Интерлейкин-24 — селективный индуктор гибели злокачественно трансформированных клеток
В обзоре проанализированы современные данные о структуре, продуцировании и биологических эффектах интерлейкина-24 (IL-24). Мультифункциональность этого цитокина, в частности его уникальная способность тормозить опухолевый рост, повреждать злокачественно трансформированные клетки, не влияя на нор...
Saved in:
| Published in: | Онкологія |
|---|---|
| Date: | 2014 |
| Main Author: | |
| Format: | Article |
| Language: | Russian |
| Published: |
Інститут експериментальної патології, онкології і радіобіології ім. Р.Є. Кавецького НАН України
2014
|
| Subjects: | |
| Online Access: | https://nasplib.isofts.kiev.ua/handle/123456789/137667 |
| Tags: |
Add Tag
No Tags, Be the first to tag this record!
|
| Journal Title: | Digital Library of Periodicals of National Academy of Sciences of Ukraine |
| Cite this: | Интерлейкин-24 — селективный индуктор гибели злокачественно трансформированных клеток / Н.М. Бережная // Онкологія. — 2014. — Т. 16, № 2. — С. 130-142. — Бібліогр.: 104 назв. — рос. |
Institution
Digital Library of Periodicals of National Academy of Sciences of Ukraine| id |
nasplib_isofts_kiev_ua-123456789-137667 |
|---|---|
| record_format |
dspace |
| spelling |
Бережная, М.Н. 2018-06-17T14:43:08Z 2018-06-17T14:43:08Z 2014 Интерлейкин-24 — селективный индуктор гибели злокачественно трансформированных клеток / Н.М. Бережная // Онкологія. — 2014. — Т. 16, № 2. — С. 130-142. — Бібліогр.: 104 назв. — рос. https://nasplib.isofts.kiev.ua/handle/123456789/137667 В обзоре проанализированы современные данные о структуре, продуцировании и биологических эффектах интерлейкина-24 (IL-24). Мультифункциональность этого цитокина, в частности его уникальная способность тормозить опухолевый рост, повреждать злокачественно трансформированные клетки, не влияя на нормальные, обусловила его активное изучение. Показано, что повреждающее действие IL-24 осуществляется посредством широкого диапазона механизмов, включающего различные формы апоптоза и аутофагии, ингибицию ангиогенеза, торможение миграции и метастазирования опухолевых клеток, влияние на стволовую раковую клетку, иммунологические механизмы. В равной степени важно, что воздействие IL-24 позволяет преодолеть опухолевую резистентность к химио- и радиотерапии. The review analyzes the modern data on the structure, production and biological effect of interleukin-24 (IL-24). Multifunctionality of the cytokine, in particular, its unique ability to inhibit tumor growth, damage malignant transformed cells without affecting normal, resulted in its active research. It is shown that the damaging effect of IL-24 is carried out through a wide range of mechanisms, including various forms of apoptosis and autophagy, the inhibition of angiogenesis inhibition of migration and metastasis of cancer cells, effect on cancer stem cell, immunological mechanisms. Equally important that the influence of IL-24 allows to overcome the tumor resistance to chemotherapy and radiotherapy. ru Інститут експериментальної патології, онкології і радіобіології ім. Р.Є. Кавецького НАН України Онкологія Лекция Интерлейкин-24 — селективный индуктор гибели злокачественно трансформированных клеток Interleukin-24 — selective inductor of death malignant transformed cells Article published earlier |
| institution |
Digital Library of Periodicals of National Academy of Sciences of Ukraine |
| collection |
DSpace DC |
| title |
Интерлейкин-24 — селективный индуктор гибели злокачественно трансформированных клеток |
| spellingShingle |
Интерлейкин-24 — селективный индуктор гибели злокачественно трансформированных клеток Бережная, М.Н. Лекция |
| title_short |
Интерлейкин-24 — селективный индуктор гибели злокачественно трансформированных клеток |
| title_full |
Интерлейкин-24 — селективный индуктор гибели злокачественно трансформированных клеток |
| title_fullStr |
Интерлейкин-24 — селективный индуктор гибели злокачественно трансформированных клеток |
| title_full_unstemmed |
Интерлейкин-24 — селективный индуктор гибели злокачественно трансформированных клеток |
| title_sort |
интерлейкин-24 — селективный индуктор гибели злокачественно трансформированных клеток |
| author |
Бережная, М.Н. |
| author_facet |
Бережная, М.Н. |
| topic |
Лекция |
| topic_facet |
Лекция |
| publishDate |
2014 |
| language |
Russian |
| container_title |
Онкологія |
| publisher |
Інститут експериментальної патології, онкології і радіобіології ім. Р.Є. Кавецького НАН України |
| format |
Article |
| title_alt |
Interleukin-24 — selective inductor of death malignant transformed cells |
| description |
В обзоре проанализированы современные данные о структуре, продуцировании
и биологических эффектах интерлейкина-24 (IL-24). Мультифункциональность
этого цитокина, в частности его уникальная способность
тормозить опухолевый рост, повреждать злокачественно трансформированные
клетки, не влияя на нормальные, обусловила его активное изучение.
Показано, что повреждающее действие IL-24 осуществляется посредством
широкого диапазона механизмов, включающего различные формы
апоптоза и аутофагии, ингибицию ангиогенеза, торможение миграции
и метастазирования опухолевых клеток, влияние на стволовую раковую
клетку, иммунологические механизмы. В равной степени важно, что воздействие
IL-24 позволяет преодолеть опухолевую резистентность к химио-
и радиотерапии.
The review analyzes the modern data on
the structure, production and biological effect of interleukin-24
(IL-24). Multifunctionality of the cytokine,
in particular, its unique ability to inhibit tumor growth,
damage malignant transformed cells without affecting
normal, resulted in its active research. It is shown that
the damaging effect of IL-24 is carried out through
a wide range of mechanisms, including various forms
of apoptosis and autophagy, the inhibition of angiogenesis
inhibition of migration and metastasis of cancer
cells, effect on cancer stem cell, immunological mechanisms.
Equally important that the influence of IL-24 allows
to overcome the tumor resistance to chemotherapy
and radiotherapy.
|
| url |
https://nasplib.isofts.kiev.ua/handle/123456789/137667 |
| citation_txt |
Интерлейкин-24 — селективный индуктор гибели злокачественно трансформированных клеток / Н.М. Бережная // Онкологія. — 2014. — Т. 16, № 2. — С. 130-142. — Бібліогр.: 104 назв. — рос. |
| work_keys_str_mv |
AT berežnaâmn interleikin24selektivnyiinduktorgibelizlokačestvennotransformirovannyhkletok AT berežnaâmn interleukin24selectiveinductorofdeathmalignanttransformedcells |
| first_indexed |
2025-11-26T10:04:08Z |
| last_indexed |
2025-11-26T10:04:08Z |
| _version_ |
1850618401144176640 |
| fulltext |
ОНКОЛОГИЯ • Т. 16 • № 2 • 2014
ЛЕК цИЯ
130
В 90-х годах прошлого столетия большой груп-
пой исследователей (P. Fisher, H. Jiang, M. Sauane,
I. Lebedeva, P. Gupta и др.) на основе гибридизации
библиотеки cДНК из клеток меланомы человека,
в том числе обработанных INFβ и мезерином (ин-
гибитор протеиназы С), был идентифицирован ген
Mda-7, а затем выделен контролируемый им белок.
В последующем продукт гена Mda-7 был назван ин-
терлейкином (IL)-24 [1–5]. В настоящее время IL-24
классифицирован как член суперсемейства IL-10,
в которое также входят IL-19, -20, -22, -26 и субсе-
мейство IL-28 (IL-28A, -28B и -29) [6].
структура, рецепторы, продуценты. IL-24 имеет
от 20 до 30% структурной гомологии по аминокислот-
ному составу с IL-10, -19, -20 -22, наибольшее сход-
ство — с IL-20, что проявляется не только в струк-
турной близости, но и в способности активировать
одни и те же сигнальные пути, общностью ряда био-
логических (например активное влияние на керати-
ноциты) и иммуномодулирующих эффектов. Ген,
контролирующий экспрессию IL-24, подобно генам
IL-10, -19, -20 и -22, высоко консервативен и распо-
ложен в 1q32–33-й хромосоме рядом с большой груп-
пой меланомодифференцировочных генов, которые
участвуют в различных процессах регуляции кле-
ток [3–5]. В связи с особыми свойствами гена IL-24
(супрессия опухолевого роста) он был определен как
супрессорный [3]. IL-24 состоит из 206 аминокислот
и в зрелой форме представляет собой фосфорилиро-
ванный гликопротеин с молекулярной массой око-
ло 28 кД [1, 2]. Белок, подобный mda-7/IL-24, вы-
явлен также у мышей и назван FISP; секретируется
Th2-лимфоцитами (Th2-Лф) и имеет 69% структур-
ной гомологии с IL-24 человека, однако роль FISP
у мышей не совсем ясна [7].
Основные продуценты IL-24 (рис. 1): Th1-лим-
фоциты (Th1-Лф), активированные макрофаги,
В-лимфоциты (B-Лф), эндотелиальные клетки, ден-
дритные клетки (ДК), активированные моноциты,
тучные клетки [9, 10]. Процесс повышения IL-24
в клетках-продуцентах, в частности Th1-Лф, про-
исходит при кооперации транскрипционных фак-
торов STAT-6 и JUN [11].
Эффекты IL-24 реализуются через два гетероди-
мерных рецепторных комплекса — IL-20R1/IL-20R2
и IL-22R1/IL-20R2; связывание с обоими комплек-
сами приводит к активации STAT-3, что характер-
но и для других членов этого семейства. Связывание
с рецепторным комплексом IL-20R1/IL-20R2 могут
осуществлять и такие члены семейства, как IL-19,
-20, а с IL-22R1/IL-20R2 — IL-20 [8]. Указанные ре-
цепторы экспрессируют клетки легких, кожи (кера-
тиноциты), предстательной железы, яичников, ти-
муса, селезенки и др. [7].
биологические эффекты. Подобно другим членам
суперсемейства, IL-24 характеризуется большим раз-
нообразием биологических эффектов. Практически
сразу же после его идентификации было показано,
что он обладает уникальной способностью, которая
не присуща ни другим членам суперсемейства IL-10,
ни другим IL, известным в настоящее время. Речь идет
о способности селективно тормозить рост и индуци-
ровать гибель только злокачественных клеток (ЗлК),
не оказывая влияния на нормальные. Это уникальное
свойство IL-24 не могло не вызвать вопроса, чем имен-
но оно обусловлено и не связано ли с уникальностью
структуры данного IL. Оказалось, что существует связь
между net-гликозилированием, стабильностью и ак-
тивностью этого цитокина. В отличие от других членов
семейства IL-10, IL-24 должен быть гликозилирован,
ИНТЕРЛЕЙКИН-24 —
СЕЛЕКТИВНЫЙ ИНДУКТОР
ГИБЕЛИ ЗЛОКАЧЕСТВЕННО
ТРАНСФОРМИРОВАННЫх
КЛЕТОК
В обзоре проанализированы современные данные о структуре, продуциро-
вании и биологических эффектах интерлейкина-24 (IL-24). Мультифунк-
циональность этого цитокина, в частности его уникальная способность
тормозить опухолевый рост, повреждать злокачественно трансформи-
рованные клетки, не влияя на нормальные, обусловила его активное изу-
чение. Показано, что повреждающее действие IL-24 осуществляется по-
средством широкого диапазона механизмов, включающего различные фор-
мы апоптоза и аутофагии, ингибицию ангиогенеза, торможение миграции
и метастазирования опухолевых клеток, влияние на стволовую раковую
клетку, иммунологические механизмы. В равной степени важно, что воз-
действие IL-24 позволяет преодолеть опухолевую резистентность к хи-
мио- и радиотерапии.
Н.М. Бережная
Институт экспериментальной
патологии, онкологии
и радиобиологии
им. Р.Е. Кавецкого
НАН Украины
Ключевые слова:
интерлейкин-24 (IL-24),
противоопухолевое действие,
иммуномодуляция, апоптоз,
аутофагия, ангиогенез,
миграция, метастазирование,
химиорезистентность.
ЛЕК цИЯ
131ОНКОЛОГИЯ • Т. 16 • № 2 • 2014 131
что обеспечивает его растворимость и биологическую
активность. Кроме того, IL-24, по сравнению с други-
ми IL своего суперсемейства, отличается особенностя-
ми дисульфидного перераспределения [12].
Избирательная способность индуцировать гибель
ЗлК была подтверждена параллельным исследовани-
ем большого количества культур, полученных из раз-
личных нормальных тканей, а также ЗлК, выделен-
ных из различных опухолей (таблица) [7]. Следует
обратить особое внимание на то, что антипролифе-
ративный эффект IL-24 проявляется не только в от-
ношении ЗлК, но и клеток, для которых характерна
выраженная пролиферация при другой патологии.
Например, при образовании келлоидов фибробла-
сты начинают активно пролиферировать; трансфек-
ция гена IL-24 приводила к изменению митотическо-
го цикла и гибели таких клеток без влияния на нор-
мальные фибробласты [13].
Таблица
Влияние IL-24 на различные нормальные
и трансформированные клетки (по P. Gupta, 2006)
Отсутствие эффекта роста Торможение роста
Эпителиальные клетки молочной
железы (HuMEC)
Карцинома молочной железы
Эпителиальные клетки предста-
тельной железы (HuPEC)
Карцинома предстательной железы
Меланоциты (NHuMel) Меланома
Клетки эпителия бронхов (HNBE) Рак легкого
Астроциты (PHFA) Мультиформная глиобластома
Фибробласты кожи (МJ90) Остеосаркома
Фибробласты кожи (HF) Карцинома кишки
Фибробласты легких (NHLF) Назофарингеальная карцинома
Эндотелиальные клетки (HuVEC) Карцинома поджелудочной железы
Эпителиальные клетки почек Карцинома шейки матки
Мезотелиальные клетки Карцинома яичника
Способность IL-24 селективно повреждать ЗлК
стала доминирующей в оценке его биологических
эффектов и поэтому не случайно у отдельных ис-
следователей возник вопрос: является ли он клас-
сическим цитокином или его следует рассматривать
как белок с выраженным супрессирующим влия-
нием на опухоль? В настоящее время не вызыва-
ет сомнений, что IL-24 — активный иммуномоду-
лятор, который в равной степени обладает и свой-
ствами белка, супрессирующего злокачественный
рост [14]. Можно говорить о следующих путях вли-
яния IL-24 на систему иммунитета.
иммуномодулирующее действие IL-24 особен-
но наглядно проявляется в том, что он является ак-
тивным участником системы цитокиновой регуля-
ции. Так, IL-2, -7, -15, TNFα, GM-CSF стимулируют
экспрессию мРНК IL-24, а цитокины, продуцируе-
мые Th2-Лф, и интерфероны — секрецию этого бел-
ка клетками периферической крови [15]. Продуци-
рование IL-24 Th1-Лф ингибируется IL-10. В свою
очередь IL-24 проявляет антагонистическую актив-
ность в отношении IL-10 [16]. Выяснилось также,
что IL-24 может ингибировать продукцию IL-6 [17].
Перечисленные факты свидетельствуют, что IL-24
включен в регуляцию баланса синтеза IL. В то же
время растворимая форма IL-24 дозозависимо уси-
ливает секрецию TNFα и IL-6 моноцитами перифе-
рической крови человека, что позволяет рассматри-
вать его как иммуномодулятор моноцитов [8, 18, 19].
регуляция активности в-лф. IL-24 проявляет себя
и в качестве регулятора активности В-Лф: при добав-
лении в культуру клеток этой субпопуляции он уси-
ливает дифференцировку В-Лф в плазматические
рис. 1. Иммуномодулирующие эффекты IL-24. Дк — дендритные клетки, Мф — макрофаги, Эк — эндотелиальные клетки
ОНКОЛОГИЯ • Т. 16 • № 2 • 2014
ЛЕК цИЯ
132
клетки и клетки памяти, активирует рецептор
В-Лф (BCR), усиливает пролиферацию клеток, экс-
прессирующих CD40, и рассматривается как важ-
ный фактор дифференцировки В-Лф в Т-зависимые
антигены [20].
Для формирования иммунологического ответа
крайне важна способность IL-24 усиливать антиген-
презентирующую способность дК, что проявляется
в усилении их функциональной активности и экс-
прессии многих активационных молекул [21, 22].
Влияние на активность антигенпрезентирующих
клеток подтверждается тем, что после обработки-
IL-24 мононуклеаров периферической крови уси-
ливается продукция IL-6, IFNγ, IL-1β, GM-CSF,
которые активируют способность соответствую-
щих клеток усиливать презентацию антигена [23].
IL-24 является важным регулятором функций
эпидермиса: активно включается в репарационные
процессы, ингибирует пролиферацию и миграцию
кератиноцитов в условиях воспаления; при его недо-
статке (опыты на мышах) повышается летальность,
развивается гиперплазия эпидермиса, нарушает-
ся дифференцировка кератиноцитов [18]. В связи
с влиянием на кератиноциты интересны и новые
данные о том, что непосредственный контакт ак-
тивированных Т-Лф с тучными клетками приво-
дит к выделению различных медиаторов, включая
IL-24, что особенно выражено в участках псориати-
ческих повреждений. В связи с этим предполагает-
ся, что продукция IL-24 при псориазе — механизм,
с помощью которого тучные клетки включаются
в хронические воспалительные заболевания кожи,
что сопровождается фосфорилированием и актива-
цией STAT3 в кератиноцитах [24].
IL-24 может проявлять себя и как фактор имму-
нологической защиты против инфекций, что пока-
зано на различных моделях (вирулентный штамм
S. typhimurium, некоторые токсинообразующие бак-
терий и др.). Выявлено, что иммуномодулирую-
щие эффекты IL-24 распространяются не только
на упомянутые выше клетки иммунной системы,
но и на нейтрофилы и CD8+Т-Лф. На модели ин-
фекции S. typhimurium у мышей показано, что экзо-
генный IL-24 оказывает эффект защиты и стиму-
лирует нейтрофилы к продуцированию NO, IL-12
и INFγ, а также активирует CD8+Т-Лф как in vivo,
так и in vitro [21]. Весьма вероятно, что IL-24 может
выполнять защитную роль и в процессе эмбриоге-
неза в условиях воздействия различных микробных
агентов [25].
По мере изучения IL-24 становятся явными его
раннее неизвестные свойства. Так, в опытах на мо-
дели рака молочной железы крыс показано, что
IL-24 ингибирует продукцию IL-6 и выполняет
нейропротекторную роль; эффект сопровождается
усилением секреции β-эндорфина, который входит
в эндогенную опиоидную систему [17].
Таким образом, IL-24 в равной степени может
рассматриваться как цитокин с иммуномодулиру-
ющим действием и способностью избирательно ин-
дуцировать гибель ЗлК (см. рис. 1). В связи с этим
возникает принципиальный вопрос: какие условия
необходимы для осуществления общебиологическо-
го действия IL-24, а какие — для индукции клеточ-
ной смерти? К ответу на этот вопрос нас приближает
точка зрения P. Gupta, I. Lebedeva, Р. Fisher и соав-
торов. В соответствии с ней конечный эффект IL-24
зависит от его концентрации: физиологический
уровень контролирует клеточный рост и реализует
иммуномодулирующий эффект в условиях нормы,
а выраженное повышение уровня IL-24 индуциру-
ет гибель клетки [7] (рис. 2).
Противоопухолевое действие. Способность IL-24
селективно индуцировать повреждение ЗлК нашла
убедительные подтверждения при изучении различ-
ных опухолей человека и животных. Общая оцен-
ка результатов этих исследований свидетельству-
ет об их идентичности и отсутствии противоречий.
Перечень опухолей, в отношении которых зареги-
стрировано повреждающее действие IL-24, очень ве-
лик: меланома, рак яичника, предстательной желе-
зы, легкого, молочной железы, желудка, инвазивная
мультиформная глиобластома, ларингокарцинома,
остеосаркома, глиомы и др. [26–35].
При общей оценке IL-24 как селективного ин-
дуктора гибели ЗлК объективность обязывает
и к упоминанию единичных работ, авторы которых
располагают другими данными. Продемонстрирова-
но, что IL-24 существенно увеличивает экспрессию
ММР-7 и усиливает рост клеток плоскоклеточной
карциномы кожи. Авторы не сомневаются в проти-
воопухолевой активности IL-24 в отношении дру-
гих солидных опухолей, однако полагают, что IL-24
может быть мишенью для терапии плоскоклеточной
карциномы кожи [36]. Показно также, что под воз-
действием IL-24 в большинстве клеточных линий
меланомы кожи не происходит повреждения кле-
ток; только в клетках трех линий, экспрессирую-
щих рецептор IL-24, отмечено их незначительную
гибель. Приведенные данные послужили основа-
нием для вывода, что главная биологическая роль
IL-24 состоит в физиологической регуляции клеток
дермы [37]. Такое заключение не в полной мере убе-
дительно, так как приведенные результаты не сопо-
ставимы с объемом исследований авторов, которые
придерживаются иной точки зрения.
Констатация бесспорной способности индуци-
ровать гибель ЗлК вызвала большой интерес к изуче-
нию механизмов противоопухолевого действия Il-24.
Оказалось, что такое действие осуществляется с по-
мощью различных механизмов, однако независимо
от пути гибели клетки изменения в ней начинаются
с развития ретикулоэндотелиального стресса (РЭС).
В настоящее время можно говорить о следующих ос-
новных механизмах IL-24-индуцированного тормо-
жения опухолевого роста: апоптозе, аутофагии, ин-
гибировании ангиогенеза, торможении миграции
ЗлК и метастазирования, влиянии на стволовые
ЛЕК цИЯ
133ОНКОЛОГИЯ • Т. 16 • № 2 • 2014 133
опухолевые клетки, индукции иммунологических
противоопухолевых механизмов.
Изучение апоптоза (Ап) под влиянием IL-24,
проведенное при исследовании различных опухо-
лей, показало, что последний способен индуци-
ровать различные сигнальные пути, которые чаще
всего обусловливают I тип клеточной смерти (рис.
3). Несмотря на то что в клетках различных опухо-
лей могут преобладать отдельные механизмы Ап,
во многих случаях клеточная смерть связана с ак-
тивацией каспаз-9, -3 и цитохрома С [38]. Апопто-
тические сигналы начинаются с митохондрий, уве-
личивают проницаемость их мембран, что приводит
к выделению проапоптотических белков (цитохром
С, Smac, Omk) в цитоплазму. Цитохром С вместе
с фактором, активирующим апоптотическую про-
теазу (Apaf-1), индицирует каскад каспаз и экспрес-
сию проапоптотических белков — Bax, Bak, Bid,
Bim, Bad, Noxa, Puma, среди которых основную роль
играют Bak и Bax [39].
Развитие Ап под влиянием IL-24 может быть
проиллюстрировано следующими примерами. Зна-
чительное число работ отражает изучение влия-
ния IL-24 на клетки рака молочной железы. Уста-
новлен ряд важных фактов: 1) IL-24 вызывает се-
лективный Ап клеток рака молочной железы; 2)
в системах in vitro и in vivo с использованием nude-
мышей показано, что введение Ad.IL-24 приво-
дит практически к полной иррадикации как пер-
вичных, так и метастазирующих опухолей; 3) дей-
ствие IL-24 происходит при активации Jak и STAT,
а передача сигнала осуществляется через гетеро-
димерный рецепторный комплекс IL-20R1/IL-
20R2 [8, 26]. Последнее подтверждено данными
об ослаблении влияния IL-24 при введении ан-
тител против IL-20R1 [16]. Введение Ad.IL-24
на фоне РЭС сопровождается развитием следую-
щих процессов: фосфорилирования R-подобной
протеинкиназы (PERK), снижения ERK1/2
и Akt-фосфорилирования, активации JNK1/2
и р38 MAPK, шаперонов и др., которые приводят
к усилению экспрессии проапоптотических бел-
ков [7]. Следует добавить, что введение Ad.IL-24
тормозит подвижность и миграцию ЗлК. В кли-
нических иследованиях на основании иммуноги-
стохимического анализа опухолей больных отме-
чено выраженное снижение уровня транскрипта
IL-24 при раке молочной железы; степень сниже-
ния коррелировала с неблагоприятным прогнозом
и низкой выживаемостью [41].
Действие Ad.IL-24 при аденокарциноме желуд-
ка (опыты in vitro и in vivo) сопровождалось разви-
тием Ап, сочеталось с торможением ангиогенеза,
ослаблением миграции ЗлК, митохондриальной
дисфункцией, активацией каспаз, а также генера-
цией ROS — кислородных радикалов [32]. Тормо-
жение роста, отмеченное и при исследовании кле-
ток карциномы гортани, сочеталось с усилением
экспрессии проапоптотических молекул и акти-
вацией каспазы-3. Параллельное изучение нор-
мальных клеток эпителия гортани и ЗлК выявило
интересный факт: экспрессия проапоптотических
молекул и активация каспазы-3 не оказывала влия-
ния на рост нормальных клеток (свидетельство се-
лективной ингибиции роста клеток под влиянием
Ad.IL-24) [35].
рис. 2. Эффекты IL-24 при различных уровнях его продуцирования
ОНКОЛОГИЯ • Т. 16 • № 2 • 2014
ЛЕК цИЯ
134
Много исследований проведено на клетках ме-
ланомы. Факт избирательной индукции Ап под вли-
янием IL-24 подтвержден многократно. Отмечено,
что IL-24 вызывает изменения на различных уров-
нях, включая генетический. В частности, проис-
ходит увеличение экспрессии генов, кодирующих
белки GADD (grouth arrest and DNA damange), что
сопровождается увеличением р38 MAPK и последу-
ющим Ап [26, 27, 40].
Развитие РЭС с нарушением баланса про- и ан-
тиапоптотических молекул оказалось характерным
и для клеток рака предстательной железы. Одна-
ко при раке данной локализации в Ап включается
еще одна антиапоптотическая молекула — Mcl-1
(mieloid cell leukemia-1), что приводит к последую-
щему усилению экспрессии Bax, накоплению цера-
мидов (С16, С29, С24:1), которые рассматривают как
ключевой медиатор IL-24-зависимой гибели клеток
рака предстательной железы [29, 30].
Избирательное повреждение под влиянием IL-24
ЗлК выявлено и в различных линиях глиом, а транс-
фекция Ad.IL-24 в эти клетки индуцирует РЭС
(с участием каспаз-2, -4) и активацию различных
проапоптотических путей, которые в конечном ито-
ге концентрируются в митохондриях. Авторы пред-
полагают, что в этих случаях изменяется экспрессия
про- и антиапоптотических молекул (Bcl-2, Bcl-x,
Bak, Bax, APO2/TRAIL и др.), происходит инакти-
вация ERK1/2, активация JAK1–3, инактивация ре-
тикулоэндотелиального белка — шаперона и др. [42].
Выраженный Ап под влиянием IL-24 отмечен
и при других опухолях (ларингокарцинома, остео-
саркома, рак мочевого пузыря), что нередко сочета-
лось с другими противоопухолевыми механизмами
IL-24 — антиангиогенным действием, ослаблени-
ем миграции на фоне экспрессии проапоптотиче-
ских молекул [33, 34, 43].
Появились данные, которые позволяют утверж-
дать об определенной независимости Ап клеток не-
которых опухолей от ряда супрессорных генов (р53,
INK4a и др.). При изучении гепатокарциномы вы-
явлено, что под влиянием IL-24 ингибиция мета-
стазирования и ангиогенеза связана со снижени-
ем экспрессии генов, контролирующих STAT-3,
MMP-2, VEGF, TGFβ; выраженный антимета-
статический эффект Ad.IL-24 усиливался при его
комбинации с доксорубицином [31]. К аналогич-
ному результату при изучении гепатокарциномы
приходят и другие авторы: торможение роста опу-
холи и ингибицию метастазирования отмечали
на фоне снижения экспрессии генов, контроли-
рующих STAT-3, MMP-2, VEGF, FGFβ; развитие
Ап в этих случаях авторы связывают с повышени-
ем проницаемости мембран, выделением цитохро-
ма С и др., что особенно выражено при сочетанном
введении Ad.IL-24 и Bax [44, 45].
Перечень механизмов повреждающего действия
IL-24 пополняется новыми данными. Так, наряду
с геном этого цитокина в гибели клетки может при-
нимать участие ген SARI (супрессор АР-1), регулиру-
емый IFNβ; эта регуляция осуществляется посттран-
скрипционно; ингибиция SARI приводит к развитию
резистентности [46]. В развитии Ап значительную
роль играет SIR (Sigma I receptor), который взаимо-
действует с шапероном и участвует в гибели клетки.
Значение SIR в Ап как активного участника специ-
рис. 3. Возможные механизмы Ап различных опухолевых клеток под влиянием IL-24
ЛЕК цИЯ
135ОНКОЛОГИЯ • Т. 16 • № 2 • 2014 135
фической цитотоксичности IL-24 для ЗлК показана
при исследовании линий различных опухолей [47].
Наряду с Ап гибель ЗлК может происхо-
дить по II типу запрограммированной клеточной
смерти (PCD), который известен как аутофагия
и представляет собой катаболический процесс, со-
провождающийся снижением функций клеток, раз-
витием стресса, изменениями ДНК и органелл [48].
Следует обратить внимание, что аутофагия может
проявляться в различных формах и выполнять как
защитную, так и повреждающую функцию, что объ-
ясняет, почему она характерна для различных фи-
зиологических и патологических процессов [48].
Особенно важна роль аутофагии для элиминации
ЗлК, а снижение ее активности приводит к разви-
тию многих опухолей. Как правило, аутофагия на-
чинается на фоне РЭС, который может быть инду-
цирован многими патологическими состояниями
(воспаление, гипоксия, рак), а также нарушени-
ем питания. Если учесть, что воспаление и гипок-
сия — практически постоянные спутники злокаче-
ственной трансформации, становится очевидным,
что для развития аутофагии создается особенно бла-
гоприятный фон. При этом не менее важное значе-
ние имеет и нарушение метаболизма клетки, кото-
рому во многом способствуют химио- и радиоте-
рапия, применяемые у больных онкологического
профиля [49, 50].
Аутофагия ЗлК начинается с накопления ос-
новного субстрата этого процесса — белка р62, что
приводит к активации NF-kB и способствует раз-
витию резистентности, а также гипоксии, обуслов-
ленной стрессом. В дальнейшем наступает наруше-
ние регуляции в митохондриях, повышается уровень
ROS и др. [51]. Комплекс этих процессов позволя-
ет рассматривать аутофагию как дефект хромосом-
ного метаболизма [52].
Одну из ключевых ролей играет белок
Beclin-1 (Atg6), в частности его С-терминальный
участок, который после расщепления каспазой мо-
жет вызывать Ап митохондрий [50]. Схематически
развитие аутофагии можно представить следующим
образом: 1) накопление аутофагосом, образующихся
из мембранных везикул, и повышение их активно-
сти; 2) появление аутолизосом; 3) образование фа-
гопор [53]. Действие IL-24 приводит к РЭС, отще-
плению N-терминального остатка Beclin-1, расще-
плению калпаина и развитию аутофагии, которая
может переходить в Ап [49]. Beclin-1 действует как
опухолевый супрессор, поэтому нарушение на уров-
не гена этого белка, а также снижение его активно-
сти приводят к развитию рака легкого, гепатоцел-
люлярной карциномы, лимфом, снижению выжи-
ваемости больных с этими опухолями.
Значение макроаутофагии особенно ярко про-
является при недостаточной активности таких про-
апоптотических белков, как Bax и Bak, что может
быть охарактеризовано как первичный клеточный
путь деградации долгоживущих белков [39, 49, 54].
В заключение краткой информации об аутофа-
гии ЗлК необходимо отметить, что аутофагия и Ап —
процессы, которые нередко взаимосвязаны: в одних
случаях они развиваются одновременно, в других —
последовательно. H. Hamed и соавторы в опытах
с различными вирусными векторами при введении
IL-24 в сочетании с ингибитором гистондиацетила-
зы в клетки рака почки и многоформной глиобла-
стомы отмечали торможение роста ЗлК. В таких ус-
ловиях происходит усиление и пролонгирование Ап
со снижением экспрессии апоптотического белка
BCL-XL и активацией CD95, а также развитие ауто-
фагии при увеличении фосфорилирования PERK,
синтазы-6, генерации ROS и Са2
+ [55, 56]. Возмож-
ность параллельного развития аутофагии и Ап на-
блюдали и другие авторы, которые использова-
ли обработку клеток глиомы IL-24 и глютатион-S-
трансферазой [57]. Введение плазмиды ДНК IL-24
в клетки глиомы сопровождалось выраженным тор-
можением роста опухоли, преодолением радиоре-
зистентности и восстановлением чувствительно-
сти к темозоломиду. Авторы полагают, что такой
эффект — результат инициации Ап и аутофагии:
в первом случае возникают экспрессия проапопто-
тических молекул и стимуляция каспазы-3, а во вто-
ром — активация PERK и GADD153 [58].
Возможность последовательной смены «аутофа-
гия → Ап» отмечали при сочетании введения IL-24
и препарата В1–97C1 (sabutoclax) в клетки колорек-
тального рака. Авторы предполагают, что указанный
эффект обусловлен усилением IL-24-зависимой ци-
тотоксичности к действию препарата В1–97C1, по-
вышением экспрессии и активности проапоптоти-
ческих молекул Bax и Bak [59]. Указано также, что
именно IL-24 при раке предстательной железы осу-
ществляет переключение аутофагии на Ап [60].
Бесспорная роль аутофагии в гибели ЗлК не яв-
ляется универсальной, так как существуют усло-
вия, при которых аутофагия может способствовать
и выживаемости ЗлК, что отмечают при дефиците
питания [38].
Одним из важных механизмов противоопухоле-
вого действия IL-24 является его способность инги-
бировать ангиогенез, что проявляется торможением
продуцирования ангиогенных факторов, снижением
плотности сосудов, ослаблением васкуляризации.
Такие данные получены на различных моделях опу-
холевого роста (рак молочной железы, легкого, гепа-
токарцинома, ларингокарцинома и др.). Примером
могут служить следующие исследования. На модели
рака легкого при введении IL-24 выявлены: инги-
биция дифференцировки эндотелиальных клеток,
их миграция, снижение васкуляризации, плотно-
сти сосудов и уровня гемоглобина — эффекты, ко-
торые реализуются через IL-22R, что дало основа-
ние рассматривать IL-24 как потентный антиангио-
генный цитокин [61]. В большинстве случаев IL-24
ингибирует продуцирование VEGF, что сочетается
со снижением плотности микрососудов и тормо-
ОНКОЛОГИЯ • Т. 16 • № 2 • 2014
ЛЕК цИЯ
136
жением других проангиогенных факторов, — фак-
ты, отмеченные при изучении ларингокарциномы
и рака молочной железы мыши [62, 63]. Ингибиру-
ющее действие IL-24 на ангиогенез, в частности экс-
прессию мРНК VEGF, сочеталось и со снижением
уровня IL-8, что было показано на модели карци-
номы молочной железы мыши [64]. В опытах с эм-
брионами цыпленка, а затем на модели рака желудка
(клетки линии SGC700) показано, что IL-24 инги-
бирует образование капилляров — факт, положен-
ный в основу заключения, что IL-24 может быть ис-
пользован для лечения рака желудка [65].
Влияние IL-24 активно выражено и в отноше-
нии лимфоангиогенеза, что сопровождается сни-
жением метастазирования путем влияния на ми-
грацию ЗлК и их передвижение по лимфатическим
узлам. Такие данные были получены при введении
клеток рака молочной железы человека бестимус-
ным мышам. Снижение уровня продукции IL-24
сопровождалось увеличением экспрессии лимфо-
ангиогенных маркеров [66]. Антиангиогенное дей-
ствие IL-24 нередко сочетается и с его иммуномо-
дулирующими эффектами, в частности влиянием
на хемокины и иммунологические процессы, ука-
занные выше [67, 38]. Механизм антиангиогенного
действия IL-24 и sIL-24 иллюстрирует рис. 4.
Следует обратить внимание, что эффект некото-
рых антиангиогенных препаратов также связывают
с IL-24. Например, на модели рака молочной желе-
зы мыши (4Т1) было показано, что противоопухо-
левое действие различных форм токотриенола обу-
словлено его способностью увеличивать экспрессию
мРНК IL-24. Эффект торможения роста опухоли со-
четался с антиангиогенным действием [64].
Спектр влияний IL-24 включает и активное дей-
ствие на миграцию, инвазию и метастазирование ЗлК,
что отмечено при исследовании клеток различных
опухолей. В опытах с клетками меланомы человека
показано, что IL-24 ингибирует инвазию различны-
ми путями: снижением адгезии и активности NF-kB,
экспрессии ICAM-1, ММР-2/9 [68]. Эффект тор-
можения наблюдался и при исследовании гепато-
целлюлярной карциномы, что сопровождалось по-
вышением экспрессии Е-кадгерина [69]. Сниже-
ние миграции ЗлК связывают с участием рецептора
интегрина, что показано на клетках различных ли-
ний (Hela, ACHN, HepG2, A549); торможение ми-
грации влекло за собой также ингибицию проли-
ферации [70].
Способность тормозить миграцию, инвазию
и снижать уровень метастазирования проявляет-
ся в отношении не только первичных опухолей,
но и метастазирующих, что показано на клетках не-
мелкоклеточного рака легкого [71]. Снижение ми-
грации отмечено и при влиянии рекомбинантного
IL-24 на клетки рака молочной железы (линия MDA
MB-231) в системах in vitro [41].
рис. 4. Механизм антиангиогенного действия IL-24 и sIL-24
ЛЕК цИЯ
137ОНКОЛОГИЯ • Т. 16 • № 2 • 2014 137
Исследователи изучают механизмы торможения
миграции и метастазирования под влиянием IL-24.
Ингибирующая активность последнего осуществля-
ется путем влияния на Akt и торможения взаимо-
действия CXCR4/CXCL12, которое является необ-
ходимым для инвазии и метастазирования. В связи
с этим обоснован вывод, что ингибиция CXCR4 —
обязательное условие для предотвращения метаста-
зирования [72].
Рассматривая механизмы противоопухолевого
действия IL-24, нельзя обойти вниманием и воз-
можность его влияния на стволовые опухолевые
клетки. Этот аспект представляется очень важ-
ным, так как резистентность к лекарственным
препаратам может развиваться на уровне именно
этих клеток [73]. Подтверждением тому могут быть
пока еще не многочисленные, но уже убедитель-
ные данные. Обработка Ad.IL-24 стволовых кле-
ток рака молочной железы с характерным феноти-
пом показала, что IL-24 влияет не только на ЗлК,
но и на стволовые раковые клетки, что во многом
повышает эффективность [38]. В генномодифици-
рованных раковых стволовых клетках отмечены Ап,
развитие РЭС, снижение пролиферации и супрес-
сия сигнального пути Wnt/b-катенин. Указанный
сигнальный путь авторы рассматривают как один
из основных путей влияния IL-24 на стволовые
раковые клетки; подчеркивается, что аналогич-
ные изменения в нормальных стволовых клетках
при действии IL-24 отсутствовали [74]. Методом
генной инженерии из IL-24 получена мультифунк-
циональная молекула — SM7L. В системах in vivo
и in vitro на примере клеток мультиформной гли-
омы показана способность этой молекулы влиять
на стволовую клетку [75].
Несомненного внимания заслуживают данные,
полученные при исследовании астроцитозависи-
мых стволовых клеток. Генноинженерная моди-
фикация IL-24 дала возможность получить плаз-
миду ДНК, введение которой в клетки различных
линий глиомы приводило к развитию Ап, незави-
симого от р53 [58].
Торможение роста опухоли во многих случа-
ях связано также с активацией иммунологических
механизмов. В первую очередь это объясняется тем,
что IL-24 выполняет функции, характерные для ме-
диаторов Th1-Лф [76]. Например, обработка моно-
цитами периферической крови больных IL-24 уси-
ливала продукцию IL-6, IFNγ, TNFα, IL-1β, IL-12
и GM-CSF; перечисленные IL являются потентны-
ми иммуномодуляторами, могут активировать анти-
генпрезентирующие клетки, усиливая распознава-
ние опухолевых антигенов [15, 23].
Il-24 в преодолении резистентности к химиопре-
паратам (хП). Активное изучение IL-24 показа-
ло, что он обладает еще одной важной особенно-
стью — способностью повышать, а нередко и воз-
вращать чувствительность ЗлК к ХП. В реализации
этой способности IL-24 занимает приоритетное ме-
сто среди других IL [77]. Такая способность IL-24
зарегистрирована в отношении различных опухо-
лей: рака желудка, поджелудочной железы, яич-
ника, меланомы, различных сарком и др. Ана-
лиз соответствущих данных свидетельствует, что,
во-первых, эта способность IL-24 осуществляется
с участием различных механизмов, во-вторых, от-
дельные из них доминируют в зависимости от осо-
бенностей ЗлК.
Несмотря на новизну вопроса, представля-
ется возможным выделить несколько механиз-
мов, с помощью которых IL-24 участвует в пре-
одолении чувствительности к ХП. 1) Снижение
экспрессии MDR (исследовали клетки колорек-
тального рака, резистентные к доксорубицину
(SW620/Dox) и экспрессирующие P-gp), что со-
провождалось увеличением продуцирования ROS
и снижением базального митохондриального по-
тенциала [78]. Восстановление чувствительно-
сти (in vivo и in vitro) отмечено и при исследова-
нии MDR-положительных клеток рака желудка
(сублиния SGC7901); под влиянием IL-24 усили-
валась чувствительность к флуороурацилу, док-
сорубицину и метотрексату [79, 80]. 2) Увели-
чение накопления препаратов под воздействи-
ем IL-24 сопровождалось усилением экспрессии
P-gp и глутатиона в клетках глиомы (U87), рези-
стентных к цисплатину, с усилением цитоток-
сического действия [81]. 3) Стимуляция комплек-
са процессов — снижение экспрессии белков, участву-
ющих в формировании резистентости ( MDR-1, LRP,
MRP-1), и подавление активации AP-1 и NF-kB
с восстановлением чувствительности к флуоро-
урацилу и доксорубицину, что показано при ис-
следовании клеток меланомы и гапатокарцино-
мы [82]. 4) Индукция продуцирования ROS и мо-
дуляция экспрессии про- и антиапоптотических
молекул в клетках рака предстательной железы,
поджелудочной железы с первичной и приобре-
тенной резистентностью к цис платину, паклитак-
селу и камптотецину[83]. 5) Способность индуци-
ровать CD95-зависимый Ап при одновременном
введении IL-24 вместе с цисплатином, что сопро-
вождалось усилением эффекта последнего, повы-
шением экспрессии Bax и JNK-2, которое отме-
чали при исследовании клеток рака яичника [84].
6) Комбинация Ad.IL-24 с ХП (например доксо-
рубицином) усиливает антиметастатический эф-
фект, в частности при гепатоцеллюлярной кар-
циноме [31]. 7) Возвращению чувствительности
к ХП может способствовать и снижение про-
дукции VEGF, что выявлено при изучении кле-
ток рака кишечника, резистентных к препара-
там платины [85].
IL-24 способен восстанавливать чувствитель-
ность ЗлК не только к ХП, но и к радиотерапии. На-
капливаются факты, согласно которым подобный
эффект IL-24 зарегистрирован при многих опухо-
лях (назофарингеальная карцинома, карцинома
ОНКОЛОГИЯ • Т. 16 • № 2 • 2014
ЛЕК цИЯ
138
молочной, поджелудочной железы, меланома, аде-
нокарцинома легкого и др.). В большинстве слу-
чаев восстановление чувствительности к радио-
терапии сопровождалось повышением экспрессии
проапоптотических молекул и снижением анти-
апоптотических активацией каспазы-3. Отмече-
но также повышение экспрессии p21 и р27 и ин-
гибиторов циклинзависимых киназ (карцинома
глотки), снижение экспрессии VEGF (поджелу-
дочная железа) и др. [86–89]. Общая картина эф-
фектов IL-24 при радиотерапии может быть допол-
нена и данными, полученными при воздействии
на глиомы. IL-24 снижает уровень HIF-1α — од-
ного из основных факторов, определяющих реак-
цию на гипоксию ЗлК и микроокружения опухо-
ли, — повышает активность каспазы-3, усиливает
чувствительность к радиотерапии; гибель ЗлК ре-
ализуется р53-независимым путем [27]. Известные
механизмы включения IL-24 в преодоление рези-
стентности ЗлК к терапевтическим воздействиям
иллюстрирует рис. 5.
Из приведенных данных следует, что IL-24 мо-
жет повышать или восстанавливать чувствитель-
ность опухолей к химио- и радиотерапии при раз-
личной степени ингибирования роста в зависи-
мости от особенностей опухолевого процесса.
Следует также отметить, что в преодолении рези-
стентности к ХП и радиотерапии, помимо пере-
численных выше, могут включаться и другие ме-
ханизмы.
Терапия с использованием Il-24. Множество
фактов, полученных в результате эксперименталь-
ных исследований и клинических наблюдений,
не оставляют сомнений, что IL-24 обладает боль-
шим противоопухолевым потенциалом. Анализ со-
ответствующих данных позволяет констатировать
идентичность результатов, полученных в клиниче-
ских и экспериментальных исследованиях; досто-
верную эффективность использования аденовирус-
ных векторов для трансфекции гена IL-24; досто-
верное преимущество внутритуморальной терапии,
которая сводит к минимуму возможные токсиче-
ские эффекты; способность IL-24 в одних случаях
повышать, а в других — восстанавливать чувстви-
тельность к радио- и химиотерапии.
Преклинические испытания с использовани-
ем IL-24, проводимые P. Fisher и соавторами, стар-
товали еще в начале 2000-х годов. Исследователи
в большинстве случаев использовали аденовирус-
ный вектор INGN24 [90]. В итоге накоплен значи-
тельный материал по эффективному применению
IL-24 в терапии больных с различными солидными
опухолями, а также некоторыми лимфопролифера-
тивными заболеваниями [91–95].
Результаты доклинических исследований I фазы
клинических испытаний показали эффективность
терапии с использованием Ad.IL-24 и при лечении
пациентов с первичной и метастазирующей ме-
ланомой [96]. Успешной оказалась I фаза клини-
ческих испытаний и при таких опухолях, как рак
рис. 5. Общие механизмы включения IL-24 в преодоление химиорезистентности опухолевых клеток
ЛЕК цИЯ
139ОНКОЛОГИЯ • Т. 16 • № 2 • 2014 139
предстательной (введение аденовируса 5/3) и мо-
лочной железы с использованием в качестве век-
тора ДНК и РНК [38, 94, 95].
Результаты доклинических и клинических ис-
пытаний явились стимулом для разработки новых
подходов к оптимизации терапии. I. Комплексное
применение IL-24 с традиционными методами ле-
чения (является особенно важным, если учесть, что
IL-24 предотвращает побочные токсические эф-
фекты химио терапии и повышает чувствительность
к химио- и радиотерапии) [97, 98]. II. Сочетан-
ное влияние аденовирусного вектора IL-24 и про-
апоптотических молекул, в частности Bax (напри-
мер, используются сДНК-Bax и сДНК-IL-24) [99].
III. Комбинация Ad-IL-24 с различными ингибито-
рами опухолевого роста [100]. IV. Усиление проти-
воопухолевого действия IL-24 возможно и с учетом
иммуномодулирующих эффектов последнего: ци-
тотоксичность IL-24 увеличивается при введении
гена IL-24 в ДК, что приводит к усилению презен-
тации антигенов [101].
Перечисленные подходы уже нашли отраже-
ние в клинических испытаниях I фазы при лече-
нии больных меланомой, раком поджелудочной,
предстательной железы, почки [102, 103].
В настоящее время продолжается активный по-
иск путей оптимизации эффектов IL-24. В связи
с тем, что IL-24 может усиливать антигенпрезен-
тирующие свойства ДК, было проведено культиви-
рование клеток гепатокарциномы с аутологичны-
ми ДК, модифицированными Ad-IL-24, и получе-
на соответствующая вакцина. Такие ДК проявляли
высокий уровень активности (экспрессия различ-
ных активационных маркеров). Сделано заклю-
чение, что такой подход может быть использо-
ван для получения вакцины для лечения гепато-
целлюлярной карциномы [101]. В исследованиях
с использованием клеток А549 карциномы легко-
го [100] продемонстрировано, что сочетанное при-
менение Ad-IL-24 с представителем семейства ин-
гибиторов роста опухоли ING4 (Ad-ING4-IL-24)
вызывает выраженную супрессию роста и Ап кле-
ток, повышение экспрессии р21, р27, Fas, Bax, по-
вышение активности каспаз-8, -9, -3, снижение
Bcl-2. На основании полученных данных авторы
заключают, что указанное сочетание может быть
перспективным. Выяснение механизма IL-24-
индуцированного Ап, в частности на клетках рака
предстательной железы, показало, что IL-24 взаи-
модействует с Beсlin-1; это взаимодействие соче-
тается с кульминацией Ап и рассматривается ав-
торами как инновационное направление в лече-
нии рака предстательной железы [104].
Таким образом, уникальность структуры IL-24
и его биологических эффектов убедительно свиде-
тельствует, что IL-24 — мультифункциональный
цитокин, обладающий иммуномодулирующими
свойствами и способностью селективно повреж-
дать злокачественно трансформированные клетки,
не влияя на нормальные. Повреждающее действие
IL-24 осуществляется с включением различных
механизмов широкого диапазона, реализующих-
ся на уровне как собственно опухолевых клеток
(включая стволовые), так и их микроокружения.
В равной степени важно, что противоопухолевое
действие IL-24 сопровождается не только гибелью
раковой клетки, но и преодолением резистентно-
сти к химио- и радиотерапии. Указанные свойства
IL-24 полностью обосновывают широкое проведе-
ние доклинических и клинических исследований
по его использованию в лечении больных со зло-
качественными новообразованиями.
СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННОЙ
ЛИТЕРАТУРЫ
1. Jiang h, lin JJ, Su ZZ, et al. Subtraction hybridization iden-
tifies a novel melanoma differentiation associated gene, mda-7,
modulated during human melanoma differentiation, growth and
progression. Oncogene 1995; 11: 2477–86.
2. huang Ey, Madireddi MT, gopalkrishnan rV, et al. Geno-
mic structure, chromosomal localization and expression profile
of a novel melanoma differentiation associated (mda-7) gene with
cancer specific growth suppressing and apoptosis inducing proper-
ties. Oncogene 2001; 20 (48): 7051–63.
3. caudell Eg, Mumm Jb, Poindexter N, et al. The protein
product of the tumor suppressor gene, melanoma differentiation-
associated gene 7, exhibits immunostimulatory activity and is desig-
nated IL-24. J Immunol 2002; 168 (12): 6041–46.
4. Kotenko SV. The family of IL-10-related cytokines and their
receptors: related, but to what extent? Cytokine Growth Factor Rev
2002; 13 (3): 223–40.
5. Schaefer g, Venkataraman c, Schindler U. Cutting edge:
FISP (IL-4-induced secreted protein), a novel cytokine-like mo-
lecule secreted by Th2 cells. J Immunol 2001; 166 (10): 5859–63.
6. Dumoutier l, leemans c, lejeune D, et al. Cutting edge:
STAT activation by IL-19, IL-20 and mda-7 through IL-20 recep-
tor complexes of two types. J Immunol 2001; 167 (7): 3545–49.
7. gupta P, Su ZZ, lebedeva IV, et al. mda-7/IL-24: multi-
functional cancer-specific apoptosis-inducing cytokine. Pharma-
col Ther 2006; 111 (3): 596–628.
8. wang M, Tan Z, Zhang r, et al. Interleukin 24 (MDA-7/
MOB-5) signals through two heterodimeric receptors, IL-22R1/
IL-20R2 and IL-20R1/IL-20R2. J Biol Chem 2002; 277 (9):
7341–7.
9. he M, liang P. IL-24 transgenic mice: in vivo evidence of
overlapping functions for IL-20, IL-22, and IL-24 in the epider-
mis. J Immunol 2010; 184 (4): 1793–8.
10. Shefler I, Pasmanik-chor M, Kidron D, et al. T cell-de-
rived microvesicles induce mast cell production of IL-24: rele-
vance to inflammatory skin diseases. J Allergy Clin Immunol 2014;
133 (1): 217–24.
11. Sahoo A, lee cg, Jash A, et al. Stat6 and c-Jun mediate
Th2 cell-specific IL-24 gene expression. J Immunol 2011; 186
(7): 4098–109.
12. fuson Kl, Zheng M, craxton M, et al. Structural mapping
of post-translational modifications in human interleukin-24: role
of N-linked glycosylation and disulfide bonds in secretion and ac-
tivity. J Biol Chem 2009; 284 (44): 30526–33.
13. liang J, huang rl, huang Q, et al. Adenovirus-mediated
human interleukin 24 (MDA-7/IL-24) selectively suppresses pro-
liferation and induces apoptosis in keloid fibroblasts. Ann Plast
Surg 2011; 66 (6): 660–6.
14. Otkjaer K, holtmann h, Kragstrup Tw, et al. The p38 MAPK
regulates IL-24 expression by stabilization of the 3’ UTR of IL -2-
4 mRNA. PLoS One 2010; 5: 8671.
ОНКОЛОГИЯ • Т. 16 • № 2 • 2014
ЛЕК цИЯ
140
15. Poindexter NJ, walch ET, chada S, grimm EA. Cytokine
induction of interleukin-24 in human peripheral blood mononu-
clear cells. J Leukoc Biol 2005; 78 (3): 745–52.
16. Zheng M, bocangel D, Doneske b, et al. Human interleukin
24 (MDA-7/IL-24) protein kills breast cancer cells via the IL-20
receptor and is antagonized by IL-10. Cancer Immunol Immuno-
ther 2007; 56 (2): 205–15.
17. Zhao y, Tian l, Sheng w, et al. Hypalgesia effect of IL-24,
a quite new mechanism for IL-24 application in cancer treatment.
J Interferon Cytokine Res 2013; 33 (10): 606–11.
18. Poindexter NJ, williams rr, Powis g, et al. IL-24 is ex-
pressed during wound repair and inhibits TGFalpha-induced mi-
gration and proliferation of keratinocytes. Exp Dermatol 2010; 19
(8): 714–22.
19. Mumm Jb, Ekmekcioglu S, Poindexter NJ, et al. Soluble
human MDA-7/IL-24: characterization of the molecular form(s)
inhibiting tumor growth and stimulating monocytes. J Interferon
Cytokine Res 2006; 26 (12): 877–86.
20. Maarof g, bouchet-Delbos l, gary-gouy h, et al. Inter-
leukin-24 inhibits the plasma cell differentiation program in human
germinal center B cells. Blood 2010; 115 (9): 1718–26.
21. Ma y, chen h, wang Q, et al. IL-24 protects against Sal-
monella typhimurium infection by stimulating early neutrophil
Th1 cytokine production, which in turn activates CD8+ T cells.
Eur J Immunol 2009; 39 (12): 3357–68.
22. Pei DS, yang ZX, Zhang bf, et al. Enhanced apopto-
sis-inducing function of MDA-7/IL-24 RGD mutant via the in-
creased adhesion to tumor cells. J Interferon Cytokine Res 2012;
32 (2): 66–73.
23. li Mc, he Sh. IL-10 and its related cytokines for treat-
ment of inflammatory bowel disease. World J Gastroenterol 2004;
10 (5): 620–5.
24. Shefler I, Pasmanik-chor M, Kidron D, et al. T cell-de-
rived microvesicles induce mast cell production of IL-24: rele-
vance to inflammatory skin diseases. J Allergy Clin Immunol 2014;
133 (1): 217–24.
25. Nace J, fortunato SJ, Maul h, Menon r. The expression
pattern of two novel cytokines (IL-24 and IL-29) in human fetal
membranes. J Perinat Med 2010; 38 (6): 665–70.
26. Sarkar D, Su ZZ, lebedeva IV, et al. mda-7 (IL-24) Me-
diates selective apoptosis in human melanoma cells by induc-
ing the coordinated overexpression of the GADD family of genes
by means of p38 MAPK. Proc Natl Acad Sci USA 2002; 99 (15):
10054–9.
27. Su ZZ, lebedeva IV, Sarkar D, et al. Melanoma differenti-
ation associated gene-7, mda-7/IL-24, selectively induces growth
suppression, apoptosis and radiosensitization in malignant gliomas
in a p53-independent manner. Oncogene 2003; 22 (8): 1164–80.
28. yu X, Xia w, Zhang T, et al. Enhanced cytotoxicity of IL-24
gene-modified dendritic cells co-cultured with cytokine-induced
killer cells to hepatocellular carcinoma cells. Int J Hematol 2010;
92 (2): 276–82.
29. Dash r, richards JE, fisher Pb, et al. Mechanism by
which Mcl-1 regulates cancer-specific apoptosis triggered
by mda-7/ I L- 24, an IL-10-related cytokine. Cancer Res 2010;
70 (12): 5034–45.
30. Sauane M, Su ZZ, Dash r, et al. Ceramide plays a pro-
minent role in MDA-7/IL-24-induced cancer-specific apoptosis.
J Cell Physiol 2010; 222 (3): 546–55.
31. wang cJ, Zhang h, chen K, et al. Ad.mda-7 (IL-24) se-
lectively induces apoptosis in hepatocellular carcinoma cell lines,
suppresses metastasis, and enhances the effect of doxorubicin on
xenograft tumors. Oncol Res 2010; 18 (11–12): 561–74.
32. wei N, fan JK, gu Jf, liu Xy. Double-regulated onco-
lytic adenovirus-mediated interleukin-24 overexpression exhibits
potent antitumor activity on gastric adenocarcinoma. Hum Gene
Ther 2010; 21 (7): 855–64.
33. liu J, Sheng w, Xie y, et al. The in vitro and in vivo antitu-
mor activity of adenovirus-mediated interleukin-24 expression for
laryngocarcinoma. Cancer Biother Radiopharm 2010; 25: 29–38.
34. han y, Miao J, Sheng w, et al. Interleukin 24 inhibits
growth and induces apoptosis of osteosarcoma cells MG-63 in vitro
and in vivo. Sheng Wu Gong Cheng Xue Bao 2009; 25: 1538–45.
35. chen X, liu D, wang J, et al. Suppression effect of recom-
binant adenovirus vector containing hIL-24 on Hep-2 laryngeal
carcinoma cells. Oncol Lett 2014; 7 (3): 771–7.
36. Mitsui h, Suarez-farinas M, gulati N, et al. Gene Ex-
pression Profiling of the Leading Edge of Cutaneous Squamous
Cell Carcinoma: IL-24-Driven MMP-7. J Invest Dermatol 2014;
134 (5): 1418–27.
37. Kreis S, Philippidou D, Margue c, behrmann I. IL-24:
a classic cytokine and/or a potential cure for cancer? J Cell Mol
Med 2008; 12: 2505–10.
38. Panneerselvam J, Munshi A, ramesh r. Molecular targets
and signaling pathways regulated by interleukin (IL)-24 in medi-
ating its antitumor activities. J Mol Signal 2013; 8 (1): 15.
39. Shimizu S, yoshida T, Tsujioka M, Arakawa S. Auto phagic
cell death and cancer. Int J Mol Sci 2014; 15 (2): 3145–53.
40. Sauane M, gopalkrishnan rV, lebedeva I, et al. Mda-7/
IL-24 induces apoptosis of diverse cancer cell lines through JAK/
STAT-independent pathways. J Cell Physiol 2003; 196 (2): 334–45.
41. Patani N, Douglas-Jones A, Mansel r, et al. Tumour sup-
pressor function of MDA-7/IL-24 in human breast cancer. Can-
cer Cell Int 2010; 10: 29.
42. yacoub A, Park MA, Dent P, et al. Caspase-, cathepsin-,
and PERK-dependent regulation of MDA-7/IL-24-induced cell
killing in primary human glioma cells. Mol Cancer Ther 2008; 7:
297–313.
43. Jia J, li S, gong w, et al. mda-7/IL-24 induces apoptosis
in human GBC-SD gallbladder carcinoma cells via mitochondrial
apoptotic pathway. Oncol Rep 2011; 25: 195–201.
44. li J, Shi l, Zhang X, et al. Recombinant adenovirus IL-24-
Bax promotes apoptosis of hepatocellular carcinoma cells in vitro
and in vivo. Cancer Gene Ther 2010; 17: 771–79.
45. Xue Xb, Xiao cw, Zhang h, et al. Oncolytic adenovirus
SG600-IL24 selectively kills hepatocellular carcinoma cell lines.
World J Gastroenterol 2010; 16: 4677–84.
46. Dash r, bhoopathi P, Das SK, et al. Novel mechanism of
MDA-7/IL-24 cancer-specific apoptosis through SARI induction.
Cancer Res 2014; 74 (2): 563–74.
47. Do w, herrera c, Mighty J, et al. Sigma 1 Receptor plays
a prominent role in IL-24-induced cancer-specific apoptosis. Bio-
chem Biophys Res Commun 2013; 439 (2): 215–20.
48. gewirtz DA. The four faces of autophagy: implications for
cancer therapy. Cancer Res 2014; 74 (3): 647–51.
49. Klionsky DJ. Autophagy: from phenomenology to molecu-
lar understanding in less than a decade. Review. Nat Rev Mol Cell
Biol 2007; 8 (11): 931–7.
50. Djavaheri-Mergny M, Amelotti M, Mathieu J, et al. Re-
gulation of autophagy by NFkappaB transcription factor and re-
actives oxygen species. Autophagy 2007; 3 (4): 390–2.
51. Shimizu S, Konishi A, Nishida y, et al. Involvement of JNK
in the regulation of autophagic cell death. 2010; 29 (14): 2070–82.
52. Perez-Sala D, boya P, ramos I, et al. The C-terminal se-
quence of RhoB directs protein degradation through an endo-ly-
sosomal pathway. PLoS One 2009; 4 (12): e8117.
53. Klionsky DJ, Eskelinen El, Deretic V. Autophagosomes,
phagosomes, autolysosomes, phagolysosomes, autophagolyso-
somes… Wait, I’m confused. Autophagy 2014; 10 (4): 549–51.
54. liu c, yan X, wang hQ, et al. Autophagy-independent en-
hancing effects of Beclin 1 on cytotoxicity of ovarian cancer cells
mediated by proteasome inhibitors. BMC Cancer 2012; 12: 622.
55. hamed hA, Das SK, Sokhi UK, et al. Combining histone
deacetylase inhibitors with MDA-7/IL-24 enhances killing of re-
nal carcinoma cells. Cancer Biol Ther 2013; 14 (11): 1039–49.
ЛЕК цИЯ
141ОНКОЛОГИЯ • Т. 16 • № 2 • 2014 141
56. hamed hA, yacoub A, Park MA, et al. Histone deacetylase
inhibitors interact with melanoma differentiation associated-7/in-
terleukin-24 to kill primary human glioblastoma cells. Mol Phar-
macol 2013: 84 (2): 171–81.
57. Park MA, yacoub A, Sarkar D, et al. PERK-dependent
regulation of MDA-7/IL-24-induced autophagy in primary hu-
man glioma cells. Autophagy 2008; 4 (4): 513–5.
58. germano IM, Emdad l, Qadeer ZA, et al. Embryonic stem
cell (ESC)-mediated transgene delivery induces growth suppres-
sion, apoptosis and radiosensitization, and overcomes temozolo-
mide resistance in malignant gliomas. Cancer Gene Ther 2010;
17 (9): 664–74.
59. Dash r, Azab b, Quinn bA, et al. Apogossypol derivative
BI-97C1 (Sabutoclax) targeting Mcl-1 sensitizes prostate cancer
cells to mda-7/IL-24-mediated toxicity. Proc Natl Acad Sci USA
2011; 108 (21): 8785–90.
60. bhutia SK, Das SK, Azab b, et al. Autophagy switches to
apoptosis in prostate cancer cells infected with melanoma diffe-
rentiation associated gene-7/interleukin-24 (mda-7/IL-24). Auto-
phagy 2011; 7: 1076–7.
61. ramesh r, Mhashilkar AM, Tanaka f, et al. Melanoma
differentiation-associated gene 7/interleukin (IL)-24 is a novel li-
gand that regulates angiogenesis via the IL-22 receptor. Cancer
Res 2003; 63 (16): 5105–13.
62. liu J, Sheng w, Xie y, et al. The in vitro and in vivo an-
titumor activity of adenovirus-mediated interleukin-24 expres-
sion for laryngocarcinoma. Cancer Biother Radiopharm 2010;
25 (1): 29–38.
63. Zhao y, li Z, Sheng w, et al. Adenovirus-mediated ING4/
IL-24 double tumor suppressor gene co-transfer enhances anti-
tumor activity in human breast cancer cells. Oncol Rep 2012; 28
(4): 1315–24.
64. Selvaduray Kr, radhakrishnan AK, Kutty MK, Nesaret-
nam K. Palm tocotrienols inhibit proliferation of murine mamma-
ry cancer cells and induce expression of interleukin-24 mRNA. J
Interferon Cytokine Res 2010; 30 (12): 909–16.
65. Nishikawa T, ramesh r, Munshi A, et al. Adenovirus-me-
diated mda-7 (IL24) gene therapy suppresses angiogenesis and
sensitizes NSCLC xenograft tumors to radiation. Mol Ther 2004;
9: 818–28.
66. frewer Nc, ye l, Sun Ph, et al. Potential implication of
IL-24 in lymphangiogenesis of human breast cancer. Int J Mol
Med 2013; 31 (5): 1097–104.
67. chada S, ramesh r, Mhashilkar AM. Cytokine- and che-
mokine-based gene therapy for cancer. Curr Opin Mol Ther 2003;
5 (5): 463–74.
68. lin bw, Jiao Zl, fan Jf, et al. Inhibitory effect of me-
lanoma differentiation associated gene-7/interleukin-24 on inva-
sion in vitro of human melanoma cancer cells. J Korean Med Sci
2013; 28 (6): 833–9.
69. huo w, li ZM, Zhu XM, et al. MDA-7/IL-24 suppresses
tumor adhesion and invasive potential in hepatocellular carcino-
ma cell lines. Oncol Rep 2013; 30 (2): 986–92.
70. Zhang bf, liu JJ, Pei DS, et al. Potent antitumor effect
elicited by RGD-mda-7, an mda-7/IL-24 mutant, via targeting
the integrin receptor of tumor cells. Cancer Biother Radiopharm
2011; 26 (5): 647–55.
71. ramesh r, Ito I, Saito y, et al. Local and systemic inhi-
bition of lung tumor growth after nanoparticle-mediated mda-7/
IL-24 gene delivery. DNA Cell Biol 2004; 23: 850–57.
72. Dai X, Mao Z, huang J, et al. The CXCL12/CXCR4 auto-
crine loop increases the metastatic potential of non-small cell lung
cancer in vitro. Oncol Lett 2013; 5 (1): 277–82.
73. Zhou bb, Zhang h, Damelin M, et al. Tumour-initiating
cells: challenges and opportunities for anticancer drug discovery.
Nat Rev Drug Discov 2009; 8 (10): 806–23.
74. bhutia SK, Das SK, Azab b, et al. Targeting breast can-
cer-initiating/stem cells with melanoma differentiation-associ-
ated gene-7/interleukin-24. Int J Cancer 2013; 133 (11): 2726–36.
75. hingtgen S, Kasmieh r, Elbayly E, et al. A first-generation
multi-functional cytokine for simultaneous optical tracking and tu-
mor therapy. PLoS One 2012; 7 (7): e40234.
76. ramesh r, Ioannides cg, roth JA, chada S. Adenovirus-
mediated interleukin (IL)-24 immunotherapy for cancer. Me thods
Mol Biol 2010; 651: 241–70.
77. бережная нМ. Семейства интерлейкинов: биология
и онкогенез. Київ: Наукова думка, 2013. 574 c.
78. Emdad l, lebedeva IV, Su ZZ, et al. Melanoma differen-
tiation associated gene-7/interleukin-24 reverses multidrug resis-
tance in human colorectal cancer cells. Mol Cancer Ther 2007;
6 (11): 2985–94.
79. Mao Z, Zhou J, luan J, et al. Tamoxifen reduces P-gp-me-
diated multidrug resistance via inhibiting the PI3K/Akt sig naling
pathway in ER-negative human gastric cancer cells. Biomed Phar-
macother 2014; 68 (2): 179–83.
80. Mao Z, bian g, Sheng w, et al. Adenovirus-mediated
IL-24 expression enhances the chemosensitivity of multidrug-re-
sistant gastric cancer cells to cisplatin. Oncol Rep 2013; 30 (5):
2288–96.
81. wang Q, Zhu y, yang P. Is mda-7/IL-24 a potential tar-
get and biomarker for enhancing drug sensitivity in human glio-
ma U87 cell line? Anat Rec (Hoboken) 2013; 296 (8): 1154–60.
82. fang P, Zhang X, gao y, et al. Reversal effect of melanoma
differentiation associated gene-7/interleukin-24 on multidrug resis-
tance in human hepatocellular carcinoma cells. Anat Rec (Hobo-
ken) 2012; 295 (10): 1639–46.
83. lebedeva IV, washington I, Sarkar D, et al. Strategy for
reversing resistance to a single anticancer agent in human pros-
tate and pancreatic carcinomas. Proc Natl Acad Sci USA 2007;
104 (9): 3484–9.
84. yacoub A, liu r, Park MA, et al. Cisplatin enhances pro-
tein kinase R-like endoplasmic reticulum kinase- and CD95-de-
pendent melanoma differentiation-associated gene-7/interleu-
kin-24-induced killing in ovarian carcinoma cells. Mol Pharma-
col 2010; 77 (2): 298–310.
85. chang S, yang J, chen w, et al. Antitumor activity of
an ade novirus harboring human IL-24 in colon cancer. Mol Biol
Rep 2011; 38 (1): 395–401.
86. liu J, Zhang y, Sun P, et al. Enhanced therapeutic effica-
cy of adenovirus-mediated interleukin-24 gene therapy combined
with ionizing radiotherapy for nasopharyngeal carcinoma. Oncol
Rep 2013; 30 (3): 1165–74.
87. Zhao y, li Z, Sheng w, et al. Radiosensitivity by ING4-
IL-24 bicistronic adenovirus-mediated gene cotransfer on hu-
man breast cancer cells. Cancer Gene Ther 2013; 20 (1): 38–45.
88. huang Jh, ling ch, yang Jc, et al. The in vitro and in vivo
effects of adenovirus-mediated inhibitor of growth 4 and interleu-
kin-24 co-expression on the radiosensitivity of human lung adeno-
carcinoma. Zhonghua Jie He He Hu Xi Za Zhi 2011; 34 (6): 413–8.
89. Jiang g, Zhang K, Jiang AJ, et al. A conditionally rep-
licating adenovirus carrying interleukin-24 sensitizes melanoma
cells to radiotherapy via apoptosis. Mol Oncol 2012; 6 (4): 383–91.
90. fisher Pb, gopalkrishnan r, chada S, et al. mda-7/ IL-24,
a novel cancer selective apoptosis inducing cytokine gene: from
the laboratory into the clinic. Cancer Biol Ther 2003; 2: 23–37.
91. ramesh r, Ioannides cg, roth JA, chada S. Adenovirus-
mediated interleukin (IL)-24 immunotherapy for cancer. Me thods
Mol Biol 2010; 651: 241–70.
92. cunningham cc, chada S, Merritt JA, et al. Clinical and
local biological effects of an intratumoral injection of mda-7 (IL24;
INGN 241) in patients with advanced carcinoma: a phase I study.
Mol Ther 2005; 11: 149–59.
93. Tong Aw, Nemunaitis J, Su D, et al. Intratumoral injection
of INGN 241, a nonreplicating adenovector expressing the me-
lanoma-differentiation associated gene-7 (mda-7/IL24): biologic
outcome in advanced cancer patients. Mol Ther 2005; 11: 160–72.
94. yang c, Tong y, Ni w, et al. Inhibition of autophagy in-
duced by overexpression of mda-7/interleukin-24 strongly aug-
ОНКОЛОГИЯ • Т. 16 • № 2 • 2014
ЛЕК цИЯ
142
ments the antileukemia activity in vitro and in vivo. Cancer Gene
Ther 2010; 17 (2): 109–19.
95. Dash r, Dmitriev I, Su ZZ, et al. Enhanced delivery of
mda-7/IL-24 using a serotype chimeric adenovirus (Ad.5/3) im-
proves therapeutic efficacy in low CAR prostate cancer cells. Can-
cer Gene Ther 2010; 17: 447–56.
96. Dent P, yacoub A, fisher Pb, et al. The development of
MDA-7/IL-24 as a cancer therapeutic. Pharmacol Ther 2010;
128 (2): 375–84.
97. fang l, cheng Q, bai J, et al. An oncolytic adenovirus ex-
pressing interleukin-24 enhances antitumor activities in combi-
nation with paclitaxel in breast cancer cells. Mol Med Rep 2013;
8 (5): 1416–24.
98. Jiang g, Jiang AJ, cheng Q, et al. A dual-regulated on-
colytic adenovirus expressing interleukin-24 sensitizes melanoma
cells to temozolomide via the induction of apoptosis. Tumour Biol
2013; 34 (2): 1263–71.
99. li J, Shi l, Zhang X, et al. Recombinant adenovirus
IL-24-Bax promotes apoptosis of hepatocellular carcinoma cells
in vitro and in vivo. Cancer Gene Ther 2010; 17: 771–79.
100. Zhu y, lv h, Xie y, et al. Enhanced tumor suppression
by an ING4/IL-24 bicistronic adenovirus-mediated gene cotrans-
fer in human non-small cell lung cancer cells. Cancer Gene Ther
2011; 18: 627–36.
101. yu X, Xia w, Zhang T, et al. Enhanced cytotoxicity of
IL-24 gene-modified dendritic cells co-cultured with cytokine-
induced killer cells to hepatocellular carcinoma cells. Int J Hema-
tol 2010; 92 (2): 276–82.
102. Sarkar S, Azab bM, Das SK, et al. Chemoprevention gene
therapy (CGT): novel combinatorial approach for pre venting and
treating pancreatic cancer. Curr Mol Med 2013; 13 (7): 1140–59.
103. Dent P, yacoub A, hamed hA, et al. The development
of MDA-7/IL-24 as a cancer therapeutic. Pharmacol Ther 2010;
128 (2): 375–84.
104. bhutia SK, Das SK, Azab b, et al. Autophagy switches to
apoptosis in prostate cancer cells infected with melanoma diffe-
rentiation associated gene-7/interleukin-24 (mda-7/IL-24). Auto-
phagy 2011; 7: 1076–7.
INTERLEUKIN-24 — SELECTIVE INDUCTOR
Of DEATh MALIGNANT TRANSfORMED
CELLS
N.M. Berezhnaya
Summary. The review analyzes the modern data on
the structure, production and biological effect of inter-
leukin-24 (IL-24). Multifunctionality of the cytokine,
in particular, its unique ability to inhibit tumor growth,
damage malignant transformed cells without affecting
normal, resulted in its active research. It is shown that
the damaging effect of IL-24 is carried out through
a wide range of mechanisms, including various forms
of apoptosis and autophagy, the inhibition of angioge-
nesis inhibition of migration and metastasis of cancer
cells, effect on cancer stem cell, immunological mecha-
nisms. Equally important that the influence of IL-24 al-
lows to overcome the tumor resistance to chemothe rapy
and radiotherapy.
Key words: interleukin-24 (IL-24), antitumor
action, immunomodulation, apoptosis,
autophagy, angiogenesis, migration, metastasis,
chemoresistance.
адрес для переписки:
Бережная Н.М.
03022, Киев, ул. Васильковская, 45
Институт экспериментальной
патологии, онкологии и радиобиологии
им. Р.Е. Кавецкого НАН Украины
E-mail: berezh@onconet.kiev.ua
Получено: 10.04.2014
|