Учение о кумуляции и его применение в профилактической токсикологии (Часть 3. Экспериментальные данные и их обсуждение)

Статья является заключительной публикацией цикла работ, посвященных учению о кумуляции. На материале собственных экспериментальных исследований и данных литературы иллюстрируются возможности и подтверждается необходимость комплексной оценки кумулятивных свойств веществ. Акцентируется роль определени...

Full description

Saved in:

Bibliographic Details
Date:	2014
Main Author:	Штабский, Б. М.
Format:	Article
Language:	Russian
Published:	Фізико-хімічний інститут ім. О.В. Богатського НАН України 2014
Series:	Актуальні проблеми транспортної медицини
Subjects:	Проблемные статьи
Online Access:	https://nasplib.isofts.kiev.ua/handle/123456789/134317
Tags:	Add Tag No Tags, Be the first to tag this record!
Journal Title:	Digital Library of Periodicals of National Academy of Sciences of Ukraine
Cite this:	Учение о кумуляции и его применение в профилактической токсикологии (Часть 3. Экспериментальные данные и их обсуждение) / Б М. Штабский // Актуальні проблеми транспортної медицини. — 2014. — № 1 (35). — С. 7-20. — Бібліогр.: 37 назв. — рос.

Institution

Digital Library of Periodicals of National Academy of Sciences of Ukraine

id	nasplib_isofts_kiev_ua-123456789-134317
record_format	dspace
spelling	nasplib_isofts_kiev_ua-123456789-1343172025-02-10T00:33:32Z Учение о кумуляции и его применение в профилактической токсикологии (Часть 3. Экспериментальные данные и их обсуждение) Вчення про кумуляція та його застосування в профілактичної токсикології (Частина 3. Експериментальні дані та їх обговорення) The doctrine of cumulation and its application in preventive toxicology (Part 3. Experimental data and discussion) Remove selected Штабский, Б. М. Проблемные статьи Статья является заключительной публикацией цикла работ, посвященных учению о кумуляции. На материале собственных экспериментальных исследований и данных литературы иллюстрируются возможности и подтверждается необходимость комплексной оценки кумулятивных свойств веществ. Акцентируется роль определения параметров кумулятивной токсичности и кинетики лимитирующих эффектов вострых опытах, в оптимальном варианте – с параллельным учетом собственно токсикокинетических критериев (t₀,₅) при различных путях поступления веществ. Показана целесообразность стандартизации коэффициентов кумуляции при высоких значениях индексов кумуляции. Доказана необходимость учитывать также особенности комбинирования кумулятивных свойств ксенобиотиков в характеристике их комбинированного действия, поскольку сочетание таких феноменов, как антагонизм по токсичности и потенцирование по степени кумуляции может создавать определенные трудности в нормативном обеспечении химической безопасности человека. Ближайшей задачей профилактической токсикологии становится реализация принципов и методов комплексной оценки кумулятивности веществ, в том числе – в интересах реализации системного подхода к обоснованию гигиенических нормативов ксенобиотиков с уровнем надежности, соответствующим современному состоянию проблемы. Стаття є заключною публікацією циклу праць, що присвячені вченню прокумуляцію. На метеріалі власних експе риментальних досліджень і даних літера тури ілюструються можливості і підтверджується необхідність комплексної оцінки кумулятивних властивостей речовин. Наголошується роль визначення параметрів кумулятивної токсичності та кінетики лімітувальних ефектів у гострих дослідах, в оптимальному варіанті — із паралельним обліком власне токсикокінетичних критеріїв (t₀,₅) при різних шляхахнадходження речовин. Показано доцільність стандартизації коефіцієнтів кумуляції в разі високих значень індексів кумуляції. Доведено необхідність враховувати також особливості комбінування кумулятивних властивостей ксенобіотиків у характеристиці їх комбінованої дії, тому що поєднання таких феноменів, як антагонізм за токсичністю та потенціювання за ступенем кумуляції в деяких випадках може створювати певні труднощі в нормативному забезпеченні хімічної безпеки людини. Найближчим завданням профілактичної токсикології стає реалізація принципів і методів комплексної оцінки кумулятивності речовин, у тому числі – з метою реалізації системного підходу до обґрунтування гігієнічних нормативів ксенобіотиків із рівнем надійності, що відповідає сучасному стану проблеми. This article is the final publication cycle of works devoted to the doctrine of cumulation. Material on their own experimental studies and literature data illustrated features and reaffirms the need for a comprehensive assessment of cumulative properties of substances. Emphasizes the role of determining the parameters of cumulative toxicity and kinetics of the limiting effects in acute experiments. Parallel accounting proper of toxicokinetic criteria (t0,5) at different ways of receipt substances optimally needs. Expediency standardization cumulation coefficients at high values of the cumulation index was shown 2014 Article Учение о кумуляции и его применение в профилактической токсикологии (Часть 3. Экспериментальные данные и их обсуждение) / Б М. Штабский // Актуальні проблеми транспортної медицини. — 2014. — № 1 (35). — С. 7-20. — Бібліогр.: 37 назв. — рос. 1818-9385 https://nasplib.isofts.kiev.ua/handle/123456789/134317 615.91 ru Актуальні проблеми транспортної медицини application/pdf Фізико-хімічний інститут ім. О.В. Богатського НАН України
institution	Digital Library of Periodicals of National Academy of Sciences of Ukraine
collection	DSpace DC
language	Russian
topic	Проблемные статьи Проблемные статьи
spellingShingle	Проблемные статьи Проблемные статьи Штабский, Б. М. Учение о кумуляции и его применение в профилактической токсикологии (Часть 3. Экспериментальные данные и их обсуждение) Актуальні проблеми транспортної медицини
description	Статья является заключительной публикацией цикла работ, посвященных учению о кумуляции. На материале собственных экспериментальных исследований и данных литературы иллюстрируются возможности и подтверждается необходимость комплексной оценки кумулятивных свойств веществ. Акцентируется роль определения параметров кумулятивной токсичности и кинетики лимитирующих эффектов вострых опытах, в оптимальном варианте – с параллельным учетом собственно токсикокинетических критериев (t₀,₅) при различных путях поступления веществ. Показана целесообразность стандартизации коэффициентов кумуляции при высоких значениях индексов кумуляции. Доказана необходимость учитывать также особенности комбинирования кумулятивных свойств ксенобиотиков в характеристике их комбинированного действия, поскольку сочетание таких феноменов, как антагонизм по токсичности и потенцирование по степени кумуляции может создавать определенные трудности в нормативном обеспечении химической безопасности человека. Ближайшей задачей профилактической токсикологии становится реализация принципов и методов комплексной оценки кумулятивности веществ, в том числе – в интересах реализации системного подхода к обоснованию гигиенических нормативов ксенобиотиков с уровнем надежности, соответствующим современному состоянию проблемы.
format	Article
author	Штабский, Б. М.
author_facet	Штабский, Б. М.
author_sort	Штабский, Б. М.
title	Учение о кумуляции и его применение в профилактической токсикологии (Часть 3. Экспериментальные данные и их обсуждение)
title_short	Учение о кумуляции и его применение в профилактической токсикологии (Часть 3. Экспериментальные данные и их обсуждение)
title_full	Учение о кумуляции и его применение в профилактической токсикологии (Часть 3. Экспериментальные данные и их обсуждение)
title_fullStr	Учение о кумуляции и его применение в профилактической токсикологии (Часть 3. Экспериментальные данные и их обсуждение)
title_full_unstemmed	Учение о кумуляции и его применение в профилактической токсикологии (Часть 3. Экспериментальные данные и их обсуждение)
title_sort	учение о кумуляции и его применение в профилактической токсикологии (часть 3. экспериментальные данные и их обсуждение)
publisher	Фізико-хімічний інститут ім. О.В. Богатського НАН України
publishDate	2014
topic_facet	Проблемные статьи
url	https://nasplib.isofts.kiev.ua/handle/123456789/134317
citation_txt	Учение о кумуляции и его применение в профилактической токсикологии (Часть 3. Экспериментальные данные и их обсуждение) / Б М. Штабский // Актуальні проблеми транспортної медицини. — 2014. — № 1 (35). — С. 7-20. — Бібліогр.: 37 назв. — рос.
series	Актуальні проблеми транспортної медицини
work_keys_str_mv	AT štabskiibm učenieokumulâciiiegoprimenenievprofilaktičeskoitoksikologiičastʹ3éksperimentalʹnyedannyeiihobsuždenie AT štabskiibm včennâprokumulâcíâtaiogozastosuvannâvprofílaktičnoítoksikologííčastina3eksperimentalʹnídanítaíhobgovorennâ AT štabskiibm thedoctrineofcumulationanditsapplicationinpreventivetoxicologypart3experimentaldataanddiscussionremoveselected
first_indexed	2025-12-02T04:55:49Z
last_indexed	2025-12-02T04:55:49Z
_version_	1850371053984940032
fulltext	ACTUAL PROBLEMS OF TRANSPORT MEDICINE �#1 (35), 2014 АКТУАЛЬНЫЕ ПРОБЛЕМЫ ТРАНСПОРТНОЙ МЕДИЦИНЫ � № 1 (35), 2014 г. 7 Проблемные статьи Problem Articles В учении о кумуляции, как и в лю* бой другой научной теории, известные грани проблемы все еще остаются пред* метом исследования. Однако к важней* шим и принципиально разрешимым за* дачам относится обобщенная квалимет* рическая оценка кумулятивных свойств химических веществ в токсикологичес* ком эксперименте по качественным и ко* личественным характеристикам, доступ* ным в процессе острого, подострого (субхронического) и хронического (по* жизненного) воздействия ксенобиоти* ков. Рассмотренные ранее историчес* кие и теоретические аспекты представ* лений о кумуляции [1] позволяют отнес* ти кумуляцию к наиболее общим явле* ниям, наблюдаемым при любых формах химической агрессии, кроме молниенос* ных летальных отравлений, и свидетель* ствуют о важности и необходимости ком* плексной оценки кумулятивных свойств вещества по совокупности критериев, которые подробно представлены в Час* ти 2 цикла статей, посвященных учению о кумуляции [2]. В то же время истори* ческий экскурс в развитие понятий об основных токсикометрических показате* лях, оценка их информативности для ха* рактеристики кумулятивных свойств ве* ществ, а также методов установления УДК 615.91 УЧЕНИЕ О КУМУЛЯЦИИ И ЕГО ПРИМЕНЕНИЕ В ПРОФИЛАКТИЧЕСКОЙ ТОКСИКОЛОГИИ (Часть 3. Экспериментальные данные и их обсуждение) Штабский Б.М. Львовский национальный медицинский университет им. Данилы Галицкого Министерства здравоохранения Украины; bshtabsky@gmail.com Статья является заключительной публикацией цикла работ, посвященных уче* нию о кумуляции. На материале собственных экспериментальных исследований и данных литературы иллюстрируются возможности и подтверждается необходимость комплексной оценки кумулятивных свойств веществ. Акцентируется роль определе* ния параметров кумулятивной токсичности и кинетики лимитирующих эффектов в острых опытах, в оптимальном варианте – с параллельным учетом собственно ток* сикокинетических критериев (t 0,5 ) при различных путях поступления веществ. Пока* зана целесообразность стандартизации коэффициентов кумуляции при высоких зна* чениях индексов кумуляции. Доказана необходимость учитывать также особенности комбинирования куму* лятивных свойств ксенобиотиков в характеристике их комбинированного действия, поскольку сочетание таких феноменов, как антагонизм по токсичности и потенциро* вание по степени кумуляции может создавать определенные трудности в норматив* ном обеспечении химической безопасности человека. Ближайшей задачей профилактической токсикологии становится реализация принципов и методов комплексной оценки кумулятивности веществ, в том числе – в интересах реализации системного подхода к обоснованию гигиенических нормати* вов ксенобиотиков с уровнем надежности, соответствующим современному состоя* нию проблемы. Ключевые слова: кумуляция, токсичность, комбинированное действие, коэффици$ ент кумуляции. АКТУАЛЬНЫЕ ПРОБЛЕМЫ ТРАНСПОРТНОЙ МЕДИЦИНЫ � № 1 (35), 2014 г. 8 ACTUAL PROBLEMS OF TRANSPORT MEDICINE �#1 (35), 2014 этих параметров указывают на необ* ходимость большей ясности по ряду ме* тодических вопро* сов. Поэтому об* суждение и анализ собственных много* летних эксперимен* тальных исследова* ний и результатов других авторов – необходимая пред* посылка приемлемой унификации и/или стандартизации количественных крите* риев, позволяющих дифференцировать вещества по степени кумуляции, а так* же повышения информативности токси* кологических методов исследования, на* правленных на установление этих пара* метров, и будет способствовать разви* тию методологии научных исследований и учения о кумуляции в целом. Приводимые ниже примеры, по понятным причинам, имеют целью при* влечь внимание главным образом к ток* сикологически значимой, но чаще всего не учитываемой информации, которую можно (и нужно) получать в острых опы* тах, чтобы правильно оценить кумулятив* ные свойства вещества. Начнем с индекса кумуляции (Iк) и необходимости стандартизировать ко* эффициент кумуляции (К к ) во всех слу* чаях, когда Iк > 0 (табл. 1). Попутно от* метим, что по условиям опытов воспро* изводимость показателя I к заведомо выше, чем Кк (по данным, приведенным Е.И.Спыну [3], в частности для линдана Кк = 10, хотя для смеси изомеров гек* сахлорциклогексана – ГХЦГ — Кк = 1). Пример 1. Из данных, представ* ленных в табл. 1 в отношении пестици* дов, следует, что возможные различия в оценках по Iк и Кк в значительной мере нивелируются расчетом К к ст. В отношении оловоорганических соединений авторы этого не сделали, и их вывод о кумулятивных свойствах, ос* нованный исключительно на определе* нии K к , оказался неточным, по крайней мере, в отношении гидроксида и хлори* да трициклогексилолова. Учитывая высо* кую кумулятивность, типичную для изу* ченных оловоорганических соединений вообще, не удивительно также, что по данным других авторов [7], для гидро* ксида трициклогексилолова (пликтрана) нестандартизированный К к = 0,49. Пример 2. Данные Д.Б. Гелашвили и др. [8], дополненные тремя последни* ми строками в табл. 2, наводят на мысль, что распространенное в промышленной токсикологии определение K к «по Лиму» мало влияет на регламентационные ре* шения. В данном случае сами по себе ПДК р тетраэтилолова и ОБУВр двух дру* гих веществ соответствуют требованиям системности в отношении чрезвычайно кумулятивных веществ (сверхкумулятив* ных по Л.И. Медведю [9]), если степень их кумуляции оценивать по среднему времени гибели животных ЕТ 50 (в данном примере авторами указаны общие сро* ки гибели животных) и по соотношени* ям ЛК 50 /ПДК р (resp. ЛК 50 /ОБУВ p ). По* скольку вспомогательный характер зон Z ac как критериев кумуляции ясен с са* мого начала (для диметилтеллура все же Z ac > 54), чрезвычайную кумулятивность всех трех веществ подтверждают также значения фактической (тетраэтилолово) и прогностических зон Z biol > 1000. Нако* нец, при указанных в табл. 2 сроках ги* Таблица 1 Характеристика кумулятивных свойств некоторых пестицидов (по Ю.С. Кагану с соавт., [4]) и оловоорганических соединений (по М.С.Татевосяну и соавт., [5]) на смертельном уровне в опытах на крысах Химические вещества Iк Кк Кк ст Пестициды Меркаптофос 0 10 10 Линдан (γ-ГХЦГ) 0,62 3,5 1,3 Прометрин (представитель симм- триазинов) > 0,7 2,1 < 0,6 Дикотекс (2М-4Х) 0,3 3,1 2,2 Гидроксид трициклогексилолова 0,48 3,17 1,65 Хлорид трициклогексилолова 0,71 4,18 1,25 Оксид дициклогексилолова 0,78 1,48 0,33 Фторид трибутилолова 0,72 0,61 0,17 Примечание: Кк — по схеме Ю.С. Кагана [6]. ACTUAL PROBLEMS OF TRANSPORT MEDICINE �#1 (35), 2014 АКТУАЛЬНЫЕ ПРОБЛЕМЫ ТРАНСПОРТНОЙ МЕДИЦИНЫ � № 1 (35), 2014 г. 9 бели животных в острых опытах пред* ставляется необходимым определение I к и последующая стандартизация K к (в особенности для диметилселена). Не менее важным показателем в оценке кумулятивных свойств веществ являются период Т – это период полу* убыли лимитирующего градированного эффекта, а также суммарное время Тс = t max + T, где t max – время достижения мак* симума эффекта (Т и t max определяются на основе анализа кинетики эффекта, например, при введении 0,5Д 2 ). Пример 3. Иллюстрацией значи* мости определения периодов Т могут служить следующие данные П.Г. Жминь* ко о гетерофосе [10]: для крыс ЛД 50 = 33 мг/кг, при однократном введении в же* лудок 0,5ЛД 50 степень угнетения холинэ* стеразы (ХЭ) эритроцитов через 3 – 24 – 72 – 168 — 360 часов (время t) состав* ляет 86,1 — 81,0 — 56,9 — 16,7 — 3,7 %, соответственно (эффект Е). Проведя формальный анализ кинетики эффекта, находим, что lgE = 0,004t+1,997 (c ко эффициентом корреляции r = — 0,994), период Т = 75,3 ч, а максимум эффекта (очевидно, не ниже Е = 90 %) достигал* ся в промежутке t = 310 ч после воздей ствия. Судя по Т, степень кумуляции гетерофоса – на грани сильной и чрезвычайной (ина* че: очень сильной). С этим согласуется его официально принятая ДСД = 0,0003 мг/кг, но не согласуется ПДК р = 0,02 мг/м3 [11]. Дол* жное значение пос* ледней в соответ* ствии с требования* ми системности [2] – на порядок ниже, исходя из ЛК 50 = 3,3 мг/м3 [3] с учетом найденного значе* ния Т, или же в об* ратном пересчете с ДСД с учетом инга* ляционноорального коэффициента К і/о = 0,017. Пример 4. Чтобы соотнести оцен ки Т с другими характеристиками куму* ляции, рассмотрим полученные в нашей лаборатории результаты опытов на кры* сах [1220]. В табл. 3 указаны найденные значения Т ряда веществ, в последую щем тексте обсуждается роль Т в комп* лексной оценке кумуляции. В частности, например, для кроток* сифоса (циодрина) и афоса, полярная кумулятивность которых по Т (per os) очевидна, все полученные характеристи* ки согласуются между собой. По кроток* сифосу: I k = 0; при nкратном введении 0,5ЛД 50 = 30,4 мг/кг время ЕТ 50(n) = 20,1 суток; «по Лиму» К к > 12,8; повторное введение препарата равными разовыми дозами 0,1ЛД 50 не было ограничено во времени, и часть животных погибла в течение первых 1123 суток (по итогам двух месяцев К к > 5), остальные – в те* чение 136 — 295 суток, т.е.уже в третьей фазе токсического процесса (после ста* дии компенсации). Наконец, при огово* ренной ранее [2] вероятностной оценке пороговых доз зона Z cum = Z biol = 552,7 Таблица 2 Параметры токсикометрии (крысы) и ПДКр (ОБУВр) трех веществ (по Д.Б. Гелашвили с соавт. [8]) Параметры и нормативы Тетраэтилолово Диметилтеллур Диметилселен Перорально: ЛД50, мг/кг 6,0 7,5 2100,0 ЕТ50, сутки 3 < ET50 < 8 1 < ET50 < 4 3 < ET50 <7 Кк («по Лиму») 2,9 0,7 12,72 Авторская оценка кумуляции Выраженная Выраженная Невыраженная Ингаляционным путем: ЛК50, мг/м3 113,85 92,0 88500,0 (мыши) ЕТ50, сутки 3 < ET50 < 7 1 < ET50 < 4 1 < ET50 < 3 Limac, мг/м3 2,91 0,39 7750,0 Zac 39,1 235,9 11,4 Limch, мг/м3 0,045 - - ПДКр (ОБУВр) 0,005 0,005 2,0 ЛК50/ПДКр 22770 18400 44250 Оценка кумуляции по ЕТ50 и ЛК50/ПДКр Чрезвычайно сильная Чрезвычайно сильная Чрезвычайно сильная Теоретически разрешенный диапазон ПДКр, мг/м3 0,0015 — 0,0074 0,0012 — 0,0059 1,14 — 5,70 АКТУАЛЬНЫЕ ПРОБЛЕМЫ ТРАНСПОРТНОЙ МЕДИЦИНЫ � № 1 (35), 2014 г. 10 ACTUAL PROBLEMS OF TRANSPORT MEDICINE �#1 (35), 2014 (этим дополнительно ограничивается критериальная значимость зоны Z ac = 10,8). Таким образом, слабая кумулятив* ность кротоксифоса а) подтверждается всей совокупностью токсикодинамичес* ких критериев его обратимокумулятив ного действия, но б) отнюдь не исклю* чает реализацию необратимокумулятив ного (resp. геронтогенного) эффекта, когда условия постановки и учета резуль* татов опытов допускают такую возмож* ность. Кумулятивные свойства афоса были изучены в меньшем объеме, так как его применение в сельском хозяйстве с 1986 г. запрещено в связи со специфи* ческой нейротоксичностью, впервые вы* явленной в лаборатории Ю.С. Кагана в отдаленные сроки после однократного введения препарата в опытах на курах [3]. Чрезвычайная кумулятивность афо* са в опытах на крысах подтверждается следующими данными: I к > 0,84; «по Лиму» К к = 3,84, К к ст < 0,6; по схеме Ю.С. Кагана К к = 2,5 и К к ст < 0,4. Приведенные в табл. 3 значения Т с для афоса объяс* няются особенностями кинетической кривой антихолинэстеразного эффекта: в течение времени t = 2120 ч обнару живается область своеобразного плато, после чего начинается четкое, хотя и медленное восстановление каталитичес* кой активности (собственно Т = 98,2 ч). Эту сверхкумулятив* ность афоса можно, в свою очередь, объяснить относи* тельно прочным с в я з ы в а н и е м вещества транспор* тными белками, что пролонгирует его циркуляцию в кро* ви. Очевидно, по* этому по ХЭактив ности сыворотки крови и ткани пече* ни Т с = 148,6 ч и 108,4 ч, соответ* ственно. Остается заметить, что исследование кинетики эффекта – один из ключевых моментов: патогенетически значимые градирован* ные (измеримые) эффекты развиваются, понятно, даже в отсутствие летального исхода вообще и всегда предшествуют ему, когда он неизбежен. В этом контексте особый интерес представляют значения Т кротоксифоса, ТФФ и МБС, приведенные в табл. 3 в скобках. Данные получены при 1часо вом погружении тела животных в подо* гретые до 37 оС водные растворы ве* ществ (моделировали купание детей 1* го года жизни в целях эксперименталь* ного обоснования ПДК в воде). Как ви* дим, при транскутанном воздействии кумулятивные свойства МБС по крите* рию Т столь же слабо выражены, как и при пероральном введении, но для кро* токсифоса и ТФФ периоды полуубыли эффектов указывают уже на сильную ку* муляцию, а соответственно и на времен* ное депонирование части поглощенной дозы в толще кожи. Вообще говоря, этим также подтверждается и без того оче* видная целесообразность параллельно* го учета собственно кинетических крите* риев (t 0,5 ) при различных путях поступле* ния веществ. Однако, с одной стороны, последнее слово остается все же за ток* сикодинамикой (тем более – учитывая особенности рецепции типичных ФОС), Таблица 3 Периоды Т полуубыли эффектов при однократном пероральном введении крысам 0,5ЛД50 некоторых веществ Химическое соединение Регистрируемый эффект Т, ч Кротоксифос Активность ХЭ ткани мозга 5,0 (> 24,0)* Трифенилфосфит (ТФФ) то же 13,0 (54,1)* α-Метилбензиловый спирт (МБС) то же 5,1 (6,2)* Афос то же 220,2** Pb(NO3)2 Уровень SH-групп в сыворотке крови 105,6 Cd(NO3)2 то же 153,6 Смесь солей Pb и Cd 1:1 по ЛД50 то же 93,6 NaNO2 Уровень MetHb в крови 11,4 (Tc ? 11,9) NaNO3 то же 15,4 (Тс = 20,6) Смесь нитрита и нитрата Na 1:1 по ЛД50 то же 13,3 (Тс > 17,3) Примечания: * — в скобках при погружении тела в водные растворы с концентрациями веществ на уровне половины соответствующей транскутанной ЛК50 [18-20]; ** — указано Тс при введении вещества на уровне 0,25ЛД50 ACTUAL PROBLEMS OF TRANSPORT MEDICINE �#1 (35), 2014 АКТУАЛЬНЫЕ ПРОБЛЕМЫ ТРАНСПОРТНОЙ МЕДИЦИНЫ � № 1 (35), 2014 г. 11 но, с другой стороны, необходимо счи* таться с тем, что кумулятивные свойства вещества, как и верхние границы его токсичности, могут зависеть от пути по* ступления в организм. В отношении веществ кожноре зорбтивного действия (КРД), регламен* тируемых в воде, существенно, вопер вых, что ПДК в кротоксифоса, ТФФ и ряда других исследованных нами ксенобиоти* ков приводились в СанПиН 463588 с пометкой «опасно при поступлении че рез кожу». Вовторых, на основе полу ченных материалов еще в 1981 г. под руководством Г.Н. Красовского и Б.М. Штабского были подготовлены «Методи* ческие указания по изучению кожноре зорбтивного действия химических со* единений при гигиеническом регламен* тировании их содержания в воде» [21]. Втретьих, необходимость подобного изучения признана уже и экспертами ВОЗ [22] и, разумеется, учтена в МУ 1.1.50882 [23]. К сожалению, однако, судя по доступной литературе, эта необ ходимость пока еще остается мало осоз* нанной, что, очевидно, ставит под со* мнение надежность ПДК в , по крайней мере, части веществ КРД. Во всяком случае, лимитирующим признаком вредности при обосновании ПДК в кротоксифоса и ТФФ оказался са* нитарнотоксикологический, но именно при поступлении из воды через кожу и именно в силу связанной с этим путем высокой кумулятивности веществ. Уже отмечалось, что различные критерии кумуляции могут приводить к несовпадающим оценкам степени куму ляции данного вещества. В частности, все, что известно о кумулятивных свой* ствах свинца и кадмия, включая приве* денные в табл. 3 значения периодов Т, однозначно характеризует их как веще* ства чрезвычайно сильной кумулятивно* сти. Тем не менее, результаты, получен* ные на смертельном уровне, при оценке по предложенной ранее классификаци* онной шкале [2] указывают на «только» сильную кумуляцию: для свинца І к = 0,24, ЕТ 50 = 29,8 ч; по Ю.С. Кагану К к = 2,6 и К к ст = 2,0; «по Лиму» К к = 2,8 и К к ст = 2,1; для кадмия І к = 0,27, ЕТ 50 = 30,8 ч и соот* ветственно К к = 3,0 и К к ст = 2,2; К к = 2,6 и К к ст = 2,0. Повидимому, однако, не слу чайно, что в обоих случаях речь идет о веществах, способных связываться в депо: их поглощенная доза частично изымается из основного токсического процесса, задерживается на полях транспортной рецепции и поступает на поля долговременного депонирования (нерецептивного связывания) [2]. В подобных ситуациях, отвлекаясь от динамики статуса организма в целом, летальная концентрация вещества в органемишени создается а) тем рань ше, чем быстрее заполняется депо (это* му как раз и способствует однократное введение доз, близких к ЛД 50 , что соот* ветственно ускоряет гибель животных в острых опытах, а значит и уменьшает І к ) и б) тем позже, чем больше емкость депо. Последнее, понятно, в большей мере сказывается уже в условиях по* вторного воздействия, замедляя наступ* ление летального исхода и, следователь* но, относительно увеличивая К к и К к ст. В любом случае снова высвечивается не* сомненная важность параллельного оп* ределения токсикокинетических и токси* кодинамических характеристик кумуля* ции и – одновременно – столь же бес* спорная приоритетность исследования кинетики токсического процесса вообще и патогенетически значимых лимитиру* ющих эффектов в особенности (в част* ности, определения Т или Т с ). Касаясь смесей веществ (табл. 3), следует прежде всего заметить, что соли свинца и кадмия и их смесь характери* зуются одинаковой выраженностью ку* мулятивных свойств, тогда как натрия нитрит слабокумулятивен (как по Т, так и по І к = 0 и ЕТ 50 = 0,8 ч), а нитрат и его смесь с нитритом – среднекумулятивны (соответственно І к = 0,01 и 0,03; ЕТ 50 = 17,6 ч и 16,4 ч), причем, как для нитра* та, так и для смеси, значения Т (Т с ) по образованию метгемоглобина (МеtHb) в АКТУАЛЬНЫЕ ПРОБЛЕМЫ ТРАНСПОРТНОЙ МЕДИЦИНЫ � № 1 (35), 2014 г. 12 ACTUAL PROBLEMS OF TRANSPORT MEDICINE �#1 (35), 2014 крови также указывают на среднюю сте* пень кумуляции (безотносительно к роли МetHb как маркера нитратной интокси* кации [24]). Смысл этого замечания, не углубляясь в другие аспекты комбиниро* ванного действия (КД) веществ, вытека* ет из необходимости учитывать подоб* ные особенности комбинирования куму* лятивных свойств ксенобиотиков в ха* рактеристике их КД в любых конкретных условиях химической агрессии [1416, 2527]. Практически в современной профи* лактической токсикологии (как, впрочем, и в фармакологии) методической осно* вой оценки КД веществ остается так или иначе реализуемый учет соотношений эффективных (изоэффективных) доз или концентраций компонентов и смеси [28]. По существу речь идет об оценке по ток* сичности (resp. по численным характери* стикам токсичности компонентов и сме* си на различных уровнях воздействия). Ее методические варианты представле* ны, в частности, в подготовленных под руководством Б.А. Кацнельсона офици* альных (действующих) методических ре* комендациях [29]. С позиций учения о кумуляции су* щественно, что в том же методическом документе в отношении смесей веществ с постоянным соотношением компонен* тов оговорены смысл и методика парал* лельной оценки КД веществ по токсич* ности и по степени кумуляции. В част* ности, цитирую: «Кумулятивное действие компонентов считают аддитивным, ког* да смесь и все ее компоненты относят* ся к одной и той же группе или же смесь относится к группе, занимающей проме* жуточное положение по сравнению с наиболее и наименее кумулятивными компонентами (имеются в виду изоадди* тивность и гетероаддитивность по куму* ляции). На потенцирование по степени кумуляции указывает принадлежность смеси к группе большей или равной ку* муляции, по сравнению с наиболее ку* мулятивным компонентом, а на антаго* низм – к группе меньшей или равной кумуляции, по сравнению с наименее кумулятивным компонентом» (разверну* тая аргументация представлена в рабо* те [30]). Остается, вопервых, напом нить, что при оценке КД по токсичности принято различать два вида аддитивно* сти: изоаддитивность предполагает, а гетероаддитивность исключает взаимо* заменяемость компонентов, взятых в равных частях (долях) от их индивиду* альных изоэффективных доз [31], и, во* вторых, добавить, что различная выра* женность кумулятивных свойств компо* нентов уже сама по себе не допускает изоаддитивности по токсичности. Если теперь вернуться к периодам Т (resp. T c ) обеих смесей, упомянутых в табл. 3, становится ясным, что свинец и кадмий изоаддитивны, а смесь нитрита и нитрата натрия по степени кумуляции характеризуется потенцированием. Ес* тественно, что то же самое обнаружи* лось в острых опытах на смертельном уровне, в том числе и по токсичности. В то же время КД нитрита и нитрата на* трия по такому критерию токсичности, как количество образованного MetHb, оказалось антагонистическим, т. е. суще* ственно меньшим, чем ожидаемая в слу* чае гетероаддитивности сумма эффек* тов индивидуального действия компо* нентов. Это, очевидно, отражает разли* чие ролей гемической и гистотоксичес* кой гипоксии в патогенезе нитритной, нитратной и нитратнонитритной инток сикации (подробнее см. [24]). В плане задач профилактической токсикологии (тем более в аварийных ситуациях) специальный интерес вызы* вает такое сочетание феноменов КД, как антагонизм по токсичности и потенциро* вание по степени кумуляции. В некото* рых случаях это может создавать опре* деленные трудности в нормативном обеспечении химической безопасности человека, поскольку сам по себе антаго* низм, абстрагированный от комбинаци* онной кумулятивности, рассматривается обычно как своего рода индульгенция на безгрешность применения индивидуаль* ACTUAL PROBLEMS OF TRANSPORT MEDICINE �#1 (35), 2014 АКТУАЛЬНЫЕ ПРОБЛЕМЫ ТРАНСПОРТНОЙ МЕДИЦИНЫ � № 1 (35), 2014 г. 13 ных ПДК компонентов данной смеси. Пример 5. В.Е. Жуков и др. [32] изучали КД иприта и люизита на смер* тельном уровне в острых опытах на кры* сах при 4часовой ингаляции (состав смеси по массе – две трети иприта и одна треть люизита) и при интратрахе альном введении (состав смеси по мас* се – 50 % каждого вещества). Получен* ные результаты (в частности, представ* ленные в табл. 4) привели авторов к за* кономерному заключению, что при обо* их способах воздействия КД иприта и люизита характеризуется антагонизмом (добавлю от себя: по токсичности), но с преобладанием в токсикодинамике от* равления ипритной симптоматики (в том числе как один из признаков интоксика* ции авторами рассматривается ЕТ 50 ). Действительно, в состав ингаляци* онной смеси входят немногим более целой ЛК 50 иприта и половины ЛК 50 люи* зита, в состав интратрахеальной смеси – половина ЛД 50 иприта и две целые ЛД 50 люизита. Налицо, следовательно, абсо* лютный антагонизм по токсичности, бе* зотносительно к количественному соот* ношению между компонентами. Не ме* нее существенно, однако, следующее: 1. В обоих случаях, судя по ЕТ 50 , иприт и смеси характеризуются очень сильной (чрезвычайной) кумулятивнос* тью, а люизит «всего лишь» сильно ку* мулятивен. Иными словами, примени* тельно к обеим смесям тип КД по сте* пени кумуляции – потенцирование. 2. Уже по значениям ингаляцион* ных ЛК 50 и ЕТ 50 , используя соответству* ющие уравнения [2], можно указать ди* апазоны прогностических значений ПДК р иприта (0,00007 — 0,00036 мг/м3) и лю* изита (0,0004 — 0,0021 мг/м3). Факти* чески принятые в России ПДК р = 0,0002 мг/м3 для обоих веществ. 3. Структура ЛК 50 ингаляционной смеси по токсикологическим критериям (1:0,5 по индивидуальным ЛК 50 иприта и люизита) и потенцирование КД по сте* пени кумуляции, значимое для люизита, означает, что, несмотря на антагонизм по токсичности, условиями соблюдения индивидуальной ПДК р иприта (0,0002 мг/ м3) оказываются двукратное уменьшение индивидуальной ПДКр люизита и прове* дение контроля воздушной среды имен* но по люизиту. Но если бы структура ЛК 50 ингаляционной смеси была такой же, как в случае комбини* рованной ЛД 50 инт* ратрахеальной сме* си (0,5:2 по индиви* дуальным ЛД 50 ип* рита и люизита), то регламентационное решение было бы п р и н ц и п и а л ь н о «зеркальным», а вместо индивиду* альной ПДК р иприта пришлось бы применять вчетверо мень* шую величину. Чтобы не выходить слишком дале* ко за пределы темы, закончу утвержде* нием, что: а) исключая варианты изоад* дитивности, когда справедлива формула суммационной токсичности Лазарева* Аверьянова, для смесей различного ко* личественного состава одних и тех же веществ (в частности, разнокумулятив* ных) универсального регламентационно* го решения не существует; б) существу* ет, однако, возможность распространить одно и то же решение на семейство ка* чественно эквивалентных смесей огра* ниченно переменного количественного состава, когда принадлежность данной смеси к конкретному семейству, наряду с одинаковым характером КД (по обеим Таблица 4 Параметры токсикометрии иприта, люизита и их смеси по В.Е.Жукову и др. [32] Способ введения Параметры Иприт Люизит Смесь ЛК50, мг/м3 5,6 (6,83)* 6,6 (3,42)* 10,25 Ингаляционно ЕТ50, ч 120 36 150 ЛД50, мг/кг 0,82 (0,40)* 0,20 (0,40)* 0,80 Интратрахеально ЕТ50, ч 72 28 120 Примечание:* — в скобках – парциальные концентрации или дозы компонентов в составе ЛК50 или ЛД50 смесей. АКТУАЛЬНЫЕ ПРОБЛЕМЫ ТРАНСПОРТНОЙ МЕДИЦИНЫ � № 1 (35), 2014 г. 14 ACTUAL PROBLEMS OF TRANSPORT MEDICINE �#1 (35), 2014 с о с т а в л я ю щ и м ) , удостоверяется рав* ной токсичностью (в пределах довери* тельных границ ЛД 50 или ЛК 50 ) и одинако* вой степенью куму* ляции всех входя* щих в это семей* ство смесей, как в приведенных примерах [16]. До сих пор предметом обсуждения были, по существу, методические аспек* ты изучения и комплексной оценки куму* ляции по принципиально обратимым феноменам. Наиболее общим необрати* мым эффектом кумуляции представляет* ся сокращение продолжительности жиз* ни (ниже – потерянное время Т п ) в ре* зультате исчерпания адаптационного ресурса организма при неограниченном во времени воздействии невысоких ра* зовых доз вещества. Приближенное суж* дение о возможностях оценки Т п (иначе: геротоксичности вещества) можно со* ставить, исходя из следующих данных (пример 6). Пример 6. При длительном регу* лярном введении крысам в желудок 1/50 ЛД50 диметилфталата (ДМФ), Nметила минной соли Nметилдитиокарбамино вой кислоты (МСДК), щавелевой кисло* ты (ЩК) и нитратов свинца и кадмия часть животных погибла в первые 2 ме* сяца, другая часть – после достаточно длительного адаптационного периода [17]. Соответственно рассчитанные средние времена гибели (табл. 5) име* ют ориентировочное значение, посколь* ку опыты изначально не планировались как геронтологотоксикологические. Тем не менее, вопервых, существенное раз* личие между временами ЕТ 50 (I) и ЕТ 50 (III) – это вполне объективное свидетель* ство проявления геротоксичности в тре* тьей фазе токсического (адаптационно* кумулятивного) процесса и, вовторых, нельзя не видеть сравнительно более высокую геротоксичность обоих тяжелых металлов, чем трех соединений опреде ленно меньшей кумулятивности. По смыслу понятия о геротоксично* сти ее адекватным показателем на смер* тельном уровне следует считать не ЕТ 50 * (Ш), а потерянное время Т п = [Т 50 – ЕТ 50 * (III)], где Т 50 — средняя продолжитель* ность жизни интактных животных. Стано* вится очевидным, что в принципе полная программа изучения кумулятивных свойств ксенобиотиков должна бы также включать оценки их геротоксичности, причем не только по Т п на смертельном уровне, но и, смотря по возможностям применения методического арсенала экспериментальной геронтологии, по скрытому Т п на более низких уровнях воздействия (скажем, в меру разрабо* танности способов определения биоло* гического возраста животных в отличие от хронологического). Столь же очевидно, что ближайшей задачей профилактической токсикологии является реализация комплексного под* хода к оценке кумулятивности веществ на основе рассмотренной совокупности критериев, доступных в острых и подо* стрых опытах. В работах отечественных авторов обычно принято в этих случаях определять только К к , что, как указыва* лось выше, явно недостаточно. Необхо* димо в этой связи подчеркнуть, что и принятое в работах зарубежных авторов определение периодов полусуществова* ния (полураспада) самих веществ также недостаточно. Только комплексная оцен* ка кумуляции позволяет реализовать системный подход к обоснованию гиги* енических нормативов ксенобиотиков с уровнем надежности, соответствующим современному состоянию проблемы. Таблица 5 Среднее время гибели животных в первой [ЕТ50-(I)] и третьей [ET50-(III)] фазах адаптационно-кумулятивного процесса при пероральном введении 0,02ЛД50 некоторых веществ Химическое вещество ЕТ50-(І), сутки ЕТ50-(ІІІ), сутки ДМФ 38,3 ± 5,7 272,9 ± 42,4 МСДК 42,2 ± 6,2 289,1 ± 56,6 ЩК 39,2 ± 5,6 258,2 ± 47,7 Pb(NO3)2 50,5 ± 22,1 176,8 ± 27, 2 Cd(NO3)2 29,7 ± 16,3 171, 6 ± 24,0 ACTUAL PROBLEMS OF TRANSPORT MEDICINE �#1 (35), 2014 АКТУАЛЬНЫЕ ПРОБЛЕМЫ ТРАНСПОРТНОЙ МЕДИЦИНЫ � № 1 (35), 2014 г. 15 Пример 7. В табл. 6 приведены действующие в Украине [33], России [34, 35] и США [36] ПДК р (мг/м3) и ПДК в (мг/ л) бензола и их аналоги, а также теоре* тически должные [2, 23] значения этих нормативов, исходя из кумулятивности (resp. канцерогенности) бензола и верх* них границ его токсичности для мышей (ЛК 50 = 24000 мг/м3, ЛД 50 = 5000 мг/кг [37]; Кі/о = 0,846). Как видим, должное значение ПДК р бензола неотличимо от величины, реко* мендованной в США Национальным ин* ститутом профессиональной безопасно* сти и здоровья (NIOSH), а действующая в Украине ПДК в остается завышенной. Понятно также, что потенциальный пере* смотр ПДК р автоматически повлечет за собой необходимость адекватного сни* жения среднесуточной ПДК бензола в атмосферном воздухе, которая в насто* ящее время равна 0,1 мг/м3. Заключение Если отвлечься от индивидуальных или групповых особенностей действия ксенобиотиков, все, что исследуется в токсикологическом эксперименте (ост* ром, подостром, хроническом, пожиз* ненном), так или иначе отражает общую для всех веществ кумулятивную приро* ду взаимодействия организма и ядов. Именно поэтому учение о кумуляции действительно претендует на роль об* щей теории токсического процесса. Со* ответственно, передоверие к таким кри* териям, как период полусуществования вещества или же коэффициент кумуля* ции, взятым вне связи с другими токси* кометрическими характеристиками, мо* жет дезориентировать исследователя в оценке кумулятив* ных свойств и уров* ней безвредности изучаемого веще* ства. Необходима, следовательно, ин* тегральная (комп* лексная, качествен* но сравнительная, квалиметрическая) оценка кумуляции по совокупности ток* сикодинамических и токсикокинетичес* ких критериев, в том числе при комби* нированном действии веществ. Такая оценка, допуская также привлечение критериев, дополняющих рассмотрен* ную минимальную программу, позволя* ет надежно прогнозировать опасность практически всех видов химической па* тологии и предсказывать должные чис* ленные значения нормативов допустимо* го профессионального и непрофессио* нального воздействия ксенобиотиков и их смесей. Литература 1. Штабский Б.М. Учение о кумуляции и его применение в профилактической токси* кологии (Часть 1) / Б.М. Штабский // Актуальные проблемы транспортной медицины. – 2013. — № 2. – С. 8 – 20. 2. Штабский Б.М. Учение о кумуляции и его применение в профилактической токси* кологии (Часть 2. Методы исследования) / Б.М. Штабский // Актуальные пробле* мы транспортной медицины. – 2013. — № 3. – С. 8 – 15. 3. Справочник по пестицидам / Под ред. А.В. Павлова. – [3е изд.]. – К.: Урожай, 1986. – 432 с. 4. Каган Ю.С. Кумулятивные свойства хи мических соединений. Их изучение и оценка / Ю.С.Каган, Г.Н.Красовский, Б.М.Штабский //Токсикометрия хими* ческих веществ, загрязняющих окружа* ющую среду; под ред. А.А. Каспарова, И.В. Саноцкого. – М.: Центр междуна* родных проектов ГКНТ, 1986. – С. 104 — 133. 5. Татевосян Н.С. Кумулятивные свойства ООС. Количественная оценка и зависи* мость от структуры / Н.С. Татевосян, А.Х. Майрапетян, А.Э. Татевосян // Актуальні проблеми екогігієни і токсикології: ма* Таблица 6 Известные и теоретически должные значения нормативов бензола в воздухе рабочей зоны и воде Страна Среднесменная ПДКр и ее аналоги, мг/м3 ПДКв и ее аналоги, мг/л Украина 5 0,5 Россия 5 0,01* США 3 (0,32) 0,005 (ноль) Должные значения 0,31 0,025 Примечания: * — в соответствии с рекомендациями ВОЗ [22]; ** — в скобках указаны рекомендованные величины. АКТУАЛЬНЫЕ ПРОБЛЕМЫ ТРАНСПОРТНОЙ МЕДИЦИНЫ � № 1 (35), 2014 г. 16 ACTUAL PROBLEMS OF TRANSPORT MEDICINE �#1 (35), 2014 тер. наук.практ. конф. Ч.2. – К., 1998. – С. 275 — 277. 6. Каган Ю.С. Коэффициент кумуляции как количественный показатель кумулятив ного действия ядов / Ю.С. Каган // Фар* макология и токсикология: сб. науч. ра* бот. Т. 1. – К.: Здоров’я, 1964. – С. 231* 237. 7. Бабич П.Н. Вычисление коэффициента кумуляции с использованием современ* ных информационных технологий. / П.Н. Бабич, А.В. Чубенко, С.М. Лапач [и др.] / / Современные проблемы токсикологии. – 2004.* № 2. – С. 5360. 8. Гелашвили Д.Б. Тетраэтилолово. Диме тилтеллур. Диметилселен / Д.Б. Гелаш* вили, А.А. Силкин, М.Е. Безруков [и др.] // Токсикологический вестник. – 1998. – № 3. – С. 38 – 40. 9. Гигиена и токсикология пестицидов и клиника отравлений / Под ред. Л. И. Медведя. – Киев: Здоров’я, 1965. – 590 с. 10. Общая токсикология / Под ред. Б.А. Кур* ляндского, В.А. Филова. – М.: Медици* на, 2002. – 608 с. 11. Допустимі дози, концентрації, кількості та рівні вмісту пестицидів у сільськогос* подарській сировині, харчових продук* тах, повітрі робочої зони, атмосферному повітрі, воді водоймищ, ґрунті: ДСанПіН 8.8.1.2.3.4.0002001. — [Чинні від 2001* 2009] — К., 2001. – 34 с. 12. Гжегоцкий М.Р. Методические особенно сти изучения и гигиенической регламен* тации в воде водоемов химических ве* ществ кожнорезорбтивного действия (на примере циодрина и полупродуктов его производства): автореф. дисс. на соискание ученой степени к.м.н.: спец. 14.00.07 / М.Р. Гжегоцкий – К., 1981. — 16 с. 13. Федоренко В.И. Гигиеническое регла ментирование в воде водоемов вредных веществ с учетом их стабильности и продуктов трансформации: автореф. дисс. на соискание ученой степени канд. мед. наук: спец. 14.00.07 / В.И. Федорен* ко – К., 1983. – 24 с. 14. Федоренко В.И. Методика оценки ком* бинированного действия вредных ве* ществ в токсикологогигиенических ис следованиях / В.И. Федоренко // Гигие* на и санитария. – 1987. — № 10. – С. 56 — 58. 15. Федоренко В.И. О критериальной значи* мости учета кумуляции при гигиеничес* кой оценке смеси ксенобиотиков / В.И. Федоренко // Гигиена и санитария. – 1993. — № 6. – С. 65 — 67. 16. Федоренко В.І. Методичні основи токси* кометрії та гігієнічної оцінки сумішей ксе* нобіотиків (на прикладі регламентації сумішей у воді і харчових продуктах): автореф. дис. на здобуття наук. ступеня докт. мед. наук: спец. 14.00.07 / В.І. Федоренко – К., 1994. – 36 с. 17. Шатинская И.Г. Сравнительная характе* ристика методов изучения кумуляции при решении задач гигиенического рег* ламентирования вредных веществ: авто* реф. дисс. на соискание ученой степени канд. мед. наук: спец. 14.00.07 / И.Г. Шатинская – К., 1986. – 23 с. 18. Гжегоцкий М.Р. Кожнорезорбтивное действие циодрина и полупродуктов его производства при поступлении из вод ной среды / М.Р. Гжегоцкий // Врачебное дело. – 1982. — № 11. – С. 102 — 104. 19. Гжегоцький М.Р. Порівняльна оцінка оральної і транскутанної токсичності де* яких органофосфатів / М.Р. Гжегоцький / / Журнал АМН України. – 1997 – Т. 3, № 3. — С. 520 – 526. 20. Гжегоцький М.Р.Фізіологогігієнічні осно ви хімічної безпеки людини у звичайних та екстремальних умовах: автореф. дис. на здобуття наук. ступеня докт. мед. наук: спец. 14.02.01 / М.Р.Гжегоцький – К., 1998. – 33 с. 21. Методические указания по изучению кожнорезорбтивного действия хими ческих соединений при гигиеническом регламентировании их содержания в воде: МУ 2137781. – М., 1981. – 17 с. 22. Руководство по контролю качества пить евой воды. Т. 1 Рекомендации. – Жене* ва: ВОЗ, 1994. – 257 с. 23. Обґрунтування гігієнічних нормативів шкідливих хімічних речовин у різних се* редовищах на основі системного підхо* ду: Методичні вказівки МВ 1.1.508802. – [Чинні від 20020412] – К., 2002. – 55 с. 24. Штабский Б.М. К токсикологии нитрита и нитрата натрия / Б.М. Штабский, В.И. Федоренко // Токсикологический вест* ник – 1996. – № 5. – С. 2225. 25. Штабский Б.М. Методология гигиени ческой оценки смесей вредных веществ / Б.М. Штабский, В.И. Федоренко // Ги* гиена и санитария. – 1987. — № 9. — С. ACTUAL PROBLEMS OF TRANSPORT MEDICINE �#1 (35), 2014 АКТУАЛЬНЫЕ ПРОБЛЕМЫ ТРАНСПОРТНОЙ МЕДИЦИНЫ � № 1 (35), 2014 г. 17 6063. 26. Штабский Б.М. О двух видах аддитивно сти комбинированного действия вред* ных веществ: определение понятий и способы оценки / Б.М. Штабский, В.И. Федоренко // Гигиена и санитария. – 1990. – № 2. – С. 80 — 81. 27. Каган Ю.С. Проблема изучения и оценки комбинированного действия ксенобио* тиков / Ю.С. Каган, Б.М. Штабский // Токсикологический вестник. – 1996. – № 5. – С. 29. 28. Кацнельсон Б.А. Проблема комбиниро ванного действия токсических веществ при их нормировании в воздухе рабочей зоны / Б.А. Кацнельсон // Токсикологи* ческий вестник. – 1993. – № 2. – С. 15* 20. 29. Постановка экспериментальных иссле* дований по изучению характера комби* нированного действия химических ве* ществ с целью разработки профилакти* ческих мероприятий: методические ре* комендации МР 405085. — [Чинні від 19851206] – М., 1987. – 47 с. 30. Штабський Б.М. Токсикометричний аналіз комбінованої дії ксенобіотиків (концептуальні та методологічні аспекти) / Б.М.Штабський, В.І.Федоренко // Acta medika Leopoliensia. – 1996. – T. 2, № 1. – С. 49 52. 31. Лазарев Н.В. Общие основы промыш* ленной токсикологии / Лазарев Н.В. – М.Л.: Медгиз, 1938. – 388 с. 32. Жуков В.Е. Токсикологическая характе ристика комбинированного действия иприта и люизита / В.Е. Жуков, В.В. Кла* учек, П.Е. Шкодич // Токсикологический вестник. – 2002. – № 5. – С. 3135. 33. Перелік речовин, продуктів, виробничих процесів, побутових та природних фак торів, канцерогенних для людини: ГН 100/11974. – [Чинний від 20060206]. / / СЕС. Профілактична медицина. — 2006. — № 2. – С. 1015. 34. Предельно допустимые концентрации вредных веществ в воздухе рабочей зоны: ГН 2.2.5.131303. — М., 2003. — 268 с. 35. Предельно допустимые концентрации химических веществ в воде водных объектов хозяйственнопитьевого и культурнобытового водопользования: ГН 2.1.5.131503. – М., 2003. – 154 с. 36. Guide to occupational exposure values. Compiled by ACGIH. – Cincinnati, ACGIH, 2003. – 158 p. 37. Вредные химические вещества. Углево дороды. Галогенпроизводные углеводо* родов / Под ред. В.А. Филова. – Л.: Хи* мия, 1990. – 732 с. References 1. Shtabskij B.M. Teaching of cumulation and its application in preventive toxicology (Part 1) / B.M. Shtabskij // Actual problems of transport medicine. — 2013. — № 2. – P. 8 – 20. [Rus.] 2. Shtabskij B.M. Teaching of cumulation and its application in preventive toxicology (Part 2) / B.M. Shtabskij // Actual problems of transport medicine. — 2013. — № 3. – P. 8 – 15. [Rus.] 3. Pesticide Manual / Ed. A.V. Pavlov. — K.: Urozhaj, 1986. – 432 p. [Rus.] 4. Kagan Ju.S. Cumulative properties of chemical compounds. Their study and assessment / Yu.S.Kagan, G.N.Krasovsky, B.M.Shtabsky // Toximeters of pollute the environment chemicals; ed. A.A. Kasparov, I.V. Sanockij. — M.: Centr mezhdunarodnyh proektov GKNT, 1986. – P. 104 — 133. [Rus.] 5. Tatevosjan N.S. Cumulative properties of TOC. Quantitative assessment and dependence structure / N.S. Tatevosjan, A.H. Majrapetjan, A.Je. Tatevosjan // Current Problems of Ecological Hygiene and Toxicology: mater. scientificpractical. conf. Part 2. – K., 1998. –P. 275 — 277. [Rus.] 6. Kagan Ju.S. Cumulation coefficient as a quantitative measure of the cumulative effect of poisons / Ju.S. Kagan // Pharmacology and toxicology: catalog of scientific works. Vol. 1. – K.: Zdorov’ja, 1964. – P. 231237. [Rus.] 7. Babich P.N. Using modern information technologies for calculation of the coefficient cumulation / P.N. Babich, A.V. Chubenko, S.M. Lapach [et al.] // Present problems of Toxicology. – 2004.* № 2. – P. 5360. [Rus.] 8. Tetraethyltin. Dimetiltellur. Dimetilselen / D.B. Gelashvili, A.A. Silkin, M.E. Bezrukov [et al.] // Toxicological Review. – 1998. – № 3. – P. 38 – 40. [Rus.] 9. Hygiene and Toxicology of Pesticides and hospital poisoning / Ed. L. I. Medved’. – Kiev: Zdorov’ja, 1965. – 590 p. [Rus.] 10. General toxicology / Ed. B.A. Kurljandskij, V.A. Filov. – M.: Medicina, 2002. – 608 p. [Rus.] АКТУАЛЬНЫЕ ПРОБЛЕМЫ ТРАНСПОРТНОЙ МЕДИЦИНЫ � № 1 (35), 2014 г. 18 ACTUAL PROBLEMS OF TRANSPORT MEDICINE �#1 (35), 2014 11. Permissible dose, concentration, number and levels of pesticides in agricultural raw materials, food, air, work area, air, water reservoirs, soil: national sanitary regulations and norms 8.8.1.2.3.4.0002001. — [Actual from 20012009] — K., 2001. – 34 p. [Ukr.] 12. Gzhegockij M.R. Methodological features of the study and hygienic regulation in water reservoirs chemical skinresorptive action (for example tsiodrina and intermediates of its production): authoref. diss. for the degree of PhD: special. 14.00.07 / M.R. Gzhegockij – K., 1981. – 16 p. [Rus.] 13. Fedorenko V.I. Hygienic regulation in water reservoirs of harmful substances in view of their stability and transformation products: authoref. diss. for the degree of PhD: special. 14.00.07 / V.I. Fedorenko. — K., 1983. – 24 с. [Rus.] 14. Fedorenko V.I. Methods of assessing the combined effect of harmful substances in toxicological and hygienic studies / V.I. Fedorenko // Hygiene and sanitation. – 1987. — № 10. – P. 56 — 58. [Rus.] 15. Fedorenko V.I. On account of the criteria importance in the hygienic evaluation of cumulation mixture of xenobiotics / V.I. Fedorenko // Hygiene and sanitation. – 1993. — № 6. – P. 65 – 67. [Rus.] 16. Fedorenko V.I. Methodical bases toxicomeasuring and hygienic assessment of xenobiotic compounds (for example, regulation of mixtures of water and food): authoref. diss. for the degree of PhD: special. 14.00.07 / V.I. Fedorenko. — K., 1994. – 36 p. [Ukr.] 17. Shatinskaja I.G. Comparative characteristics of methods for studying the accumulation in solving hygienic regulation of harmful substances: authoref. diss. for the degree of PhD: special. 14.00.07 / I.G. Shatinskaja. — K., 1986. – 23 p. [Rus.] 18. Gzhegockij M.R. Skinresorptive effects tsiodrina and intermediates of its production at receipt of the aquatic environment / M.R. Gzhegockij // Medical business. – 1982. — № 11. – P. 102 — 104. [Rus.] 19. Gzhegockij M.R. Comparative assessment of oral and transcutaneous toxicity of some organophosphates / / M.R. Gzhegockij // Journal of the Academy of medical sciences of Ukraine. – 1997 – Vol. 3, № 3. — P. 520 – 526. [Ukr.] 20. Gzhegockij M.R. Physiological and hygienic basics of chemical safety in human normal and extreme conditions: authoref. diss. for the degree of PhD: special. 14.00.07 / M.R. Gzhegockij – K., 1998. – 33 p. [Ukr.] 21. Methodological instructions of the skin resorptive effects study of chemical compounds in the hygienic regulation of their content in water: MI 2137781. – M., 1981. – 17 p. [Rus.] 22. Guidelines for drinkingwater quality. Vol. 1 Recommendation. — Geneva: WHO, 1994. – 257 p. [Rus.] 23. Substantiation of hygienic standards of harmful chemicals in different environments based on a systematic approach: Methodical instructions 2137781. — [Actual from 20020412] — K., 2002. – 55 p. [Ukr.] 24. Shtabskij B.M. To toxicology nitrite and sodium nitrate / B.M. Shtabskij, V.I. Fedorenko // Toxicological Review. – 1996. – № 5. – С. 2225. [Rus.] 25. Shtabskij B.M. Methodology hygienic assessment of mixtures of hazardous substances / B.M. Shtabskij, V.I. Fedorenko // Hygiene and sanitation. — 1987. — № 9. — P. 6063. [Rus.] 26. Shtabskij B.M. Two kinds of additive combined effect of harmful substances: definition of terms and methods of assessment / B.M. Shtabskij, V.I. Fedorenko // Hygiene and sanitation. — 1990. — № 2. — P. 8081. [Rus.] 27. Kagan Ju.S. The problem of the study and assessment of the combined action of xenobiotics / Ju.S. Kagan, B.M. Shtabskij / / Toxicological Review. – 1996. – № 5. – P. 29. [Rus.] 28. Kacnel’son B.A. The problem of the toxic substances combined action in their standardization in the occupational air / B.A. Kacnel’son // Toxicological Review. – 1993. – № 2. – P. 1520. [Rus.] 29. Formulation of experimental studies on the nature of the combined action of chemicals for the development preventive measures: methodical recommendations 405085. — [Actual from 19851206] – M., 1987. – 47 p. [Rus.] 30. Shtabskij B.M. Toxic metric analysis of the combined action of xenobiotics (conceptual and methodological aspects) / B.M. Shtabskij, V.I. Fedorenko // Acta medika Leopoliensia. – 1996. – Vol. 2, № 1. – P. 49 52. [Ukr.] 31. Lazarev N.V. General bases of Industrial ACTUAL PROBLEMS OF TRANSPORT MEDICINE �#1 (35), 2014 АКТУАЛЬНЫЕ ПРОБЛЕМЫ ТРАНСПОРТНОЙ МЕДИЦИНЫ � № 1 (35), 2014 г. 19 Toxicology / N.V. Lazarev. – M.L.: Medgiz, 1938. – 388 p. [Rus.] 32. Zhukov V.E. Toxicological characterization of the combined action of mustard gas and lewisite / V.E. Zhukov, V.V. Klauchek, P.E. Shkodich // Toxicological Review. – 2002. – № 5. – P. 3135. [Rus.] 33. List of substances, products, production processes, municipal and environmental factors, carcinogenic to humans: Hygienic standard 100/11974. – [Actual from 2006* 0206]. // SES. Preventive medicine. — 2006. — № 2. – С. 1015. [Ukr.] 34. Maximum permissible concentrations of harmful substances in the air of the working area: Hygienic standard 2.5.131303. — М., 2003. – 268 p. [Rus.] 35. Maximum allowable concentrations of chemicals in water bodies of drinking and cultural and community water: Hygienic standard 2.1.5.131503. – М., 2003. – 154 p. [Rus.] 36. Guide to occupational exposure values. Compiled by ACGIH. – Cincinnati, ACGIH, 2003. – 158 p. 37. Harmful chemicals. Radioactive substances / L.A. Il’in, V.A. Filov. – M.: Himija, 1990. – 463 p. [Rus.] Резюме ВЧЕННЯ ПРО КУМУЛЯЦІЯ ТА ЙОГО ЗАСТОСУВАННЯ В ПРОФІЛАКТИЧНОЇ ТОКСИКОЛОГІЇ (Частина 3. Експериментальні дані та їх обговорення) Штабський Б.М. Стаття є заключною публікацією циклу праць, що присвячені вченню про кумуляцію. На метеріалі власних експе* риментальних досліджень і даних літера* тури ілюструються можливості і підтвер* джується необхідність комплексної оцін* ки кумулятивних властивостей речовин. Наголошується роль визначення пара* метрів кумулятивної токсичності та кіне* тики лімітувальних ефектів у гострих дос* лідах, в оптимальному варіанті — із па* ралельним обліком власне токсикокіне* тичних критеріїв (t 0,5 ) при різних шляхах надходження речовин. Показано доцільність стандартизації коефіцієнтів кумуляції в разі високих значень індексів кумуляції. Доведено необхідність враховувати також особливості комбінування кумуля* тивних властивостей ксенобіотиків у характеристиці їх комбінованої дії, тому що поєднання таких феноменів, як анта* гонізм за токсичністю та потенціювання за ступенем кумуляції в деяких випадках може створювати певні труднощі в нор* мативному забезпеченні хімічної безпе* ки людини. Найближчим завданням профілак* тичної токсикології стає реалізація прин* ципів і методів комплексної оцінки куму* лятивності речовин, у тому числі – з ме* тою реалізації системного підходу до обґрунтування гігієнічних нормативів ксе* нобіотиків із рівнем надійності, що відпо* відає сучасному стану проблеми. Ключові слова: кумуляція, токсичність, комбінована дія, коефіцієнт кумуляції. Summary THE DOCTRINE OF CUMULATION AND ITS APPLICATION IN PREVENTIVE TOXICOLOGY (PART 2. Experimental data and discussion) Shtabsky B.M. This article is the final publication cycle of works devoted to the doctrine of cumulation. Material on their own experimental studies and literature data illustrated features and reaffirms the need for a comprehensive assessment of cumulative properties of substances. Emphasizes the role of determining the parameters of cumulative toxicity and kinetics of the limiting effects in acute experiments. Parallel accounting proper of toxicokinetic criteria (t 0,5 ) at different ways of receipt substances optimally needs. Expediency standardization cumulation coefficients at high values of the cumulation index was shown. The necessity to take into account the peculiarities of combining cumulative properties of xenobiotics in the characterization of their combined action. Since the combination of such phenomena as antagonism and potentiation of toxicity АКТУАЛЬНЫЕ ПРОБЛЕМЫ ТРАНСПОРТНОЙ МЕДИЦИНЫ � № 1 (35), 2014 г. 20 ACTUAL PROBLEMS OF TRANSPORT MEDICINE �#1 (35), 2014 by the degree of cumulation can cause problems in the regulatory chemical safety man. The realization principles and methods of integrated assessment of the cumulative substances, including – in order to implement a systematic approach to the justification of the hygienic standards of xenobiotics with the level of reliability, corresponding to the contemporary state of the problem is the immediate task of preventive toxicology. Keywords: accumulation, toxicity, combined action, cumulation coefficient. Впервые поступила в редакцию 31.01.2014 г. Рекомендована к печати на заседании редакционной коллегии после рецензирования Чрезвычайные ситуации на транспорте The Extreme Situations on Transport Вступ На сьогоднішній день на теренах України працюють 4 АЕС, та розміщена велика кількість підприємств та установ, що використовують у свої діяльності дже* рела радіоактивних випромінювань, які з тих чи інших причин, можуть стати дже* релом радіонуклідних забруднень тери* торій, на яких мешкає велика кількість населення [1]. За результатами дослід* жень вітчизняних фахівців та міжнарод* них експертів з питань ядерної безпеки, причинами широкомасштабної радіацій* ної аварії можуть бути як недбалість та неполадки в роботі атомних реакторів так і терористичні акти. Міжнародна спільно* та не виключає можливість проведення їх і на теренах СНД та України. Розши* рення політичних, економічних і культур* них зв’язків України з іншими держава* ми призводить до появи в нашій країні емісарів конкретних терористичних організацій з нелегальних емігрантів, що дозволяє припустити, що у нас накопи* чується загрозливий потенціал, який може перетворити її на вибухонебезпеч* ну – кризову країну. Досвід боротьби з цим негативним УДК 614.82+614.88 ОСОБЛИВОСТІ ПЛАНУВАННЯ ЗАХОДІВ ЛІКВІДАЦІЇ НАСЛІДКІВ НА ОСНОВІ ДОСВІДУ АВАРІЇ НА ЧОРНОБИЛЬСЬKІЙ АЕС Вороненко В.В.1, Печиборщ В.П.2, Іванько О.М.2, Бабієнко В.В.3, Герасименко О.А.3, Кальчук Р.Д.2 1Науково$практичний медичний центр дитячої кардіології та кардіохірургії МОЗ України, м. Київ 2Українська військово$медична академія МО України, м. Київ 3Одеський державний медичний університет МОЗ України, м. Одеса; v_babienko@ukr.net Існування в країні великої кількості джерел радіоактивних випромінювань, які у випадку надзвичайних ситуацій — техногенних аварій, ядерного та радіаційного те* роризму, можуть стати джерелами радіонуклідних забруднень та зараження великої кількості населення, що вимагає завчасного реагування на випадок викиду радіо* нуклідів йоду — 131І, 125І, 123І та створення запасів засобів профілактики. Ключові слова: медичні наслідки, захворюваність, профілактика.

Учение о кумуляции и его применение в профилактической токсикологии (Часть 3. Экспериментальные данные и их обсуждение)

Institution

Similar Items