Quo vadis, metastasis?
Обзор посвящен патогенезу метастатической прогрессии злокачественной
 опухоли, включая диссеминацию опухолевых клеток в анатомически
 отдаленное органы и ткани, их последующую адаптацию к чужому микроокружению,
 а также кооперирование с неопухолевыми стромальными
 кле...
Збережено в:
| Опубліковано в: : | Онкологія |
|---|---|
| Дата: | 2014 |
| Автори: | , |
| Формат: | Стаття |
| Мова: | Російська |
| Опубліковано: |
Інститут експериментальної патології, онкології і радіобіології ім. Р.Є. Кавецького НАН України
2014
|
| Теми: | |
| Онлайн доступ: | https://nasplib.isofts.kiev.ua/handle/123456789/137643 |
| Теги: |
Додати тег
Немає тегів, Будьте першим, хто поставить тег для цього запису!
|
| Назва журналу: | Digital Library of Periodicals of National Academy of Sciences of Ukraine |
| Цитувати: | Quo vadis, metastasis? / В.Ф. Чехун, С.Д. Шербан // Онкологія. — 2014. — Т. 16, № 2. — С. 84-90. — Бібліогр.: 69 назв. — рос. |
Репозитарії
Digital Library of Periodicals of National Academy of Sciences of Ukraine| _version_ | 1860089013579284480 |
|---|---|
| author | Чехун, В.Ф. Шербан, С.Д. |
| author_facet | Чехун, В.Ф. Шербан, С.Д. |
| citation_txt | Quo vadis, metastasis? / В.Ф. Чехун, С.Д. Шербан // Онкологія. — 2014. — Т. 16, № 2. — С. 84-90. — Бібліогр.: 69 назв. — рос. |
| collection | DSpace DC |
| container_title | Онкологія |
| description | Обзор посвящен патогенезу метастатической прогрессии злокачественной
опухоли, включая диссеминацию опухолевых клеток в анатомически
отдаленное органы и ткани, их последующую адаптацию к чужому микроокружению,
а также кооперирование с неопухолевыми стромальными
клетками. Проанализированы также современные представления о новом
фундаментальном понятии в онкологии — метастатической нише. Новые
взгляды на молекулярные процессы развития последней могут способствовать
формированию новых терапевтических опций.
The review is devoted to the pathogenesis
of metastatic progression of malignant tumors, including
the dissemination of tumor cells in anatomically distant
organs and tissues, their subsequent adaptation
to another microenvironment and cooperation with benign
stromal cells. A modern picture of the new concept
of oncology — metastatic nich is analyzed. New understanding
of molecular processes of the development of
the latter can provide a new therapeutic option.
|
| first_indexed | 2025-12-07T17:21:33Z |
| format | Article |
| fulltext |
ОНКОЛОГИЯ • Т. 16 • № 2 • 2014
Обз ОР
84
Cлово «метастаз» происходит от греч. meta — по-
сле, за, следующий и stasis — остановка. Метаста-
зирование может быть инфекционным вследствие
перенесения инфекционных патогенных агентов
(бактерий, вирусов), например бациллы туберку-
леза; паразитарным — при переносе паразитов;
либо являться результатом перенесения клеток, как
при злокачественной опухоли. Метастазирование
в канцерогенезе — это процесс, при котором опу-
холевая клетка (ОК) покидает первичную опухоль,
«путешествует» в отдаленное место по кровеносной
или лимфатической системе и дает начало развитию
вторичного опухолевого роста, вызывая дисфунк-
цию органа (органов) и гибель организма. Образо-
вание метастазов (Мет) является крайне сложным,
многоэтапным биологическим процессом, для кото-
рого значимы не только ОК, но и другие клеточные
популяции макроорганизма. Способность к мета-
стазированию характерна для всех злокачественных
опухолей. Термин «metastasis» впервые ввел в науч-
ный оборот французский гинеколог J.C. Recamier
в 1829 г. в трактате «Recherches sur le traitement du
cancer» для описания роста вторичной опухоли
в мозгу женщины с карциномой молочной железы
(см. Wikipedia, Joseph Recamier).
Предложен ряд разрозненных, порой противо-
речивых гипотез и моделей для объяснения различ-
ных аспектов процесса метастазирования, но ни
одна концепция не объясняет механизм развития
Мет в полном объеме и не охватывает все наблюде-
ния и экспериментальные результаты. Исследования
последнего десятилетия идентифицировали длин-
ный список молекулярных компонентов, участву-
ющих в процессе метастазирования. Однако как ре-
гулируются и соотносятся в пространстве и време-
ни его различные этапы, начиная от отрыва клетки
от опухоли до адгезии в преметастатической нише,
все еще неясно. Прогресс, достигнутый в последние
годы в исследованиях по метастазированию, позво-
ляет пересматривать и совершенствовать существу-
ющие представления, а также порождает новые идеи.
Цель нашей работы — проанализировать совре-
менные данные и теоретические обобщения о био-
логии метастатической диссеминации, выделить
ключевые клеточные и молекулярные механизмы
метастазирования, которые определяют судьбу ОК
в отдаленных тканях, и оценить, как эти данные мо-
гут быть включены в терапевтические алгоритмы.
ОСНОВНЫЕ ЭТАПЫ
МЕТАСТАЗИРОВАНИЯ
Отрыв ОК от опухоли и локальная инвазия в окру-
жающий экстрацеллюлярный матрикс (ЭЦМ) и кле-
точные слои стромы. Большинство опухолей за-
рождаются в эпителиальных тканях. Для того что-
бы покинуть первичную опухоль и инвазировать
прилегающие ткани, ОК должны ремоделировать
прочные адгезивные взаимодействия клетка-клет-
ка и клетка-матрикс [1]. Инвазию могут осущест-
влять либо отдельные клетки (чему способствуют
макрофаги), либо кластеры клеток, которым со-
действуют фибробласты стромы [2, 3]. Хотя коли-
чество диссеминирующих ОК увеличивается с раз-
мером первичной опухоли, их отрыв может проис-
ходить и на ранних стадиях опухолевого роста [4, 5].
Инвазия зависит от механобиологических свойств
(контрактильность, деформируемость) ОК, коор-
динации внутриклеточных молекулярных процес-
сов, а также от ответа клетки на экстрацеллюляр-
ные сигналы. Перечислим этапы инвазии ОК кле-
ток: а) инициация инвазии; б) проникновение через
базальную мембрану (клеточные протрузии); в) ад-
гезия ОК к окружающим структурам [6]. Дальней-
шее изучение и понимание инвазивного фенотипа
будет способствовать более эффективной диагно-
стике и терапевтической стратегии.
интравазация — это пенетрация стенки кро-
веносного или лимфатического сосуда ОК и вход
этих клеток в циркуляцию. Переход ОК через эн-
дотелий называют трансэндотелиальной миграци-
ей. Адгезия ОК к эндотелию осуществляется благо-
даря экспрессии когнатных лигандов и рецепторов
QUO VADIS, METASTASIS?
Обзор посвящен патогенезу метастатической прогрессии злокачествен-
ной опухоли, включая диссеминацию опухолевых клеток в анатомически
отдаленное органы и ткани, их последующую адаптацию к чужому ми-
кроокружению, а также кооперирование с неопухолевыми стромальными
клетками. Проанализированы также современные представления о новом
фундаментальном понятии в онкологии — метастатической нише. Новые
взгляды на молекулярные процессы развития последней могут способство-
вать формированию новых терапевтических опций.
В.Ф. Чехун
С.Д. Шербан
Институт экспериментальной
патологии, онкологии
и радиобиологии
им. Р.Е. Кавецкого
НАН Украины, Киев, Украина
Ключевые слова: опухоль,
метастазирование,
инвазия, интравазация,
циркулирующие опухолевые
клетки, экстравазация,
метастатическая колонизация,
метастатическая ниша.
Обз ОР
85ОНКОЛОГИЯ • Т. 16 • № 2 • 2014 85
на опухолевой и эндотелиальной клетках, включая
селектины, интегрины, кадгерины, CD44 и супер-
семейство рецепторов иммуноглобулинов. Трансэн-
дотелиальная миграция требует деградации ЭЦМ,
включая интерстициальную базальную мембрану,
протеиназами и другими ферментами экзосом, что
облегчает интравазацию ОК [7]. Не отрицается воз-
можность пассивного механизма выхода ОК из пер-
вичной опухоли и их диссеминации с последующим
ростом в отдаленном месте. Кровеносные сосуды
опухоли характеризуются большими отклонения-
ми от нормы, обладая повышенной проницаемо-
стью. Неоангиогенез опухоли и последующее уве-
личение плотности микрососудов наряду с наличи-
ем воспалительных очагов облегчает интравазацию
и распространение ОК по кровотоку [8]. В проти-
воположность пассивному механизму, направлен-
ной миграции и интравазации ОК может способ-
ствовать микроокружение опухоли путем измене-
ния градиентов цитокинов [9].
Определенная роль в трансэндотелиальной ми-
грации принадлежит АТР (adenosine triphosphate).
В частности показано, что в условиях гипоксии клет-
ки рака молочной железы (РМЖ), прилегающие
к капиллярам (или находящиеся внутри них), секре-
тируют нуклеозиддифосфаткиназу, которая локаль-
но генерирует АТР из ADP (adenosine diphosphate).
АТР действует на эндотелиальный рецептор P2Y,
стимулируя вазодилятацию, агрегацию тромбоци-
тов и миграцию эндотелиальных клеток. Все эти
события способствуют входу ОК в кровоток [10].
Трансэндотелиальная миграция (как интраваза-
ция, так и экстравазация) ОК включает также ди-
намические изменения ее формы, следовательно,
вовлекаются регуляторы цитоскелета и сокраща-
емости актомиозина. Взаимодействие между ОК
и клетками сосудов активирует белок сигнального
пути Notch, который способствует трансэндотели-
альной миграции и индукции интравазации [11]. Пе-
нетрацию, инвазию и трансэндотелиальную мигра-
цию клеток РМЖ усиливает также TGF-β [12, 13].
Циркулирующие ОК (ЦОК). ОК, которые вы-
являют в кровотоке, называют циркулирующими,
а ОК в костном мозгу — диссеминированными ОК
(ДОК) [14], хотя это разделение носит скорее все-
го семантическое отличие. ЦОК были выявлены
при большинстве эпителиальных опухолей, в том
числе при РМЖ, раке предстательной железы, лег-
кого и толстой кишки. ЦОК регистрируют чрезвы-
чайно редко, при циркуляции большая часть клеток
гибнет. Например, только у 1,43% пациенток с РМЖ
выявили > 500 ЦОК в 7,5 мл крови. В кровоток вхо-
дят 3–4•106 клеток/г опухоли [15]. По другим дан-
ным, в крови больного с опухолью обнаруживают
1 ЦОК на миллиард нормальных клеток крови [16].
Эти клетки имеют диаметр в 3–4 раза больше про-
света капилляров отдаленных органов, поэтому они
застревают там. Некоторые ЦОК циркулируют как
микрокластеры. В экспериментах на животных толь-
ко ≤ 0,01% ОК, которые оставляют первичную опу-
холь, могут развиться в Мет [7].
Хотя точная структура и биохимический состав
этих клеток не известен, часть из них является жиз-
неспособными метастатическими предшественни-
ками, способными инициировать метастазирова-
ние. Многие исследования в последнее десятиле-
тие показали, что ЦОК могут быть использованы
в качестве маркера для прогнозирования прогрес-
сии заболевания и выживаемости при метастазиро-
вании и, возможно, даже при ранней стадии рака.
Большое количество ЦОК коррелирует с агрессив-
ностью заболевания, увеличением количества Мет
и сокращением времени до рецидива [17–20]. Де-
тальное исследование лимфоузлов и костного моз-
га пациентов с опухолью пищевода выявило, что
клетки первичных опухолей, ЦОК и ДОК отлича-
ются по большинству генетических аберраций, что
указывает на значительную гетерогенность ДОК [21]
и ЦОК [22]. Систематическая диссеминация ОК мо-
жет происходить уже на относительно ранних эта-
пах прогрессирования первичных опухолей, вклю-
чая РМЖ и рак предстательной железы. В эпиде-
миологической работе по РМЖ определяли ДОК
за 5–7 лет до установления диагноза первичной опу-
холи [23]. Поздний рецидив опухоли в форме Мет
после первичного диагноза и лечения следует объ-
яснять активацией «спящих» ОК, которые остава-
лись в состоянии пролиферативного покоя в тече-
ние многих лет [24, 25].
Существует явное несоответствие в экспрессии
генов между первичными опухолями и ЦОК, отме-
чена также гетерогенность внутри самой популяции
ЦОК [25, 26]. Выяснение взаимосвязи ЦОК с опу-
холевыми стволовыми клетками обещает пролить
свет на новые направления исследований метаста-
зирования, а весь массив молекулярных методов
нуждается в существенной оптимизации для более
высокой чувствительности, надежности и воспро-
изводимости выделения ЦОК для клинического
использования. Время покажет, насколько хорошо
эти перспективные подходы будут интегрировать-
ся в практику [27, 28],
Экстравазация — это прохождение ОК через со-
судистую стенку в паренхиму органа-мишени. Ин-
травазация и экстравазация являются противопо-
ложными процессами, так как последняя осущест-
вляется при подходе ОК к эндотелию с внутренней
стороны. Экстравазация начинается с задержки
ОК в анатомически отдаленном органе и останов-
ки в нишах капилляров. Процесс экстравазации
можно разделить на три последовательных этапа.
На первом этапе ЦОК пристают к эндотелиаль-
ным клеткам, на втором — плотно прикрепляются
к ним. После прикрепления активно переселяют-
ся через эндотелиальный барьер. Взаимодействие
ЦОК и эндотелиоцитов обеспечивают молекулы
адгезии РЕСАМ-1, экспрессируемые как мигри-
рующими нейтрофилами, так и эндотелиальны-
ОНКОЛОГИЯ • Т. 16 • № 2 • 2014
Обз ОР
86
ми клетками. При метастазировании рака предста-
тельной железы в кости транзит ОК через эндоте-
лий костного мозга проходит последовательную
зависимость от лигандов Е-селектина (эндотелиаль-
но-лейкоцитарная молекула адгезии), β1- и αVβ3-
интегринов, Rac/Rap1 GTPазы, а также α1,3 фуко-
зилтрансферазы, помогающих ОК предстательной
железы вой ти в кость [29]. Важную роль в трафике
ОК РМЖ и рака предстательной железы в костную
ткань играют также ее производные хемокины —
остеопонтин и остеонектин и производное стро-
мы — фактор 1 (SDF-1 — stromal cell-derived factor 1 :
CXCL12). CXCL12 экспрессируется стромальными
клетками опухоли в органы-мишени (кость, мозг,
печень, легкие, лимфоузлы), но не проявляется
в других органах [30].
Хорошо документировано, что в процессе экс-
травазации эндотелий сосудов динамично регули-
руется сигнальными рецепторами VEGF (vascular
endothelial growth factor) [31]. Другой важной моле-
кулой, которая способствует экстравазации, явля-
ется экстрацеллюлярный белок TGFβI — структур-
ный гомолог периостина, который вовлечен в ми-
грацию клеток.
В кровотоке ЦОК сталкиваются с другими цир-
кулирующими клетками, которые могут модулиро-
вать их резистентность к разнообразным поврежда-
ющим воздействиям и эффективность экстраваза-
ции. В частности, тромбоциты, которые окружают
ЦОК, защищают их от лизиса иммунными клетка-
ми, а также промотируют адгезию к эндотелиальным
клеткам. Успешной экстравазации могут способ-
ствовать также лейкоциты и макрофаги. Фармако-
логическое или генетическое подавление тромбо-
цитов в ряде экспериментальных моделей in vivo
снижает образование Мет, а введение тромбоцитов
может усиливать их образование [32]. Интересно,
что ОК способны индуцировать тромбоцитарную
агрегацию, которая защищает их клеточную поверх-
ность при иммунологическом узнавании и облегчает
образование тромба в микрососудах [34, 35].
Прохождение ОК через гематоэнцефалический
барьер — это тоже пример экстравазации. Однако
как ОК проникают через гематоэнцефалический
барьер и приобретают доступ к паренхиме мозга,
не определено и совершенно не ясно. Мет в моз-
гу в большинстве своем возникают из клеток опу-
холей легкого, молочной железы и кожи (мелано-
ма), но могут встречаться с ограниченной часто-
той у пациентов с различными типами опухолей.
При Мет в мозгу наблюдается активация микрогли-
альных (специализированная популяция макрофа-
гов) и астроглиальных клеток [33]. И хотя показано,
что многие хемокины, рецепторы и внутриклеточ-
ные сигнальные молекулы способствуют процессу
трансмембранной миграции линий ОК in vitro, все
еще мало известно, как эти молекулы помагают экс-
травазации ОК in vivo.
иммунное ускользание ОК от защитных факто-
ров организма, вероятно, имеет место на всех эта-
пах процесса. Клетки иммунной системы, попав
в микро окружение опухоли, могут способствовать
злокачественной прогрессии ОК. Это ведет к уста-
новлению комплексной сети взаимосвязей, содей-
ствующих промоции и поддержанию иммуносупре-
сивного окружения, которое стимулирует иммун-
ное ускользание и, как следствие, усиливает рост
опухоли. В настоящее время механизмы иммунного
ускользания опухоли можно разделить на два основ-
ных типа. Один — механизм избегания — формиру-
ется собственно в ОК и обусловлен дефектами экс-
прессии антигенов основного комплекса гистосов-
местимости класса I (MHC1), что, в свою очередь,
нарушает презентацию и распознавание МНС1-
рестриктированных опухолеассоциированных ан-
тигенов. Дефекты экспрессии МНС1 в ОК могут
быть результатом активации клеточных онкогенов
(например Her2/Neu) или следствием действия ви-
русных (ДНК-содержащих вирусов) онкобелков.
Реализация описанного механизма позволяет ОК
скрыться от выявления и лизиса цитотоксически-
ми Т-лимфоцитами [36]. Второй тип иммунного
ускользания связан со способностью прогрессиру-
ющей опухоли интерферировать с иммунной систе-
мой хозяина. Опухоль индуцирует и/или привлекает
в свое микроокружение иммуносупрессивные клет-
ки (такие как опухолеассоциированные макрофа-
ги — ТАМ и миелоидзависимые супрессорные клет-
ки — MDSCs), которые в норме блокируют развитие
гиперергического воспаления или аутоиммунных
реакций, а при опухолевом росте снижают актив-
ность противоопухолевых эффекторов. Активация
иммунной системы может быть затруднена из-за от-
сутствия соответствующей стимуляции (в том числе
в связи с функциональными нарушениями антиген-
презентирующих клеток), из-за повышения продук-
ции иммуносупрессивных цитокинов (IL-10, IL-17,
IL-35, TGFβ, простагландин Е), а также экспансии
супрессорных иммунорегуляторных клеток (в част-
ности CD4+ CD25+ Т-reg). Судьба опухоли зависит
от соотношения эффектов активации иммунной
сис темы и иммунного торможения на всех этапах ее
развития. В этой связи следует напомнить, что дис-
семинация ОК является ранним и частым событием
для многих типов опухолей, но лишь очень незна-
чительная часть ОК достигает анатомически отда-
ленных мест организма и колонизирует их.
выживание ОК на начальном этапе в новом ми-
кроокружении в значительной мере определяется ад-
гезивным взаимодействием с клеточными элемен-
тами последнего и белками ЭЦМ (в частности фи-
бронектином [35]), а также локальной активностью
эффекторов естественной противоопухолевой рези-
стентности (макрофагов, естественных киллеров).
Метастатическая колонизация и ниша. Форми-
рование представлений о предметастатической
нише — новый этап в онкологии. Нишу описыва-
Обз ОР
87ОНКОЛОГИЯ • Т. 16 • № 2 • 2014 87
ют как специализированное микроокружение, ко-
торое поддерживает постоянство стволовой клет-
ки и активно регулирует ее функции и пролифера-
цию. Даже если диссеминированные ОК выживут
в условиях воздействия на них гидродинамического
стресса в кровотоке и микроокружения ткани, они
все равно могут не образовывать макроскопических
Мет. Выживание ОК в неопухолевом микроокруже-
нии, образование ими микрометастаза и реиници-
ация их пролиферативных программ, которая обу-
словливает макроскопический, клинически опре-
деляемый неопластический рост, — этап, который
называют метастатической колонизацией [37]. Ин-
тересны с фундаментальной и перспективны с кли-
нической точки зрения данные о том, что ОК спо-
собны осуществлять своеобразную подготовку от-
даленных тканей к их колонизации созданием так
называемой предметастатической ниши. Каждый
этап метастатической прогрессии включает ко-
эволюцию опухоли и микроокружения. Подавля-
ющее большинство диссеминированных ОК поги-
бает в течение недель или месяцев, тогда как остав-
шиеся сохраняют жизнеспособность при отсутствии
увеличения или уменьшения общего числа клеток,
формируя так называемые дремлющие Мет [38].
Четкое определение предметастатической, ми-
крометастатической и макрометастатической ниши
пока отсутствует. Концепция предметастатической
ниши была предложена в 2009 г. D.L. Lyden и колле-
гами [39]. Согласно их представлениям, ремоделиро-
вание микроокружения органа может быть индуци-
ровано первичной опухолью до колонизации органа
ЦОК и способствует формированию метастатиче-
ской ниши. Под термином «предметастатическая
ниша» подразумевают специфическое изменение
микроокружения в отдаленном органе или ткани,
обеспечивающее успешную колонизацию, а также
выживаемость и/или пролиферацию ОК [40]. Проч-
ное прикрепление клеток к внеклеточному матрик-
су осуществляется в небольших дискретных участ-
ках клеточной поверхности, которые называют фо-
кальными контактами. Адгезия клетки к матриксу
обеспечивается гликопротеидами (коллаген, лами-
нин, фибронектин, протеогликаны и др). Наиболее
известными молекулами клеточной адгезии являют-
ся интегрины — трансмембранные белки, субъеди-
ницы которых в разных сочетаниях формируют бо-
лее 20 рецепторов к различным белкам внеклеточ-
ного матрикса.
Микрометастазы могут персистировать одним
из двух способов. ДОК могут оставаться в покое
со значительно сниженной пролиферацией. Отно-
сительно клеток карциномы молочной железы, ко-
лонизировавших легкие, такой феномен приписы-
вают неспособности активировать метаболические
пути β1-интегрина (фокальной киназы адгезии)
и онкогена Src [41, 42]. Второй способ персистенции
связан со способностью избегать покоя и начинать
активную пролиферацию. В частности, пролифера-
ция ДОК может зависеть от активизации циркули-
рующих клеток костного мозга и их последующей
вербовки к месту метастазирования. Эти процессы
могут быть стимулированы молекулами, продуци-
руемыми клетками карциномы (например экстра-
целлюлярным структурным белком остеопонтином
или хемокином SDF-1), которые связываются с ре-
цепторами CXCR4 и CXCR7 и стимулируют проли-
ферацию клеток, а также способствуют их выжива-
нию [43, 44].
Анализ молекулярных механизмов, вовлеченных
в образование предметастатической ниши, выявил,
что существуют и другие секретируемые факторы,
которые являются ключевыми игроками в мобили-
зации клеток костного мозга во время метастази-
рования. ОК выделяют в окружающую среду гете-
рогенную смесь органеллоподобных структур (ми-
кровезикулы или экзосомы размером 40–100 нм).
Последние являются медиаторами межклеточных
коммуникаций благодаря переносу биоактивного
молекулярного содержимого (включающего фак-
торы роста и их рецепторы, протеазы, молекулы
адгезии, молекулы сигнального действия, а так-
же ДНК, мРНК и микроРНК последовательности)
клеткам-реципиентам. Экзосомы, вышедшие из од-
ного типа клеток, могут взаимодействовать и вли-
ять на поведение других типов клеток вследствие пе-
реноса функциональной мРНК и микроРНК [45].
Все они принимают участие в инвазии, ангиогене-
зе и метастазировании опухоли, образовании пред-
метастатической ниши, а также в реорганизации
ЭЦМ [46–50]. ДОК локализуются преимуществен-
но в этих предметастатических нишах [51, 52]. Ми-
кроокружение опухоли состоит из поддерживающих
(не злокачественных) стромальных клеток, раство-
римых факторов, васкулярной сети, питательных
и метаболических компонентов и структурной ар-
хитектуры ЭЦМ [53]. Необходимо также указать
на пермиссивное иммунологическое или воспа-
лительное микроокружение опухоли [54]. B. Psaila
и D.L. Lyden [39] предложили модель метастатиче-
ской ниши, при которой микроокружение (предме-
тастатическая ниша) должно развиваться для того,
чтобы ОК могли внедряться и пролиферировать
во вторичных местах от микро- до макрометастаза.
Эти ниши образуются в результате секретируемых
опухолью факторов и могут быть как вновь индуци-
рованными, так и адаптированными предсуществу-
ющими физиологическими нишами, такими как
ниши стволовой клетки в гематопоэтических орга-
нах. Эта модель описывает переход от предметаста-
за к микро- и макрометастазу. Она также предпо-
лагает, что судьба ОК в значительной мере зависит
от образования восприимчивого микроокружения,
которое позволяет ДОК порождать вторичный рост
опухоли. Взаимоотношения между клетками мета-
статического окружения являются динамическими
и в высокой степени пластичными. Клетки кост-
номозгового происхождения локализуются в пред-
ОНКОЛОГИЯ • Т. 16 • № 2 • 2014
Обз ОР
88
метастатической нише благодаря сигналам хемо-
кинов и интегринов и формируют кластеры, кото-
рые предшествуют даже одной метастатической ОК
на большом расстоянии от первичной опухоли. Об-
разование структур метастатической ниши может
предположительно реактивировать рост ОК, спя-
щих длительный срок после диссеминации, путем
динамических изменений в микро окружении [55].
Всеобъемлющей функцией метастатической ниши
является определение судьбы ОК, а именно, выжи-
вут ли они, станут спящими или будут прогрессивно
расти, образовывая Мет. Ниши притягивают ЦОК
и стимулируют экстравазацию; они формируют вос-
палительную среду, подают сигналы выживания
спящим ОК. Метастатическая ниша может содей-
ствовать установлению вторичных очагов опухоле-
вого роста, наделяя спящие ОК свойствами ство-
ловых клеток. Компоненты метастатической ниши
ассоциируются также с эпителиально-мезенхималь-
ным переходом; структуры ниши могут способство-
вать выживанию спящих ОК, но могут также под-
держивать их в спящем состоянии [56]. Факторы,
продуцируемые и секретируемые первичными опу-
холями, приводят к развитию благоприятных усло-
вий для формирования Мет в предметастатической
среде в отдаленных органах и тканях. Например, ци-
токины VEGF-A и PlGF (placental growth factor) мо-
билизуют VEGFR1+ клетки костного мозга, кото-
рые впоследствии локализуются в будущих местах
образования Мет еще до поступления туда ОК [52].
Активированные фибробласты способствуют по-
вышению содержания фибронектина в этих участ-
ках, что стимулирует их колонизацию клетками
костномозгового происхождения, экспрессирую-
щими рецептор васкулярного фактора роста эндо-
телия (VEGFR1) и мембранный белок α4β1 инте-
грин [39, 52, 57].
Ремоделирование ЭЦМ также играет важную
роль в формировании предметастатической ниши.
Опухоли выделяют лизилоксидазу (LOX), кото-
рая потом аккумулируется в предметастатических
нишах и перестраивает ЭЦМ таким образом, что
усиливается его взаимодействие с миелоидными
клетками [51]. В предметастатических нишах экс-
прессируется экстрацеллюлярная металлопротеи-
наза MMP9 VEGFR1+ и CD11b+ клетками, что так-
же дополнительно способствует формированию
ниши [52, 58].
Из-за отсутствия соответствующего кровоснаб-
жения клетки опухоли могут также существовать
в виде микрометастазов, в которых пролиферация
клеток уравновешивается апоптозом [59]. Мало дан-
ных о том, как регулируется такая «спячка», хотя
показано, что ремоделирование ЭЦМ [60], потеря
экспрессии определенных супрессорных генов [61]
и изменения в контингенте иммунных клеток ми-
кроокружения активируются при переходе от состо-
яния спячки к метастатическому росту [62].
Периостин (POSTN) — компонент ЭЦМ, экс-
прессируется фибробластами в нормальной ткани
и в строме первичной опухоли. Инфильтрирован-
ные ОК индуцируют экспрессию POSTN клетка-
ми стромы во вторичных органах-мишенях (лег-
кие) и инициируют колонизацию. POSTN необхо-
дим также для поддержания опухолевых стволовых
клеток, блокирование его функции предотвращает
развитие Мет. POSTN вовлекает Wnt лиганды и та-
ким образом усиливает сигнальную систему в опу-
холевых стволовых клетках. Такое взаимодействие
ОК и стромальных клеток является важным этапом
в метастатической колонизации [63]. Еще одним
механизмом может быть повышение уровня глико-
протеидного остеопонтина, ускоряющего рост отда-
ленной опухоли и активирующего рост дормантных
ОК путем мобилизации клеток костного мозга [43].
Так, образование структуры метастатической
ниши вскоре после диссеминации путем динами-
ческих изменений в микроокружении вполне мо-
жет реактивировать рост спящих ОК. Переход
от предметастатического состояния к микро- и ма-
крометастатическому происходит в ответ на секре-
тируемые первичной опухолью ростовые факторы
(P1GF) [52, 64], провоспалительные хемокины, сы-
вороточный амилоид А3 (SAA3) [65], что ведет к об-
разованию кластеров гематопоэтических клеток —
предшественников костного мозга.
Клетки РМЖ, которые инфильтрируют легкие,
поддерживают способность инициировать Мет, экс-
прессируя тенасцин С (TNC). Экспрессия TNC,
белка ЭЦМ ниши стволовых клеток, ассоциируется
с агрессивностью легочных Мет. TNC способству-
ет выживанию и росту легочных микрометастазов
и как компонент ЭЦМ играет важную роль в мета-
статической нише [66]. Физиологические изменения
рН специфически регулируют определенные интра-
и экстрацеллюлярные белки. Дисрегуляция рН, ха-
рактерная для опухолевого роста, отвечает за пост-
трансляционную модификацию ряда белков, повы-
шающую инвазию и метастазирование. В частности,
снижение рН способствует деградации ЭЦМ [67].
Реинициирование пролиферативных программ
ОК в метастатическом месте, образование микро-
и макрометастатических колоний (колонизация
с различными периодами латентности и эффек-
тивности в зависимости от типа или субтипа опу-
холи) приводят к развитию Мет от Мет. C.L. Chaffer
и R.A. Weinberg предлагают этот сложный каскад ме-
тастазирования упростить до 2 основных фаз: а) фи-
зическая транслокация ОК от первичной опухоли
к микроокружению отдаленной ткани; б) колониза-
ция [55]. Авторы считают, что физическая диссеми-
нация находится в поле зрения, в то время как вто-
рая фаза — колонизация — включает комплекс вза-
имодействий, для четкого представления о которых
потребуются еще многие исследования. С терапев-
тической точки зрения понимание механизмов фи-
зической транслокации важно для предотвращения
Обз ОР
89ОНКОЛОГИЯ • Т. 16 • № 2 • 2014 89
Мет у пациентов, у которых диагностировали ран-
ние формы рака. Понимание же механизмов, веду-
щих к успешной колонизации, может быть эффек-
тивным при терапии пациентов с уже установлен-
ными Мет.
Таким образом, метастатический потенциал
и колонизация остаются основными вопросами
метастазирования. Концепция метастатической
ниши все еще дискутируется, что отражает огра-
ниченное число работ в этом разделе онкологии.
Функциональная диверсификация многочислен-
ных факторов, их динамическая природа и эластич-
ность позволяют им быть активными участниками
при колонизации и образовании ниши. Как фор-
ма и функции ниши меняются по мере ee созрева-
ния? Что определяет место образования предмета-
статической ниши и каковы минимальные требова-
ния для нее? Контролирует ли предметастатическая
ниша пролиферативную активность клеток? Явля-
ется ли ниша обратимой? Для понимания динами-
ки развития предметастатической ниши важно рас-
членить ее состав и идентифицировать источники
отдельных компонентов. Она может оказаться важ-
ной мишенью при лечении и ингибировании про-
грессии Мет. Мы должны понять, как все эти ком-
поненты и их организация поддерживаются и ре-
гулируются в норме и как дерегулируются на этапе
метастазирования [68, 69]. Ответы на эти вопросы
не только прояснят наше понимание процесса мета-
стазирования, но также будут способствовать фор-
мированию новой стратегии эффективного лече-
ния и профилактики Мет при опухолевой болезни.
СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННОЙ
ЛИТЕРАТУРЫ
1. Valastyan S, weinberg rA. Tumor metastasis: molecular in-
sights and evolving paradigms. Cell 2011; 147 (2): 275–92.
2. сondeelis J, Pollard Jw. Macrophages: obligate partners
for tumor cell migration, invasion and metastasis. Cell 2006; 124
(2): 263–6.
3. friedl P, Alexander S. Cancer invasion and the microenvi-
ronment: plasticity and reciprocity. Cell 2011; 147 (5): 992–1009.
4. Nguyen DX, bos PD, Massague J. Metastasis from dis-
semination to organ-specific colonization. Nat Rev Cancer 2009;
9 (4): 274–84.
5. Klein cA. Parallel progression of primary tumours and me-
tastasis.Nat Rev Cancer 2009; 9 (4): 302–12.
6. carey SP, D’Alfonso TM, Shin SJ, et al. Mechanobiology
of tumor invasion: engineering meets oncology. Crit Rev Oncol
Hematol 2012; 83 (2): 170–83.
7. Sleeman JP, Nazarenko I, Thiele w. Do all roads lead
to Rome? Routes to metastasis development. Int J Cancer 2011;
128 (11): 2511–26.
8. carmeliet P, Jain rK. Principles and mechanisms of vessel
normalization for cancer and other angiogenic diseases. Nat Rev
Drug Discovery 2011; 10 (6): 417–27.
9. van Zijl f, Krupitza g, Mikulits w. Initial steps of metas-
tasis: cell invasion and endothelial transmigration. Mutation Res
2011; 728 (1–2): 23–34.
10. buxton Il, yokdang N, Matz rM. Purinergic mechanisms
in breast cancer support intravasation and angiogenesis. Cancer
Letters 2010; 291 (2): 131–41.
11. Sonoshita M, Aoki M, fuwa h, et al. Suppression of co-
lon cancer metastasis by Aes through inhibition of Notch signaling.
Cancer Cell 2011; 19 (1): 125–37.
12. reymond N, borda d’Agua b, ridley AJ. Crossing the en-
dothelial barrier during metastasis. Nat Rev Cancer 2013; 13 (12):
858–70.
13. calvo f, Sahai E. Cell communication networks in cancer
invasion. Curr Opin Cell Biol 2011; 23 (5): 621–9.
14. Pantel K, brakenhoff rh, brandt b. Detection, clinical re-
levance and specific biological properties of disseminating tumour
cells. Nat Rev Cancer 2008; 8 (5): 329–40.
15. bacelli I, Schneeweiss A, riethdorf S, et al. Identification
of a population of blood circulating tumor cells from breast can-
cer patients that initiates metastasis in a xenograft assay. Nat Bio-
technol 2013; 33 (6): 539–44.
16. Nagrath S, Sequist lV, Maheswaran S, et al. Isolation of
rare circulating tumour cells in cancer patients by microchip tech-
nology. Natire 2007; 450 (7173): 1235–39.
17. Plaks V, Koopman cD, werb Z. Circulating tumor cells.
Science 2013; 341 (6151): 1186–88.
18. Stoecklein Nh, hosch Sb, bezler M, et al. Direct genetic
analysis of single disseminated cancer cells for prediction of out-
come and therapy selection in esophageal cancer. Cancer Cell
2008; 13 (5): 441–53.
19. yu M, Stott S, Toner M, et al. Circulating tumor cells:
approaches to isolation and characterization. J Cell Biol 2011;
192 (3): 373–82.
20. balic M, williams A, lin h, et al. Circulating tumor cells:
from bench to bedside. Annu Rev Med 2013; 64: 31–44.
21. Pantel K, Alix-Panabieres c, reithdorf S. Cancer micro-
metastasis. Nat Rev Clin Oncol 2009; 6 (6): 339–51.
22. Klein cA. Parallel progression of primary tumours and me-
tastasis. Nature Rev Cancer 2009; 9 (4): 302–12.
23. Engel J, Eckel r, Schmidt M, et al. The process of metas-
tasisation for breast cancer. Eur J Cancer 2003; 39 (12): 1794–806.
24. barkan D, El Touny lh, Michalowski AM, et al. Metasta-
tic growth from dormant cells induced by a col-I-enriched fibro-
tic environment. Cancer Res 2010; 70 (14): 5706–16.
25. Alix-Panabières c, Schwarzenbach h, Pantel K. Circu-
lating tumor cells and circulating tumor DNA. Annu Rev Med
2012; 63: 199–215.
26. hayashi N, Nakamura S, Tokuda y, et al. Prognostic value
of HER2-positive circulating tumor cells in patients with metasta-
tic breast cancer. Int J Clin Oncol 2012; 17: 96–104.
27. O’flaherty JD, gray S, richard D, et al. Circulating tu-
mour cells, their role in metastasis and their clinical utility in lung
cancer. Lung Cancer 2012; 76 (1): 19–25.
28. caixeiro NJ, Kienzle N, lim Sh, et al. Circulating tumour
cells — a bona fide cause of metastatic cancer. Cancer Metastasis
Rev 2014, 33 (2). DOI 10.1007/s10555-014-9502-8.
29. reymond N, borda d’Agua b, ridley AJ. Crossing the en-
dothelial barrier during matastasis. Nature Rev Cancer 2013; 13
(12): 858–70.
30. langley rr, fidler IJ. The seed and soil hypothesis re-
visited — the role of tumor-stroma interactions in metastasis to dif-
ferent organs. Int J Cancer 2011; 128 (11): 2527–35.
31. cao Z, Shang b, Zhang g, et al. Tumor cell-mediated neo-
vascularization and lymphangiogenesis contrive tumor progression
and cancer metastasis. Biochim Biophys Acta Rev Cancer 2013;
1836 (2): 273–86.
32. camerer E, Qazi AA, Duong DN, et al. Platelets, prote-
ase-activated receptors and fibrinogen in hematogenous metasta-
sis. Blood 2004; 104 (2): 397–401.
33. Steeg PS, camphausen KA, Smith Qr. Brain metastasis
as preventive and therapeutic targets. Nature Rev Cancer 2011;
11 (5): 352–63.
34. Spano D, heck c De Antonellis P, et al. Molecular net-
works that regulate cancer metastasis. Semin Cancer Biol 2012;
22 (3): 234–49.
ОНКОЛОГИЯ • Т. 16 • № 2 • 2014
Обз ОР
90
35. Spano D, Zollo M. Tumor microenvironment: a main actor
in the metastasis process. Clin Exp Matastasis 2012; 29 (4): 381–95.
36. Poschke I, Mougiakakos D, Kiessling r. Camouflage and
sabotage: tumor escape from the immune system. Cancer Immu-
nol Immunother 2011; 60 (8): 1161–71.
37. Valastyan S, weinberg rA. Metastasis: molecular insights
and evolving paradigms. Cell 2011; 147 (2): 275–92.
38. Descot A, Oskarsson T. The molecular composition
of the metastatic noche. Exp Cell Res 2013; 3319 (11): 1679–86.
39. Psaila b, lyden Dl. The metastatic niche: adapting
the fore ign soil. Nature Rev Cancer 2009; 9 (4): 285–93.
40. Zoccoli A, Iuliani M, Pantano f, et al. Premetastatic niche:
ready for new therapeutic interventions? Expert Opin Ther Targets
2012; 16 (Suppl 2): S119–29.
41. Shibue T, weinberg rA. Integrin beta1-focal adhesion kinase
signaling directs the proliferation of metastatic cancer cells dissemi-
nated in the lungs. Proc Natl Acad Sci USA 2009; 106 (25): 10290–5.
42. barkan D, El Touny lh, Michalowski AM, et al. Metasta-
tic growth from dormant cells induced by col-I-enriched fibrotic
environment. Cancer Res 2010; 70 (14): 5706–16.
43. McAllister SS, gifford AM, greiner Al, et al. Systemic
endocrine instigation of indolent tumor growth requires osteo-
pontin. Cell 2008; 133 (6): 994–1005.
44. hiratsuka S, Duda Dg, huang y, et al. C-X-C receptor
type 4 promotes metastasis by activating p38 mitogen-activated
protein kinase in myeloid differentiation antigen (Gr-1)-positive
cells. Proc Natl Acad Sci USA 2011; 108 (1): 302–7.
45. ludwig A-K, giebel b. Exosomes: small vesicles parti-
cipating in intercellular communication. Int J Biochem Cell Biol
2012; 44 (1): 11–5.
46. Jung T, castellana D, Klingbell P, et al. CD44v6 depen-
dence of premetastatic niche preparation by exosomes. Neoplasia
2009; 11 (10): 1093–105.
47. Peinado h, lavotshkin S, lyden D. The secreted factors re-
sponsible for pre-metastatic niche formation: old sayings and new
thoughts. Semin Cancer Biol 2011; 21 (2): 139–46.
48. lee Th, D’Asti E, Magnus N, et al. Microvesicles as me-
diators of intercellular communication in cancer — the emerging
science of cellular «debris». Semin Immunopathol 2011; 33 (5):
455–67.
49. luga V, Zhang l, Viloria-Petit AM, et al. Exosomes medi-
ate stromal mobilization of autocrine Wnt-PCP signaling in breast
cancer cell migration. Cell 2012; 151 (7): 1542–56.
50. raposo g, Stoorvogel w. Extracellular vesicles: exosomes,
microvesicles, and friends. J Cell Biol 2013; 200 (4): 373–83.
51. Erler JT, bennewith KI, cox Tr, et al. Hypoxia-induced
lysyl oxidase is a critical mediator of bone marrow cell recruitment
to form the premetastatic niche. Cancer cell 2009; 15 (1): 35–44.
52. Kaplan rN, riba rD, Zacharoulis S, et al. VEGFR1-posi-
tive haematopoietic bone marrow progenitors initiate the pre-me-
tastatic niche. Nature 2005; 438 (7069): 820–7.
53. weigelt b, bissell MJ. Unraveling the microenvironment
influences on the normal mammary gland and breast cancer. Se-
min Cancer Biol 2008; 18 (5): 311–21.
54. Mantovani A, Allavena P, Sica A, et al. Cancer-related in-
flammation. Nature 2008; 454 (7203): 436–44).
55. chaffer cl, weinberg rA. A perspective on cancer cell me-
tastasis. Science 2011; 331 (6024): 1559–64.
56. Sleeman JP. The metestatic niche and stromal progression.
Cancer Metastasis Rev 2012; 31 (3–4): 429–40.
57. wels J, Kaplan rN, rafii S, lyden D. Migratory neigh-
bors and distant invaders: tumor-assicuated niche cells. Genes
Dev 2008; 22 (5): 559–74.
58. rucci N, Sanita P, Angelucci A. Roles of metalloproteases
in metastatic niche. Curr Mol Med 2011; 11 (8): 609–22.
59. wilkman h, Vessela r, Pantel K. Cancer micrometastasis
and tumour dormancy. Apmis 2008; 116: 754–70.
60. barkan D, green JE, chambers Af. Extracellular matrix:
a gatekeeper in the transition from dormancy to metastatic growth.
Eur J Cancer 2010; 46 (7): 1181–8.
61. horak cE, lee Jh, Marshall Jc, et al. The role of me-
tastasis suppressor genes in metastatic dormancy. Apmis 2008;
116: 586–601.
62. Eyles J, Puaux Al, wang X, et al. Tumor cells dissemi-
nate early, but immunosurveillance limits metastatic outgrowth, in
a mouse model of melanoma. J Clin Invest 2010; 120 (6): 2030–9.
63. Malanchi I, Santamaria-Martinez A, Susanto E, et al. In-
teraction between cancer stem cells and their niche govern meta-
static colonization. Nature 2012; 481 (7379): 85–9.
64. hiratsuka S, watanabe A, Aburatani h, Maru y. Tumour-
mediated upregulation of chemoattractants and recruitment of my-
eloid cells predetermines lung metastasis. Nature Cell Biol 2006;
8 (12): 1369–75.
65. lukanidin E, Sleeman JP. Building the niche: The role
of the S100 proteins in metastatic growth. Semin Cancer Biol
2012; 22 (3): 216–25.
66. Oskarsson T, Acharyya S, Zhang X h-f, et al. Breast cancer
cells produce tenascin C as a metastatic niche component to colo-
nize the lungs. Nature Med 2011; 17 (7): 867–74.
67. webb bA, chimenti M, Jacobson MP, barber Dl. Dysre-
gulated pH: a perfect storm for cancer progression. Nat Rev Can-
cer 2011; 11 (9): 671–7.
68. Sceneay J, Smith MJ, Moller A. The pre-metastatic niche:
finding common ground. Cancer Metastasis Rev 2013; 32 (3–4):
449–64.
69. gilkes DM, Semenza gl, wirtz D. Hypoxia and the ex-
tracellular matrix: drivers of tumour metastasis. Nat Rev Cancer
2014; 14 (6): 430–439.
QUO VADIS, METASTASIS?
V.F. Chekhun, S.D. Sherban
Summary. The review is devoted to the pathogenesis
of metastatic progression of malignant tumors, including
the dissemination of tumor cells in anatomically dis-
tant organs and tissues, their subsequent adaptation
to another microenvironment and cooperation with be-
nign stromal cells. A modern picture of the new concept
of oncology — metastatic nich is analyzed. New under-
standing of molecular processes of the development of
the latter can provide a new therapeutic option.
Key words: tumor, metastasis, invasion,
intravasation, circulating tumor cells, extravasation,
metastatic colonization, metastatic niche.
адрес для переписки:
Чехун В.Ф.
03022, Киев, ул. Васильковская, 45
Институт экспериментальной
патологии, онкологии и радиобиологии
им. Р.Е. Кавецкого НАН Украины
Получено: 4.04.2014
|
| id | nasplib_isofts_kiev_ua-123456789-137643 |
| institution | Digital Library of Periodicals of National Academy of Sciences of Ukraine |
| language | Russian |
| last_indexed | 2025-12-07T17:21:33Z |
| publishDate | 2014 |
| publisher | Інститут експериментальної патології, онкології і радіобіології ім. Р.Є. Кавецького НАН України |
| record_format | dspace |
| spelling | Чехун, В.Ф. Шербан, С.Д. 2018-06-17T14:29:32Z 2018-06-17T14:29:32Z 2014 Quo vadis, metastasis? / В.Ф. Чехун, С.Д. Шербан // Онкологія. — 2014. — Т. 16, № 2. — С. 84-90. — Бібліогр.: 69 назв. — рос. https://nasplib.isofts.kiev.ua/handle/123456789/137643 Обзор посвящен патогенезу метастатической прогрессии злокачественной
 опухоли, включая диссеминацию опухолевых клеток в анатомически
 отдаленное органы и ткани, их последующую адаптацию к чужому микроокружению,
 а также кооперирование с неопухолевыми стромальными
 клетками. Проанализированы также современные представления о новом
 фундаментальном понятии в онкологии — метастатической нише. Новые
 взгляды на молекулярные процессы развития последней могут способствовать
 формированию новых терапевтических опций. The review is devoted to the pathogenesis
 of metastatic progression of malignant tumors, including
 the dissemination of tumor cells in anatomically distant
 organs and tissues, their subsequent adaptation
 to another microenvironment and cooperation with benign
 stromal cells. A modern picture of the new concept
 of oncology — metastatic nich is analyzed. New understanding
 of molecular processes of the development of
 the latter can provide a new therapeutic option. ru Інститут експериментальної патології, онкології і радіобіології ім. Р.Є. Кавецького НАН України Онкологія Обзор Quo vadis, metastasis? Article published earlier |
| spellingShingle | Quo vadis, metastasis? Чехун, В.Ф. Шербан, С.Д. Обзор |
| title | Quo vadis, metastasis? |
| title_full | Quo vadis, metastasis? |
| title_fullStr | Quo vadis, metastasis? |
| title_full_unstemmed | Quo vadis, metastasis? |
| title_short | Quo vadis, metastasis? |
| title_sort | quo vadis, metastasis? |
| topic | Обзор |
| topic_facet | Обзор |
| url | https://nasplib.isofts.kiev.ua/handle/123456789/137643 |
| work_keys_str_mv | AT čehunvf quovadismetastasis AT šerbansd quovadismetastasis |