Значення Wnt/β-катенінового сигналінгу в ембріональному кардіогенезі, післянатальному формуванні та реконструкції міокарда

Wnt/β-катеніновий сигналінг відіграє важливу і різнопланову роль при закладанні, розвитку та життєдіяльності багатьох тканин хребетних, зокрема тканин серця. Роль Wnt/β-катенінового сигналінгу та β-катеніну в процесах кардіогенезу і функціонуванні дорослого міокарда остаточно не з’ясовано. Огляд є с...

Full description

Saved in:

Bibliographic Details
Date:	2014
Main Authors:	Півень, О.О., Пальчевська, О.Л., Лукаш, Л.Л.
Format:	Article
Language:	Ukrainian
Published:	Інститут клітинної біології та генетичної інженерії НАН України 2014
Series:	Цитология и генетика
Subjects:	Обзорные статьи
Online Access:	https://nasplib.isofts.kiev.ua/handle/123456789/126666
Tags:	Add Tag No Tags, Be the first to tag this record!
Journal Title:	Digital Library of Periodicals of National Academy of Sciences of Ukraine
Cite this:	Значення Wnt/β-катенінового сигналінгу в ембріональному кардіогенезі, післянатальному формуванні та реконструкції міокарда / О.О. Півень, О.Л. Пальчевська, Л.Л. Лукаш // Цитология и генетика. — 2014. — Т. 48, № 5. — С. 72-83. — Бібліогр.: 67 назв. — укр.

Institution

Digital Library of Periodicals of National Academy of Sciences of Ukraine

id	nasplib_isofts_kiev_ua-123456789-126666
record_format	dspace
spelling	nasplib_isofts_kiev_ua-123456789-1266662025-02-09T11:32:15Z Значення Wnt/β-катенінового сигналінгу в ембріональному кардіогенезі, післянатальному формуванні та реконструкції міокарда Значение Wnt/β-катенинового сигналинга в эмбриональном кардиогенезе, посленатальном формировании и реконструкции миокарда Role of Wnt/β-catenin signaling in embryonic cardiogenesis, postnatal formation and reconstruction of myocardium Півень, О.О. Пальчевська, О.Л. Лукаш, Л.Л. Обзорные статьи Wnt/β-катеніновий сигналінг відіграє важливу і різнопланову роль при закладанні, розвитку та життєдіяльності багатьох тканин хребетних, зокрема тканин серця. Роль Wnt/β-катенінового сигналінгу та β-катеніну в процесах кардіогенезу і функціонуванні дорослого міокарда остаточно не з’ясовано. Огляд є спробою узагальнити сучасні літературні дані про участь цього сигнального шляху в ембріогенезі та післянатальному розвитку серця, а також у функціонуванні дорослого міокарда як у нормі, так і при адаптації до стресів, старіння, що виражається в гіпертрофії та перебудові серцевого м’яза. На грунті експериментальних та оглядових робіт висунуто припущення, що Wnt/β-катеніновий сигнальний шлях залучений не лише до контролю процесів кардіогенезу, а й до процесів адаптації та реконструкції дорослого органу. Цей контроль має складний та багатостадійний характер, а β-катенін є перспективним кандидатом на роль мішені для розвитку нових підходів до терапії патологій дорослого міокарда. Wnt/β-катениновый сигналинг играет важную и разноплановую роль в закладке, развитии и жизнедеятельности многих тканей позвоночных, в том числе и ткани сердца. Роль Wnt/β-катенинового сигналинга и β-катенина в процессах кардиогенеза и функционирования взрослого миокарда до конца не выяснена. В обзоре предпринята попытка обобщить данные современной литературы об участии этого сигнального пути в эмбриогенезе и посленатальном развитии сердца, а также в функционировании взрослого миокарда как в норме, так и при адаптации к стрессам, а также старении, что выражается в гипертрофии и перестройке сердечной мышцы. На основании экспериментальных и обзорных работ выдвинуто предположение о том, что Wnt/β-катениновый сигнальный путь задействован не только в контроле кардиогенеза, но и в процессах адаптации и реконструкции взрослого органа. Этот контроль имеет сложный и многоэтапный характер, а-β катенин – перспективный кандидат на роль мишени для разработки новых подходов к терапии патологий взрослого миокарда. Wnt/β-catenin signaling has a great and diverse influence on the formation, development, and vital activity of a great number of vertebrate tissues, including heart tissue. The role of Wnt/β-catenin signaling and β-catenin itself in the processes of cardiogenesis and adult myocardium functioning is not fully elucidated to date. The current review regards the attempt to generalize contemporary literature data on participation of this signaling pathway in embryogenesis and postnatal heart development, as well as in adult myocardium functioning in normal conditions and during stress adaptation, and aging, resulting in hypertrophy and heart remodeling. Based on the experimental articles and reviews, we can assume that Wnt/β-catenin signaling pathway is involved not only in controlling the cardiogenesis but also in processes of adaptation and remodeling of the adult organ. This control can be characterized as complicated and multistep and β-catenin appears to be a prospective candidate as a target for development of new approaches to adult myocardium pathologies therapy. 2014 Article Значення Wnt/β-катенінового сигналінгу в ембріональному кардіогенезі, післянатальному формуванні та реконструкції міокарда / О.О. Півень, О.Л. Пальчевська, Л.Л. Лукаш // Цитология и генетика. — 2014. — Т. 48, № 5. — С. 72-83. — Бібліогр.: 67 назв. — укр. 0564-3783 DOI: 10.3103/S0095452714050077 https://nasplib.isofts.kiev.ua/handle/123456789/126666 577+616.1 uk Цитология и генетика application/pdf Інститут клітинної біології та генетичної інженерії НАН України
institution	Digital Library of Periodicals of National Academy of Sciences of Ukraine
collection	DSpace DC
language	Ukrainian
topic	Обзорные статьи Обзорные статьи
spellingShingle	Обзорные статьи Обзорные статьи Півень, О.О. Пальчевська, О.Л. Лукаш, Л.Л. Значення Wnt/β-катенінового сигналінгу в ембріональному кардіогенезі, післянатальному формуванні та реконструкції міокарда Цитология и генетика
description	Wnt/β-катеніновий сигналінг відіграє важливу і різнопланову роль при закладанні, розвитку та життєдіяльності багатьох тканин хребетних, зокрема тканин серця. Роль Wnt/β-катенінового сигналінгу та β-катеніну в процесах кардіогенезу і функціонуванні дорослого міокарда остаточно не з’ясовано. Огляд є спробою узагальнити сучасні літературні дані про участь цього сигнального шляху в ембріогенезі та післянатальному розвитку серця, а також у функціонуванні дорослого міокарда як у нормі, так і при адаптації до стресів, старіння, що виражається в гіпертрофії та перебудові серцевого м’яза. На грунті експериментальних та оглядових робіт висунуто припущення, що Wnt/β-катеніновий сигнальний шлях залучений не лише до контролю процесів кардіогенезу, а й до процесів адаптації та реконструкції дорослого органу. Цей контроль має складний та багатостадійний характер, а β-катенін є перспективним кандидатом на роль мішені для розвитку нових підходів до терапії патологій дорослого міокарда.
format	Article
author	Півень, О.О. Пальчевська, О.Л. Лукаш, Л.Л.
author_facet	Півень, О.О. Пальчевська, О.Л. Лукаш, Л.Л.
author_sort	Півень, О.О.
title	Значення Wnt/β-катенінового сигналінгу в ембріональному кардіогенезі, післянатальному формуванні та реконструкції міокарда
title_short	Значення Wnt/β-катенінового сигналінгу в ембріональному кардіогенезі, післянатальному формуванні та реконструкції міокарда
title_full	Значення Wnt/β-катенінового сигналінгу в ембріональному кардіогенезі, післянатальному формуванні та реконструкції міокарда
title_fullStr	Значення Wnt/β-катенінового сигналінгу в ембріональному кардіогенезі, післянатальному формуванні та реконструкції міокарда
title_full_unstemmed	Значення Wnt/β-катенінового сигналінгу в ембріональному кардіогенезі, післянатальному формуванні та реконструкції міокарда
title_sort	значення wnt/β-катенінового сигналінгу в ембріональному кардіогенезі, післянатальному формуванні та реконструкції міокарда
publisher	Інститут клітинної біології та генетичної інженерії НАН України
publishDate	2014
topic_facet	Обзорные статьи
url	https://nasplib.isofts.kiev.ua/handle/123456789/126666
citation_txt	Значення Wnt/β-катенінового сигналінгу в ембріональному кардіогенезі, післянатальному формуванні та реконструкції міокарда / О.О. Півень, О.Л. Пальчевська, Л.Л. Лукаш // Цитология и генетика. — 2014. — Т. 48, № 5. — С. 72-83. — Бібліогр.: 67 назв. — укр.
series	Цитология и генетика
work_keys_str_mv	AT pívenʹoo značennâwntbkatenínovogosignalínguvembríonalʹnomukardíogenezípíslânatalʹnomuformuvannítarekonstrukcíímíokarda AT palʹčevsʹkaol značennâwntbkatenínovogosignalínguvembríonalʹnomukardíogenezípíslânatalʹnomuformuvannítarekonstrukcíímíokarda AT lukašll značennâwntbkatenínovogosignalínguvembríonalʹnomukardíogenezípíslânatalʹnomuformuvannítarekonstrukcíímíokarda AT pívenʹoo značeniewntbkateninovogosignalingavémbrionalʹnomkardiogenezeposlenatalʹnomformirovaniiirekonstrukciimiokarda AT palʹčevsʹkaol značeniewntbkateninovogosignalingavémbrionalʹnomkardiogenezeposlenatalʹnomformirovaniiirekonstrukciimiokarda AT lukašll značeniewntbkateninovogosignalingavémbrionalʹnomkardiogenezeposlenatalʹnomformirovaniiirekonstrukciimiokarda AT pívenʹoo roleofwntbcateninsignalinginembryoniccardiogenesispostnatalformationandreconstructionofmyocardium AT palʹčevsʹkaol roleofwntbcateninsignalinginembryoniccardiogenesispostnatalformationandreconstructionofmyocardium AT lukašll roleofwntbcateninsignalinginembryoniccardiogenesispostnatalformationandreconstructionofmyocardium
first_indexed	2025-11-25T21:47:05Z
last_indexed	2025-11-25T21:47:05Z
_version_	1849800503281582080
fulltext	ISSN 0564–3783. Öèòîëîãèÿ è ãåíåòèêà. 2014. Ò. 48. ¹ 572 Wnt/ -êàòåí³íîâèé ñèãíàë³íã â³ä³ãðàº âàæëèâó ³ ð³çíî- ïëàíîâó ðîëü ïðè çàêëàäàíí³, ðîçâèòêó òà æèòòº- ä³ÿëüíîñò³ áàãàòüîõ òêàíèí õðåáåòíèõ, çîêðåìà òêà- íèí ñåðöÿ. Ðîëü Wnt/ -êàòåí³íîâîãî ñèãíàë³íãó òà -êàòåí³íó â ïðîöåñàõ êàðä³îãåíåçó ³ ôóíêö³îíóâàíí³ äî-ðîñëîãî ì³îêàðäà îñòàòî÷íî íå ç’ÿñîâàíî. Îãëÿä º ñïðîáîþ óçàãàëüíèòè ñó÷àñí³ ë³òåðàòóðí³ äàí³ ïðî ó÷àñòü öüîãî ñèãíàëüíîãî øëÿõó â åìáð³îãåíåç³ òà ï³ñëÿíàòàëüíîìó ðîçâèòêó ñåðöÿ, à òàêîæ ó ôóíê- ö³îíóâàíí³ äîðîñëîãî ì³îêàðäà ÿê ó íîðì³, òàê ³ ïðè àäàïòàö³¿ äî ñòðåñ³â, ñòàð³ííÿ, ùî âèðàæàºòüñÿ â ã³ïåðòðîô³¿ òà ïåðåáóäîâ³ ñåðöåâîãî ì’ÿçà. Íà ãðóíò³ åêñïåðèìåíòàëüíèõ òà îãëÿäîâèõ ðîá³ò âèñóíóòî ïðè- ïóùåííÿ, ùî Wnt/ -êàòåí³íîâèé ñèãíàëüíèé øëÿõ çà- ëó÷åíèé íå ëèøå äî êîíòðîëþ ïðîöåñ³â êàðä³îãåíåçó, à é äî ïðîöåñ³â àäàïòàö³¿ òà ðåêîíñòðóêö³¿ äîðîñëîãî îðãàíó. Öåé êîíòðîëü ìàº ñêëàäíèé òà áàãàòîñòà- ä³éíèé õàðàêòåð, à -êàòåí³í º ïåðñïåêòèâíèì êàí- äèäàòîì íà ðîëü ì³øåí³ äëÿ ðîçâèòêó íîâèõ ï³äõîä³â äî òåðàï³¿ ïàòîëîã³é äîðîñëîãî ì³îêàðäà. Êëþ÷îâ³ ñëîâà: êàðä³îãåíåç, äèôåðåíö³þâàííÿ, ì³îêàðä, ñèãíàëüíà ðåãóëÿö³ÿ, -êàòåí³í, Wnt-ñèãíàë³íã, ïàòî- ëîã³¿ ì³îêàðäà, ã³ïåðòðîô³ÿ, ðåãåíåðàö³ÿ. Âñòóï. Äîðîñëå ñåðöå — óí³êàëüíèé âèñîêîîðãàí³- çîâàíèé òà äèíàì³÷íèé îðãàí, çäàòíèé àäàïòóâàòè- ñÿ äî çì³íè ôóíêö³¿, ïîâ’ÿçàíî¿ ç³ ñòðåñîì, íàâàí- òàæåííÿìè àáî òðàâìàìè, ïåðåâàæíî çà ðàõóíîê çíà÷íèõ ðåêîíñòðóêö³é òà ã³ïåðòðîô³÷íîãî ðîñòó. Áåçë³÷ ñòðåñîâèõ ÷èííèê³â (ãåìîäèíàì³÷íèé ñòðåñ, íåéðîåíäîêðèííà ñèãíàëüíà ðåãóëÿö³ÿ, ã³ïåðòîí³÷- íà õâîðîáà, àîðòàëüíèé ñòåíîç ³ äèñôóíêö³ÿ êëàïà- í³â òà ³í.) ñïðè÷èíÿþòü ³ñòîòí³ ðåêîíñòðóêö³¿ ì³î- êàðäà àêòèâàö³ºþ âíóòð³øíüîêë³òèííèõ ñèãíàëüíî- ðåãóëÿòîðíèõ øëÿõ³â òà êîôàêòîð³â òðàíñêðèïö³¿ ó êàðä³îì³îöèòàõ. Âî÷åâèäü, ðîçóì³ííÿ ÿê ìîëåêóëÿðíî-ãåíåòè÷íèõ ïðîöåñ³â ðîçâèòêó ì³îêàðäà, òàê ³ éîãî àäàïòàö³¿ äî ñòðåñîâèõ ÷èííèê³â íàäçâè÷àéíî âàæëèâå äëÿ ðîç- ðîáêè íîâèõ ï³äõîä³â äî ë³êóâàííÿ õâîðîá ñåðöÿ. Ñàìå òîìó ó ñâî¿é åêñïåðèìåíòàëüí³é ðîáîò³ ìè çî- ñåðåäèëèñü íà äîñë³äæåíí³ ðîë³ îäíîãî ç îñíîâíèõ ñèãíàëüíî-ðåãóëÿòîðíèõ øëÿõ³â, çàëó÷åíèõ äî êîíò- ðîëþ êë³òèííîãî öèêëó, ïðîë³ôåðàö³¿, àïîïòîçó òà äèôåðåíö³þâàííÿ áàãàòüîõ òêàíèí òà îðãàí³â, âêëþ- ÷àþ÷è ³ ñåðöå. Wnt-ñèãíàëüíà ðåãóëÿö³ÿ êë³òèíè òà ðîëü -êàòåí³íó ó çàçíà÷åíèõ ïðîöåñàõ àêòèâíî âèâ÷àºòüñÿ [1,2], àëå ö³ëà íèçêà ïèòàíü ùîäî ôóíê- ö³¿ Wnt/ -êàòåí³íîâî¿ ðåãóëÿö³¿ ó ïðîöåñàõ êàðä³î- ãåíåçó ³ ôóíêö³îíóâàííÿ, àäàïòàö³¿ äî ñòðåñó òà ðå- êîíñòðóêö³¿ äîðîñëîãî ì³îêàðäà ëèøàþòüñÿ áåç îäíî- çíà÷íî¿ â³äïîâ³ä³. Ñòðóêòóðí³é ôóíêö³¿ -êàòåí³íó ó ïðîöåñàõ åìáð³îãåíåçó ³, çîêðåìà, ó êàðä³îãåíåç³ ïðè- ñâÿ÷åíî ö³ëèé ðÿä åêñïåðèìåíòàëüíèõ òà îãëÿäîâèõ ñòàòåé [3–7]. Ó äàíîìó îãëÿä³ íà ïðèêëàä³ íèçêè îðèã³íàëüíèõ ðîá³ò áóäå ðîçãëÿíóòî ðîëü Wnt/ -êà- òåí³íîâîãî ñèãíàë³íãó ó êàðä³îãåíåç³, ï³ñëÿíàòàëü- íîìó ôóíêö³îíóâàíí³ ì³îêàðäà, ðîçâèòêó ïàòîëîã³é ñåðöÿ òà éîãî ðåêîíñòðóêö³¿, à òàêîæ ïðîâåäåíî ïî- ð³âíÿííÿ åêñïåðèìåíòàëüíèõ äàíèõ, îòðèìàíèõ in vivo òà in vitro. Wnt ñèãíàëüíî-ðåãóëÿòîðíèé øëÿõ — åâîëþö³é- íî êîíñåðâàòèâíèé ìåõàí³çì êîíòðîëþ êë³òèííî¿ ïðîë³ôåðàö³¿ òà äèôåðåíö³àö³¿. Çàâäÿêè öüîìó Wnt- ñèãíàë³íã ìàº êðèòè÷íå çíà÷åííÿ íå ëèøå â åìá- ð³îãåíåç³ òà êàíöåðîãåíåç³, à é ïðè ðîçâèòêó ³ ôîð- ìóâàíí³ ì³îêàðäà: â³ä ñòîâáóðîâî¿ êë³òèíè äî ôóíê- ö³îíóþ÷îãî îðãàíó [1, 2, 8–10]. Âàðòî çàóâàæèòè, ùî ìîëåêóëÿðí³ êîìïîíåíòè, îðãàí³çàö³ÿ òà ôóíêö³îíóâàííÿ Wnt ñèãíàëüíî-ðåãó- ëÿòîðíîãî øëÿõó àêòèâíî òà øèðîêî äîñë³äæóþòüñÿ áàãàòüìà ãðóïàìè â÷åíèõ [8–10]. Íà ñüîãîäí³ íà- ОБЗОРНЫЕ СТАТЬИ УДК 577+616.1 ЗНАЧЕННЯ Wnt/ -КАТЕНІНОВОГО СИГНАЛІНГУ В ЕМБРІОНАЛЬНОМУ КАРДІОГЕНЕЗІ, ПІСЛЯНАТАЛЬНОМУ ФОРМУВАННІ ТА РЕКОНСТРУКЦІЇ МІОКАРДА О.О. ПІВЕНЬ, О.Л. ПАЛЬЧЕВСЬКА, Л.Л. ЛУКАШ Інститут молекулярної біології та генетики НАН України, Київ E-mail: o.o.piven@imbg.org.ua © Î.Î. Ï²ÂÅÍÜ, Î.Ë. ÏÀËÜ×ÅÂÑÜÊÀ, Ë.Ë. ËÓÊÀØ, 2014 ISSN 0564–3783. Öèòîëîãèÿ è ãåíåòèêà. 2014. Ò. 48. ¹ 5 73 Çíà÷åííÿ Wnt/ -êàòåí³íîâîãî ñèãíàë³íãó â åìáð³îíàëüíîìó êàðä³îãåíåç³ êîïè÷åíî ö³ëó íèçêó äàíèõ ùîäî îðãàí³çàö³¿ òà ðåàë³çàö³¿ Wnt-ñèãíàë³íãó â êë³òèí³, òîìó ìè íå áó- äåìî ðîçãëÿäàòè ïèòàííÿ ñòîñîâíî ê³ëüêîñò³ ìîëå- êóë Wnt, ðåöåïòîð³â òà ìîäóëÿòîð³â ñèãíàë³íãó, à ëèøå êîðîòêî íàãàäàºìî, ùî çà ìåõàí³çìîì ä³¿ âè- îêðåìëþþòü êàíîí³÷íèé ( -êàòåí³í çàëåæíèé) òà íåêàíîí³÷íèé Wnt-ñèãíàë³íãè (ðèñ. 1). Êàíîí³÷íèé Wnt-ñèãíàëüíèé øëÿõ º íàéäîñë³ä- æåí³øèì. Â³äîìî, ùî âàæëèâèì éîãî êîìïîíåíòîì º áàãàòîôóíêö³îíàëüíèé á³ëîê -êàòåí³í. Çà â³äñóò- íîñò³ Wnt-ë³ãàíä³â öèòîçîëüíèé -êàòåí³í çâ’ÿçóºòü- ñÿ ç äåãðàäóâàëüíèì êîìïëåêñîì, ÿêèé ñêëàäàºòüñÿ ³ç Axin, APC òà GSK3 , äå â³äáóâàºòüñÿ éîãî ôîñ- ôîðèëþâàííÿ òà ïîäàëüøà äåãðàäàö³ÿ ó ïðîòåîñî- ìàõ. Ïðè àêòèâàö³¿ Wnt-ñèãíàë³íãó â³äáóâàºòüñÿ äè- ñîö³àö³ÿ äåãðàäóâàëüíîãî êîìïëåêñó, âíàñë³äîê ÷îãî -êàòåí³í ñòàá³ë³çóºòüñÿ, ïðîíèêàº ó ÿäðî òà ðåãó- ëþº òðàíñêðèïö³þ ãåí³â-ì³øåíåé, çâ’ÿçóþ÷èñü ³ç òðàíñêðèïö³éíèì ôàêòîðîì TCF/LEF. Â³äîìî, ùî ïîíàä 80 ãåí³â ïåðåáóâàþòü ï³ä áåçïîñåðåäí³ì êîíò- ðîëåì êàíîí³÷íîãî Wnt-ñèãíàë³íãó, ñåðåä ÿêèõ âè- ÿâëåíî ãåíè, ùî êîíòðîëþþòü êë³òèííèé öèêë, ïðî- ë³ôåðàö³þ, äèôåðåíö³þâàííÿ òà áàãàòî ³íøèõ ïðî- öåñ³â [10]. Íåêàíîí³÷íèé Wnt-ñèãíàëüíèé øëÿõ íà ïðîòèâàãó êàíîí³÷íîìó íå çàëåæèòü â³ä ñòàòóñó -êàòåí³íó. Wnt/Ca2+-çàëåæíèé ñèãíàë³íã ðåãóëþºòüñÿ ÷åðåç ðåöåïòîð Fzd, àêòèâàö³ÿ îñòàííüîãî ñïðè÷èíÿº âè- â³ëüíåííÿ ³îí³â êàëüö³þ, ùî ïðèçâîäèòü äî ïîäàëü- øî¿ àêòèâàö³¿ «êàëüö³é-÷óòëèâèõ» åíçèì³â, òàêèõ ÿê ïðîòå¿íê³íàçà (ÐÊÑ), êàëüö³é/êàëüìîäóë³í-çàëåæíà ê³íàçà (CaMKII) àáî êàëüö³óíåð³í (CaCN). Âêëþ- ÷åííÿ ãåí³â-ì³øåíåé Wnt/JNK-ñèãíàë³íãó â³äáóâà- ºòüñÿ âíàñë³äîê àêòèâàö³¿ jun-N-òåðì³íàëüíî¿ ê³íàçè (JNK) ÃÒÔàçàìè ðîäèíè rho (ðèñ. 1). Â³äîìî, ùî íåêàíîí³÷íèé Wnt-ñèãíàëüíèé øëÿõ ïåðø çà âñå çàëó÷åíèé äî ðåãóëÿö³¿ ïîëÿðíîñò³ òà ì³ãðàö³¿ êë³òèíè â ðåçóëüòàò³ ðåîðãàí³çàö³é öèòîñêå- ëåòó. Âàðòî òàêîæ çàóâàæèòè, ùî íåêàíîí³÷íèé Wnt- ñèãíàëüíèé øëÿõ áåðå ó÷àñòü ó ðåãóëÿö³¿ àêòèâíîñò³ êàíîí³÷íîãî Wnt-ñèãíàë³íãó, à ñàìå ³íã³áóº éîãî. Îêð³ì íåêàíîí³÷íîãî Wnt-ñèãíàë³íãó, àíòàãîí³ñ- òàìè Wnt/ -êàòåí³íîâî¿ ñèãíàëüíî¿ ðåãóëÿö³¿ ìîæóòü áóòè é ³íø³ ñèãíàëüíî-ðåãóëÿòîðí³ øëÿõè. Â³äîìî, ùî Hippo-ñèãíàë³íã çäàòåí ðåãóëþâàòè àêòèâí³ñòü îñòàííüîãî, ï³äâèùóþ÷è âçàºìîä³þ ì³æ Taz òà Dvl ó öèòîïëàçì³, ùî ïðèçâîäèòü äî ³íã³áóâàííÿ Wnt/ - êàòåí³íîâîãî ñèãíàë³íãó [11, 12]. Âñòàíîâëåíî òàêîæ ñêëàäíèé âçàºìíèé âïëèâ ³ ðåãóëÿòîðí³ â³äíîñèíè ì³æ Bmp- òà êàíîí³÷íèì Wnt-ñèãíàë³íãàìè [13]. ²ñíóº ïðèïóùåííÿ ïðî ìîæëèâó âçàºìîä³þ FGF- òà Wnt-ñèãíàëüíèõ øëÿõ³â. Â³äîìî, ùî FGF-ñèãíà- ë³íã â³äáóâàºòüñÿ çà ó÷àñò³ PI3K-AKT, MAPK òà PLCr ñèãíàëüíèõ øëÿõ³â, à ñåðèí/òðåîí³íîâà ê³íàçà GSK3 º öåíòðàëüíèì êîìïîíåíòîì FGF-çàëåæíîãî PI3K-AKT-ñèãíàë³íãó [14]. Ó ñâîþ ÷åðãó GSK3 º êîìïîíåíòîì êàíîí³÷íîãî Wnt-ñèãíàë³íãó (ðèñ. 1) òîìó çì³íà ñòàòóñó GSK3 , îïîñåðåäêîâàíà àêòè- âàö³ºþ FGF-ñèãíàë³íãó, â³ðîã³äíî, âïëèâàòèìå ³ íà ðåãóëÿö³þ Wnt-ñèãíàë³íãó. Âàðòî çàóâàæèòè, ùî äàóí- ðåãóëÿö³ÿ GSK3 ï³ä ä³ºþ FGF-çàëåæíîãî PI3K- AKT-ñèãíàë³íãó ïðÿìèì ÷èíîì àêòèâóº ñèãíàëü- íèé êàñêàä SNAIL, à äàóí-ðåãóëÿö³ÿ ö³º¿ ê³íàçè ï³ä ä³ºþ êàíîí³÷íîãî Wnt-ñèãíàë³íãó îïîñåðåäêîâàíî âïëèâàº íà àêòèâàö³þ òîãî æ êàñêàäó ÷åðåç òðàíñ- êðèïö³þ á³ëê³â ðîäèíè FGF [14], õî÷à áåçïîñåðåä- í³é çâ’ÿçîê ì³æ Wnt- òà SNAIL-ñèãíàë³íãîì îñòà- òî÷íî íå âèÿâëåíèé. Îòæå, ðåãóëÿö³ÿ àêòèâíîñò³ Wnt-ñèãíàë³íãó òà ìî- ëåêóëÿðí³ ìåõàí³çìè âçàºìîä³¿ éîãî ç ³íøèìè ñèã- íàëüíèìè øëÿõàìè êë³òèíè, çàëó÷åíèìè äî ðåãóëÿ- ö³¿ ïðîë³ôåðàö³¿, äèôåðåíö³àö³¿ òà ³íøèõ ïðîöåñ³â, º Ðèñ. 1. Ñõåìàòè÷íå çîáðàæåííÿ Wnt ñèãíàëüíîãî øëÿõó: à – êàíîí³÷íèé Wnt ñèãíàëüíèé øëÿõ (I); á – íåêàíîí³÷íèé Wnt ñèãíàëüíèé øëÿõ, âêëþ÷àº â ñåáå ïðèíàéìí³ äâ³ ã³ëêè: Ca2+/ïðîòå¿íê³íàçà– Ñ-çàëåæíèé (II) òà RhoA/JNK-çàëåæíèé øëÿõè (III): Wnt – ñåêðåòîðí³ Wnt-ë³ãàíäè; ÖÑ – öèòîñêåëåò; ÖÏÌ – öèòîïëàçìàòè÷íà ìåìáðàíà; ÒÑ – òðàíñ- êðèïö³ÿ; Fzd – á³ëêè, ñïîð³äíåí³ ç á³ëêàìè Frizzled; Lrp – á³ëêè, ñïîð³äíåí³ ç ðåöåïòîðàìè äî ë³ïîïðî- òå¿ä³â íèçüêî¿ ù³ëüíîñò³; Dvl – âíóòð³øíüîêë³òèí- íèé åôåêòîðíèé á³ëîê dishevelled, àêòèâàö³ÿ îñòàí- íüîãî ïðè âçàºìîä³¿ ç êîìïëåêñîì Fzd/Lrp ïðèçâî- äèòü äî ñòàá³ë³çàö³¿ -êàòåí³íó; PKC – ïðîòå¿íê³íàçà Ñ; CaÑKII – êàëüìîäóë³í-çàëåæíà ïðîòå¿íê³íàçà äðó- ãîãî òèïó; Rho/Rac, JNK – ê³íàçè, ÿê³ àêòèâóþòüñÿ â RhoA/JNK ñèãíàëüíîìó [1, 11] ISSN 0564–3783. Öèòîëîãèÿ è ãåíåòèêà. 2014. Ò. 48. ¹ 574 Î.Î. Ï³âåíü, Î.Ë. Ïàëü÷åâñüêà, Ë.Ë. Ëóêàø íàäçâè÷àéíî âàæëèâèì, àëå íåäîñòàòíüî âèñâ³òëå- íèì ïèòàííÿì ó ñó÷àñí³é íàóêîâ³é ë³òåðàòóð³. Ðîëü Wnt/ -êàòåí³íîâî¿ ñèãíàëüíî¿ ðåãóëÿö³¿ ó äè- ôåðåíö³þâàíí³ ñòîâáóðîâî¿ êë³òèíè. Ñòîâáóðîâ³ êë³- òèíè (ÑÊ) ³íòåíñèâíî äîñë³äæóþòü ïðîòÿãîì îñ- òàííüîãî äåñÿòèë³òòÿ. Ó äàíîìó ðîçä³ë³ îãëÿäó ìè çóïèíèìîñÿ ëèøå íà ïèòàííÿõ ðåãóëÿö³¿ äèôåðåí- ö³þâàííÿ ñòîâáóðîâèõ êë³òèí ó íàïðÿìêó êàðä³î- ì³îöèò³â ÿê ïðîòÿãîì åìáð³îãåíåçó, òàê ³ ïðè ðå- êîíñòðóêö³¿ ì³îêàðäà ññàâö³â. Ó ñó÷àñíèõ äîñë³äæåííÿõ çíà÷íà óâàãà ïðèä³ëÿ- ºòüñÿ ç’ÿñóâàííþ îñîáëèâîñòåé ôåíîòèïó ÑÊ ñåð- öÿ òà ñèãíàëüíèì øëÿõàì, ÿê³ çàáåçïå÷óþòü ¿õíþ ïðîë³ôåðàö³þ òà äèôåðåíö³àö³þ. Íà ñüîãîäí³ â³äî- ìî, ùî æèòòºä³ÿëüí³ñòü ÑÊ "³ÅÑÊ" ïåðåáóâàº ï³ä êîíòðîëåì òàêèõ ñèãíàëüíî-ðåãóëÿòîðíèõ øëÿõ³â, ÿê TGF- 1/BMP, Wnt, SMAD, Nadal, Notch, Hedgehog, FGF òà àêòèâ³í îïîñåðåäêîâàíîãî ñèãíàëüíîãî øëÿõó (ðèñ. 2), à òàêîæ ñèãíàëüíèõ øëÿõ³â, â ÿêèõ çàä³ÿíà òèðîçèí-ê³íàçà òà òàê³ íåâåëèê³ ìîëåêóëè, ÿê ðåòè- íîºâà êèñëîòà [16–20]. Äëÿ ï³äòðèìàííÿ ïîïóëÿö³¿ ïðîãåí³òîðíèõ ÑÊ íåîáõ³äíîþ º àêòèâàö³ÿ òàêèõ ñèãíàëüíèõ øëÿõ³â, ÿê Wnt ³ Notch, òà øëÿõ³â, â ÿêèõ çàä³ÿí³ á³ëêè ðîäèíè FGF . Ñèãíàëüí³ øëÿõè Hedgehog òà BMP – â³äîì³ àíòàãîí³ñòè öüîãî ïðîöåñó, ïðè÷îìó îñòàíí³é º àíòàãîí³ñòîì Wnt-øëÿõó ïîðÿä ç ä³ºþ ³íøèõ ìîäóëÿòîð³â (á³ëêè sFRP òà DKK). Ñë³ä çàóâàæèòè, ùî BMP-øëÿõ º íàäçâè÷àéíî âàæëèâèì äëÿ ðåãóëÿö³¿ äèôåðåíö³àö³¿ ïðîãåí³òîðíèõ ÑÊ. Óñ³ çàçíà÷åí³ ñèãíàëüí³ øëÿõè áåçïîñåðåäíüî çàëó÷åí³ äî ðåãóëþâàííÿ äîë³ ÑÊ (ï³äòðèìàííÿ ïî- ïóëÿö³é ÑÊ, ïðîë³ôåðàö³¿ òà äèôåðåíö³àö³¿ ÑÊ), ³ ¿õíÿ ä³ÿëüí³ñòü çàëåæèòü â³ä áàãàòüîõ ÷èííèê³â. Äî- ëÿ ÑÊ âèçíà÷àºòüñÿ íå ëèøå àêòèâàö³ºþ ÷è ïðè- ãí³÷åííÿì òîãî ÷è ³íøîãî ñèãíàë³íãó, à é çàëåæèòü â³ä ñêëàäíî¿ âçàºìîä³¿ ì³æ çàçíà÷åíèìè ñèãíàëüíî- ðåãóëÿòîðíèìè øëÿõàìè. Îñòàíí³é òåì³ ìîæíà ïðè- ñâÿòèòè îêðåìèé îãëÿä ë³òåðàòóðè, àëå â äàí³é ðî- áîò³ ìè çîñåðåäèìîñü íà ðîë³ Wnt-ñèãíàë³íãó â ïðîöåñàõ ï³äòðèìàííÿ ïîïóëÿö³é ÑÊ òà ¿õíüîãî äèôåðåíö³þâàííÿ â êàðä³îì³îöèòè. ²ñíóº êîíöåïö³ÿ, çã³äíî ç ÿêîþ âïëèâ Wnt-ñèãíà- ë³íãó íà ÅÑÊ ëþäèíè (ÅÑÊë) º áàãàòîâåêòîðíèì òà çàëåæèòü â³ä äîäàòêîâèõ çîâí³øí³õ òà âíóòð³øí³õ ñèãíàë³â. In vivo ö³ ñèãíàëè òà ì³êðîîòî÷åííÿ çàáåç- ïå÷óþòü ôîðìóâàííÿ í³ø³, äå ÅÑÊë êîíêóðóþòü çà ìîëåêóëè ðîñòîâèõ ôàêòîð³â, ê³ëüê³ñòü ÿêèõ îáìå- æåíà, ùî â ñâîþ ÷åðãó çàáåçïå÷óº çáåðåæåííÿ áàëàí- ñó ì³æ ï³äòðèìàííÿì ³ ñàìîâ³äíîâëåííÿì ïîïóëÿö³¿ òà äèôåðåíö³þâàííÿì ÑÊ [25, 26]. Åêñïåðèìåíòàëüíî âñòàíîâëåíî, ùî Wnt-ñèãíà- ë³íã íåîáõ³äíèé äëÿ ñàìîâ³äíîâëåííÿ ïîïóëÿö³é ÑÊ òà ÅÑÊ [26]. Òàê, àêòèâàö³ÿ éîãî çàáåçïå÷óº ðîç- ìíîæåííÿ çð³ëèõ ãåìàòîïîåòè÷íèõ ïðîãåí³òîðíèõ êë³òèí in vitro çà óìîâè ïðèñóòíîñò³ ³íøèõ ñòèìóë³â [26, 27]. Â åêñïåðèìåíòàõ ³n vivo ïîêàçàíî, ùî àê- òèâàö³ÿ Wnt/ -êàòåí³íîâîãî ñèãíàë³íãó ñïîñòåð³ãà- ºòüñÿ â ÑÊ, ùî äèôåðåíö³þþòüñÿ, ³ çàáåçïå÷óº êî- ðîòêîñòðîêîâå ðîçìíîæåííÿ ïîïóëÿö³é ïðîãåí³òîð- íèõ êë³òèí. Ïðîòå äåòàëüí³ø³ äîñë³äæåííÿ ïîêàçàëè, ùî àêòèâàö³ÿ Wnt/ -êàòåí³íîâîãî ñèãíàë³íãó º òèì- ÷àñîâîþ, ³ ³ñíóþòü ìåõàí³çìè äëÿ ¿¿ ðåïðåñ³¿ â ÑÊ. Îòðèìàí³ åêñïåðèìåíòàëüí³ äàí³ ëîã³÷íî ïîÿñíþþòü ìåõàí³çì ï³äòðèìàííÿ ïóëó ÑÊ in vivo [28]. ²íøè- ìè àâòîðàìè âñòàíîâëåíî, ùî çà â³äñóòíîñò³ àíòè- äèôåðåíö³þâàëüíèõ ñòèìóë³â àáî ïðè ³íäóêö³¿ ïðî- öåñ³â ðåãåíåðàö³¿ ñàìå àêòèâàö³ÿ Wnt-ñèãíàë³íãó ïî- çèòèâíî âïëèâàº íà ïðîöåñ ñïåöèô³êàö³¿ ÑÊ, çîêðåìà çàáåçïå÷óº äèôåðåíö³àö³þ â ïåâíîìó íàïðÿìêó. Wnt- Ðèñ. 2. Âçàºìîä³ÿ îñíîâíèõ ñèãíàëüíèõ øëÿõ³â ó ÑÊ ÷åðåç â³äïîâ³äí³ ë³ãàíäè: BMP4 – ÷ëåí ðîäèíè á³ëê³â BMP (bone morfogenic protein), ÿêà íàëåæèòü äî ñóïåððîäèíè á³ëê³â FGF [18, 20]; IHH (Indi- anhedgehogprotein) – ÷ëåí ðîäèíè á³ëê³â hedgehog, îñíîâíèõ ìåä³àòîð³â ñèãíàëüíîãî øëÿõó Hedgehog; JAG1 (proteinjagged-1), JAG2 (proteinjagged-2) – ë³- ãàíäè Notch-ðåöåïòîð³â, êîìïîíåíò³â ñèãíàëüíîãî øëÿõó Notch [21–23]; DKK1 (dickkopf-related pro- tein) – ÷ëåí ðîäèíè á³ëê³â dickkopf, ÿêà â³äîìà ñâî¿ì ³íã³áóâàëüíèì âïëèâîì íà ñèãíàëüíèé øëÿõ Wnt [24]; WNT – ë³ãàíäè ñèãíàëüíîãî øëÿõó Wnt [24, 20]; sFRP1 (Secretedfrizzled-relatedprotein 1) – ìîäóëÿòîðè ñèãíàëüíîãî øëÿõó Wnt [24]; FGF20 (Fibroblast growth factor 20) – ÷ëåí ðîäèíè FGF ; ñêîðî÷åííÿ: ÄÊ – äèôåðåíö³éîâàí³ êë³òèíè; ÌÊ – ìåçåíõ³ìàëüí³ êë³òèíè; ÏÊ – ïðîãåí³òîðí³ êë³òèíè [14, 20]. Çîêðåìà, äëÿ ï³äòðèìàííÿ ïîïóëÿö³¿ ïðî- ãåí³òîðíèõ ÑÊ íåîáõ³äíîþ º àêòèâàö³ÿ òàêèõ ñèã- íàëüíèõ øëÿõ³â, ÿê Wnt, Notch, òà øëÿõ³â, â ÿêèõ çàä³ÿí³ á³ëêè ðîäèíè FGF . Â³äîìèìè àíòàãîí³ñòàìè öüîãî ïðîöåñó º ñèãíàëüí³ øëÿõè Hedgehog òà BMP, ïðè÷îìó îñòàíí³é º àíòàãîí³ñòîì Wnt-øëÿõó ïîðÿä ç ä³ºþ é ³íøèõ ìîäóëÿòîð³â (òàêèõ ÿê á³ëêè sFRP òà DKK). Âàðòî òàêîæ çàçíà÷èòè, ùî BMP-øëÿõ º íàäçâè÷àéíî âàæëèâèì äëÿ ðåãóëÿö³¿ äèôåðåíö³àö³¿ ïðîãåí³òîðíèõ ÑÊ ISSN 0564–3783. Öèòîëîãèÿ è ãåíåòèêà. 2014. Ò. 48. ¹ 5 75 Çíà÷åííÿ Wnt/ -êàòåí³íîâîãî ñèãíàë³íãó â åìáð³îíàëüíîìó êàðä³îãåíåç³ ñèãíàë³íã ñòèìóëþº ïðîë³ôåðàö³þ òà ð³ñò êë³òèí, ïðè öüîìó ïîêàçàíî, ùî -êàòåí³í ñòèìóëþº åêñ- ïðåñ³þ òåëîìåðàçè îïîñåðåäêîâàíî ÷åðåç åêñïðåñ³þ ãåíà c-myc [28]. Ðÿä äîñë³äæåíü ïðèñâÿ÷åíî âèâ÷åííþ ìîëåêó- ëÿðíîãî êîíòðîëþ êàðä³îãåíåçó ç âèêîðèñòàííÿì ÅÑÊ ìèø³ in vitro. Â îäí³é ç öèõ ðîá³ò [29] àâòîðàì âäàëîñÿ ïîêàçàòè âñþ ñêëàäí³ñòü ðîë³ Wnt/ -êàòå- í³íîâîãî ñèãíàë³íãó ïðîòÿãîì äèôåðåíö³þâàííÿ ÑÊ ó êàðä³îì³îöèòè ÷è ãåìàòîïîåòè÷í³ êë³òèíè/êë³òèíè ñóäèí, à òàêîæ çàëåæí³ñòü ö³º¿ ðîë³ â³ä ñòàä³¿ ðîçâèò- êó òà äåÿêèõ ³íøèõ ÷èííèê³â (ðèñ. 3). Äîñë³äæåííÿ, ïðîâåäåí³ in vitro íà ÅÑÊ ìèø³, ïðîäåìîíñòðóâàëè, ùî àêòèâàö³ÿ êàíîí³÷íîãî Wnt- ñèãíàëüíîãî øëÿõó ïðèçâîäèëà äî äèôåðåíö³þâàí- íÿ îñòàíí³õ ó êë³òèíè ìåçîäåðìè òà çàáåçïå÷óâàëà åôåêòèâí³øó äèôåðåíö³àö³þ â êàðä³îì³îöèòè, îäíàê òîä³ çàïóñêàâñÿ ³ ìåõàí³çì ðåïðåñ³¿ öüîãî ñèãíàëüíîãî øëÿõó [30]. Íàïðîòèâàãó öüîìó ïîêàçàíî, ùî àê- òèâàö³ÿ Wnt-ñèãíàë³íãó íà ï³çí³øèõ ñòàä³ÿõ (6–9-òà äîáà ãåñòàö³¿) ïðèçâîäèëà äî çíèæåííÿ åôåêòèâíîñ- ò³ äèôåðåíö³àö³¿ ÅÑÊ ó êàðä³îì³îöèòè [30]. Àíàë³ç òà åêñòðàïîëÿö³ÿ ðåçóëüòàò³â öèõ äîñë³äæåíü âëàñíå ³ äàëè çìîãó âèÿâèòè ðîëü Wnt-ñèãíàë³íãó â êàðä³î- ãåíåç³ çàëåæíî â³ä ñòàä³¿ ðîçâèòêó in vivo [14, 29]. Ðîçãëÿäàþ÷è çíà÷åííÿ Wnt-ñèãíàë³íãó äëÿ ïðî- öåñó äèôåðåíö³þâàííÿ ÑÊ ó êàðä³îì³îöèòè, íåîá- õ³äíî çàçíà÷èòè, ùî íàäçâè÷àéíî âàæëèâó ðîëü ó êàðä³îãåíåç³ in vivo â³ä³ãðàº âçàºìîä³ÿ ì³æ BMP- òà Wnt-ñèãíàëüíèìè øëÿõàìè [14, 17, 25, 29, 30]. Àíà- ë³ç íèçêè åêñïåðèìåíòàëüíèõ ðîá³ò ñâ³ä÷èòü ïðî òå, ùî öÿ âçàºìîä³ÿ ìàº àíòàãîí³ñòè÷íèé õàðàêòåð ³ çä³éñíþºòüñÿ â ñóâîðèõ ÷àñîâèõ ìåæàõ. Ðåãóëÿö³ÿ öèõ ñèãíàë³â çàãàëîì íåîáõ³äíà íà âñ³õ ñòàä³ÿõ ôîð- ìóâàííÿ ñåðöÿ: ïðè çàêëàäàíí³ ìåçîäåðìè íà ñòàä³¿ ãàñòðóëÿö³¿ (àêòèâàö³ÿ Wnt-ñèãíàë³íãó), äëÿ ïðåñïå- öèô³êàö³¿ ïðèì³òèâíèõ ïðîãåí³òîðíèõ êë³òèí ó ìå- æàõ êàðä³îãåííî¿ ìåçîäåðìè (àêòèâàö³ÿ Wnt-ñèã- íàë³íãó), íà åòàï³ ñïåöèô³êàö³¿ êë³òèí-ïîïåðåäíè- ê³â ïåðâèííîãî òà âòîðèííîãî êàðä³îãåííèõ ïîë³â ó êàðä³îãåíí³é ìåçîäåðì³ (³íã³áóâàííÿ Wnt-ñèãíàë³í- ãó), ïðè ïîäàëüø³é äèôåðåíö³àö³¿ öèõ êë³òèí ó êàðä³îì³îöèòè ïåðâèííîãî ïîëÿ (³íã³áóâàííÿ Wnt- ñèãíàë³íãó), äëÿ ï³äòðèìàííÿ êë³òèí-ïîïåðåäíèê³â âòîðèííîãî ïîëÿ (àêòèâàö³ÿ Wnt-ñèãíàë³íãó), äëÿ äèôåðåíö³þâàííÿ êë³òèí âòîðèííîãî êàðä³îãåííîãî ïîëÿ â êàðä³îì³îöèòè (³íã³áóâàííÿ Wnt-ñèãíàë³íãó), äëÿ ôîðìóâàííÿ âèíîñíîãî òðàêòó ñåðöÿ, ïåðåäñåðäü òà øëóíî÷ê³â, à òàêîæ ñåïò ñåðöÿ. Îòæå, òîíêà âçàºìîä³ÿ – âçàºìîðåãóëÿö³ÿ ì³æ BMP- òà Wnt-ñèãíàë³íãàìè íåîáõ³äíà äëÿ ñïåöèô³- êàö³¿ êàðä³àëüíèõ êë³òèí-ïîïåðåäíèê³â, ï³äòðèìàííÿ òà äèôåðåíö³þâàííÿ ïîïóëÿö³é êàðä³îì³îöèò³â òà êë³òèí ãëàäåíüêèõ ì’ÿç³â ó åìáð³îíàëüíîìó ðîçâèò- êó ñåðöÿ [14]. Çâàæàþ÷è íà ïîîäèíîê³ åêñïåðè- ìåíòàëüí³ äàí³ ùîäî ðîë³ é ³íøèõ ñèãíàëüíî-ðåãó- ëÿòîðíèõ øëÿõ³â ó ôóíêö³îíóâàíí³ ÅÑÊ [17, 18, 21, 23, 26, 27, 31, 32], ïðèïóñêàºìî, ùî ³ñíóº âçàº- ìîä³ÿ – âçàºìîðåãóëÿö³ÿ íå ëèøå ì³æ BMP- òà Wnt- ñèãíàë³íãàìè, à é ì³æ ³íøèìè ñèãíàëüíî-ðåãóëÿ- òîðíèìè øëÿõàìè ó ïðîöåñàõ êàðä³îãåíåçó. Íà êî- ðèñòü òàêîãî ïðèïóùåííÿ ñâ³ä÷àòü ïîîäèíîê³ åêñïå- ðèìåíòàëüí³ ðîáîòè, çîêðåìà ïîêàçàíî, ùî àêòèâ³í- À-çàëåæíèé ñèãíàëüíî-ðåãóëÿòîðíèé øëÿõ çàëó÷å- íèé ó ï³äòðèìàííÿ ïëþðèïîòåíòíîñò³ ÅÑÊë in vitro, àëå íå in vivo [33]. Àíàë³çóþ÷è åêñïåðèìåíòàëüí³ äàí³, ìîæíà âè- ñëîâèòè ïðèïóùåííÿ, ùî FGF, Wnt òà Hedgehog ïðèíöèïîâî âàæëèâ³ äëÿ â³äíîâëåííÿ òà ï³äòðè- ìàííÿ ïîïóëÿö³¿ ÅÑÊë, òîä³ ÿê àêòèâàö³ÿ BMP- òà Notch-ñèãíàë³íã³â ïðèçâîäèòü äî äèôåðåíö³þ- âàííÿ îñòàíí³õ. Íåçâàæàþ÷è íà òå, ùî òðèâàëèé ÷àñ çàãàëüíî- âèçíàíîþ áóëà äóìêà, í³áè äîðîñëå ñåðöå º îðãàíîì, ÿêèé äîñÿãíóâ ñâîº¿ òåðì³íàëüíî¿ äèôåðåíö³àö³¿, à êàðä³îì³îöèòè íå çäàòí³ äî ðîçìíîæåííÿ, íàêîïè- ÷óºòüñÿ âñå á³ëüøå äàíèõ ïðî çäàòí³ñòü ñåðöåâîãî ì’ÿçó äî â³äíîâëåííÿ ³ â òîìó ÷èñë³ çàâäÿêè ñàìå ñòîâáóðîâèì êë³òèíàì [34–36]. Íå ³ñíóº ºäèíî¿ äóìêè ùîäî ïîõîäæåííÿ öèõ ÑÊ. Çà ë³òåðàòóðíèìè äàíèìè öå ìîæóòü áóòè âëàñí³ ñòîâáóðîâ³ êë³òèíè ñåðöåâî¿ òêàíèíè, ìàëîäèôåðåíö³éîâàí³ êàðä³îì³îöèòè àáî Ðèñ. 3. Ðîëü Wnt/ -êàòåí³íîâîãî ñèãíàë³íãó ó ïðîöåñ³ äèôåðåíö³þâàííÿ ÑÊ ó êàðä³î- ì³îöèòè òà ãåìàòîïîåòè÷í³ êë³òèíè/êë³òèíè ñóäèí [29] ISSN 0564–3783. Öèòîëîãèÿ è ãåíåòèêà. 2014. Ò. 48. ¹ 576 Î.Î. Ï³âåíü, Î.Ë. Ïàëü÷åâñüêà, Ë.Ë. Ëóêàø ÑÊ, ÿê³ ì³ãðóâàëè â ñåðöå ç ³íøèõ îðãàí³â òà òêàíèí [37]. Äîñë³äíèêàì âäàëîñü âèÿâèòè ïîïóëÿö³þ êàð- ä³àëüíèõ ïðîãåí³òîðíèõ êë³òèí, ÿê³ åêñïðåñóþòü MHC-ïðîìîòîð òà òðàíñêðèïö³éí³ ôàêòîðè GATA4 ³ Tbx5, ùî õàðàêòåðíî äëÿ ïðîãåí³òîðíèõ êë³òèí ïåðøîãî êàðä³àëüíîãî ïîëÿ, ÿê³ ó ñâîþ ÷åðãó çàëó÷å- í³ ó çàêëàäàííÿ ë³âîãî øëóíî÷êà â åìáð³îíàëüíîìó êàðä³îãåíåç³ [37]. Îòæå, ë³òåðàòóðí³ äàí³, ùî ñòîñóþòüñÿ ó÷àñò³ Wnt- ñèãíàë³íãó â æèòòºä³ÿëüíîñò³ ÑÊ, ÷èñëåíí³ òà ð³çíî- ìàí³òí³, àëå ñóïåðå÷ëèâ³, ùî ïîÿñíþºòüñÿ ð³çíèìè óìîâàìè åêñïåðèìåíò³â òà êðèòåð³ÿìè îö³íêè îòðè- ìàíèõ äàíèõ. Ç ïåâí³ñòþ ìîæíà ï³äñóìóâàòè, ùî ïðîöåñè ñàìîâ³äíîâëåííÿ òà äèôåðåíö³þâàííÿ ÑÊ ïåðåáóâàþòü ï³ä òîíêî íàëàøòîâàíîþ ðåãóëÿö³ºþ êëþ÷îâèìè ñèãíàëüíî-ðåãóëÿòîðíèìè øëÿõàìè: Wnt, Hedgehog, TGF- /Bmp, Notch òà ðåöåïòîðîì òèðî- çèíîâî¿ ê³íàçè. Íà ïðèêëàä³ äàíèõ, îòðèìàíèõ ó äîñë³äàõ in vitro, ç’ÿñîâàíî, ùî ÿê êàðä³îì³îãåííà ³íäóêö³ÿ, òàê ³ ðîçâèòîê êë³òèí êðîâ³ òà ñóäèí ïåðåáóâàþòü ï³ä êîíòðîëåì Wnt-ñèãíàë³íãó, ³ öåé êîíòðîëü çä³éñíþºòüñÿ çàëåæíî â³ä ñòàä³¿ ðîçâèòêó ñòîâáóðîâèõ àáî ïðîãåí³òîðíèõ êë³òèí. Íå âàðòî çà- áóâàòè ³ ïðî ðîëü îñòàíí³õ ó ïðîöåñàõ ðåïàðàö³¿ ì³î- êàðäà, ÿê³ âî÷åâèäü ïåðåáóâàþòü ï³ä êîíòðîëåì íå ëèøå Wnt-ñèãíàë³íãó, à é ³íøèõ ñèãíàëüíèõ øëÿõ³â. Ðîëü Wnt/ -êàòåí³íîâîãî ñèãíàë³íãó ó êàðä³îãåíåç³. Ñòðóêòóðíó òà ñèãíàëüíó ôóíêö³¿ -êàòåí³íó ï³ä ÷àñ åìáð³îíàëüíîãî ðîçâèòêó äîñë³äæóâàëè ³ç âèêîðèñ- òàííÿì íîêàóòíèõ òà òðàíñãåííèõ ìèøåé. Ó ðåçóëü- òàò³ òàêèõ ðîá³ò âñòàíîâëåíî, ùî äåëåö³ÿ -êàòåí³íó íà ñòàä³¿ çèãîòè ñïðè÷èíÿëà ñåðéîçí³ äåôåêòè ãàñò- ²íäóêîâàí³ òêàíèíîñïåöèô³÷í³ ìóòàö³¿, ùî ïðèçâîäÿòü äî âòðàòè àáî àêòèâàö³¿ ñèãíàëüíî¿ ôóíêö³¿ -êàòåí³íó ó ìèøåé ï³ä ÷àñ êàðä³îãåíåçó Ïðèì³òêè. LOF – âòðàòà ôóíêö³¿; GOF – àêòèâàö³ÿ ñèãíàëüíî¿ ôóíêö³¿. * Êë³òèíè ï³çíüî¿ ìåçîäåðìè. Êë³òèíè, ùî åêñïðåñóþòü ìàðêåðíèé á³ëîê ãëàäåíüêèõ ì’ÿç³â 22 . * Êë³òèíè, ùî åêñïðåñóþòü åíõàíñåðíèé ôàêòîð ì³îöèò³â 2C (Myocyte enhancer factor 2C), ÿêèé çàáåçïå÷óº íîðìàëüíèé ðîçâèòîê ïîõ³äíèõ ïîïåðåäíèê³â îáîõ êàðä³îãåííèõ ïîë³â. Cre-ë³í³ÿ Ëîêàë³çàö³ÿ åêñïðåñ³¿ áàêòåð³àëüíî¿ Cre-ðåêîìá³íàçè Âïëèâ íà àêòèâí³ñòü -êàòåí³íó Ôåíîòèï Ïîñèëàííÿ Mesp1 cre * Nkx2.5 cre Sm22 cre Isl1 cre Mef2c-AHF Cre * Wnt1 cre Tie2 cre GATA5 cre K19 cre Â óñüîìó ñåðö³ Ó êë³òèíàõ-ïîïåðåäíèêàõ óñ³õ êàðä³àëüíèõ êë³òèí Êàðä³îì³îöèòè òà êë³òèíè åíäîòåë³þ Êë³òèíè âòîðèííîãî êàðä³î- ãåííîãî ïîëÿ Êë³òèíè äðóãîãî ñåðöåâîãî ïîëÿ Êë³òèíè íåðâîâîãî ãðåáåíÿ, ùî ì³ñòÿòüñÿ â ñåðö³ (neural crest) Êë³òèíè åíäîòåë³þ Åï³êàðä Åìáð³îíàëüíà åíäîäåðìà LOF GOF LOF GOF GOF LOF GOF LOF LOF LOF LOF Äåôåêòè ïðîë³ôåðàö³¿ êë³òèí – ïîõ³äíèõ ÂÊÏ Ïîðóøåíå çàêëàäàííÿ ñåðöåâî¿ òðóáêè Ïîðóøåíå çàêëàäàííÿ ñåðöåâî¿ òðóáêè Äåôåêòè âèíîñíîãî òðàêòó ñåðöÿ òà ïðàâîãî øëóíî÷êà Çá³ëüøåí³ ðîçì³ðè ñòðóêòóð – ïî- õ³äíèõ âòîðèííîãî êàðä³àëüíîãî ïîëÿ çàâäÿêè ï³äâèùåííþ ð³âíÿ ïðîë³ôåðàö³¿ êë³òèí öüîãî ïîëÿ Äåôåêòè âèíîñíîãî òðàêòó ñåðöÿ òà ïðàâîãî øëóíî÷êà Âêîðî÷åíèé ïðàâèé øëóíî÷îê, óù³ëüíåíèé âèíîñíèé òðàêò òà ì³îêàðä Ïîðóøåííÿ ïåðåáóäîâ âèíîñíî- ãî òðàêòó Ïîðóøåííÿ çàêëàäàííÿ åíäîêàð- ä³àëüíèõ ñòðóêòóð Ïîðóøåííÿ çàêëàäàííÿ êîðîíàð- íèõ àðòåð³é Çàêëàäàííÿ ìíîæèííèõ ñåðäåöü [7, 25, 42–44] [25, 45] [46] [45, 47–49] [50] [51] [52, 53] [46] [40] ISSN 0564–3783. Öèòîëîãèÿ è ãåíåòèêà. 2014. Ò. 48. ¹ 5 77 Çíà÷åííÿ Wnt/ -êàòåí³íîâîãî ñèãíàë³íãó â åìáð³îíàëüíîìó êàðä³îãåíåç³ ðóëÿö³¿, ïîðóøåííÿ ðîçâèòêó ñòðóêòóð ãîëîâè ³ ñåðöÿ åìáð³îíà òà ïðèçâîäèëà äî ñìåðòíîñò³ [8, 38–40]. Ïðè óìîâíîìó âèäàëåíí³ ãåíà -êàòåí³íó ó åíäî- äåðì³ åìáð³îíà ìèø³ â³äáóâàëîñü ïåðåïðîãðàìóâàí- íÿ êë³òèí åíäîäåðìè ó ñåðöåâó ìåçîäåðìó, âíàñë³äîê ÷îãî ðîçâèâàëèñü åìáð³îíè ç ê³ëüêîìà ñåðöÿìè [40]. Íà äóìêó àâòîð³â, óñ³ ö³ âàäè åìáð³îãåíåçó ñïðè÷èíåí³ íå ïîðóøåííÿìè ì³æêë³òèííî¿ àäãåç³¿, îñê³ëüêè ïëà- êîãëîá³í êîìïåíñóâàâ â³äñóòí³ñòü -êàòåí³íó òà áóâ çàëó÷åíèé äî ôîðìóâàííÿ òà ï³äòðèìàííÿ àäãåðèíî- âèõ ç’ºäíàíü, à ïîðóøåííÿìè ñèãíàëüíî¿ ðåãóëÿö³¿ ïðîë³ôåðàö³¿ òà äèôåðåíö³þâàííÿ êë³òèíè ó ðàíí³é åíäîäåðì³. Çàãàëîì òàêå ñïîñòåðåæåííÿ äàëî çìîãó âèñóíóòè ïðèïóùåííÿ ïðî âàæëèâó ôóíêö³þ êàíî- í³÷íîãî Wnt-ñèãíàë³íãó òà çîêðåìà -êàòåí³íó íå ëèøå ó åìáð³îãåíåç³, à é ó êàðä³îãåíåç³ ññàâö³â. ßê â³äîìî, ñåðöå º ïåðøèì îðãàíîì, ÿêèé çà- êëàäàºòüñÿ ó ïðîöåñ³ åìáð³îãåíåçó õðåáåòíèõ [14, 15, 41]. Âîíî âèíèêàº ç ïðîãåí³òîðíèõ êë³òèí, ÿê³ º ÷àñòèíîþ ïîïóëÿö³¿ ìåçîäåðìàëüíèõ êë³òèí åìá- ð³îíà. Ö³ êë³òèíè çàáåçïå÷óþòü çàêëàäàííÿ ïåðøî- ãî òà äðóãîãî ñåðöåâèõ ïîë³â. Âàæëèâó ðîëü ó çàêëà- äàíí³ åìáð³îíàëüíîãî ñåðöÿ òàêîæ â³ä³ãðàº ïîïóëÿ- ö³ÿ ïðîãåí³òîðíèõ êë³òèí, ÿê³ ïîõîäÿòü ç íåðâîâîãî âàëèêà ³ çàáåçïå÷óþòü ðîçâèòîê «ïåéñìåéêåðíèõ» íåðâîâèõ êë³òèí. Çàãàëîì äîñë³äæåííþ êàðä³îãåíåçó ïðèñâÿ÷åíî íàäçâè÷àéíî áàãàòî ðîá³ò [14], òîìó â äàíîìó ðîçä³ë³ ìè íå áóäåìî òîðêàòèñÿ çàãàëüíèõ ïèòàíü åìáð³îëîã³¿ ñåðöÿ, à äåòàëüí³øå çîñåðåäèìîñÿ íà äîñë³äæåííÿõ ñèãíàëüíî¿ ðåãóëÿö³¿ öüîãî ïðîöåñó ÿê in vivo, òàê ³ in vitro. Ñòâîðåííÿ òà âèêîðèñòàííÿ òâàðèí ³ç óìîâíè- ìè ìóòàö³ÿìè, ùî ïðèçâîäÿòü äî âòðàòè àáî ï³ä- âèùåííÿ ôóíêö³¿ ãåíà -êàòåí³íó, äàëè çìîãó äå- òàëüí³øå äîñë³äèòè ðîçâèòîê òà ãîìåîñòàç ñåðöÿ, à òàêîæ çíà÷åííÿ Wnt/ -êàòåí³íîâîãî ñèãíàë³íãó ó öèõ ïðîöåñàõ (òàáëèöÿ). ² õî÷à ðîëü Wnt/ -êàòå- í³íîâî¿ ñèãíàëüíî¿ ðåãóëÿö³¿ ó ðîçâèòêó ñåðöÿ ïîñ- òóëþâàëàñü ³ ðàí³øå íà îñíîâ³ ïðîô³ëþ åêñïðåñ³¿ ãåí³â – ó÷àñíèê³â Wnt-ñèãíàëüíîãî øëÿõó, íèçêà åêñïåðèìåíòàëüíèõ ðîá³ò ³ç âèêîðèñòàííÿì ìîäåëü- íèõ òâàðèí ïåðåêîíëèâî ñâ³ä÷èòü íà êîðèñòü òàêîãî ïðèïóùåííÿ òà ðîçøèðþº íàø³ óÿâëåííÿ ïðî çíà- ÷åííÿ Wnt-ñèãíàëüíî¿ ðåãóëÿö³¿ ó êàðä³îãåíåç³. Klaus et al. [25] âñòàíîâëåíî, ùî ³íäóêîâàíà äå- ëåö³ÿ ãåíà -êàòåí³íó ó êë³òèíàõ – ïîïåðåäíèêàõ ìå- çîäåðìè (âèêîðèñòîâóâàëè Ñrå-ðåêîìá³íàçó ï³ä êîíò- ðîëåì ðàííüîãî ìåçîäåðìàëüíîãî ïðîìîòîðà ÑMesP1) ïåðøîãî òà äðóãîãî ñåðöåâèõ ïîë³â ï³ä ÷àñ êàðä³îãå- íåçó íå âïëèâàëà íà ôîðìóâàííÿ ïåðøîãî ñåðöåâîãî ïîëÿ, àëå ïðèçâîäèëà äî âèðàæåíèõ âàä ðîçâèòêó äðó- ãîãî ñåðöåâîãî ïîëÿ. Âèÿâëåíî òàêîæ, ùî çà óìîâ íîêàóòó -êàòåí³íó ó êë³òèíàõ – ïîïåðåäíèêàõ ìåçî- äåðìè â³äáóâàëîñü ôîðìóâàííÿ ñåðöåâî¿ òðóáêè, àëå ôîðìóâàííÿ ñåðöåâî¿ ïåòë³, âèíîñíîãî òðàêòó òà ïðàâîãî øëóíî÷êà íå ñïîñòåð³ãàëè [25]. Âçàãàë³, åêñïåðèìåíòè ç âèêîðèñòàííÿì ³íäóêîâàíèõ ìóòàö³é, ùî ñïðè÷èíÿþòü êàðä³îñïåöèô³÷íó âòðàòó àáî àê- òèâàö³þ ñèãíàëüíî¿ ôóíêö³¿ -êàòåí³íó ó ìèøåé, ñâ³ä÷àòü ïðî òå, ùî ãåíåðàö³ÿ ïåðøîãî ñåðöåâîãî ïîëÿ â³äáóâàºòüñÿ áåç ó÷àñò³ Wnt/ -êàòåí³íîâîãî ñèãíàë³íãó, òîä³ ÿê ãåíåðàö³ÿ òà ðîçâèòîê äðóãîãî ñåðöåâîãî ïîëÿ çàëåæèòü â³ä ïðàâèëüíî¿ òà ñâîº÷àñ- íî¿ àêòèâàö³¿ îñòàííüîãî [25]. Òàêó äóìêó ï³äòâåðäæóþòü é ³íø³ åêñïåðèìåí- òàëüí³ ðîáîòè, â ÿêèõ ³íäóêîâàíî ïîä³áíèé ôåíîòèï çàâäÿêè ïîðóøåííþ çäàòíîñò³ êë³òèí â³äïîâ³äàòè íà àêòèâàö³þ Wnt-ñèãíàë³íãó íà á³ëüø ï³çí³õ ñòàä³ÿõ ðîç- âèòêó ì³îêàðäà. Òàê, ³ç âèêîðèñòàííÿì Cre-ðåêîì- á³íàçè ï³ä êîíòðîëåì ïðîìîòîðà Nkx2.5 -êàòåí³í äåëåòîâàíî ó êë³òèíàõ – ïîïåðåäíèêàõ êàðä³îì³îöè- ò³â, à ç âèêîðèñòàííÿì ïðîìîòîð³â Islet1 àáî Mef2c- AHF àâòîðàì âäàëîñü âèäàëèòè ãåí -êàòåí³íó âè- íÿòêîâî ó êë³òèíàõ äðóãîãî ñåðöåâîãî ïîëÿ (òàáëè- öÿ). Îòðèìàíèé âíàñë³äîê òàêèõ ãåíåòè÷íèõ ìàí³- ïóëÿö³é ôåíîòèï õàðàêòåðèçóâàâñÿ äåôåêòàìè ðîç- âèòêó òà ôîðìóâàííÿ äðóãîãî ñåðöåâîãî ïîëÿ, ÷àñò- êîâî çà ðàõóíîê ïîðóøåííÿ ïðàâèëüíî¿ åêñïàíñ³¿ Islet1-ïîçèòèâíèõ ïðîãåí³òîðíèõ êë³òèí. ² íàâïàêè, àêòèâàö³ÿ ñèãíàëüíî¿ ôóíêö³¿ -êàòåí³íó ó êë³òèí- íèõ ïîïóëÿö³ÿõ äðóãîãî ñåðöåâîãî ïîëÿ ñïðè÷èíÿëà ïîñèëåíå ñàìîâ³äíîâëåííÿ êë³òèí äðóãîãî ñåðöå- âîãî ïîëÿ òà ¿õíþ àêòèâíó åêñïàíñ³þ [45, 48–50]. Ó íàø³é ðîáîò³ ³ç âèêîðèñòàííÿì Cre-ðåêîì- á³íàçè ï³ä êîíòðîëåì êàðä³îñïåöèô³÷íîãî ïðîìî- òîðà ( MHC) âñòàíîâëåíî, ùî äåëåö³ÿ ãåíà -êà- òåí³íó ï³ñëÿ çàêëàäàííÿ ïåðøîãî ³ äðóãîãî ñåðöåâèõ ïîë³â òà ôîðìóâàííÿ åìáð³îíàëüíîãî ñåðöÿ (6,5 ä³á ãåñòàö³¿) íå ñïðè÷èíÿëà âèðàæåíèõ âàä ðîçâèòêó ñåðöÿ, àëå ïðèçâîäèëà äî åìáð³îíàëüíî¿ ëåòàëüíîñò³ íà ï³çí³õ òåðì³íàõ ðîçâèòêó (ï³ñëÿ 16,5 ä³á åìáð³î- ãåíåçó) òà îäðàçó ï³ñëÿ íàðîäæåííÿ [54]. Ö³ äàí³ òàêîæ ï³äòâåðäæóþòü äóìêó ïðî âàæëèâ³ñòü ñâîº÷àñ- íî¿ àêòèâàö³¿ òà ðåïðåñ³¿ Wnt/ -êàòåí³íîâîãî ñèãíà- ë³íãó äëÿ ïðàâèëüíîãî ôîðìóâàííÿ ³ ðîçâèòêó åìá- ð³îíàëüíîãî ì³îêàðäà. Îòæå, ö³ëêîì î÷åâèäíî, ùî ñèãíàëüíà ôóíêö³ÿ -êàòåí³íó º íàäçâè÷àéíî âàæëèâîþ â ïðîöåñ³ êàð- ä³îãåíåçó — ó ôîðìóâàíí³ ïåðøîãî òà äðóãîãî ñåð- öåâèõ ïîë³â, ñåðöåâî¿ òðóáêè, ñåðöåâî¿ ïåòë³ òà øëó- íî÷ê³â. Åêñïåðèìåíòàëüí³ ðîáîòè îñòàííüîãî äåñÿòè- ð³÷÷ÿ ïðîäåìîíñòðóâàëè çíà÷åííÿ Wnt-ñèãíàëüíî¿ ðåãóëÿö³¿ íå ëèøå ó ðîçâèòêó ì³îêàðäà, à é ñóäèí ñåðöÿ, âèíîñíîãî òðàêòó òà êë³òèí – ïîõ³äíèõ íåð- âîâîãî ãðåáåíÿ (òàáëèöÿ). Òàê, Kioussi et al. [51] ç’ÿ- ñóâàëè, ùî ³íäóêîâàíà âòðàòà -êàòåí³íó ó êë³òèíàõ íåðâîâîãî ãðåáåíÿ ñåðöÿ âïëèâàº íà ôîðìóâàííÿ âèíîñíîãî òðàêòó, â³ðîã³äíî, çà ðàõóíîê ïîðóøåííÿ ðåãóëÿö³¿ òðàíñêðèïö³¿ òà àêòèâàö³¿ ãåíà Pitx2, ÿêèé ðåãóëþº ïðîë³ôåðàö³þ êë³òèí íåðâîâîãî ãðåáåíÿ. Òêàíèíîñïåöèô³÷íà âòðàòà ñèãíàëüíî¿ ôóíêö³¿ - êàòåí³íó â åíäîòåë³àëüíèõ êë³òèíàõ ïðèçâîäèòü äî ïî- ðóøåííÿ åíäîòåë³àëüíî-ìåçåíõ³ìàëüíî¿ ì³ãðàö³¿ ï³ä ÷àñ ôîðìóâàííÿ åíäîêàðäà [52]. Âàæëèâó ðîëü Wnt- ISSN 0564–3783. Öèòîëîãèÿ è ãåíåòèêà. 2014. Ò. 48. ¹ 578 Î.Î. Ï³âåíü, Î.Ë. Ïàëü÷åâñüêà, Ë.Ë. Ëóêàø ñèãíàëüíîãî øëÿõó ó ôîðìóâàíí³ ñóäèííî¿ ñèñòåìè ì³îêàðäà ïðîäåìîíñòðîâàíî ³ç âèêîðèñòàííÿì Cre- ðåêîìá³íàçè ï³ä êîíòðîëåì ïðîìîòîðà Gata5. Za- mora et al. [46] âäàëîñÿ âèäàëèòè ãåí -êàòåí³íó ó êë³òèíàõ, ùî ïîõîäÿòü ç åï³êàðäà. Ó ìóòàíòíèõ åìá- ð³îí³â, îòðèìàíèõ âíàñë³äîê òàêèõ ãåíåòè÷íèõ ìàí³- ïóëÿö³é, ñïîñòåð³ãàëè íå ò³ëüêè ïîðóøåííÿ ðîçâèòêó êîðîíàðíèõ àðòåð³é, à é íåïðàâèëüíå äèôåðåíö³þ- âàííÿ êë³òèí ãëàäåíüêèõ ì’ÿç³â. Îòæå, åêñïåðèìåíòàëüí³ ðîáîòè ³ç âèêîðèñòàí- íÿì ìîäåëåé ³íäóêîâàíèõ òêàíèíîñïåöèô³÷íèõ äå- ëåö³é àáî àêòèâàö³é ãåíà -êàòåí³íó íà ð³çíèõ ñòà- ä³ÿõ êàðä³îãåíåçó äàþòü çìîãó ç’ÿñóâàòè ó÷àñòü Wnt/ -êàòåí³íîâîãî ñèãíàë³íãó ï³ä ÷àñ ñïåöèô³êàö³¿, â³ä- íîâëåííÿ òà äèôåðåíö³àö³¿ ð³çíèõ ïîïóëÿö³é ïðî- ãåí³òîðíèõ êë³òèí ñåðöÿ. Íèí³ ö³ëêîì çðîçóì³ëî, ùî Wnt/ -êàòåí³íîâèé ñèãíàë³íã íåîáõ³äíèé äëÿ ï³äòðèìàííÿ òà åêñïàíñ³¿ ë³í³é ïîïåðåäíèê³â êàðä³î- ì³îöèò³â, àëå äëÿ äèôåðåíö³þâàííÿ öèõ êë³òèí ó êàðä³îì³îöèòè àáî êë³òèíè ãëàäåíüêèõ ì’ÿç³â íåîá- õ³äíà ðåïðåñ³ÿ ñèãíàëüíî¿ àêòèâíîñò³ -êàòåí³íó. Ñêëàäí³ ìîëåêóëÿðíî-á³îëîã³÷í³ âçàºìîä³¿ êàíîí³÷- íîãî òà íåêàíîí³÷íîãî Wnt-ñèãíàëüíîãî øëÿõ³â, à òàêîæ ¿õíÿ âçàºìîä³ÿ ç ³íøèìè ñèãíàëüíî-ðåãóëÿ- òîðíèìè øëÿõàìè òà êîíòðîëü òðàíñêðèïö³¿ ï³ä ÷àñ êàðä³îãåíåçó — îñü ò³ ïèòàííÿ, ÿê³ º íàäçâè÷àéíî âàæëèâèìè òà íåïîâí³ñòþ âèñâ³òëåíèìè, à îòæå ïîòðåáóþòü ïîäàëüøèõ äîñë³äæåíü. Ñèãíàëüíà ôóíêö³ÿ -êàòåí³íó ó ðåêîíñòðóêö³ÿõ ì³îêàðäà. Ó ðîçâèòêó ñåðöÿ Wnt/ -êàòåí³íîâà ñèã- íàëüíà ðåãóëÿö³ÿ ìàº ÿê ì³í³ìóì äâîôàçíå çíà÷åííÿ çàëåæíî â³ä ñòàä³¿ ðîçâèòêó åìáð³îíà, ó äîðîñëîìó æ ñåðö³, çã³äíî ç ³ñíóþ÷èìè íèí³ óÿâëåííÿìè, ñèã- íàëüíà ôóíêö³ÿ Wnt ³íã³áóºòüñÿ àáî ïåðåáóâàº íà áàçàëüíîìó ð³âí³. Òàêå ïðèïóùåííÿ ´ðóíòóºòüñÿ íà ðåçóëüòàòàõ ê³ëüêîõ åêñïåðèìåíòàëüíèõ ðîá³ò, â ÿêèõ àâòîðè íàìàãàëèñü âèçíà÷èòè ó äîðîñëîìó çäîðîâî- ìó ì³îêàðä³ àáî ñèãíàëüíó àêòèâí³ñòü -êàòåí³íó, àáî åêñïðåñ³þ ìàðêåðíèõ ãåí³â åìáð³îíàëüíîãî ñåð- öÿ [55, 56]. Òàê, ïðè àíàë³ç³ ôðàêö³¿ êë³òèí, âèä³ëåíèõ ³ç äîðîñëîãî ñåðöÿ, ùî íå íàëåæàòü äî êàðä³îì³îöèò³â, àâòîðè íå âèÿâëÿëè ïðîãåí³òîðíèõ êë³òèí, ùî º MesP1-ïîçèòèâíèìè. Öåé ôàêò ñâ³ä÷èòü ïðî òå, ùî ó äîðîñëîìó ñåðö³ â³äñóòíÿ ôðàêö³ÿ êàðä³àëüíèõ ñòîâáóðîâèõ êë³òèí. Àâòîðàì âäàëîñü âèÿâèòè íå- çíà÷íó ïîïóëÿö³þ êàðä³àëüíèõ ïðîãåí³òîðíèõ êë³- òèí, ùî åêñïðåñóþòü ìàðêåð äðóãîãî ñåðöåâîãî ïîëÿ, à ñàìå Islet1. Îòæå, ìîæíà ïðèïóñòèòè, ùî ó äîðîñëîìó ñåðö³ ñèãíàëüíà àêòèâí³ñòü -êàòåí³íó ïåðåáóâàº íà áàçàëüíîìó ð³âí³ [55]. Âàðòî çàóâàæè- òè, ùî ó äàí³é ðîáîò³ àâòîðè íå àíàë³çóâàëè ð³âåíü ñèãíàëüíî¿ àêòèâíîñò³ îñòàííüîãî, ïðè öüîìó ¿ì âäàëîñü âèä³ëèòè ³ç òêàíèíè ë³âîãî øëóíî÷êà äî- ðîñëîãî ñåðöÿ ôðàêö³þ êë³òèí, ùî åêñïðåñóþòü ê³ëüêà ãåíåòè÷íèõ ìàðêåð³â ïåðøîãî ñåðöåâîãî ïî- ëÿ – Tbx5, MHC òà eHand. Ê³ëüê³ñíî îñòàííÿ áóëà ÷èñåëüí³øîþ ïîð³âíÿíî ³ç ïîïóëÿö³ºþ Islet1+ êàðä³àëüíèõ ïðîãåí³òîðíèõ êë³òèí [55]. Â³ðîã³äíî, ìîäóëÿö³ÿ ïðîë³ôåðàö³¿ òà äèôåðåíö³àö³¿ ñàìå êàð- ä³àëüíèõ ïðîãåí³òîðíèõ êë³òèí ïåðøîãî ñåðöåâîãî ïîëÿ º îäíèì ³ç ìåõàí³çì³â åíäîãåííî¿ ðåãåíåðàö³¿ òà ðåêîíñòðóêö³¿ äîðîñëîãî ñåðöÿ ññàâö³â. ²íøîþ ãðóïîþ â÷åíèõ ïðîàíàë³çîâàíî ëîêàë³çà- ö³þ -êàòåí³íó â êàðä³îì³îöèòàõ íà ð³çíèõ ñòàä³ÿõ äèôåðåíö³þâàííÿ. Ó ðåçóëüòàò³ öèõ äîñë³äæåíü Hir- schy et al. [56] ç’ÿñóâàëè, ùî ÿäåðíà ëîêàë³çàö³ÿ -êàòåí³íó ïðèòàìàííà ëèøå ðàíí³ì åìáð³îíàëüíèì êàðä³îì³îöèòàì òà ë³í³¿ êë³òèí êàðä³îì³îöèò³â HL-1. ² íàâïàêè, ÿäåðíó ëîêàë³çàö³þ -êàòåí³íó ó äîðîñëî- ìó çäîðîâîìó ñåðö³ íå ñïîñòåð³ãàëè àí³ ó äèêîòèïíèõ òâàðèí, àí³ ó òâàðèí ³ç ãåíåòè÷íî ìîäèô³êîâàíîþ ñòàá³ë³çîâàíîþ ôîðìîþ -êàòåí³íó. Àâòîðè ïðèïóñ- êàþòü, ùî êëàñè÷íèé Wnt-ñèãíàëüíèé øëÿõ çà ó÷àñò³ -êàòåí³íó íå â³ä³ãðàº àáî ìàéæå íå â³ä³ãðàº ñóòòºâî¿ ðîë³ ó äîðîñëîìó çäîðîâîìó ñåðö³. Àêòèâàö³ÿ Wnt/ -êàòåí³íîâîãî ñèãíàëüíîãî øëÿ- õó ïðè ðîçâèòêó äåÿêèõ ïàòîëîã³é äîðîñëîãî ñåðöÿ òàêîæ àêòèâíî âèâ÷àëàñü ïðîòÿãîì îñòàíí³õ äåñÿòè ðîê³â. ²íôàðêò ì³îêàðäà òà ã³ïåðòðîô³ÿ º îäíèìè ç íàéäîñë³äæóâàí³øèõ ïàòîëîã³÷íèõ ñòàí³â ì³îêàðäà, àëå ïèòàííÿ ùîäî ó÷àñò³ Wnt/ -êàòåí³íîâîãî ñèã- íàëüíîãî øëÿõó ó çãàäàíèõ ïðîöåñàõ ëèøàºòüñÿ áåç îäíîçíà÷íî¿ â³äïîâ³ä³, îñê³ëüêè îòðèìàí³ ð³çíèìè ãðóïàìè àâòîð³â äàí³ äîñèòü ñóïåðå÷ëèâ³. ²ç âèêîðèñòàííÿì òðàíñãåííèõ òâàðèí, ùî íàä- åêñïðåñóþòü FrzA, ÿêèé ó ñâîþ ÷åðãó º àíòàãîí³ñ- òîì Wnt/ -êàòåí³íîâîãî ñèãíàëüíîãî øëÿõó, ïîêà- çàíî, ùî ïðèãí³÷åííÿ îñòàííüîãî ïðèçâîäèòü äî çìåíøåííÿ çîíè óøêîäæåííÿ ì³îêàðäà ï³ñëÿ ³íäó- êîâàíîãî ³íôàðêòó [57]. Àâòîðè ñïîñòåð³ãàëè àêó- ìóëÿö³þ -êàòåí³íó ó öèòîïëàçì³, ùî ñâ³ä÷èòü ïðî àêòèâàö³þ ³ Wnt/ -êàòåí³íîâîãî ñèãíàëüíîãî øëÿõó îäðàçó ï³ñëÿ ³íôàðêòó ì³îêàðäà (²Ì). Ó òðàíñãåííèõ òâàðèí ³ç íàäåêñïðåñ³ºþ FrzA öèòîïëàçìàòè÷íà ëîêàë³çàö³ÿ -êàòåí³íó ³ñòîòíî çìåíøóâàëàñü, ðàçîì ³ç òèì çìåíøóâàëàñü çîíà ïîøêîäæåííÿ ²Ì òà ïî- êðàùóâàëîñü ôóíêö³îíóâàííÿ ì³îêàðäà. Äàí³, ùî ñâ³ä÷àòü íà êîðèñòü äóìêè ïðî íåãà- òèâíó ðîëü ñèãíàëüíî¿ àêòèâíîñò³ -êàòåí³íó ó ïðî- öåñàõ ðåãåíåðàö³¿ ²Ì, îòðèìàí³ é ³íøîþ ãðóïîþ â÷åíèõ [37]. ²ç âèêîðèñòàííÿì ³íäóêîâàíèõ ãåíå- òè÷íèõ ìîäåëåé äåëåö³¿ òà, íàâïàêè, ñòàá³ë³çàö³¿ - êàòåí³íó âèíÿòêîâî ó êàðä³îì³îöèòàõ (Cre-ðåêîì- á³íàçà ï³ä êîíòðîëåì MHC-ïðîìîòîðà) ïîêàçàíî, ùî ó òâàðèí ³ç äåëåòîâàíèì ãåíîì -êàòåí³íó ñïîñ- òåð³ãàºòüñÿ ïîêðàùåííÿ ôóíêö³¿ ë³âîãî øëóíî÷êà ï³ñëÿ ²Ì âæå ÷åðåç 4 òèæí³, òàêîæ ó ö³º¿ ãðóïè òâàðèí áóëà ï³äâèùåíà ³ âèæèâàí³ñòü. ² íàâïàêè, òâàðèíè ç ³íäóêîâàíîþ ñòàá³ë³çîâàíîþ ôîðìîþ -êàòåí³íó â³äð³çíÿëèñü çíèæåííÿì âèæèâàíîñò³ òà ïîã³ðøåíèìè ôóíêö³îíàëüíèìè ïîêàçíèêàìè ë³âîãî øëóíî÷êà ï³ñëÿ ²Ì. Ó îáîõ òðàíñãåííèõ ë³í³é òâàðèí Zelarayan et al. [37] íå ñïîñòåð³ãàëè ñòàòèñòè÷íî ISSN 0564–3783. Öèòîëîãèÿ è ãåíåòèêà. 2014. Ò. 48. ¹ 5 79 Çíà÷åííÿ Wnt/ -êàòåí³íîâîãî ñèãíàë³íãó â åìáð³îíàëüíîìó êàðä³îãåíåç³ â³ðîã³äíîãî ï³äâèùåííÿ ð³âíÿ àïîïòîçó ÷è ã³ïåðòðî- ô³¿ êàðä³îì³îöèò³â ï³ñëÿ ²Ì. Íà äóìêó àâòîð³â, åíäî- ãåííà ðåãåíåðàö³ÿ ñåðöÿ ïðè ðåêîíñòðóêö³¿ ë³âî- ãî øëóíî÷êà â³äáóâàºòüñÿ çà ðàõóíîê âëàñíèõ ïðî- ãåí³òîðíèõ êë³òèí. Ïðèãí³÷åííÿ ñèãíàëüíî¿ ôóíêö³¿ -êàòåí³íó º íåîáõ³äíîþ óìîâîþ äëÿ äèôåðåíö³þ- âàííÿ îñòàíí³õ. Àâòîðè ïðîïîíóþòü ðîçãëÿäàòè ³í- ã³áóâàííÿ Wnt/ -êàòåí³íîâîãî ñèãíàëüíîãî øëÿõó ÿê ìåõàí³çì çàïîá³ãàííÿ âòîðèííî¿ åêñïàíñ³¿ ³íôàðêòó òà ïîêðàùåííÿ ôóíêö³¿ ì³îêàðäà [37]. Ïðîòèëåæí³ äàí³ îòðèìàí³ ê³ëüêîìà ³íøèìè ãðó- ïàìè äîñë³äíèê³â [58–62]. Òàê, ³ç âèêîðèñòàííÿì àäåíîâ³ðóñíîãî âåêòîðà, ùî ì³ñòèòü ãåí êîíñòèòó- òèâíî àêòèâíîãî -êàòåí³íó (Ad-êàòåí³í), Hahn et al. [58] äîñë³äèëè ðîëü îñòàííüîãî ó êàðä³îì³îöèòàõ òà êàðä³àëüíèõ ô³áðîáëàñòàõ ï³ñëÿ ²Ì. Âèÿâèëîñü, ùî ïðè ââåäåíí³ Ad-êàòåí³íó ó íåîíàòàëüí³ êàðä³î- ì³îöèòè ùóðà in vitro ñïîñòåð³ãàºòüñÿ çíèæåííÿ ð³âíÿ àïîïòîçó â îáîõ òèïàõ êë³òèí òà â³äáóâàºòüñÿ ï³äâèùåííÿ åêñïðåñ³¿ Bcl-2. Â êàðä³îì³îöèòàõ òà êàðä³àëüíèõ ô³áðîáëàñòàõ ï³ñëÿ ââåäåííÿ êîíñòè- òóòèâíî àêòèâíî¿ ôîðìè -êàòåí³íó â³äáóâàëîñü ï³äâèùåííÿ â³äñîòêà êë³òèí ó ôàç³ S êë³òèííîãî öèêëó òà åêñïðåñ³¿ ãåí³â cyclinD1 ³ E2, àëå ñòàòèñ- òè÷íî â³ðîã³äíå çá³ëüøåííÿ ê³ëüêîñò³ êë³òèí ñïîñ- òåð³ãàëîñü ëèøå ó ðàç³ êàðä³àëüíèõ ô³áðîáëàñò³â. Ö³êàâî, ùî ïðè ââåäåíí³ Ad-êàòåí³íó ùóðàì ç ²Ì áåçïîñåðåäíüî ó ãðàíè÷íó çîíó ³íôàðêòó ñïîñòåð³ãà- ëè ñòàòèñòè÷íî â³ðîã³äíå çìåíøåííÿ ðîçì³ðó ²Ì ðàçîì ç àíòèàïîïòè÷íèì åôåêòîì òà àêòèâàö³ºþ êë³òèííîãî öèêëó â êàðä³îì³îöèòàõ òà êàðä³àëüíèõ ô³áðîáëàñòàõ. Òàê³ äàí³ ñâ³ä÷àòü ïðî ïîçèòèâíèé âêëàä àêòèâàö³¿ -êàòåí³íó â ïðîöåñè ðåãåíåðàö³¿ ñåðöåâî¿ òêàíèíè ï³ñëÿ ²Ì çà ðàõóíîê ñïðèÿííÿ âèæèâàííþ êë³òèí òà àêòèâàö³¿ êë³òèííîãî öèêëó íå ëèøå â êàðä³îì³îöèòàõ, à é â êàðä³àëüíèõ ô³áðî- áëàñòàõ [58]. Ôóíêö³ÿ «øâèäêî¿ äîïîìîãè» åï³êàðäà òà êàð- ä³àëüíèõ ô³áðîáëàñò³â ïðè ðåïàðàö³¿ ²Ì ïîêàçàíà é ³íøèìè äîñë³äíèêàìè [59]. ²ç âèêîðèñòàííÿì ðåïîðòåðíèõ ìèøåé TOPGAL âñòàíîâëåíî, ùî ñàìå àêòèâàö³ÿ Wnt/ -êàòåí³íîâîãî ñèãíàë³íãó â êë³òèíàõ åï³êàðäà òà ñåðöåâèõ ô³áðîáëàñò³â íåîáõ³äíà äëÿ ðåêîíñòðóêö³¿ ë³âîãî øëóíî÷êà ï³ñëÿ ²Ì. Ï³äâèùåí- íÿ åêñïðåñ³¿ Wnt1 ï³ñëÿ ³íäóêö³¿ ïàòîëîã³¿ ó äîñë³äíèõ òâàðèí ñïîñòåð³ãàëè â çîí³ õ³ðóðã³÷íîãî âòðó÷àííÿ, õî÷à ó íîðìàëüíîìó ñòàí³ Wnt1 åêñïðåñóºòüñÿ ëèøå â åï³êàðä³ òà ô³áðîáëàñòàõ ñåðöÿ. Ïðè ïîðóøåíí³ àáî ïðèãí³÷åíí³ Wnt-ñèãíàëüíîãî øëÿõó ó êë³òèíàõ åï³êàðäà â³äáóâàºòüñÿ êðèòè÷íå çíèæåííÿ åêñïàí- ñ³¿ åï³êàðä³àëüíèõ êë³òèí, ùî â ñâîþ ÷åðãó ïðèçâî- äèòü äî ïîã³ðøåííÿ ôóíêö³¿ ì³îêàðäà òà äèëàòàö³¿ øëóíî÷êà [59]. Oerlemans et al. [60] äîñë³äæóâàëè ðîëü Wnt/ - êàòåí³íîâîãî ñèãíàë³íãó ïðè ðåãåíåðàö³¿ ²Ì ³ç âè- êîðèñòàííÿì Axin2-LacZ òðàíñãåííèõ ìèøåé. Ö³ òâà- ðèíè åêñïðåñóþòü áàêòåð³àëüíó -ãàëàêòîçèäàçó ëè- øå ïðè àêòèâàö³¿ åêñïðåñ³¿ ãåíà Axin2, ÿêèé ó ñâîþ ÷åðãó º îäíèì ³ç áàãàòüîõ ãåí³â-ì³øåíåé -êàòåí³íó òà áåçïîñåðåäí³ì ³íã³á³òîðîì îñòàííüîãî. Àâòîðè ñïîñ- òåð³ãàëè ï³äâèùåííÿ ñèãíàëüíî¿ àêòèâíîñò³ Wnt ï³ñëÿ ²Ì ó ìèøåé, àëå ö³êàâî, ùî öÿ àêòèâí³ñòü íå îáìåæóâàëàñü ïåâíîþ çîíîþ ì³îêàðäà. Êð³ì öüîãî âñòàíîâëåíî, ùî ó â³äïîâ³äü íà õ³ðóðã³÷íå âòðó÷àí- íÿ (åêñïåðèìåíòàëüíèé ²Ì) Wnt/ -êàòåí³íîâèé ñèã- íàë³íã çàïóñêàº åêñïàíñ³þ áàãàòüîõ òèï³â êë³òèí, âêëþ÷àþ÷è Sca+/CD31– ïðîãåí³òîðí³, Sca–/CD31+ åíäîòåë³àëüí³ êë³òèíè, à òàêîæ ckit+ òà CD31+ ïî- ïóëÿö³é êë³òèí. Ö³ äàí³ ñâ³ä÷àòü ïðî çàëó÷åííÿ Wnt- ñèãíàë³íãó â ïðîöåñ äèôåðåíö³þâàííÿ ó â³äïîâ³äü íà ³íäóêîâàíèé ²Ì [60]. Ðåçóëüòàòè, îòðèìàí³ ³íøîþ ãðóïîþ â÷åíèõ, òàêîæ îïîñåðåäêîâàíî ñâ³ä÷àòü ïðî ïîêðàùåííÿ ôóíêö³¿ ñåðöÿ òà çìåíøåííÿ çîíè ²Ì ï³ñëÿ ñòàá³ë³çàö³¿ -êàòåí³íó [61]. Ñë³ä çàóâàæèòè, ùî îäíîçíà÷íî¿ äóìêè â ñó- ÷àñí³é ë³òåðàòóð³ íå ³ñíóº ³ ñòîñîâíî ðîë³ Wnt/ - êàòåí³íîâîãî ñèãíàë³íãó ó ðîçâèòêó ã³ïåðòðîô³¿ ñåð- öÿ [55, 62, 63]. Â³äîìî, ùî êàðä³îì³îöèòè — öå òåðì³íàëüíî äèôåðåíö³éîâàí³ êë³òèíè, ÿê³ çäàòí³ çá³ëüøóâàòèñü ó ïðîöåñ³ ðîñòó âñüîãî îðãàí³çìó (åóòðîô³ÿ), à òàêîæ ó â³äïîâ³äü íà ä³þ â³äïîâ³äíèõ ñòèìóë³â (ã³ïåðòðîô³ÿ). ²n vivo ã³ïåðòðîô³÷íèé ð³ñò êàðä³îì³îöèò³â º âàæëèâèì ìåõàí³çìîì àäàïòàö³¿ ÿê äî ô³ç³îëîã³÷íèõ íàâàíòàæåíü (ô³ç³îëîã³÷íà ã³ïåð- òðîô³ÿ), òàê ³ äî ïàòîëîã³÷íèõ ñòèìóë³â, òàêèõ ÿê ã³ïåðòåíç³ÿ, ²Ì (ïàòîëîã³÷íà ã³ïåðòðîô³ÿ) [55]. Íèçêà åêñïåðèìåíòàëüíèõ ðîá³ò ñâ³ä÷èòü ïðî êðèòè÷íå çíà÷åííÿ GSK3 òà -êàòåí³íó ó ðîçâèòêó ã³ïåðòðîô³÷íî¿ â³äïîâ³ä³. Ï³äâèùåííÿ àêòèâíîñò³ GSK3 ñòðèìóº ðîçâèòîê ã³ïåðòðîô³¿ [64]. Åêñïå- ðèìåíòàëüíî âñòàíîâëåíî, ùî ôåí³ëåôðèí, åíäî- òåë³í 1 òà õëîðèä ë³ò³þ – ðå÷îâèíè, ÿê³ ñïðè÷èíÿþòü ðîçâèòîê ã³ïåðòðîô³¿, ïðèçâîäÿòü äî ñòàá³ë³çàö³¿ - êàòåí³íó îïîñåðåäêîâàíî ÷åðåç ³íã³áóâàííÿ GSK3 [65, 66]. Îòðèìàí³ ðåçóëüòàòè ñâ³ä÷àòü íå ëèøå íà êîðèñòü äóìêè ïðî íåîáõ³äí³ñòü ñòàá³ë³çàö³¿ -êà- òåí³íó ïðè ã³ïåðòðîô³÷í³é â³äïîâ³ä³, à é ïðî òå, ùî àêòèâàö³ÿ ñèãíàëüíî¿ ôóíêö³¿ îñòàííüîãî ìîæå áóòè ÿê Wnt-çàëåæíîþ, òàê ³ Wnt-íåçàëåæíîþ. Ïðèïóùåííÿ ïðî íåîáõ³äí³ñòü àêòèâàö³¿ ñèãíàëü- íî¿ ôóíêö³¿ ó ïðîöåñ³ ðîçâèòêó ã³ïåðòðîô³¿ ì³îêàðäà ï³äòâåðäæóþòü ³ ðåçóëüòàòè îòðèìàí³ Malekar et al. [63]. Òàê, ³ç âèêîðèñòàííÿì òðàíñãåííèõ òâàðèí, ùî íàäåêñïðåñóþòü ãåí Dvl-1 âèíÿòêîâî ó êàðä³îì³î- öèòàõ, âñòàíîâëåíî, ùî àêòèâàö³ÿ Wnt-ñèãíàë³íãó ñïðè÷èíÿº ðîçâèòîê ã³ïåðòðîô³¿ òà ïðèçâîäèòü äî ñìåðòíîñò³ òâàðèí. Ö³êàâî, ùî àâòîðè ñïîñòåð³ãàëè àêòèâàö³þ îáîõ ã³ëîê Wnt-ñèãíàë³íãó òà ðåºñòðóâàëè ï³äâèùåííÿ ð³âíÿ åêñïðåñ³¿ -êàòåí³íó ³ äåÿêèõ ãåí³â- ì³øåíåé ñèãíàëüíî¿ ðåãóëÿö³¿ îñòàííüîãî – Cyckin D1 òà c-myc. Àêòèâàö³þ íåêàíîí³÷íîãî Wnt-ñèã- íàë³íãó ðåºñòðóâàëè ÷åðåç 3 ì³ñÿö³ ï³ñëÿ ³íäóêö³¿ ã³ïåðòðîô³¿ ó òâàðèí ³ç ðîçâèíåíîþ ïàòîëîã³ºþ. Îòðèìàí³ äàí³ àâòîðè ï³äòâåðäèëè ³ â äîñë³äàõ in vitro ISSN 0564–3783. Öèòîëîãèÿ è ãåíåòèêà. 2014. Ò. 48. ¹ 580 Î.Î. Ï³âåíü, Î.Ë. Ïàëü÷åâñüêà, Ë.Ë. Ëóêàø ³ç âèêîðèñòàííÿì êóëüòóðè êàðä³îì³îöèò³â ìèøåé [63]. ²íøîþ ãðóïîþ äîñë³äíèê³â òàêîæ âñòàíîâëå- íî, ùî íàäåêñïðåñ³ÿ êîíñòèòóòèâíî àêòèâíî¿ ôîð- ìè -êàòåí³íó â êóëüòóð³ êë³òèí ñïðè÷èíÿº ñïîí- òàííó ã³ïåðòðîô³þ êàðä³îì³îöèò³â in vitro [58]. Chen et al. [42], âèêîðèñòîâóþ÷è íîêàóòíèõ òâàðèí, âñòàíîâèëè, ùî àêòèâàö³ÿ -êàòåí³íó/TCF/LEF ñèã- íàë³íãó íåîáõ³äíà ïðè ðîçâèòêó ñòðåñ³íäóêîâàíî¿ òà ô³ç³îëîã³÷íî¿ ã³ïåðòðîô³¿. Äåëåö³ÿ -êàòåí³íó â äî- ðîñëîìó ì³îêàðä³ ó ðàíí³ ñòðîêè ñïîñòåðåæåíü íå ïðèçâîäèëà äî ñìåðòíîñò³ òâàðèí. Çäåá³ëüøîãî íî- êàóòí³ òâàðèíè ìàëè íîðìàëüíèé ôåíîòèï, ³ ëèøå ó â³ääàëåí³ ï³ñëÿ äåëåö³¿ ñòðîêè (32 òèæí³) àâòîðè ô³êñóâàëè ìîðôîëîã³÷í³ çì³íè òêàíèíè ì³îêàðäà: âèòîí÷åííÿ ñò³íîê ñåðöÿ, ùî ïðèçâîäèëî äî ðîçâèòêó êàðä³îì³îïàò³¿. Òîæ ìîæíà ïðèïóñòèòè, ùî äåô³öèò á³ëêà -êàòåí³íó â òêàíèí³ äîðîñëîãî ì³îêàðäà ñïðè- ÷èíÿº ðîçâèòîê ïàòîëîã³÷íèõ ðåêîíñòðóêö³é ñåðöÿ ³ç â³êîì òâàðèí. Àëå ïðîáëåìà â³êîâèõ àäàïòàö³é ì³îêàðäà òà -êàòåí³íîâîãî ñèãíàë³íãó íåäîñòàòíüî âèñâ³òëåíà ó ñó÷àñí³é ë³òåðàòóð³ ³ ïîòðåáóº äåòàëü- íîãî âèâ÷åííÿ. Â ðåçóëüòàò³ äîñë³äæåíü Qu et al. [44] ³ç âè- êîðèñòàííÿì óìîâíî¿ êàðä³îñïåöèô³÷íî¿ äåëåö³¿ - êàòåí³íó âñòàíîâëåíî, ùî äåëåö³ÿ îäíîãî àëåëÿ ãå- íà -êàòåí³íó ñòðèìóâàëà ðîçâèòîê ã³ïåðòðîô³¿ ó ìóòàíòíèõ òâàðèí ï³ñëÿ îïåðàáåëüíîãî çâóæåííÿ àîðòè ïîð³âíÿíî ³ç êîíòðîëåì, òîáòî ã³ïåðòðîô³ÿ íå ðîçâèâàëàñü ó òâàðèí ³ç äåô³öèòîì -êàòåí³íó â òêà- íèí³ ì³îêàðäà çà óìîâ õðîí³÷íîãî ï³äâèùåíîãî êðî- â’ÿíîãî òèñêó, àëå â÷åí³ ñïîñòåð³ãàëè ï³äâèùåííÿ åêñïðåñ³¿ ôåòàëüíèõ ãåí³â ó òàêèõ òâàðèí ïîð³âíÿíî ³ç êîíòðîëåì. Íà ïðîòèâàãó çãàäàíèì ðîáîòàì Baurand et al. [43] ç’ÿñóâàëè, ùî äåëåö³ÿ -êàòåí³íó ó òêàíèí³ äî- ðîñëîãî ì³îêàðäà ïðèçâîäèòü äî ñïîíòàííîãî ðîç- âèòêó ã³ïåðòðîô³¿. ²ç âèêîðèñòàííÿì ìèøåé ç êîíñ- òèòóòèâíî ñòàá³ë³çîâàíîþ ôîðìîþ -êàòåí³íó àâòîðè ñïîñòåð³ãàëè â³äñóòí³ñòü ã³ïåðòðîô³÷íî¿ â³äïîâ³ä³ ï³ñ- ëÿ ³í’ºêö³é àíã³îòåíçèíó II. Âàðòî çàóâàæèòè, ùî ó öüîìó äîñë³äæåíí³ àâòîðè àíàë³çóâàëè ëèøå ðîçì³ð êàðä³îì³îöèò³â òà ð³âåíü åêñïðåñ³¿ îäíîãî ç ãåí³â ìàð- êåð³â ã³ïåðòðîô³¿ – ANF, â òîé ÷àñ ÿê ³íø³ àâòîðè âèêîðèñòîâóâàëè êîìïëåêñí³øèé ï³äõ³ä, à ñàìå: ³í- äåêñ ñï³ââ³äíîøåííÿ ìàñè ñåðöÿ äî ìàñè ò³ëà, ð³âåíü åêñïðåñ³¿ ³íøèõ ìàðêåðíèõ ãåí³â ã³ïåðòðîô³¿ (BNF, MHC, MHC) àáî ãåí³â ì³øåíåé -êàòåí³íó (Cyckin D1, c-myc, c-fos). Íà íàøó äóìêó, ³ñíóþ÷³ ó ë³òåðàòóð³ ïðîòèð³÷÷ÿ ìîæíà ïîÿñíèòè ð³çíèìè ï³äõîäàìè äî ïðîâåäåííÿ åêñïåðèìåíò³â òà ð³çíèìè ñòðîêàìè ñïîñòåðåæåíü. Â³ðîã³äíî, ñèãíàëüíà ôóíêö³ÿ -êàòåí³íó òà Wnt/ - êàòåí³íîâîãî ñèãíàë³íãó íåîáõ³äíà íà ïî÷àòêîâèõ ñòàä³ÿõ ðîçâèòêó ã³ïåðòðîô³¿, ïðî ùî ïåðåêîíëèâî ñâ³ä÷àòü åêñïåðèìåíòàëüí³ ðîáîòè ³ç âèêîðèñòàííÿì ð³çíèõ ã³ïåðòðîô³÷íèõ ñòèìóë³â. Ïðè ïîäàëüøîìó ïåðåá³ãó ïàòîëîã³¿ ñèãíàëüíà ôóíêö³ÿ -êàòåí³íó, ìîæëèâî, ðåïðåñóºòüñÿ çà ó÷àñò³ íåãàòèâíîãî «ô³ä- áåêó» ÷è ³íøèõ ñèãíàëüíî-ðåãóëÿòîðíèõ ìåõàí³çì³â, ÿê³ êîíòðîëþþòü àáî âçàºìîä³þòü ³ç Wnt-ñèãíàë³í- ãîì. Ä³éñíî, îäèí ³ç ãåí³â-ì³øåíåé -êàòåí³íó – Axin2 º âàæëèâèì êîìïîíåíòîì äåãðàäóâàëüíîãî êîìï- ëåêñó îñòàííüîãî. Îïèñàíî é ³íø³ ìîëåêóëè, ùî âçàºìîä³þòü àáî áåçïîñåðåäíüî ³ç ñòàá³ë³çîâàíèì - êàòåí³íîì, àáî ç êîìïëåêñîì -êàòåí³í/TCF/LEF òà ó òàêèé ñïîñ³á çä³éñíþþòü íåãàòèâíèé ô³ç³îëîã³÷- íèé «ô³äáåê» Wnt/ -êàòåí³íîâîãî ñèãíàë³íãó [67]. Îòæå, ðîëü -êàòåí³íó òà Wnt/ -êàòåí³íîâîãî ñèã- íàë³íãó ó ðîçâèòêó ã³ïåðòðîô³¿ ñåðöÿ ìàº íàáàãàòî ñêëàäí³øèé õàðàêòåð òà, ìîæëèâî, çàëåæèòü â³ä ñòà- ä³¿ ðîçâèòêó ö³º¿ ïàòîëîã³¿. Çàãàëîì, ñêëàäàºòüñÿ âðàæåííÿ, ùî Wnt/ -êà- òåí³íîâèé ñèãíàë³íã íå ëèøå «çàïóñêàº» ïðîöåñè äè- ôåðåíö³þâàííÿ òà ïðîë³ôåðàö³¿, àëå é ðåãóëþº ³ êîîðäèíóº ö³ ïðîöåñè çàëåæíî â³ä òèïó òà ñòàíó êë³òèíè. ² õî÷à íà ñüîãîäí³ íå ³ñíóº îäíîñòàéíî¿ äóìêè ùîäî çíà÷åííÿ àêòèâàö³¿ Wnt/ -êàòåí³íîâîãî ñèãíàë³íãó ïðè ðåìîäåëþâàíí³ äîðîñëîãî ì³îêàðäà, î÷åâèäíî, ùî -êàòåí³í ìàº íàäçâè÷àéíî âåëèêèé ïîòåíö³àë ÿê ì³øåíü äëÿ ðîçâèòêó íîâèõ ï³äõîä³â äî òåðàï³¿ ïàòîëîã³é (²Ì, ã³ïåðòðîô³ÿ òà ³í.) äîðîñ- ëîãî ì³îêàðäà. THE Wnt/ -CATENIN SIGNALING IN EMBRYONIC CARDIOGENESIS, POSTNATAL FORMATION AND RECONSTRUCTION OF MYOCARDIUM O.O. Piven, O.L. Palchevska, L.L. Lukash Institute of Molecular Biology and Genetics NAS of Ukraine, Kyiv E-mail: o.o.piven@imbg.org.ua Wnt/ -catenin signaling exerts great and diverse in- fluence on the formation, development and vital activity of a great number of vertebrate tissues, including heart tissue. The role of Wnt/ -catenin signaling and -catenin itself in the processes of cardiogenesis and adult myocardium functioning is not fully elucidated to date. In the current review we made the attempt to generalize data from up-to-date literature dealing with participation of this signaling pathway in embryogenesis and postnatal heart development as well as in adult myocardium functioning in normal conditions and during stress adaptation, aging, resulting in hypertrophy and heart remodeling. Based on the experimental articles and reviews we can assume that Wnt/ -catenin signaling pathway is involved not only in controlling the cardiogenesis but in processes of adaptation and remodeling of adult organ, too. This control can be characterized as complicated and multi-step and - catenin appears to be a perspective candidate for new approaches development for the adult myocardium pathologies therapy. ISSN 0564–3783. Öèòîëîãèÿ è ãåíåòèêà. 2014. Ò. 48. ¹ 5 81 Çíà÷åííÿ Wnt/ -êàòåí³íîâîãî ñèãíàë³íãó â åìáð³îíàëüíîìó êàðä³îãåíåç³ ÇÍÀ×ÅÍÈÅ Wnt/ -ÊÀÒÅÍÈÍÎÂÎÃÎ ÑÈÃÍÀËÈÍÃÀ Â ÝÌÁÐÈÎÍÀËÜÍÎÌ ÊÀÐÄÈÎÃÅÍÅÇÅ, ÏÎÑËÅÍÀÒÀËÜÍÎÌ ÔÎÐÌÈÐÎÂÀÍÈÈ È ÐÅÊÎÍÑÒÐÓÊÖÈÈ ÌÈÎÊÀÐÄÀ Î.À. Ïèâåíü, Î.Ë. Ïàëü÷åâñêàÿ, Ë.Ë. Ëóêàø Wnt/ -êàòåíèíîâûé ñèãíàëèíã èãðàåò âàæíóþ è ðàç- íîïëàíîâóþ ðîëü â çàêëàäêå, ðàçâèòèè è æèçíå- äåÿòåëüíîñòè ìíîãèõ òêàíåé ïîçâîíî÷íûõ, â òîì ÷èñëå è òêàíè ñåðäöà. Ðîëü Wnt/ -êàòåíèíîâîãî ñèãíàëèíãà è -êàòåíèíà â ïðîöåññàõ êàðäèîãåíåçà è ôóíêöèîíèðîâàíèÿ âçðîñëîãî ìèîêàðäà äî êîíöà íå âûÿñíåíà. Â îáçîðå ïðåäïðèíÿòà ïîïûòêà îáîá- ùèòü äàííûå ñîâðåìåííîé ëèòåðàòóðû îá ó÷àñòèè ýòîãî ñèãíàëüíîãî ïóòè â ýìáðèîãåíåçå è ïîñëå- íàòàëüíîì ðàçâèòèè ñåðäöà, à òàêæå â ôóíêöèîíè- ðîâàíèè âçðîñëîãî ìèîêàðäà êàê â íîðìå, òàê è ïðè àäàïòàöèè ê ñòðåññàì, à òàêæå ñòàðåíèè, ÷òî âûðàæàåòñÿ â ãèïåðòðîôèè è ïåðåñòðîéêå ñåðäå÷- íîé ìûøöû. Íà îñíîâàíèè ýêñïåðèìåíòàëüíûõ è îáçîðíûõ ðàáîò âûäâèíóòî ïðåäïîëîæåíèå î òîì, ÷òî Wnt/ -êàòåíèíîâûé ñèãíàëüíûé ïóòü çàäåéñò- âîâàí íå òîëüêî â êîíòðîëå êàðäèîãåíåçà, íî è â ïðîöåññàõ àäàïòàöèè è ðåêîíñòðóêöèè âçðîñëîãî îð- ãàíà. Ýòîò êîíòðîëü èìååò ñëîæíûé è ìíîãîýòàïíûé õàðàêòåð, à -êàòåíèí – ïåðñïåêòèâíûé êàíäèäàò íà ðîëü ìèøåíè äëÿ ðàçðàáîòêè íîâûõ ïîäõîäîâ ê òåðàïèè ïàòîëîãèé âçðîñëîãî ìèîêàðäà. ÑÏÈÑÎÊ Ë²ÒÅÐÀÒÓÐÈ 1. Rao T., Kuhl M. An updated on Wnt signaling pathways : A prelude for more // Circ Res. – 2010. – 106, ¹ 12. – P. 1798–1806. 2. Clevers H. Wnt/ -catenin signaling in development and disease // Cell. – 2006. – 127, ¹ 3. – Ð. 470– 480. 3. Cavey M., Lecuit T. Molecular bases of cell–cell junctions stability and dynamics // Cold Spring Harbor Persp. Biol. – 2009. – 1, ¹ 5. – P. a002998. 4. Stepniak E., Radice G.,Vasioukhin V. Adhesive and signaling functions of cadherins and catenins in vertebrate development // Cold Spring Harbor Persp. Biol. – 2009. – 1, ¹ 5. – P. 002949. 5. Piven O. Perturbations of adhesive complexes in a myocardium tissue as one of mechanisms of heart function disorders // Ukr. J. Cardiology. – 2010. – ¹ 6. – P. 110–117. 6. Swope D., Cheng L., Gao E. et al. Loss of cadherin- binding proteins, -catenin and plakoglobin, in the heart leads to gap junction remodelling and ar- rhythmogenesis // Mol. Cell. Biol. – 2012. – 32, ¹ 6. – P. 1056–1067. 7. Zhou J., Qu J., Yi X.P. et al. Upregulation of -catenin compensates for the loss of -catenin in adult cardiomyocytes // Amer. J. Physiol. Heart Circ. Physiol. – 2007. – 292. – H270–276. 8. Grigoryan T., Wend P., Klaus A., Birchmeier W. Deciphering the function of canonical Wnt signals in development and disease: conditional loss- and gain- of-function mutations of -catenin in mice // Genes Dev. – 2008. – 22, ¹ 17. – P. 2308–2341. 9. Gordon M.D., Nusse R. Wnt signaling : Multiple path- ways, multiple receptors, and multiple transcription factors // J. Biol. Chem. – 2006. – 281, ¹ 32. – Ð. 22429–22433. 10. Archbold H.C., Yang Y.X., Chen L., Cadigan K.M. Wnt/ -catenin pathway: regulation of transcription by the Wnt. How do they do? // Acta Physiol. – 2012. – 204. – Ð. 74–109. 11. ²íòåðíåò ðåñóðñ «The Wnt Home page» http:// www.stanford.edu/group/nusselab/cgi-bin/wnt/ target_genes 12. Varelas X., Miller B.W., Sopko R. et al. The Hippo pathway regulates Wnt/ -catenin signaling // Dev. Cell. – 2010. – 18, ¹ 4. – P. 579–591. 13. Itasaki N., Hoppler S. Crosstalk between Wnt and bone morphogenic protein signaling : A turbulent relationship // Dev. Dyn. – 2010. – 239, ¹ 1. – P. 16–33. 14. Klaus A., Birchmeier W. Developmental signaling in myocardial progenitor cells: A comprehensive view of Bmp- and Wnt/ -catenin signaling // Pediatr. Cardiol. – 2009. – 30. – Ð. 609–616 15. Katoh M.,Katoh M. Cross-talk of WNT and FGF signaling pathways at GSK3beta to regulate beta- catenin and SNAIL signaling cascades // Cancer Biol. Ther. – 2006. – 5, ¹ 9. – P. 1059–1064. 16. Holland J.D., Klaus A., Garratt A.N., Birchmeier W. Wnt signaling in stem and cancer stem cells // Curr. Opin. Cell Biol. – 2013. – 25, ¹ 2. – Ð. 254–264. 17. Klaus A., Muller M., Schulz H. et al. Wnt/ -catenin and Bmp signals control distinct sets of transcription factors in cardiac progenitor cells // Proc. Nat. Acad. Sci. USA. – 2012. – 109, ¹ 27. – P. 10921–10926. 18. Zhanga J., Li L. BMP signaling and stem cell regulation // Dev. Biol. – 2005. – 284, ¹ 1. – P. 1–11. 19. Nusse R. Wnt signaling and stem cell control // Cell. Res. – 2008. – 18, ¹ 5. – Ð. 523–527. 20. Varga A.C., Wrana J.L. The disparate role of BMP in stem cell biology // Oncogene. – 2005. – 24, ¹ 337. – P. 5712–5721. 21. Sahlgren C., Lendahl U. Notch signaling and its integration with other signaling mechanisms // Regen. Med. – 2006. – 1, ¹ 2. – P. 195–205. 22. Bray S.J. Notch signaling: a simple pathway becomes complex // Nat. Rev. Mol. Cell. Biol. – 2006. – 7, ¹ 9. – P. 678–689. 23. Carlson M.E., Conboy I.M. Regulating the Notch pathway in embryonic, adult and old stem cells // Curr. Opin. Pharm. – 2007. – 7, ¹ 3. – P. 303– 309. 24. Gessert S., Kuhl M. The multiple phases and faces ISSN 0564–3783. Öèòîëîãèÿ è ãåíåòèêà. 2014. Ò. 48. ¹ 582 Î.Î. Ï³âåíü, Î.Ë. Ïàëü÷åâñüêà, Ë.Ë. Ëóêàø of Wnt signaling during cardiac differentiation and development // Circ. Res. – 2010. – 107, ¹ 2. – P. 186–199. 25. Klaus A., Saga Y., Taketo M.M. et al. Distinct roles of Wnt/beta-catenin and Bmp signaling during early cardiogenesis // Proc. Nat. Acad. Sci. USA. – 2007. – 104, ¹ 47. – P. 18531–18536. 26. Blank U., Karlsson G., Karlsson S. Signaling pathways governing stem-cell fate // Blood. – 2008. – 111, ¹ 2. – P. 492–503. 27. Watabe T., Miyazono K. Roles of TGF- family signaling in stem cell renewal and differentiation // Cell Res. – 2009. – 19, ¹ 1. – P. 103–115. 28. Dravid G., Ye Z., Hammond H. et al. Defining the role of Wnt/ -catenin signaling in the survival, proliferation, and self-renewal of human embryonic stem cells // Stem Cells. – 2005. – 23, ¹ 10. – P. 1489–1501. 29. Naito A.T., Shiojima I., Akazawa H. et al. Deve- lopmental stage-specific biphasic roles of Wnt/beta- catenin signaling in cardiomyogenesis and hema- topoiesis // Proc. Nat. Acad. Sci. USA. – 2006. – 103, ¹ 52. – P. 19812–19817. 30. Ueno S., Weidinger G., Osugi T. et al. Biphasic role for Wnt/beta-catenin signaling in cardiac specification in zebrafish and embryonic stem cells // Proc. Nat. Acad. Sci. USA. – 2007. – 104, ¹ 23. – P. 9685– 9690. 31. Lanier M., Schade D., Willems E. et al. Wnt inhibition correlates with human embryonic stem cell cardiomyogenesis: a structure-activity relationship study based on inhibitors for the Wnt response // J. Med. Chem. – 2012. – 55, ¹ 2. – P. 697–708. 32. Katoh M. Networking of WNT, FGF, Notch, BMP, and Hedgehog signaling pathways during carcino- genesis // Stem Cell Rev. – 2007. – 3, ¹ 1. – P. 30–38. 33. Xiao L., Yuan X., Sharkis S.J. Activin A maintains self-renewal and regulates fibroblast growth factor, Wnt, and bone morphogenic protein pathways in human embryonic stem cells // Stem Cells. – 2006. – 24, ¹ 6. – P. 1476–1486. 34. Steinhauser M.L., Lee R.T. Regeneration of the he- art // EMBO Mol. Med. – 2011. – 3, ¹ 12. – P. 701–712. 35. Barnett P., Hoff M.J. van den. Cardiac regeneration: different cells same goal // Med. Biol. Eng. Comput. – 2011. – 49, ¹ 7. – P. 723–732. 36. Nadal-Ginard B., Kajtsura J., Leri A., Anversa P. Myocyte death, growth, and regeneration in cardiac hypertrophy and failure // Circ. Res. – 2003. – 92, ¹ 2. – P. 139–150. 37. Zelarayan L.C., Noack C., Sekkali B. et al. -Catenin downregulation attenuates ischemic cardiac remo- deling through enhanced resident precursor cell dif- ferentiation // Proc. Nat. Acad. Sci. USA. – 2008. – 105, ¹ 50. – Ð. 19762–19767. 38. Haegel H., Larue L., Ohsugi M. et al. Lack of -ca- tenin affects mouse development at gastrulation // Development. – 1995. – 121, ¹ 11. – P. 3529– 3537. 39. Huelsken J., Vogel R., Brinkmann V. et al. Requi- rement for -catenin in anterior-posterior axis for- mation in mice // J. Cell Biol. – 2000. – 148, ¹ 3. – P. 567–578. 40. Lickert H., Kutsch S., Kanzler B. et al. Formation of multiple hearts in mice following deletion of -catenin in the embryonic endoderm // Dev. Cell. – 2002. – 3, ¹ 2. – P. 171–181. 41. Altaba A.R. Pattern formation in the vertebrate neural plate // Trends Neurosci. – 1994. – 17, ¹ 6. – P. 233–243. 42. Chen X., Shevtsov S.P., Hsich E. et al. The -catenin/ T-cell factor/lymphocyte enhancer factor signaling pathway is required for normal and stress induced cardiac hypertrophy // Mol. Cell. Biol. – 2006. – 26, ¹ 12. – P. 4462–4473. 43. Baurand A., Zelarayan L., Betney R. et al. -Catenin downregulation is required for adaptive cardiac remodeling // Circ. Res. – 2007. – 100, ¹ 9. – P. 1353–1362. 44. Qu J., Zhou J., Yi X.P. et al. Cardiac-specific haploinsufficiency of -catenin attenuates cardiac hypertrophy but enhances fetal gene expression in response to aortic constriction // J. Mol. Cell Car- diol. – 2007. – 43, ¹ 3. – P. 319–326. 45. Kwon C., Arnold J., Hsiao E.C. et al. Canonical Wnt signaling is a positive regulator of mammalian car- diac progenitors // Proc. Nat. Acad. Sci. USA. – 2007. – 104, ¹ 26. – P. 10894–10899. 46. Zamora M., Manner J., Ruiz-Lozano P. Epicardium- derived progenitor cells require -catenin for co- ronary artery formation // Proc. Nat. Acad. Sci. USA. – 2007. – 104, ¹ 46 – P. 18109–18114. 47. Cohen E.D., Wang Z., Lepore J.J. et al. Wnt/ -ca- tenin signaling promotes expansion of Isl-1-positive cardiac progenitor cells through regulation of FGF signaling // J. Clin. Invest. – 2007. – 117, ¹ 7. – P. 1794–1804. 48. Lin L., Cui L., Zhou W. et al. -Catenin directly regulates Islet1 expression in cardiovascular pro- genitors and is required for multiple aspects of car- diogenesis // Proc. Nat. Acad. Sci. USA. – 2007. – 104, ¹ 22. – P. 9313–9318. 49. Qyang Y., Martin-Puig S., Chiravuri M. et al. The renewal and differentiation of Isl1+ cardiovascu- lar progenitors are controlled by a Wnt/ -catenin pathway // Cell. Stem Cell. – 2007. – 1, ¹ 2. – P. 165–179. 50. Ai D., Fu X., Wang J. et al. Canonical Wnt signaling functions in second heart field to promote right ventricular growth // Proc. Nat. Acad. Sci. USA. – 2007. – 104, ¹ 22. – P. 9319–9324. 51. Kioussi C., Briata P., Baek S.H. et al. Identification ISSN 0564–3783. Öèòîëîãèÿ è ãåíåòèêà. 2014. Ò. 48. ¹ 5 83 Çíà÷åííÿ Wnt/ -êàòåí³íîâîãî ñèãíàë³íãó â åìáð³îíàëüíîìó êàðä³îãåíåç³ of a Wnt/Dvl/ -Catenin Pitx2 pathway mediating cell-type-specific proliferation during development // Cell. – 2002. – 111, ¹ 5. – P. 673–685. 52. Liebner S., Cattelino A., Gallini R. et al. -Catenin is required for endothelial-mesenchymal transfor- mation during heart cushion development in the mouse // J. Cell Biol. – 2004. – 166, ¹ 3. – P. 359–367. 53. Cattelino A., Liebner S., Gallini R. et al. The con- ditional inactivation of the -catenin gene in endo- thelial cells causes a defective vascular pattern and increased vascular fragility // J. Cell. Biol. – 2003. – 162, ¹ 6. – P. 1111–1122. 54. Piven O.O., Kostetskii I.E., Macewicz L.L. et al. Re- quirement for N-cadherin-catenin complex in heart development // Exp. Biol. Med. – 2011. – ¹ 6. – P. 1–7. 55. Bergmann M.W. WNT signaling in adult hypertrophy and remodeling: lessons learned from cardiac de- velopment // Circ. Res. – 2010. – 107, ¹ 10. – P. 1198–1208. 56. Hirschy A., Croquelois A., Perriard E. et al. Stabilised beta-catenin in postnatal ventricular myocardium leads to dilated cardiomyopathy and premature de- ath // Basic Res. Cadiol. – 2010. – 105, ¹ 5. – P. 597–608. 57. Barandon L., Couffinhal T., Ezan J. et al. Reduction of infarct size and prevention of cardiac rupture in transgenic mice overexpressing FrzA // Circulation. – 2003. – 108, ¹ 18. – Ð. 2282–2289. 58. Hahn J.Y., Cho H.J., Bae J.W. et al. -Catenin ove- rexpression reduces myocardial infarct size through differential effects on cardiomyocytes and cardiac fibroblasts // J. Bio. Chem. – 2006. – 281, ¹ 41. – Ð. 30979–30989. 59. Duan J., Gherghe C., Liu D. et al. Wnt1/âcatenin injury response activates the epicardium and cardiac fibroblasts to promote cardiac repair // EMBO J. – 2011. – 31, ¹ 2. – P. 429–442. 60. Oerlemans M.I., Goumans .J., van Middelaar B. et al. Active Wnt signaling in response to cardiac injury // Basic. Res. Cardiol. – 2010. – 105, ¹ 5. – P. 631–641. 61. Kaga S., Zhan L., Altaf E., Maulik N. Glycogen syn- thase kinase-3beta/beta-catenin promotes angiogenic and anti-apoptotic signaling through the induction of VEGF, Bcl-2 and survivin expression in rat ischemic preconditioned myocardium // J. Mol. Cell Cardiol. – 2006. – 40, ¹ 1. – P. 138–147. 62. Brade T., Manner J., Kuhl M. The role of Wnt signal- ling in cardiac development and tissue remodelling un the mature heart // Cardiovasc. Res. – 2006. – 72, ¹ 2. – Ð. 198–209. 63. Malekar P., Hagenmueller M., Anyanwu A. et al. Wnt signaling is critical for maladaptive cardiac hy- pertrophy and accelerates myocardial remodeling // Hypertension. – 2010. – ¹ 55. – Ð. 939–945. 64. Hardt S.E., Sadoshima J. Glycogen synthase kinase- 3 a novel regulator of cardiac hypertrophy and de- velopment // Circ. Res. – 2002. – 90, ¹ 10. – Ð. 1055–1063. 65. Hag S., Ashour M., Andreucci M. at al. Stabiliza- tion of -catenin by a Wnt-independent mechanism regulates cardiomyocites growth // Proc. Nat. Acad. Sci. USA. – 2003. – 100, ¹ 8. – P. 4610–4615. 66. Sugden P.H., Fuller S.J., Weiss S.C., Clerk A. Glyco- gen synthase kinase 3 (GSK3) in the heart: a point of integration in hypertrophic signaling and a thera- peutic target? A critical analysis // Brit. J. Pharm. – 2008. – ¹ 153. – Ð. 137–153. 67. Filipovich A., Gehrke I., Poll-Wolbeck S.J., Kreuzer K.A. Physiological inhibitors of Wnt signaling // Eur. J. Haematol. – 2011. – 86, ¹ 6. – Ð. 453–465. Íàä³éøëà 30.10.12 << /ASCII85EncodePages false /AllowTransparency false /AutoPositionEPSFiles true /AutoRotatePages /None /Binding /Left /CalGrayProfile (Dot Gain 20%) /CalRGBProfile (sRGB IEC61966-2.1) /CalCMYKProfile (U.S. Web Coated \050SWOP\051 v2) /sRGBProfile (sRGB IEC61966-2.1) /CannotEmbedFontPolicy /Error /CompatibilityLevel 1.4 /CompressObjects /Tags /CompressPages true /ConvertImagesToIndexed true /PassThroughJPEGImages true /CreateJobTicket false /DefaultRenderingIntent /Default /DetectBlends true /DetectCurves 0.0000 /ColorConversionStrategy /CMYK /DoThumbnails false /EmbedAllFonts true /EmbedOpenType false /ParseICCProfilesInComments true /EmbedJobOptions true /DSCReportingLevel 0 /EmitDSCWarnings false /EndPage -1 /ImageMemory 1048576 /LockDistillerParams false /MaxSubsetPct 100 /Optimize true /OPM 1 /ParseDSCComments true /ParseDSCCommentsForDocInfo true /PreserveCopyPage true /PreserveDICMYKValues true /PreserveEPSInfo true /PreserveFlatness true /PreserveHalftoneInfo false /PreserveOPIComments false /PreserveOverprintSettings true /StartPage 1 /SubsetFonts true /TransferFunctionInfo /Apply /UCRandBGInfo /Preserve /UsePrologue false /ColorSettingsFile () /AlwaysEmbed [ true ] /NeverEmbed [ true ] /AntiAliasColorImages false /CropColorImages true /ColorImageMinResolution 300 /ColorImageMinResolutionPolicy /OK /DownsampleColorImages true /ColorImageDownsampleType /Bicubic /ColorImageResolution 1200 /ColorImageDepth -1 /ColorImageMinDownsampleDepth 1 /ColorImageDownsampleThreshold 1.50000 /EncodeColorImages false /ColorImageFilter /DCTEncode /AutoFilterColorImages true /ColorImageAutoFilterStrategy /JPEG /ColorACSImageDict << /QFactor 0.15 /HSamples [1 1 1 1] /VSamples [1 1 1 1] >> /ColorImageDict << /QFactor 0.15 /HSamples [1 1 1 1] /VSamples [1 1 1 1] >> /JPEG2000ColorACSImageDict << /TileWidth 256 /TileHeight 256 /Quality 30 >> /JPEG2000ColorImageDict << /TileWidth 256 /TileHeight 256 /Quality 30 >> /AntiAliasGrayImages false /CropGrayImages true /GrayImageMinResolution 300 /GrayImageMinResolutionPolicy /OK /DownsampleGrayImages true /GrayImageDownsampleType /Bicubic /GrayImageResolution 1200 /GrayImageDepth -1 /GrayImageMinDownsampleDepth 2 /GrayImageDownsampleThreshold 1.50000 /EncodeGrayImages false /GrayImageFilter /DCTEncode /AutoFilterGrayImages true /GrayImageAutoFilterStrategy /JPEG /GrayACSImageDict << /QFactor 0.15 /HSamples [1 1 1 1] /VSamples [1 1 1 1] >> /GrayImageDict << /QFactor 0.15 /HSamples [1 1 1 1] /VSamples [1 1 1 1] >> /JPEG2000GrayACSImageDict << /TileWidth 256 /TileHeight 256 /Quality 30 >> /JPEG2000GrayImageDict << /TileWidth 256 /TileHeight 256 /Quality 30 >> /AntiAliasMonoImages false /CropMonoImages true /MonoImageMinResolution 1200 /MonoImageMinResolutionPolicy /OK /DownsampleMonoImages true /MonoImageDownsampleType /Bicubic /MonoImageResolution 1200 /MonoImageDepth -1 /MonoImageDownsampleThreshold 1.50000 /EncodeMonoImages false /MonoImageFilter /CCITTFaxEncode /MonoImageDict << /K -1 >> /AllowPSXObjects false /CheckCompliance [ /None ] /PDFX1aCheck false /PDFX3Check false /PDFXCompliantPDFOnly false /PDFXNoTrimBoxError true /PDFXTrimBoxToMediaBoxOffset [ 0.00000 0.00000 0.00000 0.00000 ] /PDFXSetBleedBoxToMediaBox true /PDFXBleedBoxToTrimBoxOffset [ 0.00000 0.00000 0.00000 0.00000 ] /PDFXOutputIntentProfile (None) /PDFXOutputConditionIdentifier () /PDFXOutputCondition () /PDFXRegistryName () /PDFXTrapped /False /CreateJDFFile false /Description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> /CHS <FEFF4f7f75288fd94e9b8bbe5b9a521b5efa7684002000410064006f006200650020005000440046002065876863900275284e8e9ad88d2891cf76845370524d53705237300260a853ef4ee54f7f75280020004100630072006f0062006100740020548c002000410064006f00620065002000520065006100640065007200200035002e003000204ee553ca66f49ad87248672c676562535f00521b5efa768400200050004400460020658768633002> /CHT <FEFF4f7f752890194e9b8a2d7f6e5efa7acb7684002000410064006f006200650020005000440046002065874ef69069752865bc9ad854c18cea76845370524d5370523786557406300260a853ef4ee54f7f75280020004100630072006f0062006100740020548c002000410064006f00620065002000520065006100640065007200200035002e003000204ee553ca66f49ad87248672c4f86958b555f5df25efa7acb76840020005000440046002065874ef63002> /CZE <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> /DAN <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> /DEU <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> /ESP <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> /ETI <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> /FRA <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> /GRE <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a stvaranje Adobe PDF dokumenata najpogodnijih za visokokvalitetni ispis prije tiskanja koristite ove postavke. Stvoreni PDF dokumenti mogu se otvoriti Acrobat i Adobe Reader 5.0 i kasnijim verzijama.) /HUN <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> /ITA <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> /JPN <FEFF9ad854c18cea306a30d730ea30d730ec30b951fa529b7528002000410064006f0062006500200050004400460020658766f8306e4f5c6210306b4f7f75283057307e305930023053306e8a2d5b9a30674f5c62103055308c305f0020005000440046002030d530a130a430eb306f3001004100630072006f0062006100740020304a30883073002000410064006f00620065002000520065006100640065007200200035002e003000204ee5964d3067958b304f30533068304c3067304d307e305930023053306e8a2d5b9a306b306f30d530a930f330c8306e57cb30818fbc307f304c5fc59808306730593002> /KOR <FEFFc7740020c124c815c7440020c0acc6a9d558c5ec0020ace0d488c9c80020c2dcd5d80020c778c1c4c5d00020ac00c7a50020c801d569d55c002000410064006f0062006500200050004400460020bb38c11cb97c0020c791c131d569b2c8b2e4002e0020c774b807ac8c0020c791c131b41c00200050004400460020bb38c11cb2940020004100630072006f0062006100740020bc0f002000410064006f00620065002000520065006100640065007200200035002e00300020c774c0c1c5d0c11c0020c5f40020c2180020c788c2b5b2c8b2e4002e> /LTH <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> /LVI <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> /NLD (Gebruik deze instellingen om Adobe PDF-documenten te maken die zijn geoptimaliseerd voor prepress-afdrukken van hoge kwaliteit. De gemaakte PDF-documenten kunnen worden geopend met Acrobat en Adobe Reader 5.0 en hoger.) /NOR <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> /POL <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> /PTB <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> /RUM <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> /RUS <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> /SKY <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> /SLV <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> /SUO <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> /SVE <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> /TUR <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> /UKR <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> /ENU (Use these settings to create Adobe PDF documents best suited for high-quality prepress printing. Created PDF documents can be opened with Acrobat and Adobe Reader 5.0 and later.) >> /Namespace [ (Adobe) (Common) (1.0) ] /OtherNamespaces [ << /AsReaderSpreads false /CropImagesToFrames true /ErrorControl /WarnAndContinue /FlattenerIgnoreSpreadOverrides false /IncludeGuidesGrids false /IncludeNonPrinting false /IncludeSlug false /Namespace [ (Adobe) (InDesign) (4.0) ] /OmitPlacedBitmaps false /OmitPlacedEPS false /OmitPlacedPDF false /SimulateOverprint /Legacy >> << /AddBleedMarks false /AddColorBars false /AddCropMarks false /AddPageInfo false /AddRegMarks false /ConvertColors /ConvertToCMYK /DestinationProfileName () /DestinationProfileSelector /DocumentCMYK /Downsample16BitImages true /FlattenerPreset << /PresetSelector /MediumResolution >> /FormElements false /GenerateStructure false /IncludeBookmarks false /IncludeHyperlinks false /IncludeInteractive false /IncludeLayers false /IncludeProfiles false /MultimediaHandling /UseObjectSettings /Namespace [ (Adobe) (CreativeSuite) (2.0) ] /PDFXOutputIntentProfileSelector /DocumentCMYK /PreserveEditing true /UntaggedCMYKHandling /LeaveUntagged /UntaggedRGBHandling /UseDocumentProfile /UseDocumentBleed false >> ] >> setdistillerparams << /HWResolution [2400 2400] /PageSize [612.000 792.000] >> setpagedevice

Значення Wnt/β-катенінового сигналінгу в ембріональному кардіогенезі, післянатальному формуванні та реконструкції міокарда

Institution

Similar Items