Toll-like рецепторы и онкогенез
Обзор представляет общую информацию о Toll-like рецепторах (Toll-like receptors — TLRs), их лигандах, свойствах при регуляции врожденного и приобретенного иммунитета. Основное внимание уделено значению экспрессии TLRs клетками различных опухолей человека и животных, влиянию их активации на рост...
Збережено в:
| Дата: | 2013 |
|---|---|
| Автор: | |
| Формат: | Стаття |
| Мова: | Russian |
| Опубліковано: |
Iнститут експериментальної патології, онкології і радіобіології ім. Р. Є. Кавецького
2013
|
| Назва видання: | Онкологія |
| Теми: | |
| Онлайн доступ: | https://nasplib.isofts.kiev.ua/handle/123456789/134933 |
| Теги: |
Додати тег
Немає тегів, Будьте першим, хто поставить тег для цього запису!
|
| Назва журналу: | Digital Library of Periodicals of National Academy of Sciences of Ukraine |
| Цитувати: | Toll-like рецепторы и онкогенез / Н.М. Бережная // Онкологія. — 2013. — Т. 15, № 2. — С. 76-87. — Бібліогр.: 116 назв. — рос. |
Репозитарії
Digital Library of Periodicals of National Academy of Sciences of Ukraine| id |
nasplib_isofts_kiev_ua-123456789-134933 |
|---|---|
| record_format |
dspace |
| spelling |
nasplib_isofts_kiev_ua-123456789-1349332025-02-09T14:34:49Z Toll-like рецепторы и онкогенез Toll-like-receptors and oncogenesis Бережная, Н.М. Обзор Обзор представляет общую информацию о Toll-like рецепторах (Toll-like receptors — TLRs), их лигандах, свойствах при регуляции врожденного и приобретенного иммунитета. Основное внимание уделено значению экспрессии TLRs клетками различных опухолей человека и животных, влиянию их активации на рост опухоли. В связи с неоднозначностью влияния активации TLRs, экспрессируемых опухолевыми клеткам, рассматриваются возможные механизмы этого влияния. В частности, к числу механизмов стимулирующего действия относятся: индукция выделения провоспалительных цитокинов и других провоспалительных субстанций, индукция активности супрессорных клеток, участие в апоптозе и формировании резистентности, роль гипоксии в активности TLRs и др. Обсуждается также вопрос о возможности использования TLRs в качестве мишений терапии с помощью их агонистов и антагонистов. In this review is presented general information about TLRs, their properties, ligands and regulation of aquired and innate immunity. The main attention is given to role of TLRs expression by different human and animal tumor cells and influence of their activation on tumor growth. According to ambiguity of influence of TLRs activation tumor cells is viewed possible mechanisms of this influence. In particular: production of pro-inflamatory substancions, induction of suppressor cells activity, participation in appoptosis and resistance development, role of hypoxy in TLRs activity etc. Also, in this review are diccused the question about possibility to use TLRs as target of therapy whith the help of agonists and antagonists. 2013 Article Toll-like рецепторы и онкогенез / Н.М. Бережная // Онкологія. — 2013. — Т. 15, № 2. — С. 76-87. — Бібліогр.: 116 назв. — рос. https://nasplib.isofts.kiev.ua/handle/123456789/134933 ru Онкологія application/pdf Iнститут експериментальної патології, онкології і радіобіології ім. Р. Є. Кавецького |
| institution |
Digital Library of Periodicals of National Academy of Sciences of Ukraine |
| collection |
DSpace DC |
| language |
Russian |
| topic |
Обзор Обзор |
| spellingShingle |
Обзор Обзор Бережная, Н.М. Toll-like рецепторы и онкогенез Онкологія |
| description |
Обзор представляет общую информацию о Toll-like рецепторах (Toll-like
receptors — TLRs), их лигандах, свойствах при регуляции врожденного и приобретенного
иммунитета. Основное внимание уделено значению экспрессии
TLRs клетками различных опухолей человека и животных, влиянию их активации
на рост опухоли. В связи с неоднозначностью влияния активации
TLRs, экспрессируемых опухолевыми клеткам, рассматриваются возможные
механизмы этого влияния. В частности, к числу механизмов стимулирующего
действия относятся: индукция выделения провоспалительных цитокинов
и других провоспалительных субстанций, индукция активности
супрессорных клеток, участие в апоптозе и формировании резистентности,
роль гипоксии в активности TLRs и др. Обсуждается также вопрос
о возможности использования TLRs в качестве мишений терапии с помощью
их агонистов и антагонистов. |
| format |
Article |
| author |
Бережная, Н.М. |
| author_facet |
Бережная, Н.М. |
| author_sort |
Бережная, Н.М. |
| title |
Toll-like рецепторы и онкогенез |
| title_short |
Toll-like рецепторы и онкогенез |
| title_full |
Toll-like рецепторы и онкогенез |
| title_fullStr |
Toll-like рецепторы и онкогенез |
| title_full_unstemmed |
Toll-like рецепторы и онкогенез |
| title_sort |
toll-like рецепторы и онкогенез |
| publisher |
Iнститут експериментальної патології, онкології і радіобіології ім. Р. Є. Кавецького |
| publishDate |
2013 |
| topic_facet |
Обзор |
| url |
https://nasplib.isofts.kiev.ua/handle/123456789/134933 |
| citation_txt |
Toll-like рецепторы и онкогенез / Н.М. Бережная // Онкологія. — 2013. — Т. 15, № 2. — С. 76-87. — Бібліогр.: 116 назв. — рос. |
| series |
Онкологія |
| work_keys_str_mv |
AT berežnaânm tolllikereceptoryionkogenez AT berežnaânm tolllikereceptorsandoncogenesis |
| first_indexed |
2025-11-26T21:30:50Z |
| last_indexed |
2025-11-26T21:30:50Z |
| _version_ |
1849890079955222528 |
| fulltext |
ÎÁÇÎÐ
76 Î Í Ê Î Ë Î Ã È ß • Ò. 1 5 • ¹ 2 • 2 0 1 3
В настоящее время Toll-like рецепторы (Toll-
like receptors — TLRs) являются предметом актив-
ного изучения как в норме, так и при различных
патологиях. В последние годы все возрастает инте-
рес к изучению TLRs при опухолевом процессе. Это
определяется не только включением этих рецепто-
ров в общие механизмы иммунологической защи-
ты, но и рядом других фактов: 1) многие опухолевые
клетки (ОК) способны экспрессировать различные
TLRs; 2) взаимодействие TLRs ОК со своими лиган-
дами сопровождается синтезом и продукцией цито-
кинов; 3) существует взаимодействие между TLRs
и факторами, индуцирующими гипоксию (hypoxia-
inducible factors — HIFs); 4) имеются данные, ука-
зывающие на связь между экспрессией TLRs и фор-
мированием резистентности; 5) намечены опреде-
ленные подходы к использованию TLRs в качестве
мишеней при иммунотерапии.
ОБЩЕЕ ПРЕДСТАВЛЕНИЕ О TLRs
TLRs впервые выявлены у Drosophila melanogaster.
Это стало открытием, за которое в 2011 г. авто-
ры B. Botler (США), J. Hofman (Люксембург)
и R. Steinman (Канада) были удостоены Нобелев-
ской премии. Основная биологическая роль TLRs
у дрозофил связана с защитой против инфекций
(антифунгальная защита) и участием в процес-
сах регенерации. В последующем TLRs выявлены
R. Medzhitov, на клетках млекопитающих было по-
казано, что они имеют общий цитоплазматический
домен с IL-1R (interleukin-1 receptor) [1]. Установле-
но, что в ответе на действие лигандов многих TLRs,
подобно взаимодействию IL-1/IL-1R, центральное
место занимает адапторный протеин — MyD88 [2].
К настоящему времени TLRs обнаружены у млеко-
питающих, включая человека, и даже у растений.
TLRs относятся к большому семейству рецепто-
ров, распознающих паттерны, — pattern recognition
receptor (PRR); к этому семейству относятся
и NLRs — NOD-подобные лектин-обогащенные
рецепторы (NOD — нуклеотидсвязывающий оли-
гомеризированный домен) [3]. Из общего семей-
ства PRR в настоящее время наиболее изучены TLRs
и NLRs, так как они определяются как центральные
компоненты индукции различных иммунологиче-
ских ответов. В высшей степени интересным явля-
ется доказательство их участия и в одной из форм
клеточной смерти — пироптозе. Механизм вклю-
чения этой формы рецепторов в клеточную смерть
связан с: 1) усилением аутофагии, что увеличивает
поступление патогенов в лизосомы; 2) активным
выделением таких провоспалительных цитокинов,
как IL-1β, IL-18, IL-33 [3]. Согласно сложившему-
ся представлению, TLRs — эволюционно консерва-
тивные белковые структуры, рассматриваемые как
ключевой компонент врожденного и приобретенно-
го иммунитета у млекопитающих, их относят к пер-
вому типу трансмембранных гликопротеинов [4–7].
Лигандами для TLRs могут быть молекулы мно-
гих патогенов — патогенассоциированные молеку-
лярные паттерны — pathogen-associated molecular
pattern (PAMP), которые распознаются TLRs
в структуре микроорганизмов, инициируют врож-
денный и приобретенный иммунитет. В роли пат-
тернов могут выступать самые разнообразные струк-
туры микроорганизмов различных групп [8]. TLRs
связывают не только эндогенные, но и экзогенные
PAMP, концентрация которых резко повышает-
ся при повреждении тканей (воспаление, опухоле-
вый процесс), и образуются молекулы, связанные
с повреждением ткани — DAMP (damage-associated
molecular patterns); к настоящему времени таких эн-
догенных лигандов описано более 50 [9, 10].
TLRs экспрессируются не только всеми клетка-
ми системы иммунитета, но и клетками многих ор-
ганов и тканей, включая эпителий слизистых обо-
лочек, миоциты сердца, эндотелий сосудов, кера-
тиноциты, клетки микроглии, астроциты, нейроны
и др. [11]. Большинство TLRs располагаются на по-
верхности клетки — TLR-1, TLR-2, TLR-5, TLR-6,
TOLL-LIKE РЕЦЕПТОРЫ
И ОНКОГЕНЕЗ
Обзор представляет общую информацию о Toll-like рецепторах (Toll-like
receptors — TLRs), их лигандах, свойствах при регуляции врожденного и при-
обретенного иммунитета. Основное внимание уделено значению экспрессии
TLRs клетками различных опухолей человека и животных, влиянию их ак-
тивации на рост опухоли. В связи с неоднозначностью влияния активации
TLRs, экспрессируемых опухолевыми клеткам, рассматриваются возмож-
ные механизмы этого влияния. В частности, к числу механизмов стимули-
рующего действия относятся: индукция выделения провоспалительных ци-
токинов и других провоспалительных субстанций, индукция активности
супрессорных клеток, участие в апоптозе и формировании резистентно-
сти, роль гипоксии в активности TLRs и др. Обсуждается также вопрос
о возможности использования TLRs в качестве мишений терапии с помо-
щью их агонистов и антагонистов.
Н.М. Бережная
Институт экспериментальной
патологии, онкологии
и радиобиологии
им. Р.Е. Кавецкого
НАН Украины, Киев, Украина
Ключевые слова: TLRs,
врожденный и приобретенный
иммунитет, инфекция,
воспаление, онкогенез, мишени
терапии.
ÎÁÇÎÐ
77Î Í Ê Î Ë Î Ã È ß • Ò. 1 5 • ¹ 2 • 2 0 1 3
TLR-10; примером внутриклеточного расположения
могут быть TLR-3, TLR-7, TLR-8, TLR-9; некоторые
TLRs могут экспрессироваться как внутриклеточно,
так и экстрацеллюлярно (TLR-4, TLR-11, TLR-12,
и TLR-13) [12]. На основе особенностей экстрацел-
люлярных доменов суперсемейство TLRs распреде-
лено на 2 подгруппы: TLRs первой группы имеют
иммуноглобулинсодержащий домен, второй — до-
мен, обогащенный лектинами (LRR); к первой груп-
пе относятся также такие рецепторы как IL-1R, IL-
18R, ST2, SIGIRR (регуляторный ингибирующий
белок, относящийся к семейству IL-1R-подобных
рецепторов) [13, 14].
Сигналы, индуцируемые TLRs, в большин-
стве случаев связаны с активацией транскрипци-
онных факторов семейства NF-kappaB и различ-
ными адапторными белками (MyD88, MAL, TRIF,
TRAM и др.); некоторые из них могут использовать
и механизмы, не связанные с адапторными белка-
ми, в частности TLR-3 [15]. В активацию MyD88-
зависимых сигнальных путей включается и протеин-
киназа D1, которая способна активировать лиганды
некоторых TLRs [16]. Лиганды TLRs не только акти-
вируют различные сигнальные пути, но и могут ре-
гулировать экспрессию этих рецепторов.
Экспрессия TLRs клетками различных органов
и систем обеспечивает широкий диапазон их ре-
гуляторной роли в поддержании гомеостаза. Про-
цесс эволюции надежно закрепил эту способность
TLRs, и она особенно ярко проявляется как в регу-
ляции врожденного, так и приобретенного имму-
нитета, что осуществляется с участием различных
механизмов. Участие TLRs во врожденном имму-
нитете обеспечивается: 1) инициацией выделе-
ния провоспалительных цитокинов, необходимых
для физио логического иммунологического ответа
при различных воздействиях, среди которых одно
из центральных мест занимают различные инфек-
ции [17–20]; 2) регуляцией активности нейтрофи-
лов; особую роль при этом играют TLR-2 и TLR-4,
первый из которых защищает клетки от апоптоза,
а второй проявляет себя как важный регулятор вы-
живаемости нейтрофилов [21, 22] (рис. 1); 3) контро-
лем активации, дифференциации и выживаемости
В-лимфоцитов, в котором активное участие прини-
мают TLR-2, TLR-4 и TLR-9 (этот путь активации
В-лимфоцитов сопровождается усилением выбро-
са кальция, фосфорилированием некоторых киназ,
усилением эндоцитоза, синтеза иммуноглобулинов
и рассматривается как альтернативный путь актива-
ции В-лимфоцитов) [23]; 4) обеспечением поддер-
жания врожденного иммунитета кишечника, что
связано с экспрессией TLRs эпителиальными кле-
ками его слизистой [24]; 5) участием в функциони-
ровании клеток центральной нервной ситемы, боль-
шинство которых экспрессируют TLRs (микроглия,
нейроны, астроциты, эндотелиальные клетки сосу-
дов мозга), имеются данные о дифференцирован-
ном влиянии TLRs на функции микроглии [25–27].
Не менее важно участие TLRs в приобретенном
иммунитете, что также осуществляется с участи-
ем ряда механизмов: 1) активацией CD4- и CD8-T-
лимфоцитов [28, 29]; 2) стимуляцией функций раз-
личных антиген-распознающих клеток: дендрит-
ных, которые экспрессируют TLR-2, TLR-3, TLR-4,
TLR-7, TLR-9 [30–32] (рис. 2); 3) активацией ма-
крофагов, тучных клеток, в частности, с участием
TLR-9, что особенно выражено при действии гене-
тического материала ДНК-вирусов бактерий, гри-
бов [21, 33]; 4) активным включением в экспансию
и функционирование регуляторных клеток — T-reg,
которые экспрессируют высокий уровень TLR-4,
TLR-5, TLR-7 и TLR-8 [34, 35] (рис. 3); 5) регуля-
ции гомеостаза фибробластов, миофибробластов,
Рис. 1. Влияние TLRs на функции нейтрофилов
Рис. 2. Влияние экспрессии TLRs на функции дендрит-
ных клеток (ДК). ГКГ —главный комплекс гистосовме-
стимости
Рис. 3. Различный характер влияния активации TLRs на T-reg
ÎÁÇÎÐ
78 Î Í Ê Î Ë Î Ã È ß • Ò. 1 5 • ¹ 2 • 2 0 1 3
фибробластоподобных синовиоцитов, эндотелиаль-
ных и эпителиальных клеток, в частности, с участи-
ем TLR-2, TLR-4, TLR-6 [36, 37]; 5) регуляцией кле-
ток нормального эпителия (TLR-2, TLR-3, TLR-4,
TLR-5), а также клеток эндотелия [38–40]; 6) потен-
цированием приобретенного иммунитета с включе-
нием различных механизмов [41].
Итак, TLRs являются активными регулятора-
ми не только врожденного и приобретенного им-
мунитета, но и гомеостаза различных клеток, что
обосновывает развитие нового иммунотерапев-
тического направления на основе использования
иммуномодуляторов — агонистов и антагонистов
TLRs [7].
TLRs: ИНФЕКЦИЯ, ВОСПАЛЕНИЕ,
ОНКОГЕНЕЗ
Более чем 100 лет тому назад R. Virchov сфор-
мулировал представление о связи воспаления с ма-
лигнизацией. Сегодня оно является основополага-
ющим в понимании патогенетической сущности
развития рака и получает множество неоспоримых
доказательств уже на уровне современных методиче-
ских возможностей. Сейчас уже не остается сомне-
ний в том, что ответ на вопрос: «Воспаление и рак:
назад к Вирхову?» может быть только утвердитель-
ным, что, безусловно, является прогрессом в пони-
мании патогенеза рака [42]. Именно хроническая
инфекция является индуктором развития сложного
процесса, который включает: хроническое воспале-
ние, экспрессию TLRs, выделение хемокинов, ци-
токинов провоспалительного и ангиогенного дей-
ствия, генотоксических факторов (молекул оксида-
тивного стресса).
Многие микроорганизмы, как хорошо извест-
но, могут вызывать развитие воспаления, отдель-
ным из них принадлежит особенно значительная
роль в индукции трансформации. К таким микро-
организмам, прежде всего, относится Helicobacter
pylori, которая проникает в слизистую оболочку же-
лудка, двенадцатиперстной кишки, в настоящее вре-
мя рассматривается в гигиенических классифика-
циях Международного агентства по изучению рака,
Евросоюза, США, России как канцероген 1-й кате-
гории, именно с ней ассоциированы многие случаи
развития рака желудка.
Основной механизм, с помощью которого
H. pylori реализует свои эффекты, связан с TLRs.
Не менее существенно и то, что отдельные компо-
ненты этой бактерии дифференцированно регули-
руют экспрессию TLRs эпителиальными клетками
желудка: LPS стимулирует экспрессию TLR-4 и вы-
деление IL-1β, флагеллин — TLR-2, TLR-5 и вы-
деление TNF-α [43]. Наиболее часто имеет место
усиление экспрессии TLR-2 и TLR-5, что сочета-
ется с индукцией провоспалительных сигналов [44].
Имеются данные, что при карциноме желудка, раз-
вивающейся на фоне инфицирования H. рylori, про-
воспалительные сигналы реализуются именно через
TLR-2 [45]. В последнее время появились данные,
из которых следует, что H. pylori может взаимодей-
ствовать и с TLR-9 [46]. Инфицирование H. pylori
приводит к усилению пролиферации эпителиаль-
ных клеток желудка с инфильтрацией подслизистого
слоя желудка антигенпрезентирующими клетками
и Т-лимфоцитами [47] (рис. 4). Многие сопутствую-
щие бактерии кишечника усиливают развитие спо-
радического рака на фоне различных колитов (яз-
венный колит, болезнь Крона и др.).
К микроорганизмам, которые ассоциируются
с малигнизацией, относится и Listeria monocytogenes.
В исследованиях клеток линии гепатокарциномы
Н22 и на модели этой опухоли у мышей установ-
лено, что культивирование ОК с L. monocytogenes
приводит к усилению их пролиферации; введение
указанных микроорганизмов мышам с гепатокар-
циномой усиливает ее рост; эти процессы сопро-
вождаются активацией митоген-активированной
протеинкиназы и NF-kappaB в ОК, продукцией
NO и IL-6, что в конечном итоге приводит к про-
лиферации ОК. Взаимодействие с ОК осуществля-
ется через TLR-2, но не, как подчеркивают авторы,
TLR-4 [48] (рис. 5).
Разнообразные вирусные инфекции нередко
также являются причиной воспаления с последу-
ющим развитием рака. Антигены многих вирусов
Рис. 4. Инфекция H. pilory и экспрессия TLRs эпители-
альными клетками желудка
Рис. 5. Инфекция L. monocytogenes и экспрессия TLRs эпи-
телиальными клетками кишечника
ÎÁÇÎÐ
79Î Í Ê Î Ë Î Ã È ß • Ò. 1 5 • ¹ 2 • 2 0 1 3
распознаются TLRs; к таким вирусам, в первую
очередь, относятся вирус гепатита С, некоторые
аденовирусы, вирус Епштейна — Барр (EBV). На-
пример, на модели гепатокарциномы мышей пока-
зано, что инфицирование вирусом гепатита С при-
водит к экспрессии и активации TLR-4 с последу-
ющим синтезом IL-1β клетками Купфера [49, 50].
При изучении опухолей, ассоциированных с EBV,
который распознается TLR-3, отмечена экспрес-
сия этого рецептора при лимфоме Беркитта, кар-
циноме желудка и носоглотки. Взаимодействие
EBV c клетками различных опухолей характери-
зуется дифференцированным выделением цито-
кинов: при лимфоме выявляют продукцию IL-10,
при карциномах — инсулиноподобный фактор ро-
ста и IL-9. Частота экспрессии TLRs (TLR-2, TLR-3
и TLR-4) при лимфоме Беркитта во многом зави-
сит от характера стимула, особенностей микро-
окружения и др. [50, 51].
Общая закономерность — связь хронического
воспаления со злокачественной трансформаци-
ей — отмечают и в других органах и системах. На-
пример, компоненты некоторых бактерий (E. сoli)
и ДНК-вирусов (HPV, HSV) усиливали экспрес-
сию TLR-4 и пролиферацию клеток эпителия пред-
стательной железы, под влиянием CpG — TLR-9;
в обоих случаях активируется NF-kappaB [52]. Ав-
торы приходят к заключению о том, что указан-
ные компоненты патогенов, находящихся в моче-
половой системе, могут приводить к злокачествен-
ной трансформации нормальных клеток эпителия
предстательной железы.
Примером связи малигнизации и хронического
воспаления может быть и развитие злокачествен-
ных опухолей в легком. Хорошо известен факт, со-
гласно которому частые хронические инфекции
легких, особенно пневмония, являются благопри-
ятным фоном для развития малигнизации. Эпиде-
миологические наблюдения, проведенные при ис-
следовании больных с различными инфекциями
(Legionella pneumophila, Chlamydophila species, Coxiella
burnetii или Mycoplasma pneumoniae), показывают,
что сочетание этих инфекций с другими вредными
воздействиями (курение, радиация) следует рассма-
тривать как фактор высокого риска развития рака
легкого [53, 54].
Многие опухоли инфицированы и другими ми-
кроорганизмами. Например, карцинома мочевого
пузыря и кишечника часто ассоциируется с инфи-
цированием шистосомами (Schistosoma spp.), что
подтверждается и многочисленными клинически-
ми и эпидемиологическими наблюдениями [55, 56].
Из приведенных данных следует, что воспале-
ние различной инфекционной этиологии и его пе-
реход в хроническое течение — благоприятный фон
для озлокачествления нормальных клеток. В цепи
этих событий центральное место принадлежит экс-
прессии TLRs и их взаимодействию со своими ли-
гандами.
ЭКСПРЕССИЯ TLRs ОПУХОЛЕВЫМИ
КЛЕТКАМИ
В настоящее время получены убедительные до-
казательства того, что TLRs экспрессируются ОК
различного происхождения и локализации: коло-
ректального рака, рака молочной железы, предста-
тельной железы, яичника, пищевода, желудка, лег-
кого, головы и шеи, меланомы, нейробластомы,
глио бластомы и др. [57–60].
При изучении клеток рака легкого, а также кле-
ток различных линий этой опухоли выявлено, что
они экспрессируют внутриклеточные рецепторы
TLR-7 и TLR-8. Стимуляция этих рецепторов со-
ответствующими лигандами приводит к активации
NF-kappaB, повышению экспрессии антиапопто-
тического белка Bcl-2, увеличению выживаемости
ОК, а также развитию химиорезистентности [61].
При исследовании образцов ткани плоскокле-
точной карциномы носоглотки человека показа-
но, что клетки этой опухоли экспрессируют TLRs
как поверхностно (TLR-2), так и внутриклеточ-
но (TLR-3, TLR-4); наиболее часто экспрессиро-
вались TLR-2. Отмечается, что экспрессия TLR-4
коррелировала со степенью дифференциации,
а связывание этого рецептора с LPS усиливало
пролиферацию, что сопровождалось активацией
фосфатидилинизотол-3-киназы, транслокацией
NF-kappaB и увеличением продукции IL-6, IL-8,
VEGF, GM-CSF. Более того, также продемостри-
ровано, что активация TLR4 защищает ОК от ли-
зиса естественных киллеров [58]. На клетках кар-
циномы носоглотки выявлен и TLR-9, который
экспрессировался одновременно с TLR-4. Авто-
ры указывают на различную роль экспрессии этих
рецепторов в развитии опухоли: если экспрессия
TLR-4 сопровождается прогрессированием опу-
холи, то экспрессия TLR-9 повышала чувствитель-
ность к различным химио препаратам [62].
Способностью к эспрессии TLR-4 характеризу-
ются и клетки рака молочной железы как человека,
так и животных. В опытах с клетками линии MDA-
MB-23 показано наличие TLR-4 на поверхности
клеток, а блокада этих рецепторов приводила к вы-
раженной ингибиции пролиферации [63]. В клет-
ках мыши MCF-7 выявлена экспрессия TLRs 1–6,
9 и 10; отсутствовала экспрессия TLR 7, 8. Воздей-
ствие LPS E. coli повышало уровень TLR-4 и TLR-9
в этих клетках и снижало чувствительность к апоп-
тогенному действию Н
2
О
2
— одного из цитотокси-
ческих агентов макрофагов [64].
Исследование клеток первичного рака молочной
железы (фолликулярная форма) выявило экспрес-
сию TLR-4, которая сочеталась с высоким уровнем
интегрина β1, который коррелировал с выраженной
инвазивностью ОК; этот факт имел место только
при указанной форме рака молочной железы. Ана-
лиз результатов экспрессии интегрина β1 и TLR-4
с учетом выживаемости и безрецидивного периода
ÎÁÇÎÐ
80 Î Í Ê Î Ë Î Ã È ß • Ò. 1 5 • ¹ 2 • 2 0 1 3
не выявил четкой корреляции между этими пока-
зателями, однако авторы считают возможным рас-
сматривать указанные структуры как дополнитель-
ный клинический маркер оценки течения заболе-
вания [65].
Клетки меланомы также способны к экспрес-
сии TLRs. В частности, на этих клетках выявлены
TLR-2, TLR-3, TLR-4, число которых увеличива-
ется на клетках метастазов в лимфатических узлах,
а также экспрессия TLR-7, TLR-8, TLR-9 [66]. К на-
стоящему времени сложно оценить роль экспрес-
сии TLRs клетками меланомы, так как есть данные
о том, что активация TLR-4 клеток меланомы В16
характеризуется слабым развитием опухоли на фоне
усиления продукции INF-β ОК и изменения экс-
прессии генов интерферонов I типа [67].
Разнообразные TLRs экспрессируют и клетки
плоскоклеточной карциномы пищевода. В частности,
выявлен высокий уровень экспрессии, во-первых,
TLR-3, TLR-4, TLR-7, TLR-9 ОК, во-вторых —
TLR-4, TLR-9 мононуклеарными клетками внутри
опухоли и, в-третьих — TLR-9 фибробластоподоб-
ными клетками микроокружения. Анализируя полу-
ченные данные, авторы приходят к заключению, что
высокий уровень экспрессии TLR-4 связан с риском
развития метастазов в лимфатических узлах и инва-
зией опухоли. В отличие от этого, высокий уровень
экспрессии TLR-9 фибробластоподобными клет-
ками стромы свидетельствует о низком уровне ри-
ска метастазирования и инвазии [68]. Полученные
данные показывают неоднозначную роль TLRs в па-
тогенезе плоскоклеточной карциномы пищевода.
TLR-4 экспрессируется и клетками рака яични-
ка человека, а его активация происходит с участи-
ем адапторного белка MyD88 и сочетается не толь-
ко с усилением роста опухоли, но и развитием
резистентности ОК к некоторым химиопрепара-
там — факт, который застуживает пристального
внимания [69]. Связывание TLR-4 со своим лиган-
дом сопровождается выделением провоспалитель-
ных цитокинов IL-6, IL-12, TNF-α и активацией
NF-kappaB. Клетки рака шейки матки активно экс-
прессируют TLR-9. При анализе большого клини-
ческого материала показано, что у таких больных
имеет место полиморфизм гена TLR-9; выявлены
изменения в аллеле TLR-9–1486T/C (rs187084), что
рассматривается авторами как фактор риска разви-
тия рака шейки матки [70].
Экспрессия TLR-4 и TLR-9 характерна и для
клеток карциномы предстательной железы, что про-
демонстрировано при совместном культивирова-
нии этих клеток с LPS; в отличие от карциномы
носоглотки, экспрессия обоих рецепторов сопро-
вождалась выраженным усилением пролиферации
клеток [52]. Способность клеток карциномы пред-
стательной железы экспрессировать TLR-4 под-
тверждена и другими исследователями. Рассматри-
вая вопрос о значении этой экспрессии ОК, авторы
приходят к заключению, что у лиц с наследственной
предрасположенностью к развитию данной опухо-
ли экспрессия TLR-4 может способствовать усиле-
нию роста опухоли; такое усиление осуществляет-
ся с участием адапторного белка MyD88 и актива-
цией NF-kappaB [71].
Экспрессия TLRs характерна и для различных
клеток нервной ткани человека и животных. В опы-
тах с клетками глиомы мышей линии GL261 выявлен
высокий уровень экспрессии TLR-3, значительно
более низкий — TLR-2, TLR-4 и незначительный —
TLR-5, TLR-7, TLR-9 [72]. Важно, что клетки гли-
омы экспрессируют TLR-9 и в своем составе име-
ют молекулы, которые служат лигандами для этого
рецептора [73]. В первичных культурах менинги-
ом человека выявлена экспрессия TLR 1–4 (в 100%
культур), TLR-10 (в 90%), TLR-5, 6 и 9 (в 80%) [64].
Исследование клеток множественной миеломы,
инфицированной различными микроорганизмами,
выявило, что они экспрессируют большинство из-
вестных TLRs, но наиболее часто — TLR-1, TLR-7
и TLR-9. Культивирование этих клеток с лиганда-
ми TLR-7 и TLR-9 усиливало рост миеломы, что со-
провождалось активной секрецией IL-6; предпола-
гается, что размножение бактерий способствует уси-
лению роста опухоли [74].
Естественно, что факт экспрессии TLRs ОК вы-
зывает много вопросов, одним из основных явля-
ется: каким образом экспрессия TLRs отражается
на течении опухолевого процесса? Сложности ана-
лиза результатов соответствующих исследований
определяются, во-первых, неоднозначностью по-
лученных результатов, а во-вторых, тем, что TLRs
экспрессируются и клетками системы иммунитета
с последующей стимуляцией врожденного и при-
обретенного иммунитета. Поэтому очень трудно
и не всегда возможно провести грань между тем,
где заканчивается положительный эффект взаимо-
действия TLRs с лигандами и начинается его нега-
тивное влияние.
Объективность оценки значения экспрессии
TLRs ОК нуждается в учете ряда обстоятельств, ко-
торые определяют конечный результат. Во-первых,
необходимо иметь в виду, что TLRs могут экспрес-
сировать как ОК, так и клетки микроокружения
опухоли: фибробласты, эндотелиальные, эпители-
альные, дендритные и др. [75]. Во-вторых, не всег-
да экспрессия TLRs увеличивается под влиянием
лигандов, характерных для конкретного рецептора.
В-третьих, уровень экспрессии TLRs отдельными
клетками, например центральной нервной систе-
мы, различен: TLRs под влиянием LPS экспресси-
руют как клетки микроглии, так и астроциты, наи-
более высокий уровень имеет экспрессия TLR-2,
а низкий — TLR-1, TLR-4, TLR-5, TLR-9 [76].
В-четвертых, роль гетерогенности ОК отражается
и на экспрессии TLRs. Например, клетки различ-
ных линий нейробластомы по-разному отвечают
на стимуляцию LPS [77]. Высказывается предполо-
жение, что в этих случаях отсутствуют интернали-
ÎÁÇÎÐ
81Î Í Ê Î Ë Î Ã È ß • Ò. 1 5 • ¹ 2 • 2 0 1 3
зация LPS клетками определенной линии и пере-
движение комплекса TLR-4-CD14-MD2 к аппарату
Гольджи, что исключает возможность инициации
сигнала трансдукции [78].
Итак, можно заключить, что в большинстве слу-
чаев экспрессия TLRs ОК способствует их проли-
ферации и инвазии. Несмотря на неоднозначность
имеющихся данных, представляется возможным
выделить некоторые механизмы, обеспечивающие
стимуляцию роста опухоли под влиянием взаимо-
действия TLRs со своими лигандами.
МЕХАНИЗМЫ СТИМУЛИРУЮЩЕГО
ВЛИЯНИЯ АКТИВАЦИИ TLRs
ОПУХОЛЕВЫХ КЛЕТОК
Продукция провоспалительных цитокинов и дру-
гих провоспалительных субстанций. Выделение раз-
личных провоспалительных субстанций при акти-
вации TLRs соответствующими лигандами отмече-
но при изучении многих опухолей. Так, экспрессия
TLR-4 клетками карциномы головы и шеи во всех
случаях коррелирует со степенью дифференциации
ОК, а активация TLR-4 LPS усиливала их проли-
ферацию, повышала экспрессию IRAK, индуциро-
вала транслокацию NF-kappaB, усиливала продук-
цию IL-6, IL-8, VEGF, GM-CSF, что способствова-
ло прогрессированию этой опухоли [58, 79].
В такой же степени интересны и данные, полу-
ченные при изучении клеток других опухолей (рак
кишечника, молочной железы, предстательной же-
лезы, легкого и меланома): взаимодействие TLR-4
с LPS на клетках этих опухолей способствует ухо-
ду опухоли из-под иммунологического контроля,
сопровождается ингибицией Т-клеточной проли-
ферации и снижением активности естественных
киллеров [80]. Выделение провоспалительных суб-
станций — IL-1, TNF-α, COX-2 отмечали и при сти-
муляции LPS клеток меланомы, которые экспрес-
сировали TLR-2, TLR-3 и TLR-4 [81].
На различных моделях опухолевого процесса
(меланома, карцинома, нейробластома) показано,
что ОК отвечают на воздействие LPS усилением ми-
грации, инвазии, метастазированием, что сопрово-
ждается экспрессией мРНК TLR-4 на поверхности
этих клеток [82, 83]. Такие свойства LPS предпола-
гают, что этот бактериальный компонент может про-
являть себя и как кофактор при воздействии различ-
ных канцерогенов.
Провоспалительное действие экспрессии TLR-2
и TLR-4 усиливается выделением таких провос-
палительных субстанций, как COX-2 и PGE-2.
При экспериментальном раке желудка и кишеч-
ника было показано, что сигнал, индуцированный
активацией TLR-4, приводит к повышению уров-
ня COX-2 и PGE-2 — процесс сопровождается вы-
раженной пролиферацией клеток слизистой обо-
лочки желудочно-кишечного тракта и снижением
апоптоза [84, 85]. Накоплению провоспалитель-
ных субстанций способствуют и макрофаги, ин-
фильтрирующие опухоль, которые экспрессируют
TLR-2 и TLR-4 и являются активными источни-
ками PGE-2; в этих случаях наблюдается усиление
роста опухоли. Продукция провоспалительных ци-
токинов зависит от этапа роста опухоли — на ран-
них этапах превалирует секреция TNF-α и CXCL14,
а на поздних — IL-1β, IL-6, MIP-2, GM-CSF, HGF,
VEGF [43]. Инфицирование некоторыми бактери-
ями, в частности H. pylori, способствует продукции
СОХ-2, которая стимулирует выделение цитоки-
нов (IL-1β, IL-6, IL-8, TNF-α). Выделение PGF-2
и СОХ-2 осуществляется и миофибробластами [43,
86]. Усиление продукции СОХ-2 сочетается с экс-
прессией EGFR, что также усиливает риск мали-
гнизации.
Наконец, экспрессия TLRs (в частности TLR-4)
может изменять и адгезивные свойства ОК, что мо-
жет быть обусловлено различными механизмами:
активацией системы урокиназы — активатора плаз-
миногена и NF-kappaB [87].
Индукция супрессорных клеток. Одной из важ-
ных особенностей TLRs является их способность
участвовать в регуляции T-reg. В микро окружении
опухоли они индуцируют активность этих кле-
ток, подавляют противоопухолевый ответ и ока-
зывают негативное влияние на результаты имму-
нотерапии; вследствие активации Т-reg наруша-
ется баланс между этой субпопуляцией и другими
CD4+Т-лимфоцитами [88]. Заслуживает большо-
го внимания факт, в соответствии с которым мо-
лекулы многих некротизированных ОК могут быть
лигандами для TLR-4, который стимулирует су-
прессорную субпопуляцию лимфоцитов MDCS —
Gr-1+CD11b+F4/80+; последние, в свою очередь, ин-
дуцируют апоптоз только активированных Т-клеток.
Стимуляция супрессорных клеток сопровождается
выделением больших количеств аргиназы 1, IL-10,
NO-синтазы 2, IL-12 (лиганды TLR-4), а блокада
TLR-4 защищает от указанных негативных послед-
ствий его активации [89].
Участие в апоптозе и резистентности. Взаимо-
действие TLRs со своими лигандами может также
оказывать влияние на апоптоз и формирование ре-
зистентности как к киллерному действию эффек-
торных клеток, так и химиопрепаратам. В этом пла-
не несомненный интерес вызывают работы с изуче-
нием клеток рака яичника. В частности, работами
T. Whiteside и соавторов показано, что клетки нор-
мального эпителия яичника практически не экс-
прессируют TLR-4; уровень экспрессии в клетках
рака яичника и различных линиях колеблется; ин-
кубация с LPS приводит к усилению пролифера-
ции ОК; инкубация с паклитакселом и LPS уси-
ливает выделение IL-8, IL-6, VEGF и приводит
к развитию резистентности к апоптозу, идуциро-
ванному химио препаратом [79]. Не менее значима
и способность TLR-4, активированного LPS, уси-
ливать побочные эффекты цисплатина с увеличе-
нием экспрессии этого рецептора в ткани ушного
ÎÁÇÎÐ
82 Î Í Ê Î Ë Î Ã È ß • Ò. 1 5 • ¹ 2 • 2 0 1 3
лабиринта [90]. Экспрессию TLR-4 клетками рака
яичника при участии адаптoрного белка MyD88, ко-
торая сочетается с усилением роста, является фак-
тором формирования резистентности, в частности,
к паклитакселу и коррелирует с экспрессией анти-
апоптотических молекул, а взаимодействие TLR-4
со своими лигандами сопровождается выделением
IL-6, TNF-α [69].
Антиапоптотический эффект экспрессии друго-
го рецептора — TLR-9 — отмечен при изучении кле-
ток рака легкого человека и различных линий этой
опухоли [91]. Наконец, экспрессия этого рецепто-
ра может быть связана не только с формировани-
ем резистентности к химиопрепаратам и киллер-
ным клеткам, но и с усилением побочных эффек-
тов химиопрепаратов, что показано при активации
TLR-4 клеток рака легкого LPS и развитием рези-
стентности к TNF-α- и TRAIL-индуцированному
апоптозу [92].
TLRs и гипоксия. Одним из сравнительно новых
представлений о TLRs является предположение,
что их экспрессия может модулироваться гипокси-
ей на уровне транскрипции [93]. К сожалению, со-
ответствующая информация еще крайне мало от-
ражена в литературе, но описаны некоторые моле-
кулярные механизмы, которые рассматриваются
как характерные для TLRs в условиях гипоксии
при любой патологии, включая рак. Во-первых,
продемонстрировано, что в условиях гипоксии
в TLR-2 и TLR-6 выявляют участок связывания
с HIF-1 [93]. Во-вторых, при LPS-индуцированной
активации TLR-4 его сигнальные пути перекрещи-
ваются с HIF-1α и ASKI (аpoptosis signal-regulating
kinase), что показано в клетках миелоидной мо-
ноцитарной лейкемии человека (линия THP-1);
оба пути опосредуются активацией протеинкина-
зы [94, 95]. В-третьих, HIF-1α играет важную роль
в TLR-4-зависимом выделении провоспалитель-
ных цитокинов [96]. В-четвертых, выяснилось, что
в условиях гипоксии аденозин, который являет-
ся синергистом с LPS, взаимодействует со своим
рецептором — A2AR, что приводит к повышению
экспрессии VEGF макрофагами мышей; синер-
гизмом с A2AR обладают и TLR-2, TLR-7, TLR-9,
но не TLR-5 и TLR-3 [97]. Исключительный инте-
рес представляет работа, выполненная на большом
клиническом материале (аденокарцинома поджелу-
дочной железы), в которой показано, что у больных
с этой опухолью наблюдается экспрессия TLR-4,
повышение уровня HIF-1α и активация NF-kappaB.
Авторы заключают, что TLR-4 и HIF-1α являются
синергистами в усилении роста аденокарциномы
поджелудочной железы человека [98].
Наконец, HIF-1α накапливается в макрофагах,
что приводит к повышению выживаемости мие-
лоидзависимых макрофагов человека и поддер-
живает продукцию этими клетками провоспали-
тельных цитокинов в условиях активации TLR-7
и TLR-8 [99] (рис. 6).
Генетические изменения TLRs. В настоящее вре-
мя получены убедительные доказательства, что
при многих опухолях существуют изменения в ге-
нах, контролирующих TLRs, что может рассматри-
ваться как фактор риска развития опухоли. Так,
при исследовании больных карциномой желудка
различной локализации и рака пищевода выявлен
полиморфизм гена TLR-4, что сочеталось с инфек-
цией H. рylori. Сравнительный анализ особенно-
стей гена TLR-4 в клетках различных опухолей же-
лудка привел к заключению, что функциональный
полиморфизм этого гена может быть фактором ри-
ска развития карциномы желудка и предшествую-
щих ей состояний; исключение составляет область
привратника [100]. Известно, что раку кишечника
нередко предшествуют колиты, и такие опухоли ди-
агностируют как колитассоциированные. В опытах
на мышах с генетическими нарушениями (ослаб-
ление экспрессии TLR-4) развитие рака кишечни-
ка существенно снижено. Сделан вывод, что ней-
трализация сигналов, осуществляемых с помощью
TLR-4, может быть защитой от колитассоциирован-
ного рака [101]. С полиморфизмом генов, кодирую-
щих TLR-6 и TLR-10, связывают риск развития рака
предстательной железы [102]. Полиморфизм гена
TLR-9 может быть фактором риска и при таких опу-
холях, как назофарингеальная карцинома и карци-
нома желудка [103].
На основании изучения генов TLR-2, TLR-3,
TLR-4, TLR-5 и др. у больных с меланомой кожи
удалось выявить гаплотип гена TLR-4 (TLR-4
rs2149356), наличие которого ассоциируется со сла-
бым риском развития меланомы кожи [104].
Наряду с достаточно широким участием TLRs
в усилении роста опухоли в отдельных случаях от-
мечали гибель ОК. Такое действие на рост опухоли
также осуществляется с участием различных меха-
низмов, в частности проявлением выраженного про-
апоптотического и антивоспалительного действия.
Индукция апоптоза. Исследование клеток рака
молочной железы выявило, что экспрессия TLR-
3 сопровождается апоптозом этих клеток при уча-
Рис. 6. Взаимодействие TLRs с различными клетками
в усло виях гипоксии
ÎÁÇÎÐ
83Î Í Ê Î Ë Î Ã È ß • Ò. 1 5 • ¹ 2 • 2 0 1 3
стии адапторной молекулы TRIF, а использова-
ние dsRNA TLR-3 сочеталось с выраженным эф-
фектом торможения роста опухоли и выделением
INF-β [105]. Экспрессия TLR-3 и ее значение для
роста опухоли исследовалась при использовании
различных клеток меланомы: первичных опухолей,
отдельных линий, а также нормальных меланоци-
тов. Выявлено, что клетки многих линий первич-
ных опухолей и нормальные меланоциты экспрес-
сировали TLR-3, однако уровень этой экспрессии
клетками меланомы был выше с различиями в уров-
не экспрессии отдельных клеток первичной опухо-
ли. Использование синтетического аналога dsRNA
и лиганда TLR-3 оказывало выраженное проапопто-
тическое действие. Отмечено также, что TLR-3 яв-
ляется эффективным индуктором внутриклеточных
антимикробных субстанций, которые могут прояв-
лять себя как адъюванты, и поэтому TLR-3 может
быть охарактеризован как мультифункциональный
адъювант, способный усиливать эффективность им-
мунотерапии [83].
Ингибиция воспаления. Иллюстрацией ингиби-
ции воспаления могут служить и данные изучения
TLR-8 у трансгенных мышей: активация этого ре-
цептора сопровождается ингибицией воспаления
слизистой оболочки желудочно-кишечного трак-
та — свидетельство негативной регуляции TLR-8
интестинального воспаления и его роли в контроле
за развитием малигнизации при хроническом вос-
палении в кишечнике [106].
Таким образом, влияние TLRs на рост опухоли
неоднозначно (как стимуляция, так и ингибиция),
и механизмы этого влияния подлежат дальнейше-
му изучению. На примере клеток рака легкого пока-
зано разнонаправленность влияния TLR-4 (рис. 7).
TLRs КАК МИШЕНИ ИММУНОТЕРАПИИ
Современный уровень представлений о роли
TLRs в опухолевом процессе послужил основани-
ем для формирования новых подходов к иммуноте-
рапии. Такие подходы могут реализовываться в двух
направлениях: 1) воздействие на TLRs, которые экс-
прессируются ОК, и 2) влияние на TLRs клеток систе-
мы иммунитета. Примером первого могут быть рабо-
ты с внутритуморальным введением агониста TLR-2/
TLR-6 — липопептида-2 макрофагов больным
с карциномой поджелудочной железы, что приво-
дило (1-я фаза клинических испытаний) к выражен-
ному увеличению продолжительности жизни [107].
Положительные результаты получены и при приме-
нении CpG ODN — лиганда TLR-9 (1-я фаза клини-
ческих испытаний) при часто рецидивирующих глио-
бластомах [108]. Имеется и опыт локального приме-
нения (внутритуморально и подкожно) CpG ODN
при нейробластоме у мышей и крыс с выраженным
повышением выживаемости, которая связана с ак-
тивацией каспазозависимого апоптоза [109]. Пред-
полагается, что положительный эффект введения
CpG ODN обусловлен локальным изменением ин-
фильтрации лимфоцитами, преимущественно за счет
снижения CD4+CD25+Foxp3+ субпопуляции лимфо-
цитов [110]. Основываясь на факте, что экспрессия
TLR-3 сочетается с ингибицией пролиферации и ги-
белью клеток меланомы, были использованы агони-
сты TLR-3 в 2 вариантах: 1) сочетанное применение
агонистов в комбинации с INF I типа; 2) использо-
вание агонистов в качестве адъюванта при получе-
нии противораковых вакцин. Результаты примене-
ния агонистов показали определенную результатив-
ность и привели к заключению, что они могут быть
использованы не только благодаря их иммуностиму-
лирующему, но и цитостатическому, и цитотоксиче-
скому действию [83].
В реализации второго направления показано,
что при воздействии на TLRs клеток системы им-
мунитета возможно усиление врожденного и при-
обретенного иммунитета, что продемонстрирова-
но при использовании воздействия на TLRs, в част-
ности, дендритных клеток при применении лиганда
TLR-9 — олигодеоксинуклеотида у больных мела-
номой [111, 112]. Оптимистические результаты по-
лучены при комбинированном внутритуморальном
введении агонистов TLR-3 и TLR-9 в комбинации
с Т-лимфоцитами, активированными антигеном
меланомы gp100 [113]. Имеется опыт воздействия
и на TLR-7 дендритных клеток; стимуляция этого
Рис. 7. Неоднозначность значения экспрессии TLRs клетками больных плоскоклеточной карциномой
ÎÁÇÎÐ
84 Î Í Ê Î Ë Î Ã È ß • Ò. 1 5 • ¹ 2 • 2 0 1 3
рецептора ассоциируется с изменением миграции
дендритных клеток, а использование таких клеток,
нагруженных антигенами меланомы в комплексе
с агонистами TLR-7, приводило к усилению проти-
воопухолевой активности, преимущественно за счет
активации CD8+ Т-лимфоцитов [114].
Известно и о применении вакцины с использо-
ванием белков теплового шока, которые являются
лигандами для некоторых TLRs. Показано, что эф-
фект такой вакцины в отношении различных эпи-
телиальных опухолей зависит от сигналов, осущест-
вляемых через TLR-2 и TLR-3; в этих случаях в фор-
мирование противоопухолевой защиты включается
и скавенджер-рецептор эндотелиальных клеток —
SREC-1 [115].
Определилось еще одно направление — генно-
инженерная модификация дефектов TLRs, что по-
казано на многих экспериментальных моделях (кар-
цинома кишечника, аденокарцинома молочной же-
лезы, остеосаркома) [116].
Таким образом, в настоящее время существует
достаточно возможностей для осуществления мо-
дуляции активности различных TLRs. Такие воз-
можности определили и синтезирование различных
синтетических как агонистов, так и антагонистов
действия TLRs — препаратов, которые уже сегодня
проходят клинические испытания и представляют
собой один из новых направлений фармакологи-
ческой промышленности.
ВЫВОДЫ
Подводя итоги, можно констатировать следу-
ющее: TLRs — важнейшие регуляторы врожден-
ного и приобретенного иммунитета; экспрессия
TLRs имеет значение не только для регуляции кле-
ток системы иммунитета, но и других органов и си-
стем; TLRs экспрессируются ОК и могут включать-
ся в различные этапы опухолевого процесса; взаи-
модействие TLRs ОК со своими лигандами может
проявляться стимуляцией и ингибицией роста опу-
холи с превалированием стимулирующих влияний;
стимуляция роста опухоли в результате взаимодей-
ствия TLRs со своими лигандами обеспечивается
различными механизмами; TLRs могут рассматри-
ваться как мишени для иммунотерапии.
СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАНОЙ
ЛИТЕРАТУРЫ
1. Xu Y, Tao X, Shen B, et al. Structural basis for signal trans-
duction by the Toll/interleukin-1 receptor domains. Nature 2000;
408: 111–5.
2. Mijares LA, Medzhitov R, Kazmierczak BI, et al. Airway epi-
thelial MyD88 restores control of Pseudomonas aeruginosa mu-
rine infection via an IL-1-dependent pathway. J Immunol 2011;
186 (12): 7080–8.
3. Bortoluci KR, Medzhitov R. Control of infection by py-
roptosis and autophagy: role of TLR and NLR. Cell Mol Life
Sci 2010.
4. Heldwein KA, Liang MD, Andresen TK, et al. TLR2 and
TLR4 serve distinct roles in the host immune response against
Mycobacterium bovis BCG. J Leukoc Biol 2003; 74 (2): 277–86.
5. Kuhlicke J, Frick JS, Morote-Garcia JC, et al. Hypoxia in-
ducible factor (HIF)-1 coordinates induction of Toll-like recep-
tors TLR2 and TLR6 during hypoxia. PloS One 2007; 2: 1364.
6. Wan Y, Xiao H, Affolter J, et al. Interleukin-1 receptor-as-
sociated kinase 2 is critical for lipopolysaccharide-mediated post-
transcriptional control. J Biol Chem 2009; 284 (16): 10367–75.
7. Basith S, Manavalan B, Lee G, et al. Toll-like receptor mod-
ulators: a patent review. Expert Opin Ther Pat 2011; 21 (6): 927–44.
8. Hasan UA, Trinchieri G, Vlach J. Toll-like receptor signa-
ling stimulates cell cycle entry and progression in fibroblasts. J Biol
Chem 2005; 280 (21): 20620–7.
9. Palm NW, Medzhitov R. Pattern recognition receptors and
control of adaptive immunity. Immunol Rev 2009; 227 (1): 221–33.
10. Тухватуллин АИ, Логунов ДЮ, Щербинин ДН. Toll-
подобные рецепторы и их адапторные молекулы. Биохимия
2010; 75 (9): 1224–43.
11. McGettrick AF, O’Neill LA. Localisation and trafficking of
Toll-like receptors: an important mode of regulation. Curr Opin
Immunol 2010; 22 (1): 20–7.
12. Barton GM, Medzhitov R. Toll-like receptor signaling path-
ways. Science 2003; 300: 1524–5.
13. Dinarello CA. Biologic basis for interleukin-1 in disease.
Blood 1996; 87 (6): 2095–147.
14. Riva F, Bonavita E, Barbati E, et al. TIR8/SIGIRR is an
interleukin-1 receptor/Toll like receptor family member with reg-
ulatory functions in inflammation and immunity. Front Immu-
nol 2012; 3: 322.
15. O’Neill LA. Primer: Toll-like receptor signaling pathways —
what do rheumatologists need to know? Nat Clin Pract Rheuma-
tol 2008; 4: 319–27.
16. Park SM, Ko HJ, Shim DH, et al. MyD88 signaling is not
essential for induction of antigen-specific B cell responses but is
indispensable for protection against Streptococcus pneumoniae
infection following oral vaccination with attenuated Salmonel-
la expressing PspA antigen. J Immunol 2008; 181 (9): 6447–55.
17. Engel AL, Holt GE, Lu H. The pharmacokinetics of Toll-
like receptor agonists and the impact on the immune system. Ex-
pert Rev Clin Pharmacol 2011; 4 (2): 275–89.
18. Liu Y, Chen H, Sun Y, Chen F. Antiviral role of Toll-like re-
ceptors and cytokines against the new 2009 H1N1 virus infection.
Mol Biol Rep 2012; 39 (2): 1163–1172.
19. Yonkers NL, Rodriguez B, Asaad R, et al. Systemic immune
activation in HIV infection is associated with decreased MDC re-
sponsiveness to TLR ligand and inability to activate naive CD4 T-
cells. PLoS One 2011; 6 (9): e23884.
20. Wolska A, Lech-Maranda E, Robak T. Toll-like receptors
and their role in hematologic malignancies. Curr Mol Med 2009;
9 (3): 324–35.
21. Huang LY, Dumontelle JL, Zolodz M, et al. Use of toll-
like receptor assays to detect and identify microbial contaminants
in biological products. J Clin Microbiol 2009; 47 (11): 3427–34.
22. Mashima R, Saeki K, Yoshimura A, et al. FLN29, a nov-
el interferon- and LPS-inducible gene acting as a negative regu-
lator of toll-like receptor signaling. J Biol Chem 2005; 280 (50):
41289–97.
23. Jain S, Chodisetti SB, Agrewala JN, et al. CD40 signaling
synergizes with TLR-2 in the BCR independent activation of rest-
ing B cells. PloS One 2011; 6: 20651.
24. Wang Y, Lehner T. Induction of innate immunity in con-
trol of mucosal transmission of HIV. Curr Opin HIV AIDS 2011;
6 (5): 398–404.
25. Mishra BB, Gundra UM, Teale JM. Expression and dis-
tribution of Toll-like receptors 11–13 in the brain during murine
neurocysticercosis. J Neuroinflammation 2008; 5: 53.
26. Hanisch UK, Johnson TV, Kipnis J. Toll-like receptors:
roles in neuroprotection? Trends Neurosci 2008; 31 (4): 176–82.
27. Holley MM, Zhang Y, Lehrmann E, et al. Toll-like recep-
tor 2 (TLR2)-TLR9 crosstalk dictates IL-12 family cytokine pro-
duction in microglia. Glia 2012; 60 (1): 29–42.
ÎÁÇÎÐ
85Î Í Ê Î Ë Î Ã È ß • Ò. 1 5 • ¹ 2 • 2 0 1 3
28. Salem ML, El-Naggar SA, Cole DJ. Cyclophosphamide
induces bone marrow to yield higher numbers of precursor den-
dritic cells in vitro capable of functional antigen presentation to
T cells in vivo. Cell Immunol 2010; 261 (2): 134–43.
29. Asprodites N, Zheng L, Geng D, et al. Engagement of
Toll-like receptor-2 on cytotoxic T-lymphocytes occurs in vivo
and augments antitumor activity. FASEB J 2008; 22 (10): 3628–
3637.
30. Pasare C, Medzhitov R. Toll-dependent control mecha-
nisms of CD4 T cell activation. Immunity 2004; 21 (5): 733–41.
31. Lin Q, Li M, Fang D, et al. The essential roles of Toll-like
receptor signaling pathways in sterile inflammatory diseases. Int
Immunopharm 2011; 11 (10): 1422–32.
32. Pasare C, Medzhitov R. Toll-like receptors: balancing host
resistance with immune tolerance. Curr Opin Immunol 2003; 15
(6): 677–82.
33. Macedo L, Pinhal-Enfield G, Alshits V, et al. Wound heal-
ing is impaired in MyD88-deficient mice: a role for MyD88 in
the regulation of wound healing by adenosine A2A receptors. Am
J Pathol 2007; 171 (6): 1774–88.
34. Crellin NK, Garcia RV, Hadisfar O, et al. Human CD4+
T cells express TLR5 and its ligand flagellin enhances the suppres-
sive capacity and expression of FOXP3 in CD4+CD25+ T regu-
latory cells. J Immunol 2005; 175 (12): 8051–9.
35. Sutmuller RP, Morgan ME, Netea MG, et al. Toll-like re-
ceptors on regulatory T cells: expanding immune regulation. Trends
Immunol 2006; 27 (8): 387–93.
36. Hasan UA, Trinchieri G, Vlach J. Toll-like receptor signal-
ing stimulates cell cycle entry and progression in fibroblasts. J Biol
Chem 2005; 280 (21): 20620–7.
37. Jung YO, Cho ML, Lee SY, et al. Synergism of toll-like
receptor 2 (TLR2), TLR4, and TLR6 ligation on the production
of tumor necrosis factor (TNF)-alpha in a spontaneous arthritis
animal model of interleukin (IL)-1 receptor antagonist-deficient
mice. Immunol Lett 2009; 123 (2): 138–43.
38. Zhou M, McFarland-Mancini MM, Funk HM, et al. Toll-
like receptor expression in normal ovary and ovarian tumors. Can-
cer Immunol Immunother 2009; 58 (9): 1375–85.
39. Lu Q, Darveau RP, Samaranayake LP, et al. Differential
modulation of human {beta}-defensins expression in human gin-
gival epithelia by Porphyromonas gingivalis lipopolysaccharide
with tetra- and penta-acylated lipid A structures. Innate Immun
2009; 15 (6): 325–35.
40. Le Mandat Schultz A, Bonnard A, Barreau F, et al. Ex-
pression of TLR-2, TLR-4, NOD2 and pNF-kappaB in a neona-
tal rat model of necrotizing enterocolitis. PloS One 2007; 2: 1102.
41. Aoki MP, Carrera-Silva EA, Cuervo H, et al. Nonimmune
Cells Contribute to Crosstalk between Immune Cells and Inflam-
matory Mediators in the Innate Response to Trypanosoma cruzi
Infection. J Parasitol Res 2012; 10: 13.
42. Balkwill F, Mantovani A. Inflammation and cancer: back
to Virchow? Lancet 2001; 357: 539–45.
43. Oshima H, Oshima M, Inaba K, Taketo MM. Hyperplastic
gastric tumors induced by activated macrophages in COX-2/mP-
GES-1 transgenic mice. EMBO J 2004; 23 (7): 1669–78.
44. Kumar Pachathundikandi S, Brandt S, Madassery J, Back-
ert S. Induction of TLR-2 and TLR-5 expression by Helicobacter
pylori switches cagPAI-dependent signalling leading to the secre-
tion of IL-8 and TNF-α. PloS One 2011; 6: 19614.
45. Smith SM, Moran AP, Duggan SP, et al. Tribbles 3: a novel
regulator of TLR2-mediated signaling in response to Helicobacter
pylori lipopolysaccharide. J Immunol 2011; 186 (4): 2462–71.
46. Ng M.T, Van’t Hof R, Hold GL, et al. Increase in NF-
kappaB binding affinity of the variant C allele of the toll-like
receptor 9 -1237T/C polymorphism is associated with Helico-
bacter pylori-induced gastric disease. Infect Immun 2010; 78
(3): 1345–52.
47. Fukata M, Abreu MT. Role of Toll-like receptors in gastro-
intestinal malignancies. Oncogene 2008; 27 (2): 234–43.
48. Huang B, Zhao J, Shen S, et al. Listeria monocytogenes
promotes tumor growth via tumor cell toll-like receptor 2 signal-
ing. Cancer Res 2007; 67 (9): 4346–52.
49. Machida K. TLRs, Alcohol, HCV, and Tumorigenesis.
Gastroenterol Res Pract 2010; 10: 8.
50. Iwakiri D, Takada K. Role of EBERs in the pathogenesis
of EBV infection. Adv Cancer Res 2010; 107: 119–36.
51. Siennicka J, Trzcinska A, Czescic A, Dunal M. Toll-like re-
ceptors expression on Burkitt lymphoma cells. Med Dosw Mikro-
biol 2011; 63 (4): 349–54.
52. Kundu SD, Lee C, Billips BK, et al. The toll-like receptor
pathway: a novel mechanism of infection-induced carcinogenesis
of prostate epithelial cells. Prostate 2008; 68 (2): 223–9.
53. Littman AJ, Jackson LA, White E, et al. Interlaboratory
reliability of microimmunofluorescence test for measurement of
Chlamydia pneumoniae-specific immunoglobulin A and G anti-
body titers. Clin Diagn Lab Immunol 2004; 11 (3): 615–7.
54. Remmelts HH, Meijvis SC, Biesma DH, et al. Dexame-
thasone downregulates the systemic cytokine response in patients
with community-acquired pneumonia. Clin Vaccine Immunol
2012; 19 (9): 1532–8.
55. H Salim OE, Hamid HK, Mekki SO, et al. Colorectal car-
cinoma associated with schistosomiasis: a possible causal relation-
ship. World J Surg Oncol 2010; 8: 68.
56. Shacter E, Weitzman SA. Chronic inflammation and can-
cer. Oncology (Williston Park) 2002; 16 (2): 217–26.
57. Hasan A, Sadoh D, Palmer R, et al. The immune respons-
es to human and microbial heat shock proteins in periodontal dis-
ease with and without coronary heart disease. Clin Exp Immunol
2005; 142 (3): 585–94.
58. Szczepanski MJ, Czystowska M, Zeromski J, et al. Trig-
gering of Toll-like receptor 4 expressed on human head and neck
squamous cell carcinoma promotes tumor development and pro-
tects the tumor from immune attack. Cancer Res 2009; 69 (7):
3105–13.
59. Yu L, Wang L, Chen S. Exogenous or endogenous Toll-like
receptor ligands: which is the MVP in tumorigenesis? Cell Mol Life
Sci 2012; 69 (6): 935–49.
60. Ilvesaro JM, Merrell MA, Swain TM, et al. Toll like re-
ceptor-9 agonists stimulate prostate cancer invasion in vitro. Pros-
tate 2007; 67 (7): 774–81.
61. Cherfils-Vicini J, Platonova S, Gillard M, et al. Trigger-
ing of TLR7 and TLR8 expressed by human lung cancer cells in-
duces cell survival and chemoresistance. J Clin Invest 2010; 120
(4): 1285–97.
62. Zeromski J, Mozer-Lisewska I, Kaczmarek M. Significance
of toll-like receptors expression in tumor growth and spreading: a
short review. Cancer Microenviron 2008; 1 (1): 37–42.
63. Yang H, Zhou H, Feng P, et al. Reduced expression of
Toll-like receptor 4 inhibits human breast cancer cells prolifer-
ation and inflammatory cytokines secretion. J Exp Clin Cancer
Res 2010; 29 (1): 92.
64. Bilko D. Toll-like receptor expression in cell lines and pri-
mary tumour material. Наукові записки НаУКМА 2008; 80:
15–7.
65. Petricevic B, Vrbanec D, Jakic-Razumovic J, et al. Expres-
sion of Toll-like receptor 4 and beta 1 integrin in breast cancer. Med
Oncol 2012; 29 (2): 486–94.
66. Saint-Jean M, Knol AC, Nguyen JM, et al. TLR expression
in human melanoma cells. Eur J Dermatol 2011; 21 (6): 899–905.
67. Núñez NG, Andreani V, Crespo MI, et al. IFNβ produced
by TLR4-activated tumor cells is involved in improving the an-
titumoral immune response. Cancer Res 2012; 72 (3): 592–603.
68. Sheyhidin I, Nabi G, Hasim A, et al. Overexpression of
TLR-3, TLR-4, TLR-7 and TLR-9 in esophageal squamous cell
carcinoma. World J Gastroenterol 2011; 17 (32): 3745–51.
69. Kelly MG, Alvero AB, Chen R, et al. TLR-4 signaling pro-
motes tumor growth and paclitaxel chemoresistance in ovarian can-
cer. Cancer Res 2006; 66 (7): 3859–68.
ÎÁÇÎÐ
86 Î Í Ê Î Ë Î Ã È ß • Ò. 1 5 • ¹ 2 • 2 0 1 3
70. Chen X, Wang S, Liu L, et al. A genetic variant in the pro-
moter region of Toll-like receptor 9 and cervical cancer suscepti-
bility. DNA Cell Biol 2012; 31 (5): 766–71.
71. Gatti G, Quintar AA, Andreani V, et al. Expression of Toll-
like receptor 4 in the prostate gland and its association with the se-
verity of prostate cancer. Prostate 2009; 69 (13): 1387–97.
72. Grauer OM, Molling JW, Bennink E et al. TLR ligands in
the local treatment of established intracerebral murine gliomas. J
Immunol 2008; 181 (10): 6720–9.
73. El Andaloussi A, Sonabend AM, Han Y, Lesniak MS. Stim-
ulation of TLR9 with CpG ODN enhances apoptosis of glioma
and prolongs the survival of mice with experimental brain tumors.
Glia 2006; 54 (6): 526–35.
74. Jego G, Bataille R, Geffroy-Luseau A, et al. Pathogen-as-
sociated molecular patterns are growth and survival factors for hu-
man myeloma cells through Toll-like receptors. Leukemia 2006;
20 (6): 1130–7.
75. Guillot L, Medjane S, Le-Barillec K, et al. Response of
human pulmonary epithelial cells to lipopolysaccharide involves
Toll-like receptor 4 (TLR4)-dependent signaling pathways: evi-
dence for an intracellular compartmentalization of TLR4. J Biol
Chem 2004; 279 (4): 2712–8.
76. Jack CS, Arbour N, Manusow J, et al. TLR signaling tai-
lors innate immune responses in human microglia and astrocytes.
J Immunol 2005; 175 (7): 4320–30.
77. Hassan F, Islam S, Tumurkhuu G, et al. Intracellular ex-
pression of toll-like receptor 4 in neuroblastoma cells and their un-
responsiveness to lipopolysaccharide. BMC Cancer 2006; 6: 281.
78. Schromm AB, Lien E, Henneke P, et al. Molecular genet-
ic analysis of an endotoxin nonresponder mutant cell line: a point
mutation in a conserved region of MD-2 abolishes endotoxin-in-
duced signaling. J Exp Med 2001; 194 (1): 79–88.
79. Szajnik M, Szczepanski MJ, Whiteside TL, et al. TLR4 sig-
naling induced by lipopolysaccharide or paclitaxel regulates tumor
survival and chemoresistance in ovarian cancer. Oncogene 2009;
28 (49): 4353–63.
80. Huang B, Zhao J, Li H, et al. Toll-like receptors on tumor
cells facilitate evasion of immune surveillance. Cancer Res 2005;
65 (12): 5009–14.
81. Goto Y, Arigami T, Kitago M, et al. Activation of Toll-like
receptors 2, 3, and 4 on human melanoma cells induces inflamma-
tory factors. Mol Cancer Ther 2008; 7 (11): 3642–53.
82. Molteni M, Marabella D, Orlandi C, Rossetti C. Melano-
ma cell lines are responsive in vitro to lipopolysaccharide and ex-
press TLR-4. Cancer Lett 2006; 235 (1): 75–83.
83. Salaun B, Lebecque S, Matikainen S, et al. Toll-like re-
ceptor 3 expressed by melanoma cells as a target for therapy? Clin
Cancer Res 2007; 13: 4565–74.
84. Fukata M, Abreu MT. TLR4 signalling in the intestine in
health and disease. Biochem Soc Trans 2007; 35 (Pt. 6): 1473–8.
85. Fukata M, Chen A, Klepper A, et al. Cox-2 is regulated by
Toll-like receptor-4 (TLR4) signaling: Role in proliferation and
apoptosis in the intestine. Gastroenterology 2006; 131 (3): 862–77.
86. Otte JM, Cario E, Podolsky DK. Mechanisms of cross
hyporesponsiveness to Toll-like receptor bacterial ligands in in-
testinal epithelial cells. Gastroenterology 2004; 126 (4): 1054–70.
87. Killeen SD, Wang JH, Andrews EJ, Redmond HP. Bacterial en-
dotoxin enhances colorectal cancer cell adhesion and invasion through
TLR-4 and NF-kappaB-dependent activation of the urokinase plas-
minogen activator system. Br J Cancer 2009; 100 (10): 1589–602.
88. Gao D, Wang R, Li B, et al. WDR34 is a novel TAK1-as-
sociated suppressor of the IL-1R/TLR3/TLR4-induced NF-kap-
paB activation pathway. Cell Mol Life Sci 2009; 66 (15): 2573–84.
89. Liu YY, Sun LC, Wei JJ, et al. Tumor cell-released TLR-
4 ligands stimulate Gr-1+CD11b+F4/80+ cells to induce apopto-
sis of activated T cells. J Immunol 2010; 185 (5): 2773–82.
90. Oh GS, Kim HJ, Choi JH, et al. Activation of lipopolysac-
charide-TLR4 signaling accelerates the ototoxic potential of cisp-
latin in mice. J Immunol 2011; 186 (2): 1140–50.
91. Droemann D, Goldmann T, Tiedje T, et al. Toll-like recep-
tor 2 expression is decreased on alveolar macrophages in cigarette
smokers and COPD patients. Respir Res 2005; 6: 68.
92. He W, Liu Q, Wang L, et al. TLR4 signaling promotes im-
mune escape of human lung cancer cells by inducing immuno-
suppressive cytokines and apoptosis resistance. Mol Immunol
2007; 44: 2850–9.
93. Kuhlicke J, Frick JS, Morote-Garcia JC, et al. Hypo xia
inducible factor (HIF)-1 coordinates induction of Toll-like re-
ceptors TLR2 and TLR6 during hypoxia. PloS One 2007; 2: 1364.
94. Nicholas SA, Burbnov VV, Yasinska IM, Sumbayev VV.
Involvement of xanthine oxidase and hypoxia-inducible factor
1 in Toll-like receptor 7/8-mediated activation of caspase 1 and
interleukin-1β. Cell Mol Life Sci 2011; 68 (1): 151–8.
95. Nicholas SA, Sumbayev VV. The involvement of hypoxia-
inducible factor 1 alpha in Toll-like receptor 7/8-mediated inflam-
matory response. Cell Res 2009; 19 (8): 973–83.
96. Lall H, Coughan K, Sumbayev VV. HIF-1alpha protein is
an essential factor for protection of myeloid cells against LPS-in-
duced depletion of ATP and apoptosis that supports Toll-like re-
ceptor 4-mediated production of IL-6. Mol Immunol 2008; 45
(11): 3045–9.
97. Ramanathan M, Luo W, Csóka B, et al. Differential regula-
tion of HIF-1alpha isoforms in murine macrophages by TLR4 and
adenosine A(2A) receptor agonists. J Leukoc Biol 2009; 86 (3):
681–9.
98. Zhang JJ, Wu HS, Wang L, et al. Expression and signifi-
cance of TLR4 and HIF-1alpha in pancreatic ductal adenocarci-
noma. World J Gastroenterol 2010; 16: 2881–8.
99. Nicholas SA, Sumbayev VV. The role of redox-dependent
mechanisms in the downregulation of ligand-induced Toll-like re-
ceptors 7, 8 and 4-mediated HIF-1 alpha prolyl hydroxylation. Im-
munol Cell Biol 2010; 88 (2): 180–6.
100. Hold GL, Rabkin CS, Chow WH, et al. A functional poly-
morphism of toll-like receptor 4 gene increases risk of gastric carci-
noma and its precursors. Gastroenterology 2007; 132 (3): 905–12.
101. Fukata M, Abreu MT. TLR4 signalling in the intestine in
health and disease. Biochem Soc Trans 2007; 35 (Pt. 6): 1473–8.
102. Sun J, Wiklund F, Hsu FC, et al. Interactions of sequence
variants in interleukin-1 receptor-associated kinase4 and the toll-
like receptor 6–1-10 gene cluster increase prostate cancer risk. Can-
cer Epidemiol Biomarkers Prev 2006; 15 (3): 480–85.
103. Huang B, Wang Z, Xing C, et al. Long-term survival re-
sults and prognostic factors of early gastric cancer. Exp Ther Med
2011; 2 (6): 1059–64.
104. Gast A, Bermejo JL, Claus R, et al. Association of inher-
ited variation in Toll-like receptor genes with malignant melano-
ma susceptibility and survival. PloS One 2011; 6: 4370.
105. Salaun B, Zitvogel L, Asselin-Paturel C, et al. TLR3 as a
biomarker for the therapeutic efficacy of double-stranded RNA in
breast cancer. Cancer Res 2011; 71 (5): 1607–14.
106. Garlanda C, Di Liberto D, Vecchi A, et al. Damping ex-
cessive inflammation and tissue damage in Mycobacterium tu-
berculosis infection by Toll IL-1 receptor 8/single Ig IL-1-relat-
ed receptor, a negative regulator of IL-1/TLR signaling. J Immu-
nol 2007; 179 (5): 3119–25.
107. Zeckey C, Tschernig T, Hildebrand F, et al. Macrophage-
activating lipopeptide-2 exerts protective effects in a murine sep-
sis model. Shock 2010; 33 (6): 614–9.
108. Roux S, Bernat C, Al-Sakere B, et al. Tumor destruction
using electrochemotherapy followed by CpG oligodeoxynucleo-
tide injection induces distant tumor responses. Cancer Immunol
Immunother 2008; 57 (9): 1291–300.
109. Brignole C, Marimpietri D, Di Paolo D, et al. Therapeu-
tic targeting of TLR9 inhibits cell growth and induces apoptosis in
neuroblastoma. Cancer Res 2010; 70 (23): 9816–26.
110. Marsh BJ, Stenzel-Poore MP. Toll-like receptors: novel
pharmacological targets for the treatment of neurological diseas-
es. Curr Opin Pharmacol 2008; 8 (1): 8–13.
ÎÁÇÎÐ
87Î Í Ê Î Ë Î Ã È ß • Ò. 1 5 • ¹ 2 • 2 0 1 3
111. Idoyaga J, Moreno J, Bonifaz L. Tumor cells prevent
mouse dendritic cell maturation induced by TLR ligands. Cancer
Immunol Immunother 2007; 56 (8): 1237–50.
112. Pashenkov M, Goëss G, Wagner C, et al. Phase II trial of a
toll-like receptor 9-activating oligonucleotide in patients with met-
astatic melanoma. J Clin Oncol 2006; 24 (36): 5716–24.
113. Amos SM, Pegram HJ, Westwood JA, et al. Adoptive im-
munotherapy combined with intratumoral TLR agonist delivery
eradicates established melanoma in mice. Cancer Immunol Im-
munother 2011; 60 (5): 671–83.
114. Prins RM, Craft N, Bruhn KW, et al. The TLR-7 agonist,
imiquimod, enhances dendritic cell survival and promotes tumor
antigen-specific T cell priming: relation to central nervous system
antitumor immunity. J Immunol 2006; 176 (1) 157–64.
115. Gong J, Zhu B, Murshid A, et al. T cell activation by heat
shock protein 70 vaccine requires TLR signaling and scavenger recep-
tor expressed by endothelial cells-1. J Immunol 2009; 183 (5): 3092–8.
116. Tesniere A, Apetoh L, Ghiringhelli F, et al. Immunogen-
ic cancer cell death: a key-lock paradigm. Curr Opin Immunol
2008; 20 (5): 504–11.
TOLL-LIKE-RECEPTORS
AND ONCOGENESIS
N.M. Berezhnaya
Summary. In this review is presented general informa-
tion about TLRs, their properties, ligands and regula-
tion of aquired and innate immunity. The main attention
is given to role of TLRs expression by different human
and animal tumor cells and influence of their activa-
tion on tumor growth. According to ambiguity of influ-
ence of TLRs activation tumor cells is viewed possible
mechanisms of this influence. In particular: production
of pro-inflamatory substancions, induction of suppres-
sor cells activity, participation in appoptosis and resis-
tance development, role of hypoxy in TLRs activity etc.
Also, in this review are diccused the question about pos-
sibility to use TLRs as target of therapy whith the help
of agonists and antagonists.
Key words: TLRs, aquired and innate immunity,
infection, inflammation, oncogenesis, target
of therapy.
Адрес для переписки:
Бережная Н.М.
03022, Киев, ул. Васильковская, 45
Институт экспериментальной патологии,
онкологии и радиобиологии
им. Р.Е. Кавецкого НАН Украины
E-mail: berezh@onconet.kiev.ua
Получено: 21.05.2013
|