Індивідуальний прогноз виживаності хворих з урахуванням проліферації та адгезії пухлинних клітин у хворих на серозний рак яєчника
Мета дослідження: провести імуногістохімічне дослідження експресії маркерів адгезії СD44s і проліферації Кі-67 у клітинах серозного раку яєчника (РЯ) та оцінити їх клінічне значення. Об’єкт і методи: операційний матеріал 102 хворих (середній вік 59,3 ± 3,7 року) на серозний РЯ І–ІІІ стадії. Вико...
Gespeichert in:
| Datum: | 2014 |
|---|---|
| Hauptverfasser: | , , , , , |
| Format: | Artikel |
| Sprache: | Ukrainian |
| Veröffentlicht: |
Інститут експериментальної патології, онкології і радіобіології ім. Р.Є. Кавецького НАН України
2014
|
| Schriftenreihe: | Онкологія |
| Schlagworte: | |
| Online Zugang: | https://nasplib.isofts.kiev.ua/handle/123456789/135394 |
| Tags: |
Tag hinzufügen
Keine Tags, Fügen Sie den ersten Tag hinzu!
|
| Назва журналу: | Digital Library of Periodicals of National Academy of Sciences of Ukraine |
| Zitieren: | Індивідуальний прогноз виживаності хворих з урахуванням проліферації та адгезії пухлинних клітин у хворих на серозний рак яєчника / О.Д.Рябцева, С.В.Антіпова, Н.Ю.Лук’янова, М.А.Надірашвілі, Л.З.Поліщук, В.Ф. Чехун // Онкологія. — 2014. — Т. 16, № 1. — С. 1-6. — Бібліогр.: 35 назв. — укр. |
Institution
Digital Library of Periodicals of National Academy of Sciences of Ukraine| id |
nasplib_isofts_kiev_ua-123456789-135394 |
|---|---|
| record_format |
dspace |
| spelling |
nasplib_isofts_kiev_ua-123456789-1353942025-02-09T14:39:38Z Індивідуальний прогноз виживаності хворих з урахуванням проліферації та адгезії пухлинних клітин у хворих на серозний рак яєчника Individual prognosis of serous ovarian cancer survival patients based on adhesion and proliferation of tumor cells Рябцева, О.Д. Антіпова, С.В. Лук’янова, Н.Ю. Надірашвілі, М.А. Поліщук, Л.З. Чехун, В.Ф. Оригинальные исследования Мета дослідження: провести імуногістохімічне дослідження експресії маркерів адгезії СD44s і проліферації Кі-67 у клітинах серозного раку яєчника (РЯ) та оцінити їх клінічне значення. Об’єкт і методи: операційний матеріал 102 хворих (середній вік 59,3 ± 3,7 року) на серозний РЯ І–ІІІ стадії. Використано клінічні, морфологічний, імуногістохімічний, статистичні методи дослідження. Результати: усі пухлини мали будову серозної аденокарциноми з різною часткою папілярного компонента і солідних структур, варіабельністю атипії та поліморфізму пухлинних клітин. Виділено високо-, помірно- і низькодиференційовані форми РЯ і пухлини з низьким і високим ступенем морфологічної злоякісності. Встановлено міжпухлинну гетерогенність РЯ за експресією маркерів Кі-67 і CD44. Кількість пухлин з високою експресією Кі-67 (> 10%) і CD44 (> 10%) була достовірно більшою у хворих на РЯ низького ступеня диференціювання і високого ступеня морфологічної злоякісності. Виділено молекулярні фенотипи пухлинних клітин РЯ: CD44<sup>+</sup> Кі-67<sup>+</sup>, CD44<sup>+</sup> Кі-67<sup>-</sup>, CD44<sup>-</sup> Кі-67<sup>+</sup>, CD44<sup>-</sup> Кі-67<sup>-</sup> та показана варіабельність загальної виживаності хворих залежно від молекулярного фенотипу пухлинних клітин. Висновки: для індивідуалізованого лікування і предиктивної оцінки у хворих на серозний РЯ необхідна стратифікація пухлин не тільки за морфологією, ступенем диференціювання ізлоякісності, але й за молекулярним фенотипом, який відображає основні потенції пухлини до росту і метастазування. Aim was to study expression of adhesion (CD44s) and proliferation (Ki-67) markers serous ovarian cancer cells by immunohistochemistry and to evaluate their clinical sirnificance. Material and methods: 102 surgical specimens of stage I–III serous ovarian cancer (OC), mean age 59,3 ± 3,7. Methods: clinical, morphological, immunohistochemical, statistical. Results: All tumors had serous adenocarcinoma morphology with different quantity of papillar component and solid structures, atypic and polymorphic tumor cells. We allocated high-, moderate- and low-differentiated forms of OC, as well as tumors with low and high degree of morphological malignancy. We found the heterogeneity between OC tumors by expression of Ki-67 and CD44 proteins. Number of tumors with high expression of Ki-67 (> 10%) and CD44 (> 10%) was significantly higher in patients with poorly differentiated OC and high degree of morphological malignancy. We allocated the molecular phenotypes of OC tumor cells: CD44<sup>+</sup>/Ki-67<sup>+</sup>, CD44<sup>+</sup>/Ki-67<sup>-</sup>, CD44<sup>-</sup>/Ki-67<sup>+</sup> and CD44<sup>-</sup>/Ki-67<sup>-</sup> and defined the dependence of patients’ survival from the molecular phenotype of tumor cells. Conclusions: We defined intertumoral heterogeneity of OC by expression of CD44 and Ki-67 and variability of OC patients’ overall survival periods, which depended from the tumor molecular phenotype. Stratification of tumors not only by morphology, degree of differentiation and malignancy, but also according to molecular phenotype is needed for individualized treatment and predictive prognosis of patients with serous OC, because it reflected the underlying potency of tumor to grow and form metastasis. 2014 Article Індивідуальний прогноз виживаності хворих з урахуванням проліферації та адгезії пухлинних клітин у хворих на серозний рак яєчника / О.Д.Рябцева, С.В.Антіпова, Н.Ю.Лук’янова, М.А.Надірашвілі, Л.З.Поліщук, В.Ф. Чехун // Онкологія. — 2014. — Т. 16, № 1. — С. 1-6. — Бібліогр.: 35 назв. — укр. 1562-1774 https://nasplib.isofts.kiev.ua/handle/123456789/135394 uk Онкологія application/pdf Інститут експериментальної патології, онкології і радіобіології ім. Р.Є. Кавецького НАН України |
| institution |
Digital Library of Periodicals of National Academy of Sciences of Ukraine |
| collection |
DSpace DC |
| language |
Ukrainian |
| topic |
Оригинальные исследования Оригинальные исследования |
| spellingShingle |
Оригинальные исследования Оригинальные исследования Рябцева, О.Д. Антіпова, С.В. Лук’янова, Н.Ю. Надірашвілі, М.А. Поліщук, Л.З. Чехун, В.Ф. Індивідуальний прогноз виживаності хворих з урахуванням проліферації та адгезії пухлинних клітин у хворих на серозний рак яєчника Онкологія |
| description |
Мета дослідження: провести імуногістохімічне дослідження експресії маркерів
адгезії СD44s і проліферації Кі-67 у клітинах серозного раку яєчника
(РЯ) та оцінити їх клінічне значення. Об’єкт і методи: операційний матеріал
102 хворих (середній вік 59,3 ± 3,7 року) на серозний РЯ І–ІІІ стадії.
Використано клінічні, морфологічний, імуногістохімічний, статистичні
методи дослідження. Результати: усі пухлини мали будову серозної аденокарциноми
з різною часткою папілярного компонента і солідних структур,
варіабельністю атипії та поліморфізму пухлинних клітин. Виділено високо-,
помірно- і низькодиференційовані форми РЯ і пухлини з низьким і високим
ступенем морфологічної злоякісності. Встановлено міжпухлинну
гетерогенність РЯ за експресією маркерів Кі-67 і CD44. Кількість пухлин
з високою експресією Кі-67 (> 10%) і CD44 (> 10%) була достовірно більшою
у хворих на РЯ низького ступеня диференціювання і високого ступеня
морфологічної злоякісності. Виділено молекулярні фенотипи пухлинних
клітин РЯ: CD44<sup>+</sup> Кі-67<sup>+</sup>, CD44<sup>+</sup> Кі-67<sup>-</sup>, CD44<sup>-</sup> Кі-67<sup>+</sup>, CD44<sup>-</sup> Кі-67<sup>-</sup> та
показана варіабельність загальної виживаності хворих залежно від молекулярного
фенотипу пухлинних клітин. Висновки: для індивідуалізованого
лікування і предиктивної оцінки у хворих на серозний РЯ необхідна стратифікація
пухлин не тільки за морфологією, ступенем диференціювання
ізлоякісності, але й за молекулярним фенотипом, який відображає основні
потенції пухлини до росту і метастазування. |
| format |
Article |
| author |
Рябцева, О.Д. Антіпова, С.В. Лук’янова, Н.Ю. Надірашвілі, М.А. Поліщук, Л.З. Чехун, В.Ф. |
| author_facet |
Рябцева, О.Д. Антіпова, С.В. Лук’янова, Н.Ю. Надірашвілі, М.А. Поліщук, Л.З. Чехун, В.Ф. |
| author_sort |
Рябцева, О.Д. |
| title |
Індивідуальний прогноз виживаності хворих з урахуванням проліферації та адгезії пухлинних клітин у хворих на серозний рак яєчника |
| title_short |
Індивідуальний прогноз виживаності хворих з урахуванням проліферації та адгезії пухлинних клітин у хворих на серозний рак яєчника |
| title_full |
Індивідуальний прогноз виживаності хворих з урахуванням проліферації та адгезії пухлинних клітин у хворих на серозний рак яєчника |
| title_fullStr |
Індивідуальний прогноз виживаності хворих з урахуванням проліферації та адгезії пухлинних клітин у хворих на серозний рак яєчника |
| title_full_unstemmed |
Індивідуальний прогноз виживаності хворих з урахуванням проліферації та адгезії пухлинних клітин у хворих на серозний рак яєчника |
| title_sort |
індивідуальний прогноз виживаності хворих з урахуванням проліферації та адгезії пухлинних клітин у хворих на серозний рак яєчника |
| publisher |
Інститут експериментальної патології, онкології і радіобіології ім. Р.Є. Кавецького НАН України |
| publishDate |
2014 |
| topic_facet |
Оригинальные исследования |
| url |
https://nasplib.isofts.kiev.ua/handle/123456789/135394 |
| citation_txt |
Індивідуальний прогноз виживаності хворих з урахуванням проліферації та адгезії пухлинних клітин у хворих на серозний рак яєчника / О.Д.Рябцева, С.В.Антіпова, Н.Ю.Лук’янова, М.А.Надірашвілі, Л.З.Поліщук, В.Ф. Чехун // Онкологія. — 2014. — Т. 16, № 1. — С. 1-6. — Бібліогр.: 35 назв. — укр. |
| series |
Онкологія |
| work_keys_str_mv |
AT râbcevaod índivídualʹnijprognozviživanostíhvorihzurahuvannâmprolíferacíítaadgezíípuhlinnihklítinuhvorihnaseroznijrakâêčnika AT antípovasv índivídualʹnijprognozviživanostíhvorihzurahuvannâmprolíferacíítaadgezíípuhlinnihklítinuhvorihnaseroznijrakâêčnika AT lukânovanû índivídualʹnijprognozviživanostíhvorihzurahuvannâmprolíferacíítaadgezíípuhlinnihklítinuhvorihnaseroznijrakâêčnika AT nadírašvílíma índivídualʹnijprognozviživanostíhvorihzurahuvannâmprolíferacíítaadgezíípuhlinnihklítinuhvorihnaseroznijrakâêčnika AT políŝuklz índivídualʹnijprognozviživanostíhvorihzurahuvannâmprolíferacíítaadgezíípuhlinnihklítinuhvorihnaseroznijrakâêčnika AT čehunvf índivídualʹnijprognozviživanostíhvorihzurahuvannâmprolíferacíítaadgezíípuhlinnihklítinuhvorihnaseroznijrakâêčnika AT râbcevaod individualprognosisofserousovariancancersurvivalpatientsbasedonadhesionandproliferationoftumorcells AT antípovasv individualprognosisofserousovariancancersurvivalpatientsbasedonadhesionandproliferationoftumorcells AT lukânovanû individualprognosisofserousovariancancersurvivalpatientsbasedonadhesionandproliferationoftumorcells AT nadírašvílíma individualprognosisofserousovariancancersurvivalpatientsbasedonadhesionandproliferationoftumorcells AT políŝuklz individualprognosisofserousovariancancersurvivalpatientsbasedonadhesionandproliferationoftumorcells AT čehunvf individualprognosisofserousovariancancersurvivalpatientsbasedonadhesionandproliferationoftumorcells |
| first_indexed |
2025-11-26T22:54:29Z |
| last_indexed |
2025-11-26T22:54:29Z |
| _version_ |
1849895339154210816 |
| fulltext |
ОРИГИНАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ
1ОНКОЛОГИЯ • Т. 16 • № 1 • 2014 1
ВСТУП
Серед новоутворень органів жіночої репродук-
тивної системи серозний рак яєчника (РЯ) харак-
теризується найбільш агресивним клінічним пере-
бігом із частими рецидивами у межах малого таза
і черевної порожнини. На прогноз перебігу РЯ впли-
вають клінічні та морфологічні чинники, а саме ста-
дія захворювання, обсяг циторедукції, ступінь дифе-
ренціювання пухлини та вік хворої. Клінічний роз-
поділ РЯ тільки за стадією не завжди дозволяє чітко
оцінити прогноз перебігу захворювання та призна-
чити адекватне лікування. Це пояснюється тим, що
в одну стадію об’єднують пухлини з різною морфо-
логією, неоднаковим ступенем диференціювання
та злоякісності. Саме ці особливості пухлин зумов-
люють різний потенціал до росту і розповсюджен-
ня неопластичних клітин за межі яєчника з подаль-
шим розвитком імплантаційних метастазів [1, 2].
Численними дослідженнями пухлин різного ге-
незу встановлено, що варіабельність клінічного
перебігу пов’язана як з етіопатогенезом раку, так
і більш пізніми змінами експресії генів і молеку-
лярним фенотипом пухлинних клітин [3–7], з яки-
ми пов’язують між- та інтрапухлинну гетерогенність
останніх [8]. Так, на клітинних лініях раку молоч-
ної залози (РМЗ) (MDA-MB-468), нирки (CAKI2),
товстої кишки (HCT116), легені (COR-L23), яєч-
ника (OVCAR3, SKOV3, CAOV3, A2780) показана
між- та інтрапухлинна гетерогенність таких мар-
керів, як CD44 і CD24 [9]. Гетерогенність експресії
VEGFR-2 відзначена не тільки в клітинах пухлин од-
накового генезу (гліоми), але й різних зонах однієї
пухлини (центральна, периферія, біля осередків не-
крозу) [10]. Дослідження молекулярного фенотипу
в інвазійних фокусах мультифокальних карцином
молочної залози залежно від їх розміру, морфоло-
гії, ступеня диференціювання показало, що гетеро-
генність може бути наявною в ідентичних за морфо-
логією пухлинних фокусах [11]. Проте клінічне зна-
чення між- та інтратуморальної гетерогенності та її
ролі у прогресуванні пухлинного росту вивчено не-
достатньо, що диктує необхідність проведення по-
дальших досліджень у цьому напрямі. Актуальність
проблеми повною мірою стосується РЯ, для якого
характерні часті рецидиви, що є ознакою пухлин-
ного прогресування [2].
Кардинальна роль у прогресуванні пухлиної хво-
роби різного генезу, у тому числі й РЯ, належить та-
ІНДИВІДУАЛЬНИЙ ПРОГНОЗ
ВИЖИВАНОСТІ ХВОРИХ
З УРАХУВАННЯМ ПРОЛІФЕРАЦІЇ
ТА АДГЕЗІЇ ПУХЛИННИХ КЛІТИН
У ХВОРИХ НА СЕРОЗНИЙ РАК
ЯЄЧНИКА
Мета дослідження: провести імуногістохімічне дослідження експресії мар-
керів адгезії СD44s і проліферації Кі-67 у клітинах серозного раку яєчника
(РЯ) та оцінити їх клінічне значення. Об’єкт і методи: операційний мате-
ріал 102 хворих (середній вік 59,3 ± 3,7 року) на серозний РЯ І–ІІІ стадії.
Використано клінічні, морфологічний, імуногістохімічний, статистичні
методи дослідження. Результати: усі пухлини мали будову серозної адено-
карциноми з різною часткою папілярного компонента і солідних структур,
варіабельністю атипії та поліморфізму пухлинних клітин. Виділено висо-
ко-, помірно- і низькодиференційовані форми РЯ і пухлини з низьким і ви-
соким ступенем морфологічної злоякісності. Встановлено міжпухлинну
гетерогенність РЯ за експресією маркерів Кі-67 і CD44. Кількість пухлин
з високою експресією Кі-67 (> 10%) і CD44 (> 10%) була достовірно біль-
шою у хворих на РЯ низького ступеня диференціювання і високого ступе-
ня морфологічної злоякісності. Виділено молекулярні фенотипи пухлинних
клітин РЯ: CD44+ Кі-67+, CD44+ Кі-67−, CD44− Кі-67+, CD44− Кі-67− та
показана варіабельність загальної виживаності хворих залежно від моле-
кулярного фенотипу пухлинних клітин. Висновки: для індивідуалізованого
лікування і пре ди ктивної оцінки у хворих на серозний РЯ необхідна стра-
тифікація пухлин не тільки за морфологією, ступенем диференціювання
і злоякісності, але й за молекулярним фенотипом, який відображає основні
потенції пухлини до росту і метастазування.
О.Д. Рябцева1
С.В. Антіпова2
Н.Ю. Лук’янова1
М.А. Надірашвілі3
Л.З. Поліщук1
В.Ф. Чехун1
1Інститут експериментальної
патології, онкології
і радіобіології
ім. Р.Є. Кавецького
НАН України, Київ
2Луганський державний
медичний університет
3Луганський обласний клінічний
онкологічний диспансер,
Луганськ, Україна
Ключові слова: рак
яєчника, цитоморфологія,
гетерогенність, CD44, Кі-67,
молекулярний фенотип,
виживаність.
ОНКОЛОГИЯ • Т. 16 • № 1 • 2014
ОРИГИНАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ
2
ким біологічним процесам, як проліферація та адге-
зія, зміни яких призводять до збільшення кількості
пухлинних клітин, порушення їх зв’язку та інва-
зії в оточуючі тканини. Молекулярним маркером
проліферації є ядерний антиген Ki-67, роль якого
у темпах росту та агресивності клінічного перебі-
гу пухлин різного генезу показана у багатьох публі-
каціях [12, 13]. Не менш важливе значення у про-
цесах інвазії та метастазування належить молекулі
CD44s — багатофункціональному трансмембран-
ному протеїну, рецептору гіалуронової кислоти [9].
CD44s залучається у міжклітинні зв’язки, модифі-
кацію клітинно-матриксних взаємодій і бере участь
у багатьох сигнальних каскадах, пов’язаних із дифе-
ренціюванням, проліферацією, міграцією, апопто-
зом клітин [14, 15]. В одній із робіт [16] наголошено,
що порушення міжклітинної адгезії лежить в основі
розвитку метастазів і є біологічним маркером пух-
линного росту.
Особливістю молекули CD44 є її експресія в ра-
кових стовбурових клітинах (cancer stem cells — CSC)
і клітинах, що ініціюють пухлинний ріст (tumor-
initiating cell — TIC), які виявляють у новоутворен-
нях різного генезу. За даними літератури, СSС/ТІС
характеризуються підвищеним потенціалом до про-
ліферації, міофібробластоподібними та інвазійними
властивостями, здатністю до дисоціації, утворення
сфероїдів в асцитній рідині та перебування протя-
гом тривалого часу в спокої за умов гіпоксії [17, 18].
СSС/ТІС у популяції клітин РЯ визначають за рядом
маркерів (CD44, CD117, CD133, CD24) або їх ком-
бінацій [19]. Привертає увагу те, що превалювання
CSC у пухлинах асоціюється з інвазійним феноти-
пом клітин та рецидивами пухлинного процесу на-
віть на ранніх стадіях РЯ [20].
У зв’язку з інтенсифікацією молекулярно-біоло-
гічних досліджень в онкології все більше уваги при-
діляють вивченню не лише окремих молекулярних
маркерів пухлинного росту, але й їх комбінацій. Та-
кий підхід використовують, наприклад, при прогно-
зуванні перебігу РМЗ. Виділено декілька молекуляр-
них фенотипів РМЗ залежно від експресії рецепторів
естрогенів, прогестерону та епідермального факто-
ра росту і досліджено їх роль в індивідуальному про-
гнозі пухлинної хвороби та персоналізації лікуван-
ня [21]. Виділення певних молекулярних фенотипів
пухлинних клітин у хворих на РЯ також є актуаль-
ним, але нерозробленим питанням.
Мета роботи — провести імуногістохімічне до-
слідження експресії маркерів адгезії (СD44s) і про-
ліферації (Кі-67) у клітинах серозного РЯ та оціни-
ти їх клінічне значення.
ОБ’ЄКТ ТА МЕТОДИ ДОСЛІДЖЕННЯ
У дослідження включено 102 пацієнти із се-
розним РЯ І–ІІІ стадії, яким до хірургічного ліку-
вання не проводили неоад’ювантну поліхіміотера-
пію. Після хірургічного лікування хворим призна-
чали ад’ювантну поліхіміотерапію за схемами САР
і СР. Усі пацієнти були поінформовані та дали згоду
на використання зразків їхніх пухлин у дослідниць-
ких цілях. Розповсюдженість пухлинного процесу
оцінювали згідно з класифікацією FIGO (Fédération
Internationale de Gynécologie et d’Obstétrique).
При морфологічному дослідженні операційного ма-
теріалу оцінювали гістологічну структуру пухлин,
ступінь диференціювання, а також ступінь морфоло-
гічної злоякісності відповідно до структурних та ци-
томорфологічних критеріїв [21]. Імуногістохімічне
дослідження (стрептавідин-біотин-пероксидазний
метод) експресії маркерів Ki-67, CD44s проведено
на гістологічних зрізах (4 мкм) парафінових блоків
операційного матеріалу, фіксованого у 10% розчині
нейтрального формаліну. Як первинні використо-
вували моноклональні антитіла (МкАТ), специфіч-
ні до Кі-67 (clone МІВ-1, «Dako Cytomation», Данія)
та CD44s (clone DF 1485, «Dako Cytomation», Данія).
Для візуалізації результатів реакції використовува-
ли набір реактивів EnVision+ та 3,3-діамінобензидин
(«Dako LSAB2 system», Данія) відповідно до реко-
мендацій виробника; зрізи забарвлювали гематокси-
ліном Мейєра. Для оцінки експресії Кі-67 викорис-
товували напівкількісний метод: кількість Кі-67+
(Кі-67-позитивних) клітин на 1000 проаналізованих
вважали індексом проліферації (ІП, %). Визначали
також ступінь забарвлення ядер — високий (+++),
помірний (++), низький (+). Керуючись даними лі-
тератури [23] про те, що навіть на ранніх стадіях РЯ
кількість Кі-67-позитивних клітин (за умови вико-
ристання МкАТ МІВ-1) є пре диктором рецидиву,
пухлини з ІП > 10% та високим / помірним ступе-
нем забарвлення ядер вважали пухлинами з високою
проліферацією. Експресію CD44s (далі — СD44) оці-
нювали, аналізуючи весь гістологічний зріз як фрак-
цію позитивно забарвлених клітин (%). Експресію
CD44 > 10% вважали високою, також враховуючи
тільки високий і помірний ступінь забарвлення клі-
тин. Негативний контроль ставили шляхом виклю-
чення первинних МкАТ. Лімфоцити у гістологічних
зрізах використовували як позитивний кон троль для
детекції експресії CD44. Експресію маркерів аналі-
зували при збільшенні мікроскопа ×200–400.
Статистичну обробку результатів проводи-
ли з використанням стандартного пакета програм
Statistika 6,0. Для визначення достовірності змін час-
тоти пухлин із різною експресією маркерів залеж-
но від стадії РЯ, ступеня диференціювання і злоя-
кісності пухлин розраховували критерій χ2, ступінь
достовірності та коефіцієнт відповідності Пірсо-
на. Виживаність хворих оцінювали за методом Ка-
плана — Мейєра з використанням log-rank тесту.
Достовірними вважали значення при р <0,05.
РЕЗУЛЬТАТИ ТА ЇХ ОБГОВОРЕННЯ
Аналіз загальної клінічної характеристики
102 хворих на РЯ І–ІІІ стадії показав, що їхній се-
редній вік коливався від 28 до 75 років і становив
у середньому 59,3 ± 3,7 року; у 61,8% хворих була
ОРИГИНАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ
3ОНКОЛОГИЯ • Т. 16 • № 1 • 2014 3
менопауза. У 81,4% пацієнтів діагностовано РЯ ІІ
і ІІІ стадії; усі пухлини мали будову серозної аде-
нокарциноми з різною часткою папілярного ком-
понента й солідних структур, варіабельністю атипії
та поліморфізму пухлинних клітин. Враховуючи ці
критерії, в аналізованому матеріалі виділено висо-
ко-, помірно- і низькодиференційовані форми РЯ,
серед яких переважали помірнодиференційовані
(52,0%). Кількість хворих із низькодиференційова-
ним РЯ становила 30,4%, із високодиференційова-
ним — 17,6%. Для оцінки ступеня злоякісності РЯ
проведено оцінку пухлин за такими параметрами:
взаємовідношення залозистих і солідних структур,
гетерогенність морфології пухлини у різних її зо-
нах, атипія та поліморфізм пухлинних клітин, ха-
рактер росту (солідні/залозисті осередки, класте-
ри, скупчення клітин, окремі клітини), наявність
мітозів, осередків некрозу, кальцинатів. На підста-
ві цього виділено пухлини з низьким і високим сту-
пенями злоякісності, які становили відповідно 38,2
і 61,8% (табл. 1). Наведені дані свідчать про міжпух-
линну гетерогенність серозного РЯ не тільки за сту-
пенем диференціювання, але й ступенем злоякіс-
ності, в основу оцінки якої покладено цитоморфо-
логічні дані.
Таблиця 1
Загальна клінічна характеристика хворих на РЯ
Показники
Кількість
хворих
n %
Усього 102 100,0
Менструальний цикл
Збережений 39 38,2
Менопауза 63 61,8
Стадія за FIGO
І 19 18,6
ІІ 35 34,3
ІІІ 48 47,1
Ступінь диференціювання
Високий G1 18 17,6
Помірний G2 53 52,0
Низький G3 31 30,4
Ступінь морфологічної злоякісності
Низький 39 38,2
Високий 63 61,8
Результати імуногістохімічного дослідження по-
казали, що індивідуальні показники експресії Кі-
67 в пухлинах коливалися від 2 до 76% (середній
ІП — 45,0 ± 4,7%), СD44 — від 0,0 до 67,5% (се-
редній показник — 52,0 ± 3,1%). Наведене свід-
чить про міжпухлинну гетерогенність експресії
цих маркерів, що стало підставою для їх розгляду
залежно від розповсюдженості пухлинного проце-
су, ступеня диференціювання і морфологічної зло-
якісності РЯ. Як свідчать дані табл. 2, експресія
Кі-67 > 10% відзначена при різній розповсюдже-
ності РЯ: кількість Кі-67+ пухлин у хворих на РЯ
І стадії становила 47,4%, збільшувалася при ІІ і ІІІ
стадіях відповідно до 54,3 і 54,2%, але достовірна
різниця не відзначена (p > 0,05). Водночас часто-
та пухлин з експресією цього маркера залежала від
ступеня їх диференціювання: χ2 при порівнянні з
кількістю Ki-67 пухлин високого і низького сту-
пеня диференціювання становив 7,51 (р = 0,00617,
r = 0,36). Достовірна відмінність відзначена також
при аналізі частоти пухлин з експресією Кі-67 за-
лежно від ступеня їх морфологічної злоякісності
(χ2 = 8,7; р = 0,00318; r = 0,30).
Таблиця 2
Розподіл пухлин (n = 102) з позитивною експресією Кі-67
і CD44 залежно від клініко-морфологічних характеристик
Клініко-
морфоло-
гічні по-
казники
Кількість
хворих,
n/%
Кількість пухлин з експресією
маркерів, n/%
Кі-67 CD44
Кі-67(+) Кі-67(-) СD44(+) СD44(-)
Стадія пухлинного процесу
І 19/18,6 9/47,4 10/52,6 10/52,6 9/47,4
ІІ 35/34,3 19/54,3 16/45,7 20/57,6 15/42,4
ІІІ 48/47,1 26/54,2 22/45,8 28/58,3 20/41,7
Ступінь диференціювання
Високий 18/17,6 11/61,1* 7/38,9 10/55,5* 8/44,5
Помірний 53/52,0 30/56,6 23/43,4 29/54,7 24/45,3
Низький 31/30,4 20/64,5 11/35,5 21/67,7 10/32,3
Ступінь морфологічної злоякісності
Низький 39/38,2 30/58,9** 9/41,1 30/76,9** 9/23,1
Високий 63/61,8 39/61,9 24/30,1 56/88,8 7/11,2
Примітка: * достовірна різниця між високим і низьким ступенем дифе-
ренціювання; ** достовірна різниця між низьким і високим ступенем
морфологічної злоякісності.
Подібні дані про підвищення експресії Кі-67
зі зростанням стадії пухлинного процесу наведено
у роботі [24], автори якої вважають високу експре-
сію Кі-67 ознакою агресивності та несприятливого
прогнозу РЯ. В одному з останніх досліджень [13]
на великій виборці матеріалу (808 хворих з онко-
логічною патологією яєчника) також встановлено
суттєве клінічне значення експресії Кі-67. Вико-
ристовуючи критерій оцінки експресії Кі-67 > 10%
(як і у нашому дослідженні), автори з’ясували, що
частота експресії цього маркера у РЯ достовір-
но підвищується з розповсюдженням пухлинно-
го процесу, зниженням ступеня диференціюван-
ня, а також пов’язана зі зменшенням тривалості
життя хворих.
Аналіз кількості пухлин з експресією CD44 не ви-
явив достовірних змін останньої залежно від стадії
пухлинного процесу (р > 0,05). Разом із тим, незва-
жаючи на значну гетерогенність показників, визна-
чено, що достовірно більша кількість пухлин з екс-
пресією CD44 була у хворих із низьким ступенем
диференціювання і високим ступенем злоякісності:
χ2 = 14,5 (р < 0,00157; r = 0,56), χ2 = 19,4 (р < 0,00157;
r = 0,42) відповідно (див. табл. 2).
Одержані результати свідчать про значну міжпух-
линну гетерогенність експресії досліджених моле-
кулярних маркерів, що може бути зумовлена склад-
ними механізмами адгезії клітин та їх порушеннями
при рості пухлин різного ступеня диференціюван-
ня, а також особливостями мікрооточення пухлин.
Підтвердженням цього є факт, що CD44 взаємодіє
з рецепторами гіалуронової кислоти та протеїнами
екстрацелюлярного матриксу (колаген, фібронектин
та ін.) і функціонує як біоактивний сигнальний пе-
ОНКОЛОГИЯ • Т. 16 • № 1 • 2014
ОРИГИНАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ
4
редавач (bioactive signaling transmitter) [25], що бере
участь не тільки у міжклітинній адгезії, а й у міграції
та інвазії пухлинних клітин. З порушеннями адгезії
пухлинних клітин пов’язане формування окремих
кластерів і сфероїдних структур в асцитній рідині,
які сприяють розповсюдженню РЯ по черевній по-
рожнині з подальшою проліферацією клітин [26].
Формування таких кластерів та окремих скупчень
пухлинних клітин з експресією CD44 відзначено
нами в окремих осередках первинного РЯ [22].
Як зазначалося вище, нині в онкологічній клі-
нічній практиці для прогнозування агресивності
пухлинного процесу і виживаності хворих на РМЗ
визначають молекулярний фенотип клітин, який
включає декілька молекулярних маркерів, а саме
рецептори естрогенів, прогестерону, епідермаль-
ного фактора росту (маркер HER2/neu) [27–29]. Зо-
крема показано [27], що 5-річна виживаність хво-
рих на РМЗ залежить від молекулярного фенотипу
і становить 96; 88; 81; 89 та 85% відповідно при лю-
мінальному А, люмінальному В, HER2+, базально-
клітинному і некласифікованому фенотипах. Анало-
гічно, враховуючи результати власного дослідження
і дані літератури про суттєве значення імуногістохі-
мічних маркерів для діагностики ступеня злоякіс-
ності та агресивності злоякісних пухлин яєчника,
цілком можливо припустити наявність молекуляр-
них фенотипів і у серозному РЯ, які включали б мар-
кери проліферації та міжклітинної адгезії. На основі
аналізу експресії CD44 та Кі-67 у хворих на серозний
РЯ нами виділено такі його молекулярні фенотипи:
CD44+ Кі-67+ (n = 30; 29,5%), CD44+ Кі-67− (n = 28;
27,4%), CD44− Кі-67+ (n = 24; 23,5%), CD44−Кі-67−
(n = 20; 19,6%), що були покладені в основу розра-
хунку загальної виживаності хворих (рисунок). Як
видно з наведених даних, між виживаністю хворих
із різними молекулярними фенотипами існує різни-
ця, яка виявилася достовірною (p < 0,05) при порів-
нянні кривих виживаності хворих із молекулярним
фенотипом пухлин CD44+ Кі-67+ та CD44− Кі-67−.
Одержані результати свідчать, що кожний молеку-
лярний фенотип, очевидно, відображає неоднакові
біологічні особливості пухлин.
Разом із тим слід відзначити, що виживаність
хворих на серозний РЯ залежить від комплексу
факторів. До них можна зарахувати не тільки моле-
кулярний фенотип пухлини, але й інші чинники,
а саме резистентність РЯ до цитостатиків, особли-
вості мікрооточення пухлини, імунний статус ор-
ганізму хворої. Незважаючи на таку багатофактор-
ність прогнозу, сьогодні все більше авторів схиля-
ються до думки про роль у перебігу РЯ молекулярної
між- та інтрапухлинної гетерогенності. Кожна пух-
лина — це непередбачуваний феномен із плейотро-
пізмом молекулярних шляхів [30], структурною, фе-
нотипічною і функціональною гетерогенністю як
пухлинних клітин, так і пухлини в цілому [31, 32].
Певний внесок у між- та інтрапухлинну гете-
рогенність робила і молекула міжклітинної адге-
зії СD44 як маркер стовбурових клітин, з якими
пов’язане прогресування пухлинного росту. Так,
у серозному РЯ клітини яєчника з підвищеною екс-
пресією CD44 були визнані туморогенними (ovarian
cancer-initiating cells — OCIC), на відміну від клітин
без експресії цього маркера [33]. Туморогенні кліти-
ни яєчника з фенотипом CD44+/CD117+ характери-
зуються високою проліферацією, низьким ступенем
диференціювання і резистентністю до хіміопрепа-
ратів [34]. При дослідженні РМЗ показано, що різ-
на туморогенність пухлинних клітин, зумовлена їх
фенотипічним і функціональним поліморфізмом,
може бути причиною різної експресії базових мар-
керів цієї пухлини (рецептори естрогенів, прогесте-
рону, рецептор HER2/neu) у первинному новоутво-
ренні та метастазах у одних і тих самих хворих [35].
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
0 6 12 18 24 30 36
Ki-67+ CD44+ Ki-67- CD44+
Ki-67+ CD44- Ki-67- CD44-
Âè
æ
èâ
àí
³ñ
òü
, %
Рисунок. Загальна виживаність хворих на РЯ (оцінка
за Капланом — Мейєром) залежно від молекулярного фе-
нотипу пухлин (p < 0,05 між кривими виживаності хворих
із фенотипами CD44+ Кі-67+ та CD44− Кі-67−)
Одержані дані також вказують на те, що молеку-
ла адгезії CD44 може бути перспективною мішен-
ню для розробки нових таргетних препаратів проти-
пухлинної терапії. На користь цього свідчить дослі-
дження, в якому показано, що miR-199a специфічно
регулює експресію CD44 у CD44+/CD117+ пухлинах
яєчника (TIC), супресуючи проліферацію, міграцію
та інвазію цих клітин, і може запобігати подальшо-
му розвитку РЯ [34]. Усе вищевикладене підкреслює
суттєве значення гетерогенності молекулярного фе-
нотипу серозного РЯ, знання про який можна ви-
користовувати для розробки нових підходів до пер-
соналізованої терапії хворих на РЯ та оцінки інди-
відуального прогнозу хвороби.
ВИСНОВКИ
1. Результати імуногістохімічного дослідження
експресії маркерів проліферації Кі-67 і міжклітинної
адгезії CD44 у серозному РЯ свідчать про їх значну
міжпухлинну гетерогенність.
2. Показано достовірне збільшення кількості пух-
лин із вищою експресією Кі-67 і CD44 при низькому
ступені диференціювання і високому ступені мор-
фологічної злоякісності РЯ.
ОРИГИНАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ
5ОНКОЛОГИЯ • Т. 16 • № 1 • 2014 5
3. В аналізованому матеріалі виділено молекуляр-
ні фенотипи пухлинних клітин CD44+ Кі-67+, CD44+
Кі-67−, CD44− Кі-67+, CD44− Кі-67 і встановлено
залежність загальної виживаності хворих на сероз-
ний РЯ від молекулярного фенотипу.
4. Для предиктивної оцінки індивідуального про-
гнозу у хворих на серозний РЯ необхідна стратифіка-
ція пухлин не тільки за морфологією, ступенем ди-
ференціювання і морфологічної злоякісності пухлин,
але й за молекулярним фенотипом, який відображає
основні потенції пухлини до росту і метастазування.
5. Знання молекулярного фенотипу РЯ є підґрун-
тям для розробки принципів персоналізованої тера-
пії хворих. Молекула міжклітинної адгезії CD44 може
бути перспективною мішенню для розробки нових
таргетних препаратів протипухлинної терапії.
СПИСОК ВИКОРИСТАНОЇ ЛІТЕРАТУРИ
1. Винокуров ВЛ. Рак яичников: закономерности мета-
стазирования и выбор адекватного лечения больных. СПб.:
Фолиант, 2004. 336 c.
2. Свінціцький ВС. Комплексне лікування хворих на зло-
якісні пухлини яєчника: Aвтореф дис.... д-ра мед наук: спец.
14.01.07. Київ, 2010. 40 с.
3. Осинский СП, Глузман ДФ, Клифф Й и др. Молекуляр-
ная диагностика опухолей. Киев, 2007. 246 с.
4. Имянитов ЕН, Хансон КП. Молекулярная онкология:
клинические аспекты. СПб.: Издательский дом СПбМАПО,
2007. 211 с.
5. Kurman RJ, Shih IM. Pathogenesis of ovarian cancer: les-
sons from morphology and molecular biology and their clinical im-
plications. Int J Gynecol Pathol 2008; 27 (2): 151–60.
6. Ota Т, Klausen С, SalamancaМС, et al. Expression and
function of HOXA genes in normal and neoplastic ovarian epithe-
lial cells. Differentiation 2009; 77 (2): 162–71.
7. Lorico A, Rappa G. Phenotypic Heterogeneity of Breast
Cancer Stem Cells. J Oncol 2011; Article ID 135039, 6 pages.
doi:10.1155/2011/135039.
8. Diaz-Cano SJ, Diaz-Cano SJ. Tumor heterogeneity: mecha-
nisms and bases for a reliable application of molecular marker de-
sign. Int J Mol Sci 2012; 13 (2): 1951–2011.
9. Jaggupilli A, Elkord1 E. Signif icance of CD44 and
CD24 as Cancer Stem Cell Markers: An Enduring Ambiguity.
Clin Develop Immunol 2012; Article ID 708036 (http://dx.doi.
org/10.1155/2012/708036).
10. Chen F, Zhang Y, Cai W. Molecular MRI of VEGFR-2 re-
veals intra-tumor and inter-tumor heterogeneity. Amer J Nucl Ved
Vol Imaging 2013; 3 (4): 312–6.
11. Pekar G, Gere M, Tarjan M, et al. Molecular phenotype of
the foci in multifocal invasive breast carcinomas Article first pub-
lished online: 11 OCT 2013 DOI: 10.1002/cncr.28375.
12. Aune G, Stunes AK, Tingulstad S, et al. The proliferation
markers Ki-67/MIB-1, phosphohistone H3, and survivin may con-
tribute in the identification of aggressive ovarian carcinomas. Int J
Clin Exp Pathol 2011; 4 (5):444–53.
13. Heeran MC, Høgdall CK, Kjaer SK, et al. Prognostic va-
lue of tissue protein expression levels of MIB-1 (Ki-67) in Danish
ovarian cancer patients. «MALOVA» ovarian cancer study. APMIS.
2013 (doi: 10.1111/apm.12071).
14. Hao J, Madigan MC, Khatri A, et al. In vitro and in vivo
prostate cancer metastasis and chemoresistance can be mo dulated
by expression of either CD44 or CD147. PLoS One 2012; 7 (8):
e40716, 18.
15. Ko YH, Won HS, Jeon EK, et al. Prognostic significance
of CD44s expression in resected non-small cell lung cancer. BMC
Cancer 2011; 7 (11): 340.
16. Zhou DX, Liu YX, Ya-Hong. Research Expression of
CD44v6 and its association with prognosis in epithelial ova-
rian carcinomas. Pathol Res Internat 2012; Article ID 908206,
doi:10.1155/2012/908206.
17. Tirino V, Desiderio V, Paino F, et al. Cancer stem cells in
solid tumors: an overview and new approaches for their isolation
and characterization. FASEB Journal 2011; 27(1): 13–24.
18. Bapat SA, Mali AM, Koppikar CB, et al. Stem and Pro-
genitor-Like Cells Contribute to the Aggressive Behavior of Hu-
man Epithelial Ovarian Cancer. Cancer Res 2005; 65: 3025 (doi:
10.1158/0008–5472.CAN-04–3931).
19. Kwon NJ, Shin YK. Regulation of ovarian cancer stem cells
or tumor-iniciating cells. Int J Mol SCi 2013; 14: 6624–48 (doi
10:10.3990/ijms 14046624).
20. Steffensen KD, Alvero AB, Yang Y, et al. Prevalence of epi-
thelial ovarian cancer stem cells correlates with recurrence in ear-
ly-stage ovarian cancer. J Oncol 2011; 6: 205–23.
21. Sorlie T, Perou CM, Tibshirani R, et al. Gene expression
patterns of breast carcinomas distinguish tumor subclasses with
clinical implications. Proc Natl Acad Sci USA 2001; 98: 10869–
10874.
22. Поліщук ЛЗ, Лук’янова НЮ, Рябцева ОД, Чехун ВФ.
Оцінка ступеня злоякісності серозного раку яєчника
з урахуванням експресії VEGF та Кі-67 у пухлинних клітинах.
Онкология 2012; 14 (4): 265–71.
23. Münstedt K, von Georgi R, Franke FE. Correlation be-
tween MIB1-determined tumor growth fraction and incidence
of tumor recurrence in early ovarian carcinomas. Cancer Invest
2004; 22 (2): 185–94.
24. Choudhury M, Goyal S, Pujani M. A cytohistological study
of Ki-67 expression in ovarian tumors. Pathol Microbiol 2011;
54 (1): 21–24.
25. Ouhtit A, Abd Elmageed ZY, Abdraboh ME, et al. In vivo
evidence for the role of CD44s in promoting breast cancer metas-
tasis to the liver. Amer J Pathol 2007; 171 (6): 2033–2039.
26. Sodek KL, Ringuette MJ, Brown TJ. Compact spheroid
formation by ovarian cancer cells is associated with contractile
beha vior and an invasive phenotypе. Int J Cancer 2009; 124 (9):
2060–70.
27. Dawood S, Hu R, Homes MD, et al. Defining breast cancer
prognosis based on molecular phenotypes: results from a large co-
hort study. Breast Cancer Res Treat 2011; 126 (1): 185–92.
28. Li ZS, Yao L, Liu YQ, et al. Breast cancer subtypes and sur-
vival in chinese women with operable primary breast cancer. Chin
J Cancer Res 2011; 23 (2): 134–9.
29. Pracella D, Bonin S, Barbazza R, et al. Are breast cancer
molecular classes predictive of survival in patients with long fol-
low-up? Dis Markers 2013; 35 (6): 595–605.
30. Diaz-Cano SJ, Diaz-Cano SJ. Tumor heterogeneity: me-
chanisms and bases for a reliable application of molecular marker
design. Int J Mol Sci 2012; 13 (2): 1951–2011.
31. Meacham CE, Morrison SJ. Tumour heterogeneity and
cancer cell plasticity. Nature 2013; 501: 328–37 (doi:10.1038/na-
ture12624).
32. Nassar A, Radhakrishnan A, Cabrero I, et al. Intratumoral
heterogeneity of immunohistochemical marker expression in breast
carcinoma: A tissue microarray-based study. Applied Immunohis-
tochem Mol Morphol 2010; 18 (5): 433–41.
33. Zhang S, Balch C, Chan MW, et al. Identification and
chara cterization of ovarian cancer-initiating cells from primary
human tumors. Cancer Res 2008; 68 (11): 4311–20.
34. Cheng W, Liu T, Wan X, et al. MicroRNA-199a targets
CD44 to suppress the tumorigenicity and multidrug resistance of
ovarian cancer-initiating cells. FEBS J 2012; 279 (11): 2047–59.
35. Hoefnagel1 LDC, van der Groep P, van de Vijver MJ. Dis-
cordance in ERα, PR and HER2 receptor status across different
distant breast cancer metastases within the same patient. Ann On-
cology 2013; 24 (12): 3017–3023.
ОНКОЛОГИЯ • Т. 16 • № 1 • 2014
ОРИГИНАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ
6
INDIVIDUAL PROGNOSIS OF SEROUS
OVARIAN CANCER SURVIVAL
PATIENTS BASED ON ADHESION
AND PROLIFERATION OF TUMOR CELLS
O.D. Ryabtseva, S.V. Antipova, N.Yu. Lukianova,
M.A. Nadirashvili, L.Z. Polishchuk, V.F. Chekhun
Summary. Aim was to study expression of adhesion
(CD44s) and proliferation (Ki-67) markers serous ova-
rian cancer cells by immunohistochemistry and to eva-
luate their clinical sirnificance. Material and methods:
102 surgical specimens of stage I–III serous ovarian
cancer (OC), mean age 59,3 ± 3,7. Methods: clinical,
morphological, immunohistochemical, statistical. Re-
sults: All tumors had serous adenocarcinoma morpho-
logy with different quantity of papillar component and
solid structures, atypic and polymorphic tumor cells. We
allocated high-, moderate- and low-differentiated forms
of OC, as well as tumors with low and high degree of mor-
phological malignancy. We found the heterogeneity be-
tween OC tumors by expression of Ki-67 and CD44 pro-
teins. Number of tumors with high expression of Ki-67
(> 10%) and CD44 (> 10%) was significantly higher
in patients with poorly differentiated OC and high de-
gree of morphological malignancy. We allocated the mo-
lecular phenotypes of OC tumor cells: CD44+/ Ki-67+,
CD44+/Ki-67−, CD44−/Ki-67+ and CD44−/Ki-67−
and defined the dependence of patients’ survi val from the
molecular phenotype of tumor cells. Conclusions: We de-
fined intertumoral heterogeneity of OC by expression of
CD44 and Ki-67 and variability of OC patients’ overall
survival periods, which depended from the tumor mo-
lecular phenotype. Stratification of tumors not only by
morphology, degree of differentiation and malignancy,
but also according to molecular phenotype is needed for
individualized treatment and predictive prognosis of pa-
tients with serous OC, because it reflected the underlying
potency of tumor to grow and form metastasis.
Key words: ovarian cancer, cytomorphology,
heterogeneity, CD44, Кі-67, molecular phenotype,
survival rate.
Адреса для листування:
Лук’янова Н.Ю.
03022, Київ, вул. Васильківська, 45
Інститут експериментальної патології,
онкології і радіобіології ім. Р.Є. Кавецького
НАН України
E-mail: lu_na_u@ rambler.ru
Одержано: 8.01.2014
|