунітинібу залежить від
концентрації HIF перед лікуванням. Ефективність
складала 15% у хворих без експресії HIF-2-альфа,
27% — при низькій і 92% — при високій експресії.
Безрецидивне виживання було тривалішим у хворих,
у яких HIF-2-альфа визначався, порівняно з тими,
в кого його рівні були нижчими за чутливість методів
визначення [10].
Сорафеніб (Nexavar, «Bayer»), так само як
сунітиніб, є таблетованим багатомішеневим
інгібітором VEGFR та PDGFR, а крім того пригнічує
білок Raf-1. Застосовується у дозі по 400 мг 2 рази
на добу (без інтервалів у лікуванні). Оцінку
ефективності сорафенібу проводили в дослідженні
ІІ фази, яке мало оригінальний дизайн, так зва-
не рандомізоване дослідження припинення терапії
(RDT; нині це загальноприйнятий спосіб оцінки
ефективності препаратів спрямованої дії при НКР).
Дизайн RDT включає збагачувальний (початко-
вий, підготовчий) період, під час якого всі пацієнти
приймають досліджуваний препарат. Пацієнти,
що кваліфікувалися як ті, у яких відзначалася
стабілізація захворювання, після 12 тиж лікування
були рандомізовані на групу досліджуваного препа-
рату та групу плацебо. Теоретично процес збагачення
знижує гетерогенність рандомізованої популяції, за-
безпечуючи підвищення статистичної достовірності
з використанням меншої кількості пацієнтів. На
конференції ASCO у 2005 р. повідомили, що по-
казник медіани часу до прогресування в групі, яка
отри мувала сорафеніб, був достовірно кращим, ніж
у групі плацебо — 24 і 6 тиж відповідно (р = 0,0087). Це
стало підставою для FDA зареєструвати наприкінці
2005 р. сорафеніб для лікування НКР.
На початку 2007 р. були опубліковані результати
великого рандомізованого дослідження (TARGET —
Treatment Approaches in Renal Cancer Global
Evaluation Trial), у якому брали участь й українські
онкологи та онкоурологи. Вивчали ефективність пре-
парату в ІІ лінії терапії у хворих на світлоклітинний
НКР (n = 903) з низьким або проміжним ризиком
за критеріями Мотцера. Вже при першому аналізі
з’ясувалося, що сорафеніб є ефективним засобом
у хворих, які раніше лікувалися, на НКР — медіана
часу без прогресування склала 5,5 проти 2,8 міс
у групі плацебо (р < 0,000001). Тому визнано не-
етичним продовження спостереження за групою
плацебо — всі хворі почали отримувати сорафеніб.
МВ склала 19,3 проти 15,9 міс відповідно (р = 0,02).
Нині сорафеніб входить до більшості рекомендацій
ËÅÊÖÈß
440 Î Í Ê Î Ë Î Ã È ß • Ò. 1 0 • ¹ 4 • 2 0 0 8
як засіб для ІІ лінії лікування НКР, що спрогресу-
вав після ІТ [11].
Пряме порівняння двох найпопулярніших
при НКР інгібіторів тирозинкінази проводили
лише ретроспективно у невеликому дослідженні
(53 пацієнти) при несвітлоклітинному НКР. При
застосуванні сунітинібу було досягнуто кращих
показників виживання без прогресування — 11,9
проти 5,1 міс (р < 0,001). Але складається вражен-
ня, що сунітиніб має дещо вищу токсичність. У де-
яких дослідженнях з’ясовано, що при прогресуванні
можна переходити з одного препарату на інший і
цим досягати помірного ефекту [7].
Досліджують ще кілька інгібіторів тирозинкіназ,
які відрізняються впливом на різні мішені (табл. 6).
Усі препарати впливають на кілька мішеней, що
підвищує їх активність, але може впливати і на
токсичність [5].
Таблиця 6
Антитирозинкіназна активність різних засобів
М
іш
е
н
ь
S
u
n
it
in
ib
(I
C
5
0
,
m
M
)
M
o
te
s
a
n
ib
(I
C
5
0
,
m
M
)
S
o
ra
fe
n
ib
(I
C
5
0
,
m
M
)
P
T
K
/Z
K
(I
C
5
0
,
m
M
)
V
a
n
d
e
ta
n
ib
(I
C
5
0
,
m
M
)
P
a
zo
p
a
n
ib
(I
C
5
0
,
m
M
)
VEGFR-1 2 2 – 77 1600 10
VEGFR-2 4 3 90 37 40 30
VEGFR-3 17 6 20 620 110 47
PDGFR – 84 – – Не дослід-
жували
Не дослід-
жували
PDGFR-β 39 – 57 580 1100 84
Raf – 91 6 3600 – –
c-Kit 1 8 68 730 > 20 000 74
FLT3 8 – 58 – Не дослід-
жували
–
EGFR > 10 000 > 3000 >10 000 > 10 000 500 –
RET 224 59 47 – 130 –
Бевацизумаб (Avastin, Roche) — рекомбінантне
гіперхимерне (гуманізоване, наближене до людсь-
кого) МкАТ, що селективно зв̓язується з VEGFR.
Застосовується парентерально (типові дози —
5–10 мг/кг кожні 2 тиж). Широковідомі клінічні
дослідження цього препарату, які дали можливість
включити його до стандартних протоколів І і ІІ ліній
лікування раку товстої кишки, легені, молочної за-
лози. У дослідженнях ІІ фази було з’ясовано, що бе-
вацизумаб (зокрема у дозі 10 мг/кг) сповільнює про-
гресування НКР і є відносно безпечним засобом.
На конференціях ASCO 2007–2008 рр. повідомляли
результати великого (649 хворих) рандомізованого
дослідження III фази AVOREN, у якому порівнювали
ефективність ІФН-терапії та комбінованої терапії
(ІФН альфа-2а з бевацизумабом у дозі 10 мг/кг).
З’ясовано, що комбінована терапія суттєво подов-
жувала МВ без прогресування — від 5,4 до 10,2 міс.
Крім того, значно (31,4 проти 12,8%) підвищувалася
частота відповіді пухлини на лікування. Значної
токсичності лікування не відзначали, а знижен-
ня дози ІФН у комбінованій терапії не впливало
на ефект лікування. Показники виживання пла-
нують проаналізувати наприкінці 2008 р. Подібне
дослідження виконують американські онкологи
(CALGB 90206), але застосовується ІФН альфа-2b.
У грудні 2007 р. бевацизумаб у комбінації з ІФН схва-
лений у Європі як перша лінія при НКР. За деякими
даними побічні ефекти при лікуванні бевацизума-
бом менш виражені, а їх лікування не таке дороге, як
при застосуванні інгібіторів тирозинкінази [12].
Темзиролімус (Torisel, Wyeth Pharmaceuticals) —
це парентеральний засіб, механізмом дії якого є
блокада білка m-TOR, який бере участь у бага-
тьох клітинних процесах, у тому числі і ангіогенезі.
У 2004 р. у дослідженнні ІІ фази було доведено
ефективність темзиролімуса при НКР (до того ж
у пацієнтів з несприятливим прогнозом за критеріми
Мотцера вона була суттєво вищою від тієї, що мала
місце в історичному контролі) і обрано його опти-
мальну дозу — 25 мг внутрішньовенно щотижня. На
початку 2007 р. опубліковано результати великого
рандомізованого дослідження ІІІ фази, в якому бра-
ли участь і українські онкологи (а проф. Володимир
Лісовий є серед авторів названої статті). Лікували по-
над 600 пацієнтів — усі з несприятливим прогнозом
за Мотцером (теоретично припускається, що для цієї
групи особливо важливим механізмом прогресуван-
ня є m-TOR). Проаналізовано результати лікування
трьох паралельних груп — монотерапія ІФН альфа
(3 рази на тиждень з ескалацією дози до 18 млн од.),
темзиролімус (по 25 мг щотижня) і комбінація обох
препаратів (6 млн од. 3 рази на тиждень і 15 мг що-
тижня). Медіана тривалості життя хворих склала
7,3 міс, 10,9 міс і 8,4 міс відповідно. Ефективність
комбінованого режиму не відрізнялася від такої при
монотерапії ІФН (вважають, що через занижену дозу
темзиролімусу в комбінації), а темзиролімус став
(разом з сунітинібом) одним з перших препаратів,
ефективність якого в І лінії лікування НКР переви-
щила ефективність ІФН-терапії. Це було підставою
для реєстрації препарату у 2007 р. у США та Західній
Європі (в Україні на кінець 2008 р. препарат не
зареєстровано) [13].
Еверолімус (RAD-001, Novartis) — таблетова-
ний препарат, який був початково запропонова-
ний як засіб профілактики відторгнення транс-
плантата в нефрології (під торговою назвою
Certican), а згодом було виявлено його ефективність
в експериментальній профілактиці рестенозу (засіб
медикаментозного покриття коронарних стентів).
Донедавна невирішеною проблемою було лікування
пацієнтів із прогресуванням захворювання під час
лікування таргетними препаратами, що впливають
на VEGFR (сунітиніб, сорафеніб, бевацизумаб). На
конференції ASCO у 2008 р. повідомлено результати
подвійного сліпого рандомізованого дослідження,
в якому вивчали ефективність еверолімуса (10 мг
щодня). Медіана часу до прогресування хвороби
було достовірно тривалішою в групі, що прийма-
ла енверолімус — 4,0 міс проти 1,9 міс [9]. Вираже-
на ефективність препарату призвела до передчас-
ного закриття дослідження — абсолютна більшість
хворих, які приймали плацебо, були переведені на
лікування енверолімусом. Унаслідок цього не вда-
лося зареєструвати різницю показників загально-
ËÅÊÖÈ ß
441Î Í Ê Î Ë Î Ã È ß • Ò. 1 0 • ¹ 4 • 2 0 0 8
го виживання. Поки що еверолімус офіційно не
зареєстрований як засіб для лікування при НКР
[14].
У цілому на кінець 2008 р. при виборі методу ме-
дикаментозного лікування при метастатичному НКР
рекомендують враховувати гістологічний підтип
пухлини, групу ризику за Мотцером, попереднє
лікування (табл. 7).
Деякі невирішені питання медикаментозної терапії
при НКР
Циторедуктивна нефректомія. Дуже важли-
вою з практичної точки зору є проблема доцільності
нефректомії при метастатичному НКР. Загальновідомо,
що так звані циторедуктивні оперативні втручання ма-
ють обмежене значення в онкології (крім раку яєчника,
при якому це стандартний підхід до лікування). Тому ре-
зультати великих рандомізованих клінічних досліджень
двох авторитетних груп американських та європейських
онкологів SWOG 8949 та EORTC 30947, опубліковані
у 2001 р., стали основою для зміни стандартів лікування
при занедбаному НКР. Було з’ясовано, що циторе-
дуктивна нефректомія, після якої проводилася ІФН-
терапія значно поліпшує загальне виживання порівняно
з групою, в якій хворі отримували лише консерва-
тивне лікування, — МВ склала 13,6 міс проти 7,8 міс
відповідно. Отже, циторедуктивну нефректомію (а при
можливості видалення й інших солітарних метастазів)
повинні проводити хворим з відносно низьким ступе-
нем ризику за критеріями Мотцера, якщо після операції
планується принаймні ІФН-терапія [2–4]. Мабуть,
інгібітори тирозинкінази (сунитиніб, сорафеніб) бу-
дуть ще ефективнішими у хворих зі зменшеною сумар-
ною пухлинною масою, але це питання цілеспрямовано
не вивчали.
Комбінована терапія. У деяких дослідженнях ви-
вчали комбінацію препаратів цілеспрямованої дії з ІТ.
Результати не завжди відповідали очікуванням: якщо
комбінація бевацизумабу з ІФН була ефективнішою,
ніж ІТ, комбінація темзиролімуса з ІФН була менш
ефективною, ніж монотерапія темзиролімусом.
Цю проблему продовжують активно досліджувати.
В цілому комбінації таргетних препаратів умовно
розділяють на 2 групи: так звані вертикальні (препа-
рат, який діє поза клітиною (наприклад бевацизумаб),
і засіб з внутрішньоклітинним ефектом — сунітиніб,
сорафеніб чи темзиролімус) та горизонтальні
комбінації (обидва препарати діють на одному
рівні — сунітиніб чи сорафеніб + темзиролімус). Зо-
крема, очікується повідомлення результатів щодо
ефективності таких комбінацій: сунітиніб + беваци-
зумаб; сорафеніб + бевацизумаб; темзиролімус + бе-
вацизумаб; темзиролімус + сорафеніб; темзиролімус
+ сорафеніб + бевацизумаб.
Ад’ювантна терапія. Успіхи паліативної
медикаментозної терапії для багатьох типів пух-
лин (рак молочної залози, товстої кишки, яєчника,
яєчка) невдовзі трансформувалися в ефективне за-
стосування медикаментів після радикальних опе-
ративних втручань — ад’ювантна медикаментозна
терапія є нині стандартом лікування при низці по-
ширених злоякісних процесів. Проте дотепер жо-
ден із методів медикаментозного лікування не про-
демонстрував впливу на безрецидивну або загальне
виживання після радикального оперативного втру-
чання з приводу НКР (у тому числі ІЛ-2, ІФН, різні
вакцини, а тим більше гормональні засоби в висо-
ких дозах). Через те групою порівняння у клінічних
дослідженнях залишається група, яка приймає плаце-
бо. У цей час тривають кілька досліджень, присвяче-
них ад’ювантній терапії при НКР: ASSURE (сунітиніб
проти сорафенібу проти плацебо); SORCE (сорафеніб
упродовж 1 року проти сорафенібу упродовж 3 років
проти плацебо); ARISER (cG250 проти плацебо).
Таким чином, світлоклітинний РН поступово пе-
реходить у групу пухлин, при яких навіть у занедба-
ному стані можна досягнути суттєвого подовження
тривалості життя і підтримання його якості. Це ста-
ло можливим завдяки все ширшому застосуванню
в клінічній практиці таргетних препаратів.
ЛІТЕРАТУРА
1. Рак в Україні, 2005–2006. Бюл нац канцер-реєстру
України. Київ, 2007; (8): 49–50.
2. Garcia JA, Rini BI. Recent progress in the management
of advanced renal cell carcinoma. CA Cancer J Clin 2007; 57;
112–25.
3. Richie JP, Jonasch E, Kantoff PW. Chapter 94. Renal Cell
Carcinoma. In Holland-Frei Cancer Medicine. 7th Ed. BC Decker
Inc, 2006: 1530–8.
4. Motzer RJ, Bacik J, Murphy BA, et al. Interferon-alfa as
a comparative treatment for clinical trials of new therapies against
advanced renal cell carcinoma. J Clin Oncol 2002; 20: 289–96.
5. Motzer RJ, Bukowski RM. Targeted therapy for metastatic
renal cell carcinoma. J Clin Oncol 2006; 24: 5601–8.
6. Wagstaff J. Renal cell cancer: is immunotherapy dead? Ann
Oncol 2007; 18 (Suppl 9): ix94–ix7.
7. Chow LQM, Eckhardt SG. Sunitinib: From rational design
to clinical efficacy. J Clin Oncol 2007; 25: 884–96.
8. Motzer RJ, Hutson TE, Tomczak P, et al. Sunitinib versus
interferon alfa in metastatic renal-cell carcinoma. N Engl J Med
2007; 356: 115–24.
9. Figlin RA, Hutson TE, Tomczak P, et al. Overall survival
with sunitinib versus interferon (IFN)-alfa as first-line treatment
Таблиця 7
Алгоритм медикаментозного лікування при метастатичному НКР
Лінія терапії Особливості хворих Лікування Рівень доказовості
I лінія
Світлоклітинний
Сприятлива група ризику Сунітиніб / ІЛ-2 / бевацизумаб + ІФН 1
Несприятлива група ризику Темзиролімус 1
II лінія
Світлоклітинний
Попередньо ІЛ-2 або ІФН Сорафеніб 1
Сунітиніб 2
Попередньо сунітиніб або сорафеніб Перехід на інший препарат 3
Попередньо бевацизумаб або темзиролімус Сунітиніб 2
Несвітлоклітинний Темзиролімус 1
Сунітиніб або сорафеніб 3
ËÅÊÖÈß
442 Î Í Ê Î Ë Î Ã È ß • Ò. 1 0 • ¹ 4 • 2 0 0 8
of metastatic renal cell carcinoma (mRCC). Presented at: 2008
American Society of Clinical Oncology Annual Meeting, Chicago,
IL, May 30–June 3, 2008.
10. Patel PH, Chadalavada RS, Ishill NM, et al. Hypoxia-
inducible factor (HIF) 1α and 2α levels in cell lines and human
tumor predicts response to sunitinib in renal cell carcinoma (RCC).
Presented at: 2008 American Society of Clinical Oncology Annual
Meeting, Chicago, IL, May 30–June 3, 2008. Absract 5008.
11. Escudier B, Eisen T, Stadler W, et al. Sorafenib in
advanced clear-cell renalcell carcinoma. N Engl J Med 2007;
356: 125–34.
12. Escudier B, Pluzanska A, Koralewski P, et al. Bevacizumab
plus interferon alfa-2a for treatment of metastatic renal cell
carcinoma: A randomised, double-blind phase III trial. Lancet
2007; 370: 2103–11.
13. Hudes G, Carducci M, Tomczak P, et al. Temsirolimus,
interferon alfa, or both for advanced renal-cell carcinoma. N Engl
J Med 2007; 356: 2271–81.
14. Motzer RJ, Escudier B, Oudard S, et al. Efficacy of
everolimus in advanced renal cell carcinoma: A double-blind,
randomised, placebo-controlled phase III trial. Lancet 2008;
372: 449–56.
Адреса для листування:
Шпарик Я.В.
79031, Львів, вул. Гашека, 2А
Львівський державний онкологічний
регіональний лікувально-діагностичний центр
E-mail: yshparyk@ukr.net
|