Нові підходи до створення антибіотиків для лікування мультирезистентних форм туберкульозу (стенограма наукової доповіді на засіданні Президії НАН України 14 червня 2017 р.)
Доповідь присвячено актуальним проблемам створення антибіотиків проти резистентних форм патогенних бактерій, зокрема туберкульозної палички (Mycobacterium tuberculosis). За результатами робіт, що виконуються в Інституті молекулярної біології і генетики НАН України, знайдено низку сполук, які ефекти...
Збережено в:
| Опубліковано в: : | Вісник НАН України |
|---|---|
| Дата: | 2017 |
| Автор: | |
| Формат: | Стаття |
| Мова: | Українська |
| Опубліковано: |
Видавничий дім "Академперіодика" НАН України
2017
|
| Теми: | |
| Онлайн доступ: | https://nasplib.isofts.kiev.ua/handle/123456789/124875 |
| Теги: |
Додати тег
Немає тегів, Будьте першим, хто поставить тег для цього запису!
|
| Назва журналу: | Digital Library of Periodicals of National Academy of Sciences of Ukraine |
| Цитувати: | Нові підходи до створення антибіотиків для лікування мультирезистентних форм туберкульозу (стенограма наукової доповіді на засіданні Президії НАН України 14 червня 2017 р.) / М.А. Тукало // Вісник Національної академії наук України. — 2017. — № 8. — С. 53-58. — укр. |
Репозитарії
Digital Library of Periodicals of National Academy of Sciences of Ukraine| _version_ | 1859941908647772160 |
|---|---|
| author | Тукало, М.А. |
| author_facet | Тукало, М.А. |
| citation_txt | Нові підходи до створення антибіотиків для лікування мультирезистентних форм туберкульозу (стенограма наукової доповіді на засіданні Президії НАН України 14 червня 2017 р.) / М.А. Тукало // Вісник Національної академії наук України. — 2017. — № 8. — С. 53-58. — укр. |
| collection | DSpace DC |
| container_title | Вісник НАН України |
| description | Доповідь присвячено актуальним проблемам створення антибіотиків проти резистентних форм патогенних бактерій, зокрема туберкульозної палички (Mycobacterium tuberculosis). За результатами робіт, що виконуються в Інституті молекулярної біології і генетики НАН України, знайдено
низку сполук, які ефективно пригнічують ріст туберкульозної палички і
мають активність щодо відповідних резистентних штамів. Дві сполуки
рекомендовано для подальших доклінічних і клінічних досліджень.
Доклад посвящен актуальным проблемам создания антибиотиков против резистентных форм патогенных бактерий, в том числе туберкулезной палочки (Mycobacterium tuberculosis). По результатам работ, выполняемых в Институте молекулярной биологии и генетики НАН Украины, найден ряд соединений, которые эффективно подавляют рост туберкулезной палочки и обладают активностью в отношении соответствующих резистентных штаммов. Два соединения рекомендуется для дальнейших доклинических и клинических исследований.
The report is devoted to the actual problems of creating antibiotics against resistant forms of pathogenic bacteria, in particular tuberculosis sticks (Mycobacterium tuberculosis). According to the results of the work carried out at the Institute of Molecular Biology and Genetics of NAS of Ukraine, a number of compounds have been found that effectively inhibit the growth of tuberculosis sticks and are active against corresponding resistant strains. Two compounds are recommended for further preclinical and clinical studies.
|
| first_indexed | 2025-12-07T16:11:57Z |
| format | Article |
| fulltext |
ISSN 1027-3239. Вісн. НАН України, 2017, № 8 53
НОВІ ПІДХОДИ ДО СТВОРЕННЯ
АНТИБІОТИКІВ ДЛЯ ЛІКУВАННЯ
МУЛЬТИРЕЗИСТЕНТНИХ ФОРМ
ТУБЕРКУЛЬОЗУ
Стенограма наукової доповіді на засіданні
Президії НАН України 14 червня 2017 року
Доповідь присвячено актуальним проблемам створення антибіотиків про-
ти резистентних форм патогенних бактерій, зокрема туберкульозної па-
лички (Mycobacterium tuberculosis). За результатами робіт, що викону-
ються в Інституті молекулярної біології і генетики НАН України, знайдено
низку сполук, які ефективно пригнічують ріст туберкульозної палички і
мають активність щодо відповідних резистентних штамів. Дві сполуки
рекомендовано для подальших доклінічних і клінічних досліджень.
Шановні члени Президії! Шановні колеги!
Сьогодні супербактерії, тобто бактерії, стійкі до антибіотиків,
кидають людству справжній виклик. Якщо не вжити терміно-
вих заходів, до 2050 р. від хвороб, спричинених стійкими до
антибіотиків бактеріями, на нашій планеті щороку помирати-
ме 10 млн чоловік, економічний збиток становитиме 100 трлн
доларів на рік. Такого висновку дійшли автори доповіді, при-
свяченої актуальній проблемі антимікробної резистентності
і підготовленої на замовлення британського уряду командою
провідних експертів під керівництвом відомого економіста
Джима О’Ніла (Jim O’Neill). Річ у тім, що людство сьогодні не
виробляє достатньо нових антибіотиків і неефективно вико-
ристовує вже наявні.
Одна з найактуальніших проблем сучасної медицини —
множинна стійкість до антибіотиків збудника туберкульозу,
а отже, туберкульоз, що нині лікується антибіотиками, може
знову стати невиліковною хворобою. За статистичними дани-
ми, щорічна захворюваність на туберкульоз у світі становить у
середньому 9 млн чоловік, з яких 3 млн помирають від усклад-
нень. При цьому на сьогодні зафіксовано стійкість мікобакте-
рій туберкульозу (Mycobacterium tuberculosis) до таких найпо-
ширеніших антибіотиків, як ізоніазид та рифампіцин, а також
ТУКАЛО
Михайло Арсентійович —
член-кореспондент НАН
України, доктор біологічних
наук, професор, заступник
директора Інституту
молекулярної біології і генетики
НАН України
doi: https://doi.org/10.15407/visn2017.08.053
54 ISSN 1027-3239. Visn. Nac. Acad. Nauk Ukr. 2017. (8)
З КАФЕДРИ ПРЕЗИДІЇ НАН УКРАЇНИ
до протитуберкульозних препаратів другої
лінії, зокрема фторхінолонів. У 2012 р. впер-
ше за більш як сорок років FDA було схвалено
новий препарат бедахілін (Сіртуро). Його ще
навіть немає в Україні, проте нещодавно вже
були зафіксовані випадки стійкості збудників
до бедахіліну.
Ситуація із захворюваністю на туберкульоз
в Україні дуже серйозна. За останніми даними,
рівень захворюваності в середньому по країні
становить 67,2 випадків на 100 тис. населення,
але ці показники значно різняться по регіонах
(рис. 1). Якщо у західних і північних областях
епідеміологічна ситуація з туберкульозом є
більш-менш прийнятною (від 30 до 60 випад-
ків захворювань на 100 тис. населення), то у
південних регіонах вона наближається до по-
рогової, захворюваність подекуди сягає 100
випадків на 100 тис. населення.
Проблема поглиблюється тим, що частота
первинної резистентності в Україні становить
від 7 до 25 % хворих залежно від регіону, а вто-
ринна резистентність сягає 75 %. Україна вхо-
дить до першої п’ятірки країн за темпами зрос-
тання лікарсько стійкого туберкульозу і має
один з найнижчих показників ефективності
його лікування.
Згадана вище експертна комісія запропону-
вала британському уряду перелік конкретних
заходів щодо запобігання ситуації, в якій, за
словами керівника групи Джима О’Ніла, ме-
дицина буде «відкинута у середньовіччя», про-
те реалізація цього плану потребує мільярдних
інвестицій. Автори доповіді надали такі реко-
мендації:
• скоротити надмірне використання антибі-
отиків в агропромисловому секторі, заборонити
застосування в сільському господарстві антибі-
отиків, здатних впливати на здоров’я людей;
• удосконалити систему контролю за поши-
ренням резистентних мікроорганізмів;
• виплачувати фармацевтичним компаніям
1 млрд доларів за розроблення кожного нового
антибіотика;
Рис. 1. Рівень захворюваності на туберкульоз в Україні (різними кольорами позначено кіль-
кість випадків захворювання на 100 тис. населення)
ISSN 1027-3239. Вісн. НАН України, 2017, № 8 55
З КАФЕДРИ ПРЕЗИДІЇ НАН УКРАЇНИ
• запровадити фінансові стимули для ство-
рення нових аналізів і тестів, що дозволяють
уникнути застосування антибіотиків там, де
вони не допоможуть;
• сприяти якомога ширшому використан-
ню вакцин та інших альтернатив лікарським
засобам.
Ситуація на сьогодні така, що легше запус-
тити в космос супутник, ніж створити новий
оригінальний препарат. Ще 10 років тому по-
вний цикл розроблення одного оригінального
лікарського засобу обходився у суму близько
1 млрд доларів, сьогодні — від 3 до 10 млрд
доларів.
Зараз у медицині вже використовують вели-
чезну кількість препаратів, і винайти принци-
пово нові ліки, які будуть ефективнішими за
наявні, дуже складно. Весь процес розроблен-
ня нового препарату займає близько 12—15
років. Причому немає жодних гарантій, що всі
стадії випробувань препарату пройдуть успіш-
но. Аналітики американської асоціації фарма-
цевтичних компаній PhRMA підрахували, що
на ринок потрапляє лише 1 з 10 000 медичних
препаратів, над розробленням яких працюють
дослідники. Усі ці фактори призводять до того,
що фармацевтичним фірмам невигідно розро-
бляти нові антибіотики. Набагато легше ви-
пускати високовартісні ліки проти, скажімо,
нейродегенеративних захворювань.
Яким же чином можна підвищити ефектив-
ність процесу розроблення нових антибіоти-
ків? Традиційно основним завданням багатьох
секторів фармацевтичної промисловості і ака-
демічної науки є пошук молекул, перспектив-
них для створення нових препаратів. Однак
якщо раніше дослідники брали кілька десят-
ків тисяч сполук певного класу, перевіряли їх
усі на протибактеріальну дію і відбирали най-
кращі, то зараз використовують раціональний,
мішень-спрямований підхід до винайдення
ліків. Нагадаю, що молекулярна мішень — це
молекула, найчастіше білкова, яка критично
задіяна у перебігу на молекулярному рівні тієї
чи іншої хвороби. Якщо заблокувати роботу
цього білка, можна загальмувати чи навіть по-
вністю припинити розвиток певної хвороби.
Увесь тривалий процес створення нових лі-
карських засобів можна умовно поділити на
дві частини: 1) процес винайдення нових ліків
(Drug Discovery) і 2) процес їх розроблення
(Drug Development). На перших двох етапах
винайдення ліків насамперед потрібно іден-
тифікувати молекулярні мішені, здійснити їх
валідацію, тобто встановити, що певна біомо-
лекула пов’язана з розвитком конкретної пато-
логії, а потім провести її всебічне тестування.
Наступним етапом є доклінічні дослідження
активності сполук, причому здійснюються вони
на різних рівнях: молекулярному, клітинному,
організмовому. Це, так би мовити, наукові ета-
пи створення ліків, оскільки для якнайкращої
ідентифікації та валідації молекул-мішеней,
вибору методів дослідження біоактивності,
технологій високопродуктивного скринінгу,
дизайну та синтезу бібліотек хімічних сполук
і подальшої оптимізації лідерної сполуки по-
трібні знання і навички вчених — біохіміків,
біофізиків, молекулярних біологів, генетиків
та інших фахівців (рис. 2).
Далі процес створення нових ліків перехо-
дить на етап попередніх клінічних тестувань,
потім іде тривалий (не менш як 6—7 років)
етап клінічних випробувань із залученням до-
бровольців. Нарешті препарат передається на
розгляд до FDA — Управління з санітарного
нагляду за якістю харчових продуктів та меди-
каментів і лише після затвердження FDA пе-
редається для виробництва фармацевтичним
підприємствам.
З огляду на розподіл за біохімічним кри-
терієм типів молекулярних мішеней, засто-
совуваних у сучасній фармацевтичній інду-
стрії, роботи Інституту молекулярної біології
і генетики НАН України з пошуку хімічних
речовин, прототипів лікарських засобів для
лікування мультирезистентних форм тубер-
кульозу з використанням методології мішень-
спрямованого раціонального способу винай-
дення ліків проводилися з використанням
аміноацил-тРНК-синтетаз як перспективних
молекулярних мішеней.
Аміноацил-тРНК-синтетази (АРСази) —
це одна з основних груп ферментів білкового
56 ISSN 1027-3239. Visn. Nac. Acad. Nauk Ukr. 2017. (8)
З КАФЕДРИ ПРЕЗИДІЇ НАН УКРАЇНИ
синтезу, що відповідає основним критеріям,
визначеним у сучасній фармацевтиці:
• АРСази є важливими для життєдіяльнос-
ті всіх живих організмів;
• порівняння послідовностей АРСаз бакте-
рій і людини засвідчило для деяких представ-
ників значні еволюційні розходження, що дає
змогу сподіватися на розроблення антибакте-
ріальних інгібіторів, які не будуть токсичними
для людини;
• відповідні АРСази мають високу консер-
вативність серед різних бактеріальних патоге-
нів, що уможливлює створення антибіотиків
широкого спектра дії;
• АРСази не мають перехресної резистент-
ності з більшістю відомих антибіотиків;
• велика кількість вивчених на сьогодні
просторових структур АРСаз надає платфор-
му для раціонального пошуку ліків;
• ці ферменти є розчинними, відносно ста-
більними, їх можна легко очищувати у великих
кількостях, використовуючи генні конструк-
ції, що значно спрощує широкомасштабний
скринінг.
У відділі ензимології білкового синтезу
Інституту молекулярної біології і генетики
НАН України АРСази вивчають уже бага-
то років. Відпрацьовано систему клонуван-
ня, суперпродукції, очищення цих ферментів
з подальшою кристалізацією і вивченням їх
за допомогою методів рентгеноструктурного
аналізу (роботи проводилися спільно з Євро-
пейською молекулярно-біологічною лаборато-
рією (European Molecular Biology Laboratory,
EMBL)).
Як приклад нашої роботи з ідентифікації і ва-
лідації мішені можу навести результати нашої
співпраці з компанією Anacor Pharmaceuticals
(США). Ця компанія свого часу традиційним
класичним методом перебору віднайшла но-
вий антигрибковий препарат AN2690, який
добре діяв при лікуванні оніхомікозу, на який
страждає 10—20 % населення. Однак для того,
щоб отримати позитивний висновок FDA,
вони мали дослідити молекулярний механізм
дії препарату, для чого потрібно було знати мі-
шень. Проведені дослідження на штамах, стій-
ких до антигрибкового препарату, дозволили
висунути гіпотезу про те, що його мішенню є
лейцил-тРНК-синтетаза. На підтвердження
цієї гіпотези компанія Anacor запропонувала
нам дослідити третинну структуру ферменту
в комплексі з транспортною РНК і препара-
том AN2690. Ми зробили аналіз кристалів за
допомогою рентгенографії у співробітництві з
доктором С. Кусаком (Гренобльське відділен-
ня EMBL) і виявили абсолютно новий меха-
нізм дії антибіотика. З’ясувалося, що препарат
Рис. 2. Основні етапи та методичні підходи до винайдення тера-
певтичних препаратів — «науковий» етап створення нових ліків
ISSN 1027-3239. Вісн. НАН України, 2017, № 8 57
З КАФЕДРИ ПРЕЗИДІЇ НАН УКРАЇНИ
AN2690 (тепер це вже антибіотик, який про-
дається на ринку) пришивається до кінцевого
нуклеозиду транспортної РНК і в такий спосіб
прикріплює її до ферменту. Внаслідок цього
припиняється функціонування ферменту, пе-
реривається біосинтез білків, що й призводить
до загибелі грибкових клітин.
Отже, ми знайшли новий механізм дії анти-
біотиків, опублікували результати в одному з
найпрестижніших журналів, але найголовні-
ше в цьому те, що ми знайшли нову мішень
лейцил-тРНК-синтетази і використали це в
подальших дослідженнях, пов’язаних з по-
шуком протитуберкульозних антибіотиків. Ці
дослідження проводилися спільно з відділом
медичної хімії нашого Інституту, яким керує
професор С.М. Ярмолюк. За допомогою ме-
тоду віртуального скринінгу і комп’ютерного
моделювання зі 100 тис. сполук, що містяться
в інститутській бібліотеці сполук, ми відібра-
ли ті, які підходили нам найбільшою мірою, і
провели з ними біохімічні тестування. Причо-
му ми вивчали інгібувальну активність низки
обраних врешті-решт сполук і щодо туберку-
льозної палички (MtLeuRS), і щодо лейцил-
тРНК-синтетази людини (HsLeuRS), намага-
ючись досягти якомога більшої селективнос-
ті препарату. У результаті було побудовано
модель комплексу лейцил-тРНК-синтетази
M. tuberculosis з інгібітором (рис. 3).
З усіх етапів процесу винайдення нових лі-
ків я хотів би детальніше зупинитися на біо-
логічному скринінгу сполук для дослідження
протитуберкульозної активності. На стадії по-
переднього скринінгу у нас була можливість
налагодити співпрацю з американським Наці-
ональним інститутом алергології та інфекцій-
них захворювань (National Institute of Allergy
and Infectious Diseases, NIAID) — провідною
установою цього профілю у світі. Колеги з
NIAID допомогли нам з проведенням тесту-
вання 963 сполук різних хімічних класів на
інгібувальну активність відносно штаму Myco-
bacterium tuberculosis H37Rv за аеробних умов.
У результаті тестувань було відібрано 59
речовин, які найбільшою мірою пригнічува-
ли розвиток патогенних бактерій, причому не
лише за нормальних умов, а й у середовищі
зі зниженим вмістом кисню, що дуже важли-
во. На стадії розширеного біологічного дослі-
дження ми вивчали їх бактерицидну актив-
ність, а також перевіряли на цитотоксичність
та внутрішньоклітинну активність. Крім того,
всі ці 59 речовин досліджували на ізоніазид-,
рифампіцин- та флуорохінолін-резистентних
штамах мікобактерій.
На наступній стадії три найперспективні-
ші сполуки (0129665536 — 1, 7016362302 — 2,
7016362348 — 3) досліджували на ADME-
властивості (абсорбція, розподілення, мета-
болізм, екскреція). Експериментально вивча-
ли зв’язування з білками плазми крові, про-
никнення крізь мембрану на моношарі клітин
Сасо-2, інгібувальну активність до шести ізо-
форм цитохрому Р450, мікросомальну стабіль-
ність та цитотоксичність на клітинній лінії
HepG2 (клітини печінки людини). У підсумку
дві сполуки (1 та 2) було рекомендовано для
досліджень на тваринній моделі туберкульозу.
Результати цих досліджень опубліковано в
престижних міжнародних журналах, отрима-
но два патенти на корисну модель: «Низько-
молекулярні органічні сполуки з антитубер-
кульозною дією на основі тіосемікарбазону
Рис. 3. Модель комплексу лейцил-тРНК-синтетази
Mycobacterium tuberculosis з інгібітором
58 ISSN 1027-3239. Visn. Nac. Acad. Nauk Ukr. 2017. (8)
З КАФЕДРИ ПРЕЗИДІЇ НАН УКРАЇНИ
бензальдегідів» і «Низькомолекулярні орга-
нічні сполуки з антитуберкульозною дією на
основі гідразиду ізонікотинової кислоти». За-
раз ми шукаємо можливості для проведення
доклінічних, а потім і клінічних випробувань.
На жаль, потрапити до державної програми з
боротьби з туберкульозом нам так і не вдало-
ся, як не вдалося зацікавити відповідні дер-
жавні органи України у фінансуванні подаль-
ших робіт зі створення лікарських препара-
тів для лікування мультирезистентних форм
туберкульозу.
Отже, в Інституті молекулярної біології і ге-
нетики НАН України розроблено повний цикл
методології мішень-спрямованого, раціональ-
ного пошуку низькомолекулярних інгібіторів
аміноацил-тРНК-синтетаз Mycobacterium tu-
berculosis з протитуберкульозною активністю.
Знайдено низку сполук, які пригнічують ріст
туберкульозної палички. Їх активність близь-
ка до таких відомих і поширених у медичній
практиці препаратів, як ізоніазид, рифампіцин
та офлоксацин, але розроблені нами сполуки
мають активність щодо відповідних резистент-
них штамів. Дві сполуки показали обнадійливі
ADME-властивості та низьку цитотоксичність
відносно клітин печінки людини і їх рекомен-
довано для подальших доклінічних і клінічних
досліджень.
Дякую за увагу!
За матеріалами засідання
підготувала О.О. МЕЛЕЖИК
M.A. Tukalo
Institute of Molecular Biology and Genetics
of the National Academy of Sciences of Ukraine (Kyіv)
NEW APPROACHES TO THE CREATION OF ANTIBIOTICS
FOR THE TREATMENT OF MULTI-RESISTANT FORMS OF TUBERCULOSIS
Transcript of scientific report at the meeting of the Presidium of NAS of Ukraine, June 14, 2017
The report is devoted to the actual problems of creating antibiotics against resistant forms of pathogenic bacteria, in
particular tuberculosis bacilli (Mycobacterium tuberculosis). According to the results of the work carried out at the In-
stitute of Molecular Biology and Genetics of NAS of Ukraine, a number of compounds have been found that effectively
inhibit the growth of tuberculosis bacilli and are active against corresponding resistant strains. Two compounds are rec-
ommended for further preclinical and clinical studies.
Keywords: new antibiotics, multi-resistant strains, Mycobacterium tuberculosis, tuberculosis.
<<
/ASCII85EncodePages false
/AllowTransparency false
/AutoPositionEPSFiles true
/AutoRotatePages /None
/Binding /Left
/CalGrayProfile (Dot Gain 20%)
/CalRGBProfile (sRGB IEC61966-2.1)
/CalCMYKProfile (U.S. Web Coated \050SWOP\051 v2)
/sRGBProfile (sRGB IEC61966-2.1)
/CannotEmbedFontPolicy /Error
/CompatibilityLevel 1.4
/CompressObjects /Tags
/CompressPages true
/ConvertImagesToIndexed true
/PassThroughJPEGImages true
/CreateJobTicket false
/DefaultRenderingIntent /Default
/DetectBlends true
/DetectCurves 0.0000
/ColorConversionStrategy /CMYK
/DoThumbnails false
/EmbedAllFonts true
/EmbedOpenType false
/ParseICCProfilesInComments true
/EmbedJobOptions true
/DSCReportingLevel 0
/EmitDSCWarnings false
/EndPage -1
/ImageMemory 1048576
/LockDistillerParams false
/MaxSubsetPct 100
/Optimize true
/OPM 1
/ParseDSCComments true
/ParseDSCCommentsForDocInfo true
/PreserveCopyPage true
/PreserveDICMYKValues true
/PreserveEPSInfo true
/PreserveFlatness true
/PreserveHalftoneInfo false
/PreserveOPIComments false
/PreserveOverprintSettings true
/StartPage 1
/SubsetFonts true
/TransferFunctionInfo /Apply
/UCRandBGInfo /Preserve
/UsePrologue false
/ColorSettingsFile ()
/AlwaysEmbed [ true
]
/NeverEmbed [ true
]
/AntiAliasColorImages false
/CropColorImages true
/ColorImageMinResolution 300
/ColorImageMinResolutionPolicy /OK
/DownsampleColorImages true
/ColorImageDownsampleType /Bicubic
/ColorImageResolution 1200
/ColorImageDepth -1
/ColorImageMinDownsampleDepth 1
/ColorImageDownsampleThreshold 1.50000
/EncodeColorImages false
/ColorImageFilter /DCTEncode
/AutoFilterColorImages true
/ColorImageAutoFilterStrategy /JPEG
/ColorACSImageDict <<
/QFactor 0.15
/HSamples [1 1 1 1] /VSamples [1 1 1 1]
>>
/ColorImageDict <<
/QFactor 0.15
/HSamples [1 1 1 1] /VSamples [1 1 1 1]
>>
/JPEG2000ColorACSImageDict <<
/TileWidth 256
/TileHeight 256
/Quality 30
>>
/JPEG2000ColorImageDict <<
/TileWidth 256
/TileHeight 256
/Quality 30
>>
/AntiAliasGrayImages false
/CropGrayImages true
/GrayImageMinResolution 300
/GrayImageMinResolutionPolicy /OK
/DownsampleGrayImages true
/GrayImageDownsampleType /Bicubic
/GrayImageResolution 1200
/GrayImageDepth -1
/GrayImageMinDownsampleDepth 2
/GrayImageDownsampleThreshold 1.50000
/EncodeGrayImages false
/GrayImageFilter /DCTEncode
/AutoFilterGrayImages true
/GrayImageAutoFilterStrategy /JPEG
/GrayACSImageDict <<
/QFactor 0.15
/HSamples [1 1 1 1] /VSamples [1 1 1 1]
>>
/GrayImageDict <<
/QFactor 0.15
/HSamples [1 1 1 1] /VSamples [1 1 1 1]
>>
/JPEG2000GrayACSImageDict <<
/TileWidth 256
/TileHeight 256
/Quality 30
>>
/JPEG2000GrayImageDict <<
/TileWidth 256
/TileHeight 256
/Quality 30
>>
/AntiAliasMonoImages false
/CropMonoImages true
/MonoImageMinResolution 1200
/MonoImageMinResolutionPolicy /OK
/DownsampleMonoImages true
/MonoImageDownsampleType /Bicubic
/MonoImageResolution 1200
/MonoImageDepth -1
/MonoImageDownsampleThreshold 1.50000
/EncodeMonoImages false
/MonoImageFilter /CCITTFaxEncode
/MonoImageDict <<
/K -1
>>
/AllowPSXObjects false
/CheckCompliance [
/None
]
/PDFX1aCheck false
/PDFX3Check false
/PDFXCompliantPDFOnly false
/PDFXNoTrimBoxError true
/PDFXTrimBoxToMediaBoxOffset [
0.00000
0.00000
0.00000
0.00000
]
/PDFXSetBleedBoxToMediaBox true
/PDFXBleedBoxToTrimBoxOffset [
0.00000
0.00000
0.00000
0.00000
]
/PDFXOutputIntentProfile (None)
/PDFXOutputConditionIdentifier ()
/PDFXOutputCondition ()
/PDFXRegistryName ()
/PDFXTrapped /False
/CreateJDFFile false
/Description <<
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
/BGR <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>
/CHS <FEFF4f7f75288fd94e9b8bbe5b9a521b5efa7684002000410064006f006200650020005000440046002065876863900275284e8e9ad88d2891cf76845370524d53705237300260a853ef4ee54f7f75280020004100630072006f0062006100740020548c002000410064006f00620065002000520065006100640065007200200035002e003000204ee553ca66f49ad87248672c676562535f00521b5efa768400200050004400460020658768633002>
/CHT <FEFF4f7f752890194e9b8a2d7f6e5efa7acb7684002000410064006f006200650020005000440046002065874ef69069752865bc9ad854c18cea76845370524d5370523786557406300260a853ef4ee54f7f75280020004100630072006f0062006100740020548c002000410064006f00620065002000520065006100640065007200200035002e003000204ee553ca66f49ad87248672c4f86958b555f5df25efa7acb76840020005000440046002065874ef63002>
/CZE <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>
/DAN <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>
/DEU <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>
/ESP <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>
/ETI <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>
/FRA <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>
/GRE <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>
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
/HRV (Za stvaranje Adobe PDF dokumenata najpogodnijih za visokokvalitetni ispis prije tiskanja koristite ove postavke. Stvoreni PDF dokumenti mogu se otvoriti Acrobat i Adobe Reader 5.0 i kasnijim verzijama.)
/HUN <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>
/ITA <FEFF005500740069006c0069007a007a006100720065002000710075006500730074006500200069006d0070006f007300740061007a0069006f006e00690020007000650072002000630072006500610072006500200064006f00630075006d0065006e00740069002000410064006f00620065002000500044004600200070006900f900200061006400610074007400690020006100200075006e00610020007000720065007300740061006d0070006100200064006900200061006c007400610020007100750061006c0069007400e0002e0020004900200064006f00630075006d0065006e007400690020005000440046002000630072006500610074006900200070006f00730073006f006e006f0020006500730073006500720065002000610070006500720074006900200063006f006e0020004100630072006f00620061007400200065002000410064006f00620065002000520065006100640065007200200035002e003000200065002000760065007200730069006f006e006900200073007500630063006500730073006900760065002e>
/JPN <FEFF9ad854c18cea306a30d730ea30d730ec30b951fa529b7528002000410064006f0062006500200050004400460020658766f8306e4f5c6210306b4f7f75283057307e305930023053306e8a2d5b9a30674f5c62103055308c305f0020005000440046002030d530a130a430eb306f3001004100630072006f0062006100740020304a30883073002000410064006f00620065002000520065006100640065007200200035002e003000204ee5964d3067958b304f30533068304c3067304d307e305930023053306e8a2d5b9a306b306f30d530a930f330c8306e57cb30818fbc307f304c5fc59808306730593002>
/KOR <FEFFc7740020c124c815c7440020c0acc6a9d558c5ec0020ace0d488c9c80020c2dcd5d80020c778c1c4c5d00020ac00c7a50020c801d569d55c002000410064006f0062006500200050004400460020bb38c11cb97c0020c791c131d569b2c8b2e4002e0020c774b807ac8c0020c791c131b41c00200050004400460020bb38c11cb2940020004100630072006f0062006100740020bc0f002000410064006f00620065002000520065006100640065007200200035002e00300020c774c0c1c5d0c11c0020c5f40020c2180020c788c2b5b2c8b2e4002e>
/LTH <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>
/LVI <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>
/NLD (Gebruik deze instellingen om Adobe PDF-documenten te maken die zijn geoptimaliseerd voor prepress-afdrukken van hoge kwaliteit. De gemaakte PDF-documenten kunnen worden geopend met Acrobat en Adobe Reader 5.0 en hoger.)
/NOR <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>
/POL <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>
/PTB <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>
/RUM <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>
/RUS <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>
/SKY <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>
/SLV <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>
/SUO <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>
/SVE <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>
/TUR <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>
/ENU (Use these settings to create Adobe PDF documents best suited for high-quality prepress printing. Created PDF documents can be opened with Acrobat and Adobe Reader 5.0 and later.)
/UKR <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>
>>
/Namespace [
(Adobe)
(Common)
(1.0)
]
/OtherNamespaces [
<<
/AsReaderSpreads false
/CropImagesToFrames true
/ErrorControl /WarnAndContinue
/FlattenerIgnoreSpreadOverrides false
/IncludeGuidesGrids false
/IncludeNonPrinting false
/IncludeSlug false
/Namespace [
(Adobe)
(InDesign)
(4.0)
]
/OmitPlacedBitmaps false
/OmitPlacedEPS false
/OmitPlacedPDF false
/SimulateOverprint /Legacy
>>
<<
/AddBleedMarks false
/AddColorBars false
/AddCropMarks false
/AddPageInfo false
/AddRegMarks false
/ConvertColors /ConvertToCMYK
/DestinationProfileName ()
/DestinationProfileSelector /DocumentCMYK
/Downsample16BitImages true
/FlattenerPreset <<
/PresetSelector /MediumResolution
>>
/FormElements false
/GenerateStructure false
/IncludeBookmarks false
/IncludeHyperlinks false
/IncludeInteractive false
/IncludeLayers false
/IncludeProfiles false
/MultimediaHandling /UseObjectSettings
/Namespace [
(Adobe)
(CreativeSuite)
(2.0)
]
/PDFXOutputIntentProfileSelector /DocumentCMYK
/PreserveEditing true
/UntaggedCMYKHandling /LeaveUntagged
/UntaggedRGBHandling /UseDocumentProfile
/UseDocumentBleed false
>>
]
>> setdistillerparams
<<
/HWResolution [2400 2400]
/PageSize [612.000 792.000]
>> setpagedevice
|
| id | nasplib_isofts_kiev_ua-123456789-124875 |
| institution | Digital Library of Periodicals of National Academy of Sciences of Ukraine |
| issn | 0372-6436 |
| language | Ukrainian |
| last_indexed | 2025-12-07T16:11:57Z |
| publishDate | 2017 |
| publisher | Видавничий дім "Академперіодика" НАН України |
| record_format | dspace |
| spelling | Тукало, М.А. 2017-10-10T14:08:43Z 2017-10-10T14:08:43Z 2017 Нові підходи до створення антибіотиків для лікування мультирезистентних форм туберкульозу (стенограма наукової доповіді на засіданні Президії НАН України 14 червня 2017 р.) / М.А. Тукало // Вісник Національної академії наук України. — 2017. — № 8. — С. 53-58. — укр. 0372-6436 DOI: doi.org/10.15407/visn2017.08.053 https://nasplib.isofts.kiev.ua/handle/123456789/124875 Доповідь присвячено актуальним проблемам створення антибіотиків проти резистентних форм патогенних бактерій, зокрема туберкульозної палички (Mycobacterium tuberculosis). За результатами робіт, що виконуються в Інституті молекулярної біології і генетики НАН України, знайдено низку сполук, які ефективно пригнічують ріст туберкульозної палички і мають активність щодо відповідних резистентних штамів. Дві сполуки рекомендовано для подальших доклінічних і клінічних досліджень. Доклад посвящен актуальным проблемам создания антибиотиков против резистентных форм патогенных бактерий, в том числе туберкулезной палочки (Mycobacterium tuberculosis). По результатам работ, выполняемых в Институте молекулярной биологии и генетики НАН Украины, найден ряд соединений, которые эффективно подавляют рост туберкулезной палочки и обладают активностью в отношении соответствующих резистентных штаммов. Два соединения рекомендуется для дальнейших доклинических и клинических исследований. The report is devoted to the actual problems of creating antibiotics against resistant forms of pathogenic bacteria, in particular tuberculosis sticks (Mycobacterium tuberculosis). According to the results of the work carried out at the Institute of Molecular Biology and Genetics of NAS of Ukraine, a number of compounds have been found that effectively inhibit the growth of tuberculosis sticks and are active against corresponding resistant strains. Two compounds are recommended for further preclinical and clinical studies. uk Видавничий дім "Академперіодика" НАН України Вісник НАН України З кафедри Президії НАН України Нові підходи до створення антибіотиків для лікування мультирезистентних форм туберкульозу (стенограма наукової доповіді на засіданні Президії НАН України 14 червня 2017 р.) Новые подходы к созданию антибиотиков для лечения мультирезистентных форм туберкулеза (стенограмма научного доклада на заседании Президиума НАН Украины 14 июня 2017 года) New approaches to the creation of antibiotics for the treatment of multi-resistant forms of tuberculosis (Transcript of scientific report at the meeting of the Presidium of NAS of Ukraine, June 14, 2017) Article published earlier |
| spellingShingle | Нові підходи до створення антибіотиків для лікування мультирезистентних форм туберкульозу (стенограма наукової доповіді на засіданні Президії НАН України 14 червня 2017 р.) Тукало, М.А. З кафедри Президії НАН України |
| title | Нові підходи до створення антибіотиків для лікування мультирезистентних форм туберкульозу (стенограма наукової доповіді на засіданні Президії НАН України 14 червня 2017 р.) |
| title_alt | Новые подходы к созданию антибиотиков для лечения мультирезистентных форм туберкулеза (стенограмма научного доклада на заседании Президиума НАН Украины 14 июня 2017 года) New approaches to the creation of antibiotics for the treatment of multi-resistant forms of tuberculosis (Transcript of scientific report at the meeting of the Presidium of NAS of Ukraine, June 14, 2017) |
| title_full | Нові підходи до створення антибіотиків для лікування мультирезистентних форм туберкульозу (стенограма наукової доповіді на засіданні Президії НАН України 14 червня 2017 р.) |
| title_fullStr | Нові підходи до створення антибіотиків для лікування мультирезистентних форм туберкульозу (стенограма наукової доповіді на засіданні Президії НАН України 14 червня 2017 р.) |
| title_full_unstemmed | Нові підходи до створення антибіотиків для лікування мультирезистентних форм туберкульозу (стенограма наукової доповіді на засіданні Президії НАН України 14 червня 2017 р.) |
| title_short | Нові підходи до створення антибіотиків для лікування мультирезистентних форм туберкульозу (стенограма наукової доповіді на засіданні Президії НАН України 14 червня 2017 р.) |
| title_sort | нові підходи до створення антибіотиків для лікування мультирезистентних форм туберкульозу (стенограма наукової доповіді на засіданні президії нан україни 14 червня 2017 р.) |
| topic | З кафедри Президії НАН України |
| topic_facet | З кафедри Президії НАН України |
| url | https://nasplib.isofts.kiev.ua/handle/123456789/124875 |
| work_keys_str_mv | AT tukaloma novípídhodidostvorennâantibíotikívdlâlíkuvannâmulʹtirezistentnihformtuberkulʹozustenogramanaukovoídopovídínazasídanníprezidíínanukraíni14červnâ2017r AT tukaloma novyepodhodyksozdaniûantibiotikovdlâlečeniâmulʹtirezistentnyhformtuberkulezastenogrammanaučnogodokladanazasedaniiprezidiumananukrainy14iûnâ2017goda AT tukaloma newapproachestothecreationofantibioticsforthetreatmentofmultiresistantformsoftuberculosistranscriptofscientificreportatthemeetingofthepresidiumofnasofukrainejune142017 |