Вемурафениб улучшает выживаемость при меланоме кожи с мутацией BRAF V600E
В 40–60% случаев меланомы кожи выявляют мутации онкогена BRAF, следствием которых является конститутивная активация серинтреониновой киназы BRAF и, соответственно, митогенного сигнала по пути MAPK/ERK. Представлены результаты международных рандомизированных исследований I, II, III фазы, в которы...
Збережено в:
| Опубліковано в: : | Онкологія |
|---|---|
| Дата: | 2013 |
| Автори: | , , |
| Формат: | Стаття |
| Мова: | Russian |
| Опубліковано: |
Iнститут експериментальної патології, онкології і радіобіології ім. Р. Є. Кавецького
2013
|
| Теми: | |
| Онлайн доступ: | https://nasplib.isofts.kiev.ua/handle/123456789/134844 |
| Теги: |
Додати тег
Немає тегів, Будьте першим, хто поставить тег для цього запису!
|
| Назва журналу: | Digital Library of Periodicals of National Academy of Sciences of Ukraine |
| Цитувати: | Вемурафениб улучшает выживаемость при меланоме кожи с мутацией BRAF V600E / P.B. Chapman, A. Hauschild, C. Robert // Онкологія. — 2013. — Т. 15, № 1. — С. 29-36. — Бібліогр.: 30 назв. — рос. |
Репозитарії
Digital Library of Periodicals of National Academy of Sciences of Ukraine| id |
nasplib_isofts_kiev_ua-123456789-134844 |
|---|---|
| record_format |
dspace |
| spelling |
Chapman, P.B. Hauschild, A. Robert, C. 2018-06-14T10:00:28Z 2018-06-14T10:00:28Z 2013 Вемурафениб улучшает выживаемость при меланоме кожи с мутацией BRAF V600E / P.B. Chapman, A. Hauschild, C. Robert // Онкологія. — 2013. — Т. 15, № 1. — С. 29-36. — Бібліогр.: 30 назв. — рос. https://nasplib.isofts.kiev.ua/handle/123456789/134844 В 40–60% случаев меланомы кожи выявляют мутации онкогена BRAF, следствием которых является конститутивная активация серинтреониновой киназы BRAF и, соответственно, митогенного сигнала по пути MAPK/ERK. Представлены результаты международных рандомизированных исследований I, II, III фазы, в которых оценивали эффективность и токсичность ингибитора RAF-киназной активности вемурафениба (PLX4032, Зелбораф) у больных метастатической меланомой кожи с мутацией BRAF V600E. В исследовании III фазы BRIM3 сравнивали режимы монотерапии вемурафенибом (960 мг перорально 2 раза в сутки — 337 пациентов и дакарбазином (1000 мг/м2 внутривенно каждые 3 нед — 338 пациентов). Первичными точками исследования были общая выживаемость и выживаемость без прогрессирования, вторичными — частота объективного ответа, его длительность, время до развития ответа. Анализ данных после 6 мес наблюдения показал, что применение вемурафениба приводило к относительному снижению риска смерти на 63% и риска прогрессирования заболевания на 74% по сравнению с дакарбазином (р < 0,001 для обоих показателей). Объективный ответ зафиксирован в 48% случаев в группе вемурафениба и в 5% случаев — дакарбазина. Наиболее частыми токсическими эффектами вемурафениба были артралгии, сыпь, общая слабость, алопеция, плоскоклеточная карцинома кожи и кератоакантома, фотосенсибилизация, тошнота, диарея; сокращение дозы, связанное с токсичностью, потребовалось у 38% пациентов. По результатам исследования сделан вывод об эффективности вемурафениба у нелеченных ранее больных метастатической меланомой кожи с мутацией BRAF V600E. 40 to 60% of cutaneous melanomas carry mutations in BRAF that lead to constitutive activation of BRAF serine/threonine kinase and downstream signaling through the MAPK/ERK pathway. Phase I and II clinical trials of the BRAF kinase inhibitor vemurafenib (PLX4032, Zelboraf) have shown response rates of more than 50% in patients with metastatic melanoma with the BRAF V600E mutation. In a phase III randomized clinical trial (BRIM-3) comparing vemurafenib with dacarbazine in 675 patients with previously untreated, metastatic melanoma with the BRAF V600E mutation. Patients were randomly assigned to receive either vemurafenib (960 mg orally twice daily) or dacarbazine (1000 mg per square meter of body-surface area intravenously every 3 weeks). Coprimary end points were rates of overall and progression-free survival. Secondary end points included the response rate, response duration, and safety. At 6 months, vemurafenib was associated with a relative reduction of 63% in the risk of death and of 74% in the risk of either death or disease progression, as compared with dacarbazine (p < 0,001 for both comparisons). Response rates were 48% for vemurafenib and 5% for dacarbazine. Common adverse events associated with vemurafenib were arthralgia, rash, fatigue, alopecia, keratoacanthoma or squamous-cell carcinoma, photosensitivity, nausea, and diarrhea; 38% of patients required dose modification because of toxic effects. Vemurafenib produced improved rates of overall and progression-free survival in patients with previously untreated melanoma with the BRAF V600E mutation. Публикация подготовлена по материалам статьи P.B. Chapman, A. Hauschild, C Robert, et al. for the BRIM-3 Study Group «Improved Survival with Vemurafenib in Melanoma with BRAF V600E Mutation» (N Engl J Med 2011; 364 (26): 2507–16) ru Iнститут експериментальної патології, онкології і радіобіології ім. Р. Є. Кавецького Онкологія Международный опыт Вемурафениб улучшает выживаемость при меланоме кожи с мутацией BRAF V600E Iimproved survival with vemurafenib in melanoma with BRAF V600E mutation Article published earlier |
| institution |
Digital Library of Periodicals of National Academy of Sciences of Ukraine |
| collection |
DSpace DC |
| title |
Вемурафениб улучшает выживаемость при меланоме кожи с мутацией BRAF V600E |
| spellingShingle |
Вемурафениб улучшает выживаемость при меланоме кожи с мутацией BRAF V600E Chapman, P.B. Hauschild, A. Robert, C. Международный опыт |
| title_short |
Вемурафениб улучшает выживаемость при меланоме кожи с мутацией BRAF V600E |
| title_full |
Вемурафениб улучшает выживаемость при меланоме кожи с мутацией BRAF V600E |
| title_fullStr |
Вемурафениб улучшает выживаемость при меланоме кожи с мутацией BRAF V600E |
| title_full_unstemmed |
Вемурафениб улучшает выживаемость при меланоме кожи с мутацией BRAF V600E |
| title_sort |
вемурафениб улучшает выживаемость при меланоме кожи с мутацией braf v600e |
| author |
Chapman, P.B. Hauschild, A. Robert, C. |
| author_facet |
Chapman, P.B. Hauschild, A. Robert, C. |
| topic |
Международный опыт |
| topic_facet |
Международный опыт |
| publishDate |
2013 |
| language |
Russian |
| container_title |
Онкологія |
| publisher |
Iнститут експериментальної патології, онкології і радіобіології ім. Р. Є. Кавецького |
| format |
Article |
| title_alt |
Iimproved survival with vemurafenib in melanoma with BRAF V600E mutation |
| description |
В 40–60% случаев меланомы кожи выявляют мутации онкогена BRAF, следствием
которых является конститутивная активация серинтреониновой
киназы BRAF и, соответственно, митогенного сигнала по пути MAPK/ERK.
Представлены результаты международных рандомизированных исследований
I, II, III фазы, в которых оценивали эффективность и токсичность ингибитора
RAF-киназной активности вемурафениба (PLX4032, Зелбораф) у больных
метастатической меланомой кожи с мутацией BRAF V600E. В исследовании
III фазы BRIM3 сравнивали режимы монотерапии вемурафенибом (960 мг перорально
2 раза в сутки — 337 пациентов и дакарбазином (1000 мг/м2
внутривенно
каждые 3 нед — 338 пациентов). Первичными точками исследования были
общая выживаемость и выживаемость без прогрессирования, вторичными —
частота объективного ответа, его длительность, время до развития ответа.
Анализ данных после 6 мес наблюдения показал, что применение вемурафениба
приводило к относительному снижению риска смерти на 63% и риска прогрессирования
заболевания на 74% по сравнению с дакарбазином (р < 0,001 для обоих
показателей). Объективный ответ зафиксирован в 48% случаев в группе вемурафениба
и в 5% случаев — дакарбазина. Наиболее частыми токсическими
эффектами вемурафениба были артралгии, сыпь, общая слабость, алопеция,
плоскоклеточная карцинома кожи и кератоакантома, фотосенсибилизация,
тошнота, диарея; сокращение дозы, связанное с токсичностью, потребовалось
у 38% пациентов. По результатам исследования сделан вывод об эффективности
вемурафениба у нелеченных ранее больных метастатической меланомой
кожи с мутацией BRAF V600E.
40 to 60% of cutaneous melanomas carry
mutations in BRAF that lead to constitutive activation
of BRAF serine/threonine kinase and downstream
signaling through the MAPK/ERK pathway. Phase I
and II clinical trials of the BRAF kinase inhibitor vemurafenib
(PLX4032, Zelboraf) have shown response
rates of more than 50% in patients with metastatic melanoma
with the BRAF V600E mutation. In a phase III
randomized clinical trial (BRIM-3) comparing vemurafenib
with dacarbazine in 675 patients with previously
untreated, metastatic melanoma with the BRAF V600E
mutation. Patients were randomly assigned to receive either
vemurafenib (960 mg orally twice daily) or dacarbazine
(1000 mg per square meter of body-surface area
intravenously every 3 weeks). Coprimary end points were
rates of overall and progression-free survival. Secondary
end points included the response rate, response duration,
and safety. At 6 months, vemurafenib was associated
with a relative reduction of 63% in the risk of death
and of 74% in the risk of either death or disease progression,
as compared with dacarbazine (p < 0,001 for both
comparisons). Response rates were 48% for vemurafenib
and 5% for dacarbazine. Common adverse events associated
with vemurafenib were arthralgia, rash, fatigue,
alopecia, keratoacanthoma or squamous-cell carcinoma,
photosensitivity, nausea, and diarrhea; 38% of
patients required dose modification because of toxic effects.
Vemurafenib produced improved rates of overall
and progression-free survival in patients with previously
untreated melanoma with the BRAF V600E mutation.
|
| url |
https://nasplib.isofts.kiev.ua/handle/123456789/134844 |
| citation_txt |
Вемурафениб улучшает выживаемость при меланоме кожи с мутацией BRAF V600E / P.B. Chapman, A. Hauschild, C. Robert // Онкологія. — 2013. — Т. 15, № 1. — С. 29-36. — Бібліогр.: 30 назв. — рос. |
| work_keys_str_mv |
AT chapmanpb vemurafenibulučšaetvyživaemostʹprimelanomekožismutacieibrafv600e AT hauschilda vemurafenibulučšaetvyživaemostʹprimelanomekožismutacieibrafv600e AT robertc vemurafenibulučšaetvyživaemostʹprimelanomekožismutacieibrafv600e AT chapmanpb iimprovedsurvivalwithvemurafenibinmelanomawithbrafv600emutation AT hauschilda iimprovedsurvivalwithvemurafenibinmelanomawithbrafv600emutation AT robertc iimprovedsurvivalwithvemurafenibinmelanomawithbrafv600emutation |
| first_indexed |
2025-11-26T00:08:30Z |
| last_indexed |
2025-11-26T00:08:30Z |
| _version_ |
1850592798606098432 |
| fulltext |
ÌÅÆÄÓÍÀÐÎÄÍÛÉ ÎÏ Û Ò
29Î Í Ê Î Ë Î Ã È ß • Ò. 1 5 • ¹ 1 • 2 0 1 3
ВВЕДЕНИЕ
Метастатическая меланома характеризуется пло-
хим прогнозом: медиана выживаемости при мела-
номе IV стадии варьирует от 8 до 18 мес после уста-
новления диагноза (в зависимости от подстадии) [1].
В США предположительно около 8700 случаев смер-
тей в прошлом году были обусловле ны меланомой,
при этом расчетный показатель смертности составил
2,6 на 100 тыс. насе ления [2]. Смертность от меланомы
в Австралии и Новой Зеландии выше (3,5 на 100 тыс.)
по сравнению с Европой (1,8 на 100 тыс.) [3]. В Укра-
ине в 2011 г. было зарегистрировано 3050 случаев за-
болеваемости меланомой и 1133 случая смерти, свя-
занных с этим злокачественным новообразованием;
смертность составила 2,5 (грубый показатель) и 1,5
(мировой стандарт) на 100 тыс. населения [4].
В исследованиях III фазы дакарбазин — един-
ственный химиотерапевтический препарат, одо-
бренный Управлением по контролю качества про-
дуктов питания и лекарственных пре паратов США
(Food and Drug Administration — FDA) для лечения
метастатической меланомы, — обеспечивал частоту
отве та 7–12% и медиану общей выживаемости (ОВ)
5,6–7,8 мес после начала лечения [5–8]. При комби-
нированной химиотерапии (ХТ) частота ответа мо-
жет быть выше, однако ОВ не увеличивается. Соглас-
но результатам недавних исследований, ипилимумаб
(моноклональное антитело, блокирующее ассоции-
рованный с цитотоксичес кими Т-лимфоцитами ан-
тиген CTLA4) повышал ОВ по сравнению с пептид-
ной вакциной [9], а его комбинация с дакарбазином
ассоциировалась с более высокой ОВ по сравнению
с монотерапией дакарбазином [10].
В 40–60% случаев меланома кожи ассоциирова-
на с мутациями онкогена BRAF (локализация в ге-
номе клетки 7q34), следствием которых является
конститутивная активация серинтреониновой ки-
назы BRAF и, соответственно, митогенного сигнала
по пути MAPK/ERK [11, 12]. Около 90% таких му-
таций приводят к замене глутамата на валин в ко-
доне 600 (BRAF V600E); известны и другие активи-
рующие BRAF мутации (например BRAF V600K,
BRAF V600R).
Вемурафениб (PLX4032, Зелбораф) — мощный
ингибитор мутированного BRAF [13]. Препарат
проявлял выраженный противоопухолевый эффект
в отношении клеточных линий меланомы с мутаци-
ей BRAF V600E, но не в отношении клеток с «ди-
ким» типом BRAF [13–15]. В исследовании I фазы
установлено, что максимальная переносимая доза
составляет 960 мг 2 раза в сутки, и продемонстриро-
ван высокий показатель ответа опухоли [15]. В ис-
ВЕМУРАФЕНИБ УЛУЧШАЕТ
ВЫЖИВАЕМОСТЬ
ПРИ МЕЛАНОМЕ КОЖИ
С МУТАЦИЕЙ BRAF V600E
В 40–60% случаев меланомы кожи выявляют мутации онкогена BRAF, след-
ствием которых является конститутивная активация серинтреониновой
киназы BRAF и, соответственно, митогенного сигнала по пути MAPK/ERK.
Представлены результаты международных рандомизированных исследований
I, II, III фазы, в которых оценивали эффективность и токсичность ингибито-
ра RAF-киназной активности вемурафениба (PLX4032, Зелбораф) у больных
метастатической меланомой кожи с мутацией BRAF V600E. В исследовании
III фазы BRIM3 сравнивали режимы монотерапии вемурафенибом (960 мг пер-
орально 2 раза в сутки — 337 пациентов и дакарбазином (1000 мг/м2 внутривен-
но каждые 3 нед — 338 пациентов). Первичными точками исследования были
общая выживаемость и выживаемость без прогрессирования, вторичными —
частота объективного ответа, его длительность, время до развития ответа.
Анализ данных после 6 мес наблюдения показал, что применение вемурафениба
приводило к относительному снижению риска смерти на 63% и риска прогрес-
сирования заболевания на 74% по сравнению с дакарбазином (р < 0,001 для обо-
их показателей). Объективный ответ зафиксирован в 48% случаев в группе ве-
мурафениба и в 5% случаев — дакарбазина. Наиболее частыми токсическими
эффектами вемурафениба были артралгии, сыпь, общая слабость, алопеция,
плоскоклеточная карцинома кожи и кератоакантома, фотосенсибилизация,
тошнота, диарея; сокращение дозы, связанное с токсичностью, потребова-
лось у 38% пациентов. По результатам исследования сделан вывод об эффек-
тивности вемурафениба у нелеченных ранее больных метастатической мела-
номой кожи с мутацией BRAF V600E.
Ключевые слова: меланома
кожи, мутация BRAF V600E,
вемурафениб (Зелбораф),
дакарбазин, эффективность,
безопасность.
ÌÅÆÄÓÍÀÐÎÄÍÛÉ ÎÏÛÒ
30 Î Í Ê Î Ë Î Ã È ß • Ò. 1 5 • ¹ 1 • 2 0 1 3
следовании II фазы с участием пациентов, ранее по-
лучавших лечение по поводу меланомы с мутацией
BRAF V600E, верифицированный объективный от-
вет (ОО) получен в 53% слу чаев, при этом медиана
продолжительности ответа составила 6,7 мес [16].
В 2011 г. опубликованы результаты исследования
III фазы BRIM-3 (BRAF Inhibitor in Melanoma), NCT
01006980, целью которого было сравнение влияния
вемурафениба и дакарбазина на выживаемость (ОВ
и выживаемость без прогрессирования — ВБП) ра-
нее нелеченных больных нерезектабельной мелано-
мой IIIC–IV стадии с мутацией BRAF V600E [18].
Наличие мутации BRAF V600E подтверждали
с помощью полимеразной цепной реакции в ре-
альном времени (тест-система Cobas 4800 BRAF
V600 Mutation Test, «Roche Molecular Systems»). Те-
стирование осуществляли в одной из пяти лаборато-
рий (находящихся в США, Германии и Австралии).
Примерно у ⅓ пациентов BRAF секвенировали ре-
троспективно в центральной лаборатории (по Сэн-
геру и по методу 454-секвенирования). Другими
критериями включения в исследование были воз-
раст >18 лет, ожидаемая продолжительность жиз-
ни >3 мес, функциональный статус по шкале ECOG
(Eastern Cooperative Oncology Group) 0 — пациент
полностью активен, может выполнять любые дей-
ствия без ограничений; или 1 — пациент не переносит
тяжелых физических нагрузок, однако передвигается
самостоятельно и может выполнять легкую или сидя-
чую работу, например по дому или офисную; а так-
же адекватные гематологические показатели, пока-
затели функционального состояния печени и почек.
Критериями исключения были: наличие в анамнезе
злокачественного новообразования в течение пред-
шествующих 5 лет (кроме базально- или плоскокле-
точной карциномы кожи и рака шейки матки) и на-
личие метастазов в центральной нервной системе
(кроме случаев, когда такие метастазы были подвер-
гнуты радикальному лечению не менее чем за 3 мес
до включения в исследование, не прогрессировали
и не требовали продолжения терапии глюкокорти-
коидами). Сопутствующее лечение любыми другими
противоопухолевыми препаратами не допускалось.
Протокол исследования был одобрен локальными
наблюдательными комитетами в каждом учрежде-
нии, принявшем участие, и соответствовал принци-
пам Хельсинской декларации и Надлежащей кли-
нической практики (Good Clinical Practice — GCP),
как это определено в Международной конференции
по гармонизации. Все пациенты предоставили пись-
менное информированное согласие на участие в кли-
ническом исследовании.
ПРОТОКОЛ ИССЛЕДОВАНИЙ
С января по декабрь 2010 г. в 104 клинических
центрах 12 стран скрининг прошли 2107 па циентов.
Наиболее частой причиной для исключения больных
на этапе скрининга был отри цательный результат те-
ста на наличие мутации BRAF V600E. В целом 675 па-
циентов рандомизированы (в соотношении 1:1) для
получения вемурафениба (в дозе 960 мг 2 раза в сутки
перорально) или дакарбазина (в дозе 1000 мг/м2 пло-
щади поверхности тела в виде внутривенной инфу-
зии каждые 3 нед). Среди этих больных у 20 были му-
тации, отличные от V600E (у 19 пациентов — V600K
и у 1 — V600D), что выявлено с помощью секвениро-
вания по Сэнгеру и 454-секвенирования. По исход-
ным характеристикам группы сопоставимы (табл. 1).
Таблица 1
Исходные демографические и клинические характеристики
включенных в исследование BRIM-3 пациентов [18]
Характеристика
Вемурафениб
(n = 337)
Дакарбазин
(n = 338)
Средний возраст, годы (диапазон) 56 (21–86) 52 (17–86)
Мужской пол, n (%) 200 (59) 181 (54)
Европеоидная раса, n (%)1 333 (99) 338
(100)
Географический регион, n (%)
Австралия/Новая Зеландия 39 (12) 38 (11)
Северная Америка 86 (26) 86 (25)
Западная Европа 205 (61) 203 (60)
Другой 7 (2) 11 (3)
Функциональный статус ECOG, n (%)1
0 229 (68) 230 (68)
1 108 (32) 108 (32)
Распространенность метастатической меланомы, n (%)
M1c 221 (66) 220 (65)
M1b 62 (18) 65 (19)
M1a 34 (10) 40 (12)
Нерезектабельное заболевание ста-
дии IIIC 20 (6) 13 (4)
Уровень лактатдегидрогеназы (тут и далее— ЛДГ), n (%)2
≤ верхней границы нормы 142 (42) 142 (42)
> верхней границы нормы 195 (58) 196 (58)
1Стадия М1а характеризуется метастазированием опухоли в кожу, подкож-
ные ткани или дистантные лимфоузлы при нормальном уровне ЛДГ; M1b —
метастазированием в легкие с нормальным уровнем ЛДГ; М1с — метаста-
зированием в любые другие внутренние органы или ткани с повы шенным
уровнем ЛДГ. При нерезектабельном заболевании стадии IIIC метастазы
меланомы опре деляются не менее чем в 3 лимфоуз лах, при этом послед-
ние увеличены вследствие злокачественного процесса.
2Верхняя граница нормы различа лась в зависимости от референтных зна-
чений в каждом исследовательском центре.
Участников стратифицировали на подгруп-
пы в зависимости от стадии заболевания по клас-
сификации Американского объединенного коми-
тета по раку (American Joint Committee on Cancer)
(IIIC, M1a, M1b или M1c), функционального ста-
туса ECOG (0 или 1), географического региона (Се-
верная Америка, Западная Европа, Австралия/Но-
вая Зеландия или другой регион) и уровня ЛДГ сы-
воротки крови (нормальный или повышенный).
В соответствии с протоколом исследования дозы
вемурафениба и дакарбазина снижали при разви-
тии непереносимых токсических эффектов II сте-
пени и выше. При развитии плоскоклеточной кар-
циномы кожи корригирования дозы не требовалось.
Назначение вемурафениба прерывали до умень-
шения выраженности токсических эффектов хотя
бы до I степени и возобновляли в дозе 720 мг 2 раза
в сутки (480 мг 2 раза в сутки при токсических эф-
фектах IV степени) со снижением дозы до 480 мг
2 раза в сутки в случае повторного проявления ток-
сичности. Если выраженность токсических эффек-
тов не уменьшалась хотя бы до I степени или воз-
обновлялась на дозе 480 мг 2 раза в сутки, лечение
ÌÅÆÄÓÍÀÐÎÄÍÛÉ ÎÏ Û Ò
31Î Í Ê Î Ë Î Ã È ß • Ò. 1 5 • ¹ 1 • 2 0 1 3
прекращали окончательно. Назначение дакарбази-
на прерывали при развитии токсических эффектов
III или IV степени; возобновляли в пределах 1 нед
после уменьшения их выраженности до I степени
(в полной дозе) или II степени (в дозе 75% от ис-
ходной), либо в дозе 75% от исходной при нейтро-
пении IV степени или фебрильной нейтропении.
При необходимости допускалось снижение дозы
втрое. Лечение прерывали в случае прогрессирова-
ния заболевания, кроме случаев, когда, по мнению
исследователя или спонсора, продолжение терапии
было лучшим вариантом для пациента.
Исходно всем пациентам выполнили компьютер-
ную томографию с контрастированием или магнитно-
резонансную томографию головного мозга, грудной
клетки, живота, таза и других анатомичес ких областей
по клиническим показаниям. Кроме того, пациенты
про шли физикальное, дерматологическое обследова-
ние и электрокардиографию. Ответ опухо ли определя-
ли исследователи в соответствии с Критериями оцен-
ки ответа при солидных опухолях (Response Evaluation
Criteria in Solid Tumors — RECIST) версии 1.1. Элек-
трокардиографию повторяли через цикл. При каждом
визите проводили развернутый общий анализ крови,
биохимический анализ и определение уровня ЛДГ.
Побочные реакции (ПР) классифицировали со-
гласно Основным терминологическим крите риям
побочных реакций (Common Terminology Criteria
for Adverse Events) Национального института рака
США (версия 4.0). Мониторинг побоч ных эффек-
тов продолжали 28 дней после получения послед-
ней дозы исследуемого препара та либо до разреше-
ния или стабилизации текущего события. Контроль
и оценку предвари тельных результатов в отношении
эффективности осуществлял независимый комитет
по мониторингу данных и безопасности.
Дизайн исследования разработан старшими на-
учными авторами совместно с представителями
спонсора — компании Hoffmann-La Roche. Данные
собирались спонсором и анализировались в сотруд-
ничестве со старшими научными авторами, которые
подтверждали полноту и точность данных и анали-
зов, а также соответствие настоящего отчета прото-
колу исследования (с внесенными изменениями).
C протоколом и планом статистического анализа
можно ознакомиться на NEJM.org.
Изначально первичной конечной точкой был
показатель ОВ. На основании результатов исследо-
ваний I и II фазы, полученных в отношении безо-
пасности и эффективности вемурафениба, в октя-
бре 2010 г., после консультаций с глобальными ре-
гуляторными органами, статистический план был
пересмотрен. В соответствии с пересмотренным
планом первичных конечных точек стало 2 — ОВ
и ВБП. Окончательный анализ планировали осу-
ществить после 196 случаев смерти, промежуточ-
ный анализ — после достижения 50% предполагае-
мых летальных исходов (граница Покока; р < 0,0247
при промежуточном анализе и р < 0,028 — при окон-
чательном анализе с использованием лог-рангового
теста). Согласно пересмотренному плану оконча-
тельный анализ ВБП должен был проводиться в мо-
мент осуществления промежуточного анализа ОВ.
Вторичными конечными точками были частота ве-
рифицированного ОО, его длительность и время
до появления ОО.
Дизайн исследования подразумевал, что 680 па-
циентов будут рандомизированы для получения ве-
мурафениба или дакарбазина. Исследование имело
силу 80% для определения отношения рисков (ОР)
0,65 для ОВ при а = 0,045 (увеличение медианы выжи-
ваемости с 8 мес в группе дакарбазина до 12,3 мес —
в группе вемурафениба) и силу 90% для определе-
ния ОР 0,55 для ВБП при а=0,005 (увеличение ме-
дианы выживаемости с 2,5 мес в группе дакарбазина
до 4,5 мес — в группе вемурафениба). ОВ определя-
ли как время от рандомизации до смерти от любых
причин, ВБП — как время от рандомизации до под-
твержденного прогрессирования заболевания или ле-
тального исхода. Для сравнения показателей выжи-
ваемости в 2 группах терапии использовали двухсто-
ронний нестратифицированный лог-ранговый тест.
ОР для лечения вемурафенибом по сравнению с да-
карбазином рассчитывали с применением нестрати-
фицированной регрессии Кокса, распределение со-
бытий во времени — с помощью метода Каплана —
Мейера. Все значения р являются двухсторонними,
а доверительные интервалы (ДИ) — 95%. Для оцен-
ки неблагоприятных событий использовали мето-
ды описательной статистики. Проанализированы
данные по состоянию на 30 декабря 2010 г. Анали-
зы эффективности проводили в популяции пациен-
тов, получивших по крайней мере 1 дозу исследуе-
мого препарата (см. табл. 1). Чтобы удостовериться
в достаточной продолжительности наблюдения для
каждой конечной точки эффективности, пациентов
включали в анализы ОВ, ВБП и верифицированно-
го ОО при условии, что они прошли рандомизацию
хотя бы за 2; 9 и 14 нед соответственно до даты отсе-
чения (cutoff). Безопасность анализировали у всех па-
циентов, получавших исследуемый препарат и про-
шедших хотя бы одно обследование на протяжении
исследования.
РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЙ
На момент промежуточного анализа умерли
118 пациентов. Комитет по мониторингу данных
и безопасности установил, что как ОВ, так и ВБП
(первичные конечные точки) достигли предвари-
тельно заданных критериев статистической значи-
мости в пользу вемурафениба. Комитет рекомендо-
вал пациентам группы дакарбазина перейти на при-
ем вемурафениба, и 14 января 2011 г. в протокол
были внесены соответствующие изменения. Медиа-
на наблюдения для промежуточного анализа соста-
вила 3,8 и 2,3 мес для пациентов, получавших вему-
рафениб и дакарбазин соответственно.
ÌÅÆÄÓÍÀÐÎÄÍÛÉ ÎÏÛÒ
32 Î Í Ê Î Ë Î Ã È ß • Ò. 1 5 • ¹ 1 • 2 0 1 3
ОВ оценивали у 672 пациентов. ОР для показа-
теля смертности в группе вемурафениба составило
0,37 (95% ДИ 0,26–0,55; р < 0,001) (рис. 1 а). Преи-
мущество в выживаемости в группе вемурафениба
отмечали во всех подгруппах, предварительно опре-
деленных согласно полу, возрасту, статусу ЕСОG,
стадии опухоли, уровню ЛДГ и географическому
региону проживания пациентов (рис. 1 б). На мо-
мент промежуточного анализа количество пациен-
тов в обеих группах уменьшилось до уровня, кото-
рый не позволял осуществить достоверную оценку
выживаемости с использованием кривых Каплана —
Мейера после 7 мес терапии [19]. Через 6 меc ОВ со-
ставила 84% (95% ДИ 78–89) в группе вемурафени-
ба и 64% (95% ДИ 56–73) — в группе дакарбазина.
Пациенты нуждались в дальнейшем наблюдении.
ВБП можно было оценить у 549 пациентов. ОР
прогрессирования опухоли в группе вемурафени-
ба — 0,26 (95% ДИ 0,20–0,33; р < 0,001) (рис. 2 а).
Расчетная медиана ВБП составила 5,3 мес в группе
вемурафениба и 1,6 мес — в группе дакарбазина. Бо-
лее высокую ВБП отмечено при анализе всех стра-
тифицированных подгрупп (рис. 2 б).
В анализ ОВ и ВБП (см. рис. 1 а, б и 2 а, б) были
включены также результаты 50 пациентов, не полу-
чавших исследуемых препаратов (48 — в группе да-
Рис. 1. ОВ пациентов, включенных в исследование BRIM-3 [18]: а — кривые выживаемости по Каплану — Мейеру,
log-rang тест (вертикальные линии означают, что данные пациентов цензурированы); б — ОР и 95% ДИ показателей
ОВ в стратифицированных подгруппах пациентов (NR — верхняя граница ДИ не достигнута)
ÌÅÆÄÓÍÀÐÎÄÍÛÉ ÎÏ Û Ò
33Î Í Ê Î Ë Î Ã È ß • Ò. 1 5 • ¹ 1 • 2 0 1 3
карбазина и 2 — в группе вемурафениба), и 1 боль-
ного, рандомизированного в группу дакарбазина,
но получавшего вемурафениб.
Оценка ОО могла быть проведена у 439 (65%)
пациентов на основании осуществления рандоми-
зации не менее чем за 14 нед до клинической даты
отсечения (до 30 декабря 2010 г.) и проведения
по крайней мере 1 обследования опухоли после ле-
чения. В группе вемурафениба у большинства паци-
ентов отмечено уменьшение размеров опухоли, под-
дающееся измерению (рис. 3 а); у 106 из 210 пациен-
тов (48%; 95% ДИ 42–55) верифицирован ОО (в том
числе у 2 пациентов — полный ответ и у 104 — ча-
стичный), при этом медиана времени до ответа со-
ставила 1,45 мес. Следует отметить, что у 10 пациен-
тов группы вемурафениба выявлены мутации ВRAF
V600К, из них у 4 (40%) наблюдали частичный ответ.
В группе дакарбазина уменьшение размеров опухо-
ли, поддающееся измерению, зарегистрировано ме-
нее чем у половины пациентов (рис. 3 б); критериям
верифицированного ответа соответствовали только
12 пациентов из 220 (5%; 95% ДИ 3–9; во всех слу-
чаях — частичный ответ), медиана времени до отве-
та составила 2,7 мес. Разница в показателях верифи-
цированного ОО между группами терапии (48 vs 5%)
была высокодостоверной (р < 0,0001; тест χ2).
Рис. 2. ВБП пациентов, включенных в исследование BRIM-3 [18]: а — кривые выживаемости по Каплану — Мейеру,
log-rang тест (вертикальные линии означают, что данные пациентов цензурированы); б — ОР и 95% ДИ показателей
ВБП в стратифицированных подгруппах пациентов (NR — верхняя граница ДИ не достигнута)
ÌÅÆÄÓÍÀÐÎÄÍÛÉ ÎÏÛÒ
34 Î Í Ê Î Ë Î Ã È ß • Ò. 1 5 • ¹ 1 • 2 0 1 3
По состоянию на дату отсечения по крайней мере
одно обследование прошли 618 (92%) пациентов,
у которых проанализированы токсические эффек-
ты. ПР II степени и выше, которые регистрирова-
ли более чем у 5% пациентов каждой группы, пред-
ставлены в табл. 2. Наиболее распространенными
ПР в группе вемурафениба были кожные прояв-
ления, артралгия и общая слабость. Кожные реак-
ции фоточувствительности II–III степени выявляли
у 12% пациентов данной группы, при этом реакции
III степени, характеризующиеся появлением вол-
дырей, можно было бы предотвратить применени-
ем солнцезащитных средств. Как и ожидалось, наи-
более частыми тяжелыми токсическими эффектами
в группе дакарбазина были общая слабость, тош-
нота, рвота и нейтропения. ПР, потребовавшие из-
менения дозы или прерывания лечения, отмечали
у 129 из 336 (38%) пациентов группы вемурафениба
и у 44 из 282 (16%) — группы дакарбазина.
Критерии диагноза плоскоклеточной карцино-
мы кожи были определены в протоколе исследо-
ваний и согласно Основным терминологическим
критериям Национального института рака США
отнесены к ПР III степени. В группе вемурафениба
плоскоклеточная карцинома кожи, кератоаканто-
ма или оба состояния развились у 61 (18%) пациен-
та. Все опухолевые очаги удалены с помощью про-
стого иссечения. В настоящее время независимая
дерматологическая рабочая группа проводит пато-
логический анализ биоптатов кожи, полученных
от этих больных.
В исследовании у пациентов с ранее нелечен-
ной нерезектабельной меланомой IIIC или IV ста-
дии с мутацией BRAF V600E вемурафениб ассоци-
ировался с относительным снижением риска смер-
ти на 63% и риска прогрессирования опухоли на 74%
по сравнению с дакарбазином. Преимущество вему-
рафениба наблюдалось во всех подгруппах больных,
включенных в анализ, в том числе у пациентов с за-
болеванием стадии М1с и больных с повышенным
уровнем ЛДГ, у которых прогноз был особенно не-
благоприятным. Критериям верифицированного ОО
в целом соответствовали 48% пациентов, получавших
вемурафениб, хотя в большинстве случаев это был ча-
стичный ответ. Эти результаты согласуются с пока-
зателями верифицированного ответа, отмечавшими-
ся в расширенной когорте исследования I фазы [16]
и исследования II фазы, включавшего ранее леченых
больных [17]. Кроме того, ответ на вемурафениб по-
лучен у 4 из 10 пациентов с мутацией BRAF V600K,
следовательно, меланома с этим вариантом мутации
также чувствительна к вемурафенибу.
В группе дакарбазина верифицированный ОО за-
регистрирован только у 5% больных, что несколько
ниже, чем в недавних исследованиях III фазы [5–8].
Настоящее исследование — рандомизированное кли-
Рис. 3. Лучший ОО для пациентов,включенных в исследование BRIM-3 [18]: 209 пациентов группы вемурафениба (а)
и 158 пациентов группы дакарбазина (б). Каждый столбец отражает данные для 1 пациента, цветом обозначена ста-
дия заболевания. Отрицательные значения указывают на уменьшение размеров опухоли
ÌÅÆÄÓÍÀÐÎÄÍÛÉ ÎÏ Û Ò
35Î Í Ê Î Ë Î Ã È ß • Ò. 1 5 • ¹ 1 • 2 0 1 3
ническое, в котором сравнивали вемурафениб с да-
карбазином, в него включали только больных мела-
номой с мутированным BRAF. Результаты недавних
исследований указали на возможность того, что мела-
номы с мутацией BRAF V600E являются более агрес-
сивными [20, 21] и менее чувствительными к ХТ [20,
22], чем меланомы с «диким» BRAF. Также следует
отметить, что 48 (14%) пациентов группы дакарба-
зина (29 из которых соответствовали критериям для
оценки в настоящем отчете) не получали никакого
лечения в большинстве случаев из-за отзыва согла-
сия на участие.
У пациентов, получавших вемурафениб, ПР
III степени и выше встречались относительно ред-
ко. Кроме плоскоклеточной карциномы кожи и ке-
ратоакантомы, наиболее распространенными лекар-
ственно-обусловленными токсическими эффектами
> II степени были сыпь, артралгии, фоточувстви-
тельность и общая слабость. Корригирования дозы
вследствие ПР потребовалось у 38% пациентов,
получавших вемурафениб. Среди пациентов, при-
нимавших вемурафениб, у 18% зарегистрирован
по крайней мере один случай плосклоклеточной
карциномы кожи или кератоакантомы. Эти опу-
холевые очаги были иссечены, и изменения дозы
вемурафениба не потребовалось ни в одном слу-
чае. Эти показатели несколько ниже таковых в ис-
следованиях I и II фазы с вемурафенибом [16, 17],
что, вероятно, обусловлено более коротким перио-
дом наблюдения [18]. Плосклоклеточную карцино-
му кожи и кератоакантому также диагностировали
у пациентов, получавших сорафениб [23, 24] — пре-
парат, который, как и вемурафениб, проявляет ин-
гибирующую активность в отношении RAF-киназ.
Других вторичных новообразований у пациентов,
принявших участие в исследовании [18], не наблю-
дали. Механизм индуцирования кожных неоплазий
в настоящее время является объектом исследова-
ний, тем не менее предполагают, что он включает
активирующий эффект вемурафениба на пренео-
пластические клетки, в которых по механизму об-
ратной связи по восходящему сигнальному пути
изменяется «дикий» BRAF. Продемонстрировано,
что вемурафениб и другие ингибиторы RAF-киназ
могут потенцировать активность сигнального пути
MAPK в клетках с «диким» BRAF [25–27], что мо-
жет явиться механизмом ускорения роста некото-
рых опухолей.
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
В настоящее время многочисленные группы ис-
следователей продолжают важную работу по поиску
механизмов, посредством которых меланомы ста-
новятся резистентными к вемурафенибу. Предва-
рительные результаты указывают, что в резистент-
ных опухолях реактивируется сигнальный путь
MAPK [28–30]. Точные механизмы реактивации все
еще изучаются, все же «сторожевые» мутации BRAF,
способные препятствовать связыванию вемурафе-
ниба с BRAF, ни разу не выявлены.
Результаты исследования [18] свидетельствуют,
что у больных метастатической меланомой с мута-
цией BRAF V600Е монотерапия вемурафенибом по-
вышает частоту ответа и улучшает общую и безреци-
дивную (без прогрессирования заболевания) выжи-
ваемость по сравнению с дакарбазином. Эти данные
являются прочным фундаментом для дальнейшей
разработки основанных на вемурафенибе комбини-
рованных схем лечения больных меланомой.
СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННОЙ
ЛИТЕРАТУРЫ
1. Balch CM, Gershenwald JE, Soong S-J, et al. Final version of
2009 AJCC melanoma staging and classification. J Clin Oncol 2009;
27 (36): 6199–206.
2. Jemal A, Siegel R, Xu J, Ward E. Cancer statistics, 2010. CA
Cancer J Clin 2010; 60 (5): 277–300. [Erratum, CA Cancer J Clin
2011; 61 (2): 133–4].
3. Ferlay J, Shin HR, Bray F, et al. GLOBOCAN 2008, cancer
incidence and mortality worldwide: IARC CancerBase no. 10. Lyon,
France: International Agency for Research on Cancer, 2010. (http://
globocan.iarc.fr.).
4. Рак в Україні, 2010–2011. Захворюваність, смертність,
показники діяльності онкологічної служби. Бюл Нац канцер-
реєстру України, 2012; (13): 42–3.
Таблица 2
ПР у пациентов, включенных в исследование BRIM-3 [18]
ПР
Вемурафениб
(n = 336)*
Дакарбазин
(n = 282)
Количество пациентов, %
Артралгия
II степень 60 (18) 1 (< 1)
III степень 11 (3) 2 (< 1)
Сыпь
II степень 33 (10) 0
III степень 28 (8) 0
Общая слабость
II степень 38 (11) 33 (12)
III степень 6 (2) 5 (2)
Плосклоклеточная карцинома кожи
III степень 40 (12) 1 (< 1)
Кератоакантома
II степень 7 (2) 0
III степень 20 (6) 0
Тошнота
II степень 25 (7) 32 (11)
III степень 4 (1) 5 (2)
Алопеция
II степень 26 (8) 0
Зуд
II степень 19 (6) 0
III степень 5 (1) 0
Гиперкератоз
II степень 17 (5) 0
III степень 4 (1) 0
Диарея
II степень 16 (5) 4 (1)
III степень 2 (<1) 1 (<1)
Головная боль
II степень 15 (4) 5 (2)
III степень 2 (<1) 0
Рвота
II степень 9 (3) 14 (5)
III степень 4 (1) 3 (1)
Нейтропения
II степень 1 (< 1) 4 (1)
III степень 0 15 (5)
IV степень 1 (< 1) 8 (3)
V степень 0 1 (< 1)
*Один пациент группы дакарбазина, по ошибке получавший вемурафениб, для
оценки ПР был включен в группу вемурафениба.
ÌÅÆÄÓÍÀÐÎÄÍÛÉ ÎÏÛÒ
36 Î Í Ê Î Ë Î Ã È ß • Ò. 1 5 • ¹ 1 • 2 0 1 3
5. Chapman PB, Einhorn LH, Meyers ML, et al. Phase III
multicenter randomized trial of the Dartmouth regimen versus
dacarbazine in patients with metastatic melanoma. J Clin Oncol 1999;
17 (9): 2745–51.
6. Middleton MR, Grob JJ, Aaronson N, et al. Randomized phase
III study of temozolomide versus dacarbazine in the treatment of
patients with advanced metastatic malignant melanoma. J Clin Oncol
2000; 18 (1): 158–66.
7. Avril MF, Aamdal S, Grob JJ, et al. Fotemustine compared with
dacarbazine in patients with disseminated malignant melanoma: a phase
III study. J Clin Oncol 2004; 22 (6): 1118–25.
8. Bedikian AY, Millward M, Pehamberger H, et al. Bcl-2 antisense
(oblimersen sodium) plus dacarbazine in patients with advanced
melanoma: the Oblimersen Melanoma Study Group. J Clin Oncol
2006; 24 (29): 4738–45.
9. Hodi FS, O’Day SJ, McDermott DF, et al. Improved Survival
with Ipilimumab in Patients with Metastatic Melanoma. N Engl J
Med 2010; 363 (8): 711–23. [Erratum, N Engl J Med 2010; 363
(13): 1290].
10. Wolchok JD, Thomas L, Bondarenko IN, et al. A phase
3 randomized study of ipilimumab (IPI) plus dacarbazine (DTIC) versus
DTIC alone as first-line treatment in patients with unresectable stage
III or IV melanoma. J Clin Oncol 2011; 29: Suppl. LBA5.
11. Davies H, Bignell GR, Cox C, et al. Mutations of the BRAF gene
in human cancer. Nature 2002; 417 (6892): 949–54.
12. Curtin JA, Fridlyand J, Kageshita T, et al. Distinct sets of genetic
alterations in melanoma. N Engl J Med 2005; 353 (20): 2135–47.
13. Bollag G, Hirth P, Tsai J, et al. Clinical efficacy of a RAF
inhibitor needs broad target blockade in BRAF-mutant melanoma.
Nature 2010; 467 (7315): 596–9.
14. Tsai J, Lee JT, Wang W, et al. Discovery of a selective inhibitor
of oncogenic B-Raf kinase with potent antimelanoma activity. Proc
Natl Acad Sci USA 2008; 105 (8): 3041–6.
15. Joseph EW, Pratilas CA, Poulikakos PI, et al. The RAF inhibitor
PLX4032 inhibits ERK signaling and tumor cell proliferation in a
V600E BRAF-selective manner. Proc Natl Acad Sci U S A 2010; 107
(33): 14903–8.
16. Flaherty KT, Puzanov I, Kim KB, et al. Inhibition of mutated,
activated BRAF in metastatic melanoma. N Engl J Med 2010; 363
(9): 809–19.
17. Ribas A, Kim KB, Schuchter LM, et al. BRIM-2: an open-
label, multicenter phase II study of vemurafenib in previously treated
patients with BRAFV600E mutation-positive melanoma. J Clin Oncol
2011; 29 (15 Suppl.): 8509.
18. Chapman PB, Hauschild A, Robert C, et al. for the BRIM-
3 Study Group. Improved Survival with Vemurafenib in Melanoma
with BRAF V600E Mutation. N Engl J Med 2011; 364 (26): 2507–16.
19. Pocock SJ, Clayton TC, Altman DG. Survival plots of time-
to-event outcomes in clinical trials: good practice and pitfalls. Lancet
2002; 359 (9318): 1686–9.
20. Long GV, Menzies AM, Nagrial AM, et al. Prognostic and
clinicopathologic associations of oncogenic BRAF in metastatic
melanoma. J Clin Oncol 2011; 29 (10): 1239–46.
21. Arozarena I, Sanchez-Laorden B, Packer L, et al. Oncogenic
BRAF induces melanoma cell invasion by downregulating the
cGMP-specific phosphodiesterase PDE5A. Cancer Cell 2011; 19
(1): 45–57.
22. Kumar R, Angelini S, Czene K, et al. BRAF mutations in
metastatic melanoma: a possible association with clinical outcome.
Clin Cancer Res 2003; 9 (9): 3362–8.
23. Williams VL, Cohen PR, Stewart DJ. Sorafenib-induced
premalignant and malignant skin lesions. Int J Dermatol 2011; 50
(4): 396–402.
24. Kwon EJ, Kish LS, Jaworsky C. The histologic spectrum of
epithelial neoplasms induced by sorafenib. J Am Acad Dermatol 2009;
61 (3): 522–7.
25. Poulikakos PI, Zhang C, Bollag G, et al. RAF inhibitors
transactivate RAF dimers and ERK signalling in cells with wild-type
BRAF. Nature 2010; 464 (7287): 427–30.
26. Hatzivassiliou G, Song K, Yen I, et al. RAF inhibitors prime
wild-type RAF to activate the MAPK pathway and enhance growth.
Nature 2010; 464 (7287): 431–5.
27. Heidorn SJ, Milagre C, Whittaker S, et al. Kinase-dead
BRAF and oncogenic RAS cooperate to drive tumor progression
through CRAF. Cell 2010; 140 (2): 209–21.
28. Johannessen CM, Boehm JS, Kim SY, et al. COT drives
resistance to RAF inhibition through MAP kinase pathway
reactivation. Nature 2010; 468 (7326): 968–72.
29. Nazarian R, Shi H, Wang Q, et al. Melanomas acquire
resistance to B-RAF(V600E) inhibition by RTK or N-RAS
upregulation. Nature 2010; 468 (7326): 973–7.
30. Villanueva J, Vultur A, Lee JT, et al. Acquired resistance to
BRAF inhibitors mediated by a RAF kinase switch in melanoma
can be overcome by cotargeting MEK and IGF-1R/PI3K. Cancer
Cell 2010; 18 (6): 683–95.
IIMPROVED SURVIVAL
WITH VEMURAFENIB IN MELANOMA
WITH BRAF V600E MUTATION
Summary. 40 to 60% of cutaneous melanomas car-
ry mutations in BRAF that lead to constitutive activa-
tion of BRAF serine/threonine kinase and downstream
signaling through the MAPK/ERK pathway. Phase I
and II clinical trials of the BRAF kinase inhibitor ve-
murafenib (PLX4032, Zelboraf) have shown response
rates of more than 50% in patients with metastatic mel-
anoma with the BRAF V600E mutation. In a phase III
randomized clinical trial (BRIM-3) comparing vemu-
rafenib with dacarbazine in 675 patients with previously
untreated, metastatic melanoma with the BRAF V600E
mutation. Patients were randomly assigned to receive ei-
ther vemurafenib (960 mg orally twice daily) or dacar-
bazine (1000 mg per square meter of body-surface area
intravenously every 3 weeks). Coprimary end points were
rates of overall and progression-free survival. Second-
ary end points included the response rate, response du-
ration, and safety. At 6 months, vemurafenib was associ-
ated with a relative reduction of 63% in the risk of death
and of 74% in the risk of either death or disease progres-
sion, as compared with dacarbazine (p < 0,001 for both
comparisons). Response rates were 48% for vemurafenib
and 5% for dacarbazine. Common adverse events asso-
ciated with vemurafenib were arthralgia, rash, fatigue,
alopecia, keratoacanthoma or squamous-cell carci-
noma, photosensitivity, nausea, and diarrhea; 38% of
patients required dose modification because of toxic ef-
fects. Vemurafenib produced improved rates of overall
and progression-free survival in patients with previously
untreated melanoma with the BRAF V600E mutation.
Key words: cutaneous melanoma, BRAF V600E
mutation, vemurafenib (Zelbograf), dacarbazine,
efficacy, safety.
Публикация подготовлена по материалам статьи
P.B. Chapman, A. Hauschild, C Robert, et al. for the
BRIM-3 Study Group «Improved Survival with Ve-
murafenib in Melanoma with BRAF V600E Mutation»
(N Engl J Med 2011; 364 (26): 2507–16).
|