Липосомальные препараты: путь к преодолению лекарственной устойчивости к цисплатину
В статье описаны причины возникновения лекарственной устойчивости к цисплатину. Дана характеристика липосомам как переносчикам лекарственных средств. Приведены данные литературы об опыте применения липосомальных форм цисплатина для преодоления лекарственной устойчивости к препарату. Представлены да...
Saved in:
| Date: | 2009 |
|---|---|
| Main Authors: | , , , , |
| Format: | Article |
| Language: | Russian |
| Published: |
Iнститут експериментальної патології, онкології і радіобіології ім. Р. Є. Кавецького
2009
|
| Subjects: | |
| Online Access: | https://nasplib.isofts.kiev.ua/handle/123456789/11993 |
| Tags: |
Add Tag
No Tags, Be the first to tag this record!
|
| Journal Title: | Digital Library of Periodicals of National Academy of Sciences of Ukraine |
| Cite this: | Липосомальные препараты: путь к преодолению лекарственной устойчивости к цисплатину / Г.И. Кулик, В.М. Пивнюк, М.М. Носко, И.Н. Тодор, В.Ф. Чехун // Онкологія. — 2009. — Т.11, № 1. — С. 76-80. — Бібліогр.: 58 назв. — рос. |
Institution
Digital Library of Periodicals of National Academy of Sciences of Ukraine| id |
nasplib_isofts_kiev_ua-123456789-11993 |
|---|---|
| record_format |
dspace |
| spelling |
Кулик, Г.И. Пивнюк, В.М. Носко, М.М. Тодор, И.Н. Чехун, В.Ф. 2010-09-10T12:37:55Z 2010-09-10T12:37:55Z 2009 Липосомальные препараты: путь к преодолению лекарственной устойчивости к цисплатину / Г.И. Кулик, В.М. Пивнюк, М.М. Носко, И.Н. Тодор, В.Ф. Чехун // Онкологія. — 2009. — Т.11, № 1. — С. 76-80. — Бібліогр.: 58 назв. — рос. 1562-1774,0204-3564 https://nasplib.isofts.kiev.ua/handle/123456789/11993 В статье описаны причины возникновения лекарственной устойчивости к цисплатину. Дана характеристика липосомам как переносчикам лекарственных средств. Приведены данные литературы об опыте применения липосомальных форм цисплатина для преодоления лекарственной устойчивости к препарату. Представлены данные собственных экспериментальных исследований применения липосомальной формы цисплатина у животных с резистентной к нему карциномой Герена. The paper describes factors responsible for the drug resistance to cisplatin and characterizes liposomes as drug carriers. Literature is reviewed dealing with the application of liposomal forms of cisplatin to overcome drug resistance. Own experiments are presented where the liposomal form of cisplatin was used in animals with cisplatin-resistant Gurin’s carcinoma. ru Iнститут експериментальної патології, онкології і радіобіології ім. Р. Є. Кавецького Взгляд на проблему Липосомальные препараты: путь к преодолению лекарственной устойчивости к цисплатину Liposomal drugs: approach to overcome drug resistance to cisplatin Article published earlier |
| institution |
Digital Library of Periodicals of National Academy of Sciences of Ukraine |
| collection |
DSpace DC |
| title |
Липосомальные препараты: путь к преодолению лекарственной устойчивости к цисплатину |
| spellingShingle |
Липосомальные препараты: путь к преодолению лекарственной устойчивости к цисплатину Кулик, Г.И. Пивнюк, В.М. Носко, М.М. Тодор, И.Н. Чехун, В.Ф. Взгляд на проблему |
| title_short |
Липосомальные препараты: путь к преодолению лекарственной устойчивости к цисплатину |
| title_full |
Липосомальные препараты: путь к преодолению лекарственной устойчивости к цисплатину |
| title_fullStr |
Липосомальные препараты: путь к преодолению лекарственной устойчивости к цисплатину |
| title_full_unstemmed |
Липосомальные препараты: путь к преодолению лекарственной устойчивости к цисплатину |
| title_sort |
липосомальные препараты: путь к преодолению лекарственной устойчивости к цисплатину |
| author |
Кулик, Г.И. Пивнюк, В.М. Носко, М.М. Тодор, И.Н. Чехун, В.Ф. |
| author_facet |
Кулик, Г.И. Пивнюк, В.М. Носко, М.М. Тодор, И.Н. Чехун, В.Ф. |
| topic |
Взгляд на проблему |
| topic_facet |
Взгляд на проблему |
| publishDate |
2009 |
| language |
Russian |
| publisher |
Iнститут експериментальної патології, онкології і радіобіології ім. Р. Є. Кавецького |
| format |
Article |
| title_alt |
Liposomal drugs: approach to overcome drug resistance to cisplatin |
| description |
В статье описаны причины возникновения лекарственной устойчивости к цисплатину. Дана характеристика липосомам как переносчикам лекарственных средств. Приведены данные литературы об опыте применения липосомальных форм цисплатина для преодоления лекарственной
устойчивости к препарату. Представлены данные собственных экспериментальных исследований применения липосомальной формы цисплатина
у животных с резистентной к нему карциномой Герена.
The paper describes factors responsible for the
drug resistance to cisplatin and characterizes liposomes
as drug carriers. Literature is reviewed dealing with the
application of liposomal forms of cisplatin to overcome
drug resistance. Own experiments are presented where
the liposomal form of cisplatin was used in animals with
cisplatin-resistant Gurin’s carcinoma.
|
| issn |
1562-1774,0204-3564 |
| url |
https://nasplib.isofts.kiev.ua/handle/123456789/11993 |
| citation_txt |
Липосомальные препараты: путь к преодолению лекарственной устойчивости к цисплатину / Г.И. Кулик, В.М. Пивнюк, М.М. Носко, И.Н. Тодор, В.Ф. Чехун // Онкологія. — 2009. — Т.11, № 1. — С. 76-80. — Бібліогр.: 58 назв. — рос. |
| work_keys_str_mv |
AT kulikgi liposomalʹnyepreparatyputʹkpreodoleniûlekarstvennoiustoičivostikcisplatinu AT pivnûkvm liposomalʹnyepreparatyputʹkpreodoleniûlekarstvennoiustoičivostikcisplatinu AT noskomm liposomalʹnyepreparatyputʹkpreodoleniûlekarstvennoiustoičivostikcisplatinu AT todorin liposomalʹnyepreparatyputʹkpreodoleniûlekarstvennoiustoičivostikcisplatinu AT čehunvf liposomalʹnyepreparatyputʹkpreodoleniûlekarstvennoiustoičivostikcisplatinu AT kulikgi liposomaldrugsapproachtoovercomedrugresistancetocisplatin AT pivnûkvm liposomaldrugsapproachtoovercomedrugresistancetocisplatin AT noskomm liposomaldrugsapproachtoovercomedrugresistancetocisplatin AT todorin liposomaldrugsapproachtoovercomedrugresistancetocisplatin AT čehunvf liposomaldrugsapproachtoovercomedrugresistancetocisplatin |
| first_indexed |
2025-11-26T02:05:56Z |
| last_indexed |
2025-11-26T02:05:56Z |
| _version_ |
1850607856611491840 |
| fulltext |
ÂÇÃËßÄ ÍÀ ÏÐÎÁËÅÌ Ó
76 Î Í Ê Î Ë Î Ã È ß • Ò. 1 1 • ¹ 1 • 2 0 0 9
Производные платины относятся к наиболее
широко применяемым при злокачественных но-
вообразованиях цитостатическим средствам. Пла-
тиносодержащие схемы химиотерапии (ХТ) пока-
зали высокую эффективность при опухолях голо-
вы и шеи, раке легкого, яичника, яичка, молочной
железы, кишечника и других солидных новооб-
разованиях [21, 24]. Первое упоминание о цис-
дихлородиамминоплатине (цисплатине) встречает-
ся в 1844 г.; соединение описано, как хлорид Пей-
рона, которому тогда не придавали клинического
значения. И только спустя 120 лет было выявле-
но ингибирование активности Echerichia coli про-
дуктами электролиза платиновых электродов. [42],
а также химиотерапевтическая противоопухолевая
активность платиновых соединений [43]. Несмотря
на 150-летнюю историю исследования платиновых
производных (со времени первого синтеза циспла-
тина), клиническое применение их ограничивает-
ся последними 30 годами.
В настоящее время наиболее часто применяемы-
ми в онкологической практике производными плати-
ны являются цисплатин (Цп) (применяется с 1978 г.),
карбопратин, оксалиплатин. Эффективность плати-
новых производных при раковых опухолях связана
с повреждением ДНК опухолевой клетки [6], в ре-
зультате чего формируются Цп–ДНК–аддукты, ко-
торые в свою очередь блокируют репликацию, транс-
крипцию и, как результат, клеточную пролиферацию.
Клетки с повышенной активностью восстановления
ДНК заведомо резистентны к Цп, что подтверждает
важность ингибирования репликации ДНК [44]. Не-
которое время назад определенное внимание ученых
заслужила и митохондриальная ДНК, которая более
чувствительна к повреждающему действию Цп, чем
ядерная [20, 30, 36].
Резистентность к препаратам платины рассмат-
ривают как многофакторное явление, обеспечи-
ваемое снижением внутриклеточного накопления
цитостатика, повышением активности глутатиона
и металлотионеинов, повышением репарации по-
врежденной ДНК и рядом других процессов [5, 45,
46]. Металлотионеины относятся к внутриклеточ-
ным тиоловым детоксикационным системам вместе
с сис темой глутатиона. Их роль при возникновении
резистентности к Цп следующая: сами металлоти-
онеины, являясь нуклеофильными соединениями,
в свободном состоянии связываются с электрофиль-
ными цитостатическими средствами, к которым
относятся, в частности, Цп и доксорубицин. Уста-
новлено, что клетки, которые гиперэкспрессируют
металлотионеины, часто (но не всегда) [27] явля-
ются резистентными к цитостатикам, в том числе
к Цп [15, 33]. Указанный факт может представлять
интерес с точки зрения прогностического значе-
ния, например при планировании ХТ. Другим су-
щественным механизмом резистентности к Цп яв-
ляется повышение репарации Цп–ДНК–аддуктов
[49]. В резистентных к Цп клетках повышена спо-
собность ликвидировать основные аддукты ДНК и
Цп, а также определяется повышение активности
ДНК-полимераз [23, 25]. После обработки рези-
стентных к Цп клеток афидикоином (ингибитором
ДНК-полимераз) их чувствительность к Цп повы-
шалась [48]. Помимо указанных существует ряд до-
полнительных механизмов, обусловливающих ре-
зистентность платиновых соединений, к которым
можно отнести повышение экспрессии антиапопто-
тических белков, потерю р53, геномный дисбаланс
и модуляцию экспрессии генов, которые отвечают
за чувствительность к Цп [4, 12, 17, 18, 29, 35, 37,
38, 41]. Возникающая при этом приобретенная ре-
зистентность опухолей к Цп обусловливает большое
количество неудач в клинической практике [31].
Фармакокинетика препаратов платины при раз-
витии резистентности играет достаточно важную
роль. В условиях клиники о фармакокинетической
резистентности приходиться говорить, например,
ЛИПОСОМАЛЬНЫЕ ПРЕПАРАТЫ:
ПУТЬ К ПРЕОДОЛЕНИЮ
ЛЕКАРСТВЕННОЙ
УСТОЙЧИВОСТИ К ЦИСПЛАТИНУ
Резюме. В статье описаны причины возникновения лекарственной устой-
чивости к цисплатину. Дана характеристика липосомам как переносчи-
кам лекарственных средств. Приведены данные литературы об опыте при-
менения липосомальных форм цисплатина для преодоления лекарственной
устойчивости к препарату. Представлены данные собственных экспери-
ментальных исследований применения липосомальной формы цисплатина
у животных с резистентной к нему карциномой Герена.
Г.И. Кулик
В.М. Пивнюк
М.М. Носко
И.Н. Тодор
В.Ф. Чехун
Институт экспериментальной
патологии, онкологии
и радиобиологии
им. Р.Е. Кавецкого
НАН Украины, Киев, Украина
Ключевые слова: цисплатин,
лекарственная устойчивость,
липосомальный цисплатин,
противоопухолевая активность,
резистентная к цисплатину
карцинома Герена.
ÂÇÃËßÄ ÍÀ ÏÐÎÁËÅÌÓ
77Î Í Ê Î Ë Î Ã È ß • Ò. 1 1 • ¹ 1 • 2 0 0 9
при высоком клиренсе у пациентов комплексов пла-
тины, при котором эффективность лечения этими
препаратами достаточно низкая. В таких случаях
можно говорить о неадекватности дозы, при ее на-
значении в зависимости от площади поверхности
тела пациента. Показано повышение вариабельно-
сти клинического ответа при таком расчете дозы и
целесообразность индивидуальной ее адаптации на
основании расчетов клиренса общей концентрации
платины в плазме крови [13].
Однако следует учесть, что повышение дозы пре-
парата неизбежно приводит к эскалации токсиче-
ских эффектов (тошнота/рвота, нефротоксичность,
ототоксичность, нейротоксичность), и без того вы-
раженных при применении платиносодержащих со-
единений [10, 28, 50]. Несмотря на рекомендации
по назначению гипергидратации, мочегонных пре-
паратов для уменьшения токсического влияния на
почки [2, 32], проблема наличия побочного действия
платиносодержащей ХТ остается актуальной.
Исходя из вышеизложенного, вырисовываются
две основные причины неудачи применения у онко-
логических больных платиновых химиотерапевтиче-
ских средств: их выраженная органная токсичность
и появление химиорезистентности злокачественных
новообразований. На наш взгляд, интегральным
способом преодоления указанных проблем являет-
ся применение новых форм лекарственных препа-
ратов, по многим критериям отличающихся от ис-
ходных препаратов платины: способом доставки
препарата к клетке-мишени, фармакокинетикой и
биораспределением в органах и тканях, низкой ток-
сичностью и высокой эффективностью. К таким ле-
карственным формам можно отнести инкапсули-
рованные в липосомы препараты [1]. В последнее
десятилетие достигнуты успехи в развитии новых
направлений, основанных на доставке лекарствен-
ных средств в опухолевую ткань при помощи био-
материалов и наночастиц [9].
Липосомы (Лс) представляют собой микроско-
пические замкнутые пузырьки жидкости, окружен-
ные одним или несколькими слоями фосфолипидов,
сходных по своей структуре с фосфолипидами кле-
точной мембраны [1]. Напомним, что при возникно-
вении резистентности изменения происходят в том
числе и в липидной мембране [3]. Первое упомина-
ние о Лс связано с именем Алека Бангема: в 1965 г.
он с коллегами показали их подобие структуре мемб-
ран клеток; название «липосома» утвердилось 3 го-
дами позже. Классифицируют Лс по следующим ха-
рактеристикам: в зависимости от размера; в зависи-
мости от количества билипидных слоев.
Многослойные Лс состоят из нескольких (вплоть
до 14) липидных слоев (по подобию строения лука),
которые разделены между собой слоями водного
раствора. Размер таких Лс больше нескольких со-
тен нанометров в диаметре. Малые однослойные
Лс окружены одним липидным слоем, и их размеры
колеблются в пределах 25–50 нм в диаметре. Боль-
шие однослойные Лс — очень гетерогенная группа
Лс, которые подобны по структуре малым однослой-
ным Лс. Диаметр таких Лс колеблется от 100 нм до
размеров клетки (гигантские Лс) [54].
Результаты исследований на клеточных культу-
рах показывают, что лекарственная резистентность
может быть частично обратима при использовании
липосомальной формы доксорубицина, хотя рези-
стентные клетки оставались значительно менее чув-
ствительными, чем нерезистентные [39, 40, 47]. При
этом причины и механизмы такой частичной обрати-
мости резистентности не достаточно ясны [14]. Су-
ществуют предположения, основанные на факте на-
личия в Лс отрицательно заряженных фосфолипид-
ных компонентов, таких как фосфотидилсерин [16]
или кардиолипин [39, 47], которые могут напрямую
регулировать Р-гликопротеиновый транспортер.
С другой стороны, Лс обеспечивают высокий уро-
вень препарата в резистентных клетках длительное
время [22]. Путем эндоцитоза Лс могут доставлять
препарат в цитоплазму, что пред отвращает непосред-
ственное взаимодействие с Р-гликопротеиновым
транспортером, находящимся в плазматической
мембране. Липосомальные формы доставки препа-
ратов также могут помочь преодолеть лекарствен-
ную резистентность вследствие более длительной
циркуляции в крови (измененной фармакокинети-
ки) [14]. Таким образом, согласно литературе, по-
вышение степени противо опухолевого ответа у па-
циентов с имеющейся резистентностью может быть
объяснено повышением концентрации препаратов
в опухоли после лечения их липосомальной формой.
Несмотря на указанные данные, ведется дискуссия
о низкой водной растворимости Лс и низкой липо-
фильности Цп, а также о том, что липосомальные
препараты Цп имеют относительно низкое соот-
ношение «препарат — липиды», чем может ограни-
читься противоопухолевая активность, выявленная
в клинических исследованиях [11]. Однако на при-
мере паклитаксела, который также имеет низкую во-
дную растворимость, было показано, что при инкап-
сулировании в Лс этот показатель повышается за счет
повышения физико-химической стабильности [57].
Аналогичные данные о повышении водной раство-
римости путем инкапсулирования в Лс камптотеци-
на представлены другой группой авторов [52].
Митомицин С (ММС) при инкапсулировании
в Лс показал высокую эффективность в отношении
клеток резистентной карциномы яичника человека
(линия A2780/AD) [56]. Авторы указывают, что для
сравнения эффективности использовали как сво-
бодную форму ММС, так и его комбинации с док-
сорубицином, в том числе липосомальным.
В обзоре [8], посвященном липосомальной фор-
ме Цп (Липоплатина) описаны различные аспек-
ты действия этой формы. Введение животным «пус-
тых» (без цитостатика) Лс внутривенным и внутри-
брюшинным способом не приводило к токсическим
эффектам, что доказывает безопасность этой формы
ÂÇÃËßÄ ÍÀ ÏÐÎÁËÅÌ Ó
78 Î Í Ê Î Ë Î Ã È ß • Ò. 1 1 • ¹ 1 • 2 0 0 9
переносчиков. При исследовании токсичности на
крысах липосомальной формы Цп было показано,
что внутрибрюшинное введение Липоплатина даже
в дозе 30 мг/кг не вызывало токсических проявлений
в органах и тканях, тогда как введение только 5 мг/кг
свободного Цп сопровождалось выраженной нефро-
токсичностью. Авторы показали, что внутрибрюшин-
ное введение липосомальной формы менее токсич-
но в сравнении с внутривенным (гибель эксперимен-
тальных животных в течении 15 дней). В настоящее
время проведено довольно много исследований те-
рапевтической эффективности липосомальных форм
Цп, параметров их фармакокинетики и биораспре-
деления в органах и тканях; несмотря на это, многие
аспекты до сих пор не раскрыты.
На клеточных линиях опухоли легкого (А549) и
рака желудка (SGC-7901) человека оценивали ци-
тотоксический эффект новой липофильной фор-
мы Цп; показана ее более высокая эффективность
в сравнении с карбоплатином и оксалиплатином
[58]. На мышах с карциномой Эрлиха исследова-
но распределение по тканям липосoмального Цп и
свободного Цп, меченных радиоактивной меткой.
Результаты показали более значительный подъем
времени под кривой, а также более продолжитель-
ную циркуляцию липосомальной формы препарата
в крови и соответственно в опухоли. Также отмече-
но более значительное накопление липосомально-
го препарата в печени и селезенке и снижение на-
копления в почечной ткани. Резюмировав результа-
ты, авторы указывают на перспективы применения
Цп в липосомальной форме для снижения почечной
токсичности и повышения терапевтической актив-
ности [26]. Разные исследования терапевтического
действия SPI-77 (липосомального стабилизирован-
ного Цп) показали более высокую его эффектив-
ность, чем свободного Цп на экспериментальных
опухолевых моделях: карциноме легких Льюис и
С26 карциноме толстой кишки [34, 55].
Проведено сравнение фармакокинетических па-
раметров и биораспределения в органах и тканях
крыс инкапсулированного в липосомы Цп и свобод-
ного препарата (особенностью указанного липосо-
мального Цп является его стабильность при темпе-
ратуре 40 ◦С в течение 30 мес). Доза цитостатиков
составляла 4,5 мг/кг массы тела животного. После
введения свободного препарата концентрация пла-
тины в сыворотке через 15 мин составляла 12 мг/л,
липосомальной формы — 51 мг/л, то есть наблюда-
ли 4-кратное превышение уровня. К 8 ч после вве-
дения свободного препарата концентрация плати-
ны в сыворотке снизилась до 1 мг/л, липосомальной
формы — до 10 мг/л (превышение в 10 раз). Иссле-
дование биораспределения по органам выявило сле-
дующие особенности: в печени и селезенке пиковая
концентрация препаратов достигалась только к 24 ч,
при этом концентрация Цп, введенного в липосо-
мальной форме, была в 3–4 раза выше, чем введен-
ного свободного. В почках концентрации обоих ци-
тостатических средств были подобны. Концентра-
ция липосомального Цп в сердце, легких и гонадах
(яичках) была несколько выше, чем свободного
препарата. В исследовании установлено, что толь-
ко 25% липосомального препарата выделилось в пе-
риод 0–48 ч [51].
Интересными представляются результаты 1 фазы
исследования аэрозольной формы липидного Цп
у больных раком легкого [53]. В исследовании при-
нимало участие 17 пациентов, которые 2 раза в день
вдыхали аэрозоль. Результаты показали удовлетво-
рительную переносимость, низкую токсичность и
удовлетворительный терапевтический эффект пре-
парата: у 12 пациентов отмечена стабилизация про-
цесса после нескольких курсов [19].
В литературе освещены и другие эксперимен-
тальные стратегии для преодоления резистентно-
сти к Цп, основанные на использовании альтерна-
тивных химических соединений — переносчиков
препарата как, например, материалы по типу ге-
лей, водорастворимой поли-L-глутаминовой кис-
лоты [7]. Однако такие исследования ограничены
и имеют значение как перспективное направление
исследований.
Сотрудниками ИЭПОР им. Р.Е. Кавецкого про-
ведено исследование по сравнению противоопу-
холевой активности свободного и липосомально-
го Цп (ЗАТ «Біолік», Харьков) при лечении живот-
ных (самки крыс Вистар) с перевитым подштаммом
резистентной к Цп карциномы Герена. Животные
с перевитой резистентной к Цп карциномой Герена
были разделены на 3 группы: 1-я — животные, ко-
торым вводили свободный Цп; 2-я — животные, ко-
торым вводили Цп в липосомальной форме и 3-я —
животные контрольной группы, которым вводили
физиологический раствор хлорида натрия. Лечение
цитостатиками начинали проводить с 9-х суток пос-
ле трансплантации опухоли (по достижении опухо-
лью объема 0,3 см3) в дозе 1,2 мг/кг массы тела через
день (всего 5 инъекций, суммарная доза 6,0 мг/кг).
В динамике (после каждой инъекции цитостатика)
проводили измерение объема опухоли по форму-
ле Шрека и оценивали процент торможения роста
опухоли (ПТРО). Продемонстрирована более высо-
кая эффективность применения Цп в липосомаль-
ной форме по сравнению со свободным. Уже после
2-го введения препаратов наблюдали уменьшение
объе ма опухоли у животных 2-й группы, в отличие от
1-й (10,7 ± 4,3 против 13,6 ± 3,4 см3). Отличия в по-
казателях объемов опухолей в обеих группах до 2-й
инъекции не наблюдали. Достижение наибольшего
показателя ПТРО в 1-й группе фиксировали после
3–4-й инъекций, во 2-й группе — после 2-й инъек-
ции. Показатель ПТРО у животных 2-й группы на
6-е и 8-е сутки после 1-й инъекции был выше, чем
у животных 1-й группы (79 и 81% против 30 и 34%).
Полученные данные свидетельствуют о более ран-
ней и стабильной эффективности Цп в липосомаль-
ной форме по сравнению со свободным, что опреде-
ÂÇÃËßÄ ÍÀ ÏÐÎÁËÅÌÓ
79Î Í Ê Î Ë Î Ã È ß • Ò. 1 1 • ¹ 1 • 2 0 0 9
ляет липосомальной форме Цп одну из существен-
ных ролей в преодолении сформированной к нему
резистентности.
В целом имеющиеся данные по исследованию
липосомальных форм цитостатических средств,
в том числе и Цп, обращают нас в сторону более
пристального изучения этого направления в ХТ
при злокачественных новообразованиях, с уверен-
ностью подтверждая перспективы применения их
для преодоления химиорезистентности. Таким об-
разом, применение липосомальных форм цитоста-
тических препаратов является перспективным на-
правлением для преодоления лекарственной устой-
чивости к химиопрепаратам, а также для снижения
токсического действия свободных форм препара-
тов на органы и ткани. Измененная фармакокине-
тика и биораспределение липосомальных форм Цп
обеспечивает его высокую терапевтическую актив-
ность и низкую токсичность.
ЛИТЕРАТУРА
1. Дранов АЛ, Дудніченко ОС, Бутенко КА та ін.
Лiпосомальнi форми цитостатикiв — новий напрямок
в хiмiотерапiї раку. Вiсник фармацiї 1994; 3–4: 88–92.
2. Кондратьев ВБ, Карасева НА. Лечение и профилакти-
ка осложнений химиотерапии препаратами платины и так-
санами. Практическая онкол 2000; 3: 38–42.
3. Чехун ВФ, Кулик ГИ, Войцицкий ВМ и др. Влияние ко-
ординационных соединений платины на изменение физико-
химических параметров искусственных и плазматических
мембран. Биол мембраны 1993; (6): 650–4.
4. Чехун ВФ, Шишова ЮВ. Современные взгляды на ме-
ханизмы формирования лекарственной устойчивости опухо-
лей. Онкология 2000; 2 (1–2): 11–5.
5. Юрченко ОВ, Тодор ИН, Трындяк ВП и др. Резистент-
ность клеток карциномы Герена к цисплатину: биохими-
ческие и морфологические аспекты. Эксперим онкол 2003;
25 (1): 64–8.
6. Beretta GL, Righetti SC, Lombardi L, et al. Electron
microscopy analysis of early localization of cisplatin in ovarian
carcinoma cells. Ultrastruct Pathol 2002; 26: 331–4.
7. Boulikas T, Vougiouka M. Cisplatin and platinum drugs
at the molecular level (Review). Oncology Reports 2003; 10 (6):
1663–82.
8. Boulkas T. Low toxicity and anticancer activity of a novel
liposomal cisplatin (Lipoplatin) in mouse xenografts. Oncology
Reports 2004; 12: 3–12.
9. Caraglia M, Marra M, Budillon A. Highlights of the Annual
Meeting of the Italian Association for Cell Cultures (AICC): new
drug delivery strategies and technological platforms for diagnosis
and therapy of tumors. Part II. Expert Opin Biol Ther 2008; 8 (7):
1031–5.
10. Cavaletti G, Marzorati L, Bogliun G, et al. Cisplatin —
induced peripheral neurotoxicity is dependent on total dose
intensity and single — dose intensity. Cancer 1992; 69: 203–7.
11. Chupin V, de Kroon AIPM, de Kruijff B. Molecular
architecture of nanocapsules, bilayer-enclosed solid particles of
Cisplatin. J Am Chem Soc 2004; 126 (42): 13816–21.
12. Del Bufalo D, Biroccio A, Trisciuoglio D, et al. Bcl-2 has
differing effects on the sensitivity of breast cancer cells depending on
the antineoplastic drug used. Eur J Cancer 2002; 38: 2455–62.
13. Desoize B, Madoulet C. Particular aspects of platinum
compounds used at present in cancer treatment. Critical Reviews
in Oncology/Hematology 2002; 42 (3): 317–25.
14. Drummond DC, Meyer O, Hong K, et al. Optimizing
Liposomes for delivery of chemotherapeutic agents to solid tumors.
Pharmacological reviews 1999; 51 (4): 691–743.
15. Eichholtz-Wirth H, Reidel G, Hietel B. Radiation-
induced transient cisplatin resistance in murine fibrosarcoma cells
associated with elevated metallothionein content. Br J Cancer
1993; 67: 1001–6.
16. Fan D, Bucana CD, O’Brian CA, et al. Enhancement of
murine tumor cell sensitivity to adriamycin by presentation of the
drug in phosphatidylcholine — phosphatidylserine liposomes.
Cancer Res 1990; 50: 3619–26.
17. Fedier A, Ruefenacht UB, Schwarz VA, et al. Increased
sensitivity of p53-deficient cells to anticancer agents due to loss
of Pms2. Br J Cancer 2002; 87: 1027–33.
18. Fokkema E, Groen HJ, Helder MN, et al. JM216, JM118-,
and cisplatin-induced cytotoxicity in relation to platinum-DNA
adduct formation, glutathione levels and p53 status in human
tumour cell lines with different sensitivities to cisplatin. Biochem
Pharmacol 2002; 63: 1989–96.
19. Gagnadoux F, Hureaux J, Vecellio L, et al. Aerosolized
chemotherapy. J Aerosol Med Pulm Drug Deliv 2008; 21 (1):
61–70.
20. Giurgiovich AJ, Diwan BA, Olivero OA, et al. Elevated
mitochondrial cisplatin-DNA adduct levels in rat tissues after
transplacental cisplatin exposure. Carcinogenesis 1997; 18 (1):
93–6.
21. Go RS, Adjei AA. Rewiew of the comparative pharmacology
and clinical activity of cisplatin and carboplatin. J Clin Oncol
1999; 17: 409–22.
22. Haumann, BF. Liposomes offer hope as medical tools.
Inform 1995; 6: 793–802.
23. Hill BT, Scanlon KJ, Hansson J, et al. Deficient repair of
cisplatin-DNA adducts identified in human testicular teratoma
cell lines established from tumours from untreated patients. Eur J
Cancer 1994; 30A: 832–7.
24. Hill JM, Speer RJ. Organo — platinum complexes as
antitumor agents (review). Anticancer Res 1982; 2: 173–86.
25. Johnson SW, Swiggard PA, Handel LM, et al. Relationship
between platinum-DNA adduct formation and removal and
cisplatin cytotoxicity in cisplatin-sensitive and resistant human
ovarian cancer cells. Cancer Res 1994; 54: 5911–6.
26. Júnior AD, Mota LG, Nunan EA, et al. Tissue distribution
evaluation of stealth pH — sensitive liposomal cisplatin versus
free cisplatin in Ehrlich tumor — bearing mice. Life Sci 2007;
80 (7): 659–64.
27. Kikuchi Y, Hirata J, Yamamoto K, et al. Altered expression of
γ-glutamylcysteine synthetase, metallothionein and topoisomerase
I or II during acquisition of drug resistance to cisplatin in human
ovarian cancer cells. Jpn J Cancer Res 1997; 88: 213–7.
28. Krakoff IH. Nephrotoxicity of cis — dichlorodia-
mmineplatinum (II). Cancer Treat Rep 1979; 63: 1523–5.
29. Leyland-Jones B, Kelland LR, Harrap KR, et al. Genomic
imbalances associated with acquired resistance to platinum
analogues. Am J Pathol 1999; 155: 77–84.
30. Lin X, Okuda T, Holzer A, et al. The copper transporter
CTR1 regulates cisplatin uptake in Saccharomvces cerevisiae. Mol
Pharmacol 2002; 62: 1154–9.
31. Mattem J, Stammler G, Koomagi R, et al. Spontaneous
apoptosis in ovarian cancer: an unfavorable prognostic factor. Int
J Oncol 1998; 12: 351–4.
32. McKeage M J. Comparative adverse effect profiles of
platinum drugs. Drug Saf 1995; 13: 228–44.
33. Mellish KJ, Kelland LR, Harrap KR. In vitro platinum
drug chemosensitivity of human cervical squamous cell carcinoma
cell lines with intrinsic and acquired resistance to cisplatin. Br J
Cancer 1993; 68: 240–50.
34. Newman MS, Colbern GT, Working PK, et al. Comparative
pharmacokinetics, tissue distribution and therapeutic effectiveness
of cisplatin encapsulated in long-circulating, pegylated liposomes
ÂÇÃËßÄ ÍÀ ÏÐÎÁËÅÌ Ó
80 Î Í Ê Î Ë Î Ã È ß • Ò. 1 1 • ¹ 1 • 2 0 0 9
(SPI-077) in tumor — bearing mice. Cancer Chemother Pharmacol
1999; 43: 1–7.
35. Niedner H, Christen R, Lin X, Kondo A, et al. Identification
of genes that mediate sensitivity to cisplatin. Mol Pharmacol 2001;
60: 1153–60.
36. Olivero OA, Chang PK, Lopez-larraza DM, et al.
Preferential formation and decreased removal of cisplatin-DNA
adducts in chinese hamster ovary cell mitochondrial DNA as
compared to nuclear DNA. Mutat Res 1997; 391 (1–2): 79–86.
37. Pestell KE, Hobbs SM, Titley JC, et al. Effect of p53 status
on sensitivity to platinum complexes in a human ovarian cancer
cell line. Mol Pharmacol 2000; 57: 503–11.
38. Pratesi G, Perego P, Polizzi D, et al. A novel charged
trinuclear platinum complex effective against cisplatin-rcsistant
tumours: hyper-sensitivity of p53-mutant human tumour
xenografts. Br J Cancer 1999; 80: 1912–9.
39. Rahman A, Husain SR, Siddiqui J, et al. Liposome —
mediated modulation of multidrug resistance in human HL-60
leukemia cells. J Natl Cancer Inst 1992; 84: 1909–15.
40. Richardson VJ, Ryman BE. Effect of liposomally trapped
antitumor drugs on a drug – resistant mouse lymphoma in vivo.
Br J Cancer 1982; 45: 552–8.
41. Rogers PM, Beale PJ, Al-Moundhri M, et al. Overexpression
of BclXL in a human ovarian carcinoma cell line: paradoxic effects
on chemosensitivity in vitro versus in vivo. Int J Cancer 2002; 97:
858–63.
42. Rosenberg B, Van Camp L, Krigas T. Inhibition of cell
division in Escherichia coli by electrolysis products from platinum
electrode. Nature 1965; 205: 698–9.
43. Rosenberg B, Van Camp L, Trosko JE, et al. Platinum
compounds: a new class of potent antitumor agents. Nature 1969;
222: 385–6.
44. Saris CP, van de Vaart PJ, Rietbroek RC, et al. In vitro
formation of DNA adducts by cisplatin, lobaplatin and oxaliplatin
in calf thymus DNA in solution and in cultured human cells.
Carcinogenesis 1996; 17: 2763–9.
45. Sharp SY, Rogers PM, Kelland LR. Transport of cisplatin
and bis-acelato-ammine-dichlorocyclohexylamine platinum(IV)
(JM216) in human ovarian carcinoma cell lines: identification of
a plasma membrane protein associated with cisplatin resistance.
Clin Cancer Res 1995; 1: 981–9.
46. Shen DW, Goldenberg S, Pastan I, et al. Decreased
accumulation of [14C] carboplatin in human cisplatin-rcsistant
cells results from reduced energy-dependent uptake. J Cell Physiol
2000; 183: 108–16.
47. Thierry AR, Jorgensen TJ, Forst D, et al. Multidrug
resistance in Chinese hamster cells: Effect of lipasome encapsulated
doxorubicin. Cancer Commun 1989; 1: 311–6.
48. Turchi JJ, Li M, Henkels KM. Cisplatin-DNA binding
specificity of calf high mobility group I protein. Biochem 1996;
35: 2992–3000.
49. Vaisman A, Vachenko M, Said I, et al. Cell cycle changes
associated with formation of Pt-DNA adducts in human ovarian
carcinoma cells with different cisplatin sensitivity. Cytometry
1997; 27: 54–64.
50. Vermorken JB, Kapteijn TS, Hart AA, et al. Ototoxicity
of cis — diamminedichloroplatinum (II): influence of dose,
schedule and mode of administration. Eur J Cancer Clin Oncol
1983; 19: 53–8.
51. Wang S, Mi J-B, Li Y-Z, et al. Pharmacokinetics and tissue
distribution of iv injection of polyphase liposome-encapsulated
cisplatin (KM-1) in rats. Acta Pharmacol Sin 2003; 24 (6):
589–92.
52. Watanabe M, Kawano K, Toma K, et al. In vivo antitumor
activity of camptothecin incorporated in liposomes formulated with
an artificial lipid and human serum albumin. J Control Release
2008; 127 (3): 231–8.
53. Wittgen BPH, Kunst PWA, van der Born K, et al. Phase 1
Study of aerosolized SLIT cisplatin in the treatment of patients
with carcinoma of the lung. Clinical Cancer Research 2007; 13:
2414–21.
54. Woodle MC, Papahajopoulos D. Liposome preparation and
size characterization. Methods Enzymol 1989; 171: 193–217.
55. Working PK, Newman MS, Sullivan T, et al. Comparative
intravenous toxicity of cisplatin solution and cisplatin encapsulated
in long — circulating, pegylated liposomes in cynomogus monkeys.
Toxicol Sci 1998; 46: 155–65.
56. Zalipsky S, Saad M, Kiwan R, et al. Antitumor activity
of new liposomal prodrug of mitomycin C in multidrug resistant
solid tumor: insights of the mechanism of action. J Drug Target
2007; 15 (7–8): 518–30.
57. Yang T, Cui FD, Choi MK, et al. Liposome formulation
of paclitaxel with enhanced solubility and stability. Drug Deliv
2007; 14 (5): 301–8.
58. Ye QS, Lou LG, Liu WP, et al. Synthesis and in vitro
cytotoxicity of novel lipophilic (diamine)platinum(II) complexes
of salicylate derivatives. Bioorg Med Chem Lett 2007; 17 (8):
2146–9.
LIPOSOMAL DRUGS: APPROACH
TO OVERCOME DRUG RESISTANCE
TO CISPLATIN
G.I. Kulik, V.M. Pivnyuk, M.M. Nosko, I.N. Todor,
V.F. Chekhun
Summary. The paper describes factors responsible for the
drug resistance to cisplatin and characterizes liposomes
as drug carriers. Literature is reviewed dealing with the
application of liposomal forms of cisplatin to overcome
drug resistance. Own experiments are presented where
the liposomal form of cisplatin was used in animals with
cisplatin-resistant Gurin’s carcinoma.
Key Words: cisplatin, drug resistance, liposomal
cisplatin, anti-tumor activity, cisplatin-resistant
Gurin’s carcinoma.
Адрес для переписки:
Носко М.М.
03022, Киев, ул. Васильковская, 45
Институт экспериментальной патологии,
онкологии и радиобиологии
им. Р.Е. Кавецкого НАН Украины
E-mail: pereadres@yandex.ru
ОНКОЛОГІЯ
Науково-практичний журнал
Додаток до журналу «Experimental oncology»
Видається 4 рази на рік
Заснований у березні 1999 р.
Т. 11, № 1 (39) 2009
|