Индолентные неходжкинские лимфомы: современный алгоритм диагностики и лечения
Обзор посвящен анализу современных принципов диагностики и лечения пациентов с индолентными неходжкинскими лимфомами, сравнительной оценке эффективности разных схем химиотерапии (ХТ), химиоиммунотерапии (ХИТ) с использованием МкАТ (ритуксимаба), ХТ с последующей трансплантацией гемопоэтических к...
Saved in:
| Published in: | Онкологія |
|---|---|
| Date: | 2014 |
| Main Authors: | , |
| Format: | Article |
| Language: | Russian |
| Published: |
Інститут експериментальної патології, онкології і радіобіології ім. Р.Є. Кавецького НАН України
2014
|
| Subjects: | |
| Online Access: | https://nasplib.isofts.kiev.ua/handle/123456789/137761 |
| Tags: |
Add Tag
No Tags, Be the first to tag this record!
|
| Journal Title: | Digital Library of Periodicals of National Academy of Sciences of Ukraine |
| Cite this: | Индолентные неходжкинские лимфомы: современный алгоритм диагностики и лечения / О.В. Пономарева, А.В. Ганул // Онкологія. — 2014. — Т. 16, № 3. — С. 216-226. — Бібліогр.: 100 назв. — рос. |
Institution
Digital Library of Periodicals of National Academy of Sciences of Ukraine| id |
nasplib_isofts_kiev_ua-123456789-137761 |
|---|---|
| record_format |
dspace |
| spelling |
Пономарева, О.В. Ганул, А.В. 2018-06-17T16:06:23Z 2018-06-17T16:06:23Z 2014 Индолентные неходжкинские лимфомы: современный алгоритм диагностики и лечения / О.В. Пономарева, А.В. Ганул // Онкологія. — 2014. — Т. 16, № 3. — С. 216-226. — Бібліогр.: 100 назв. — рос. 1562-1774 https://nasplib.isofts.kiev.ua/handle/123456789/137761 Обзор посвящен анализу современных принципов диагностики и лечения пациентов с индолентными неходжкинскими лимфомами, сравнительной оценке эффективности разных схем химиотерапии (ХТ), химиоиммунотерапии (ХИТ) с использованием МкАТ (ритуксимаба), ХТ с последующей трансплантацией гемопоэтических клеток. Приведен клинический случай из собственной практики, демонстрирующий эффективность ХИТ (с длительной поддерживающей терапией ретуксимабом) при рецидивировании/прогрессировании фолликулярной неходжкинской лимфомы после предшествующих курсов ХТ (CVP, СНОЕР). A review is dedicated to the analysis of modern principles of diagnostics and treatment of patients with indolent non-Hodgkin’s lymphoma, comparative estimation of efficacy of different charts of chemotherapy (CT), chemoimmunotherapy (CIT) with the use of МcAB (rituximabum), CТ with subsequent hematopoetic cells transplantation. A clinical case over is brought from own practice, demonstrating efficacy of CIT (with the protracted supporting therapy of retuximabum) at a relapse/progress of follicule non-Hodgkin’s lymphoma after the preceding courses of CТ (CVP, СНОЕР). ru Інститут експериментальної патології, онкології і радіобіології ім. Р.Є. Кавецького НАН України Онкологія Взгляд на проблему Индолентные неходжкинские лимфомы: современный алгоритм диагностики и лечения Indolent non-Hodgkin’s lymphoma: modern algorithm of diagnostics and treatment Article published earlier |
| institution |
Digital Library of Periodicals of National Academy of Sciences of Ukraine |
| collection |
DSpace DC |
| title |
Индолентные неходжкинские лимфомы: современный алгоритм диагностики и лечения |
| spellingShingle |
Индолентные неходжкинские лимфомы: современный алгоритм диагностики и лечения Пономарева, О.В. Ганул, А.В. Взгляд на проблему |
| title_short |
Индолентные неходжкинские лимфомы: современный алгоритм диагностики и лечения |
| title_full |
Индолентные неходжкинские лимфомы: современный алгоритм диагностики и лечения |
| title_fullStr |
Индолентные неходжкинские лимфомы: современный алгоритм диагностики и лечения |
| title_full_unstemmed |
Индолентные неходжкинские лимфомы: современный алгоритм диагностики и лечения |
| title_sort |
индолентные неходжкинские лимфомы: современный алгоритм диагностики и лечения |
| author |
Пономарева, О.В. Ганул, А.В. |
| author_facet |
Пономарева, О.В. Ганул, А.В. |
| topic |
Взгляд на проблему |
| topic_facet |
Взгляд на проблему |
| publishDate |
2014 |
| language |
Russian |
| container_title |
Онкологія |
| publisher |
Інститут експериментальної патології, онкології і радіобіології ім. Р.Є. Кавецького НАН України |
| format |
Article |
| title_alt |
Indolent non-Hodgkin’s lymphoma: modern algorithm of diagnostics and treatment |
| description |
Обзор посвящен анализу современных принципов диагностики и лечения
пациентов с индолентными неходжкинскими лимфомами, сравнительной
оценке эффективности разных схем химиотерапии (ХТ), химиоиммунотерапии
(ХИТ) с использованием МкАТ (ритуксимаба), ХТ с последующей
трансплантацией гемопоэтических клеток. Приведен клинический
случай из собственной практики, демонстрирующий эффективность ХИТ
(с длительной поддерживающей терапией ретуксимабом) при рецидивировании/прогрессировании
фолликулярной неходжкинской лимфомы после
предшествующих курсов ХТ (CVP, СНОЕР).
A review is dedicated to the analysis of modern
principles of diagnostics and treatment of patients with indolent
non-Hodgkin’s lymphoma, comparative estimation
of efficacy of different charts of chemotherapy (CT),
chemoimmunotherapy (CIT) with the use of МcAB (rituximabum),
CТ with subsequent hematopoetic cells transplantation.
A clinical case over is brought from own practice,
demonstrating efficacy of CIT (with the protracted
supporting therapy of retuximabum) at a relapse/progress
of follicule non-Hodgkin’s lymphoma after the preceding
courses of CТ (CVP, СНОЕР).
|
| issn |
1562-1774 |
| url |
https://nasplib.isofts.kiev.ua/handle/123456789/137761 |
| citation_txt |
Индолентные неходжкинские лимфомы: современный алгоритм диагностики и лечения / О.В. Пономарева, А.В. Ганул // Онкологія. — 2014. — Т. 16, № 3. — С. 216-226. — Бібліогр.: 100 назв. — рос. |
| work_keys_str_mv |
AT ponomarevaov indolentnyenehodžkinskielimfomysovremennyialgoritmdiagnostikiilečeniâ AT ganulav indolentnyenehodžkinskielimfomysovremennyialgoritmdiagnostikiilečeniâ AT ponomarevaov indolentnonhodgkinslymphomamodernalgorithmofdiagnosticsandtreatment AT ganulav indolentnonhodgkinslymphomamodernalgorithmofdiagnosticsandtreatment |
| first_indexed |
2025-11-25T07:03:02Z |
| last_indexed |
2025-11-25T07:03:02Z |
| _version_ |
1850506569125462016 |
| fulltext |
ОНКОЛОГИЯ • Т. 16 • № 3 • 2014
ВЗГЛЯД НА п РОБЛЕ му
216
Понятие «неходжкинские лимфомы» (НХЛ) объ-
единяет все злокачественные новообразования лим-
фоидной ткани, за исключением лимфомы Ходж кина.
Развитие лимфоидной системы — строго регулируе-
мый процесс, который характеризуется экспресси-
ей ряда поверхностных и интрацитоплазматических
белков, перестройкой генов рецепторов антигена,
соматическими гипермутациями и сайтами класс-
переключения. Его дисрегуляция может привести
к недостаточности иммунных реакций, аутоиммун-
ным заболеваниям или малигнизации. Индолентные
В-клеточные лимфомы являются зрелыми перифе-
рическими В-клеточными опухолями, что исключа-
ет заболевания с агрессивным клиническим течени-
ем. Несмотря на различия в исходных клетках, моле-
кулярно-биологических особенностях, клинической
картине и клиническом течении, индолентные лим-
фомы имеют ряд общих черт: доминирующую локали-
зацию в основных лимфоидных органах, склонность
к инфильтрации костного мозга (КМ) и лейкемиче-
ской манифестации, к торпидному клиническому те-
чению. Классификация лимфом оказалась проблемой
и для патологов, и для практикующих врачей. На про-
тяжении многих лет были предложены различные
классификации, что до сих пор приводит к значитель-
ной путанице и трудностям в сравнении результатов
клинических испытаний. В данной статье использу-
ется классификация лимфом Всемирной организации
здравоохранения (ВОЗ) [1], основанная на исходной
клетке и патофизиологии лимфомы. Классифика-
ция ВОЗ не включает термин «индолентные лимфо-
мы» (ИЛ). Это клинический, а не патологический
термин, определяющий те лимфомы, которые имеют
тенденцию расти и распространяться медленно и со-
провождаются рядом подобных симптомов. Частота
ИЛ по классификации ВОЗ приведена в табл. 1. В со-
ответствии с Рабочей формулировкой ИЛ включают
НХЛ низкой степени злокачественности и некоторые
лимфомы промежуточной степени злокачественно-
сти. Лимфому из клеток мантии ранее классифици-
ровали как лимфому низкой степени злокачественно-
сти, и поэтому она включена в табл. 1, однако в насто-
ящее время этот подтип считается более агрессивным.
Таблица 1
Частота ИЛ среди всех НХЛ
в соответствии с классификацией ВОЗ
Фолликулярная лимфома (ФЛ) 22,1%
Экстранодальная лимфома из клеток маргинальной зоны, мукозо-
ассоциированная 7,6%
Лимфома из малых лимфоцитов/хроническая лимфоидная лей-
кемия (ХЛЛ) 6,7%
Лимфома из клеток мантии 6,0%
Лимфома из клеток маргинальной зоны селезенки 1,8%
Лимфоплазмоцитарная лимфома 1,2%
Нодулярная В-клеточная лимфома маргинальной зоны (± моноци-
тоидные B клетки) 1,0%
Почти 60 тыс. новых случаев НХЛ ежегодно выяв-
ляют в США и практически столько же — в Европе [2].
Заболеваемость НХЛ резко возросла во второй поло-
вине ХХ века: с 1970 по 2000 г. — практически в 2 раза.
НХЛ чрезвычайно неоднородны по молекулярным ха-
рактеристикам, гистологии и клиническому течению.
Существуют значительные отличия в заболеваемости
разными подтипами НХЛ в различных географиче-
ских регионах и среди различных расовых и этниче-
ских групп населения. Для большинства подтипов НХЛ,
особенно для ИЛ, заболеваемость выше у мужчин, чем
у женщин; несколько выше у лиц европеоидной расы
по сравнению с негроидной; реже отмечают в Азии.
Описаны семейные кластеры (особенно для лимфомы
из малых лимфоцитов/ХЛЛ) и повышение заболевае-
мости членов семей лиц с установленным диагнозом.
Таким образом, дифференциация комплекса факторов
окружающей среды от истинных наследственных фак-
торов остается сложной. Эпидемиология НХЛ отража-
ет особенности как самого заболевания, так и иммун-
ной системы, поскольку лимфомы представляют собой
не одно заболевание и инициируются не одним этио-
логическим фактором. Влияние вирусов, химических
веществ, радиации, диеты и процессов старения оста-
ется невыясненным. В частности, роль вируса гепати-
та С (ВГС) в патогенезе ИЛ является спорной. Значимая
ИНДОЛЕНТНЫЕ НЕХОДЖКИНСКИЕ
ЛИМФОМЫ: СОВРЕМЕННЫЙ
АЛГОРИТМ ДИАГНОСТИКИ
И ЛЕЧЕНИЯ
Обзор посвящен анализу современных принципов диагностики и лечения
пациентов с индолентными неходжкинскими лимфомами, сравнитель-
ной оценке эффективности разных схем химиотерапии (ХТ), химиоимму-
нотерапии (ХИТ) с использованием МкАТ (ритуксимаба), ХТ с последу-
ющей трансплантацией гемопоэтических клеток. Приведен клинический
случай из собственной практики, демонстрирующий эффективность ХИТ
(с длительной поддерживающей терапией ретуксимабом) при рецидиви-
ровании/прогрессировании фолликулярной нехо джкинской лимфомы после
предшествующих курсов ХТ (CVP, СНОЕР).
О.В. Пономарева1
А.В. Ганул2
1Институт экспериментальной
патологии, онкологии
и радиобиологии им.
Р.Е. Кавецкого НАН Украины
2Национальный институт рака
МЗ Украины, Киев, Украина
Ключевые слова:
индолентная неходжкинская
лимфома, диагностика,
лечение, химиотерапия,
химиоиммунотерапия,
ритуксимаб, трансплантация
гемопоэтических клеток, рецидив.
ВЗГЛЯД НА п РОБЛЕ му
217ОНКОЛОГИЯ • Т. 16 • № 3 • 2014 217
связь между НХЛ и ВГС-инфекцией зарегистрирова-
на в одних исследованиях [3–6], но не отмечена в дру-
гих [7–9]. Признано, что градиент изменения уровня
такой связи «юг/север» существует, отражая, в частно-
сти, частоту инфекции ВГС среди населения в целом,
а также вклад окружающей среды и/или генетических
факторов [5], сложное взаимодействие между злока-
чественной B-клеткой, опухолевым микроокружени-
ем и иммунной системой хозяина [10–13].
Хотя конкретные подтипы могут иметь свои осо-
бенности, практически у всех подформ ИЛ есть мно-
го общих черт, в частности, у большинства больных
отмечают лимфаденопатию. Могут развиваться при-
знаки кишечной непроходимости вследствие внутри-
брюшной лимфаденопатии; забрюшинная локализа-
ция конгломерата лимфатических узлов (ЛУ) может
проявляться в виде обструктивной уропатии. Пораже-
ние паховых ЛУ может вызывать компрессию веноз-
ной системы с тромбозом глубоких вен. Может пора-
жаться центральная нервная система, но при ИЛ такая
локализация лимфаденопатии встречается редко. Экс-
транодальные проявления возникают часто и могут по-
разить любой орган. Симптомы могут быть неспецифи-
ческими или связанными с вовлечением той или иной
зоны. У многих пациентов ИЛ протекает бессимптом-
но, но у некоторых больных, особенно с Bulky Disease,
могут проявляться B-симптомы: лихорадка, обильное
потоотделение (проливной пот), уменьшение массы
тела более чем на 10%.
Диагностика ИЛ. Общие принципы были предло-
жены National Comprehensive Cancer Network — NCCN
(www.nccn.org/) и Европейским обществом медицин-
ской онкологии [14]. Во всех случаях диагноз необхо-
димо подтверждать эксцизионной биопсией доступ-
ных ЛУ с гистологическим и иммуногистохимическим
исследованием. Материал аспирационной биопсии
не может быть использован для установления диагно-
за; материала должно быть достаточно для иммунофе-
нотипирования и генетических исследований, необхо-
димых для диагностики и выявления прогностических
маркеров. У пациентов без легкодоступных перифери-
ческих ЛУ следует проводить биопсию висцеральных
ЛУ под контролем компьютерной томографии (КТ)
или ультразвукового исследования. Биопсия КМ (как
правило, из подвздошной кости) обеспечивает получе-
ние необходимой информации, ее следует проводить
регулярно. Диагностическая ценность двусторонней
биопсии КМ несколько выше (на 15%), чем односто-
ронней. Первичный биопсийный материал подлежит
длительному хранению для сравнения (в случае реци-
дива) с материалом повторных биопсий для оценки
трансформации и наличия прогностических марке-
ров. Перечень необходимых диагностических проце-
дур приведен в табл. 2.
Лабораторные исследования должны включать
полный анализ крови, чтобы оценить степень цитопе-
нии, которая может свидетельствовать об инфильтра-
ции КМ или аутоиммунных нарушениях. Лейкоцитар-
ная формула крови с исследованием мазка перифери-
ческой крови может указывать на лейкемизацию КМ.
Уровень электролитов, в том числе кальция и фосфа-
тов, креатинина и функциональные пробы печени име-
ют важное значение для определения дисфункции ор-
ганов, которые могут быть связаны со специфическим
поражением лимфомой. Повышение уровня лактатде-
гидрогеназы (ЛДГ) является важным прогностическим
фактором и может служить индикатором трансформа-
ции ИЛ в агрессивную. Оценка содержания иммуногло-
булина и электрофорез сыворотки крови желательны,
особенно в случае лимфоплазмоцитарной лимфомы,
чтобы оценить наличие моноклональной глобулинопа-
тии. Криоглобулины также могут быть выявлены, осо-
бенно в случае лимфомы маргинальной зоны в сочета-
нии с гепатитом С. Тест Кумбса и определение рети-
кулоцитов могут быть показаны пациентам с анемией.
Первоначальное обязательное обследование так-
же включает КТ органов грудной, брюшной поло-
сти, малого таза с внутривенным контрастировани-
ем, при этом особое внимание необходимо обращать
на параметры объемного поражения и количество по-
раженных участков. Обследование желудочно-ки-
шечного тракта и биопсия подозрительных участков
показаны в случаях лимфомы из клеток зоны мантии
и экстранодальной мукозоассоциированной лимфо-
мы из клеток маргинальной зоны (MALT-лимфома).
Биопсия печени может быть показана в случае выяв-
ления аномальных участков КТ-изображений или от-
клонений в основных лабораторных параметрах.
Таблица 2
Перечень необходимых диагностических процедур для больных ИЛ
Физикальное обследование с акцентом на состоянии периферических ЛУ,
брюшной полости и забрюшинного пространства (печень, селезенка, кон-
гломераты ЛУ)
Общий анализ крови
Биохимический анализ крови с оценкой функциональных проб печени, по-
чек, уровня ЛДГ, β2-микроглобулина
КТ органов грудной, брюшной полости, малого таза с внутривенным кон-
трастированием
Биопсия ЛУ с гистологическим исследованием, иммунофенотипировани-
ем, по возможности — определением прогностических молекулярных мар-
керов
Биопсия КМ/аспирация
При необходимости — остеосцинтиграфия
Электрокардиография, эхокардиография с определением фракции выбро-
са левого желудочка
При необходимости и возможности — позитронно-эмиссионная томогра-
фия (ПЭТ)
Другие исследования — по потребности (КТ головного мозга, люмбальная
пункция с исследованием ликвора и др.)
Стадирование. В настоящее время используют клас-
сификацию стадий НХЛ по Анн-Арбор (табл. 3). Для
стадирования используются рентгенологические и мор-
фологические методы, по мере внедрения новых техно-
логий происходит естественная замена менее информа-
тивных методов более информативными и специфич-
ными. Так, например, лимфангиографию заменила КТ.
Появление новых диагностических возможностей, та-
ких, какие предоставляет ПЭТ, приводит к ее внедре-
нию как в первичную диагностику и стадирование, так
и в оценку ответа на лечение и подтверждение факта
рецидива. По мере накопления массива данных уточ-
няются показания к применению тех или иных мето-
дов исследования. Так, ПЭТ-исследование включено
ОНКОЛОГИЯ • Т. 16 • № 3 • 2014
ВЗГЛЯД НА п РОБЛЕ му
218
в пересмотренные руководящие принципы для агрес-
сивных лимфом [15], однако для ИЛ процесс уточнения
показаний к ПЭТ продолжается. Существует значи-
тельная неоднородность поглощения фтора-18 фторде-
зоксиглюкозы в зависимости от гистологической фор-
мы лимфомы. Например, ПЭТ демонстрирует 94% чув-
ствительность и 100% специфичность для диагностики
ФЛ [16], но еще недостаточно данных, чтобы рекомен-
довать ПЭТ для стандартного обследования и монито-
ринга процесса у пациентов с ИЛ. В то же время ПЭТ
имеет значительную ценность как источник дополни-
тельной информации для подтверждения или опровер-
жения факта рецидива у больных ИЛ.
Таблица 3
Стадирование лимфом по Анн-Арбор
Стадия Критерии
I Вовлечение одной группы ЛУ (I) или локализованное поражение
одного экстралимфатического органа или ткани (IЕ)
II Вовлечение ≥ 2 групп ЛУ по одну сторону диафрагмы (II) или ло-
кализованное поражение одного экстралимфатического орга-
на или ткани с вовлечением ≥ 1 группы ЛУ по ту же сторону ди-
афрагмы (II Е)
III Вовлечение групп ЛУ по обе стороны диафрагмы ± локализован-
ное поражение экстралимфатического органа или ткани (III Е),
селезенки (III S) или того и другого (III S + Е)
IV Диффузное или диссеминированное поражение экстралимфати-
ческого органа или ткани ± вовлечение ЛУ
ЛЕЧЕНИЕ БОЛЬНЫХ ИЛ
Для большинства случаев цель терапии при ИЛ —
сохранить лучшее качество жизни пациентов и при-
ступать к лечению только тогда, когда появляются
симптомы заболевания. Любое изменение этого под-
хода требует доказательства улучшения выживаемо-
сти в сравнении с таким терапевтическим алгоритмом
или определения критериев, которые выявляют па-
циентов с достаточно высокой степенью риска, что-
бы инициировать раннее начало терапии. Существует
много доступных методов лечения, но отсутствует кон-
сенсус относительно оптимальной 1-й линии терапии
или лечения рецидива. Несмотря на недостаточное ко-
личество данных, демонстрирующих какие-либо пре-
имущества раннего начала терапии, пациенты неред-
ко начинают лечение в более ранние сроки. Нет четких
инструкций по ограничению объема лечения для паци-
ентов с ИЛ, а также недостаточно данных, касающихся
оптимальной последовательности подходов к лечению.
При отсутствии таких данных выбор лечения остает-
ся эмпирическим и всегда должен включать цель тера-
пии и обсуждение с пациентом. Решения, касающие-
ся терапии, вероятно, еще более усложнятся тем, что
многие новые противоопухолевые агенты (в частности
новые МкАТ и агенты, изменяющие антиапоптотиче-
ские пути) в настоящее время исследуются в доклини-
ческих и клинических испытаниях. Из-за отсутствия
четко определенного алгоритма лечения большинства
пациентов с ИЛ права больных должны предполагать
возможность включения их в клинические исследова-
ния. Это гарантирует оптимальный подход к терапии
и предоставляет возможность формировать дизайн по-
следующих режимов, дающих надежду на излечение.
Информацию о доступных клинических испытаниях
можно найти на сайте www.clinicaltrials.gov. Зачисление
пациентов в такие программы должно, безусловно, про-
водиться со строжайшим соблюдением всех критери-
ев, однако это направление научно-исследовательской
деятельности следует поощрять, пока не создан четкий
терапевтический алгоритм, приводящий к излечению
большинства больных. Кроме того, клинические испы-
тания дают бесценный материал для дальнейших транс-
ляционных исследований, которые позволят выделить
дополнительные критерии индивидуализации терапев-
тических подходов к лечению при ИЛ.
Варианты лечения при НХЛ низкой степени злока-
чественности включают разные подходы (табл. 4). Па-
циенты, оставленные под наблюдением, должны стро-
го следовать диагностическому алгоритму: осмотр каж-
дые 3 мес, физическое обследование и анализы крови
(в том числе определение уровня ЛДГ). Особое внима-
ние следует обратить на любые изменения в симптомах,
которые могут быть признаками прогрессирования за-
болевания; такое подозрение является показанием к по-
вторной биопсии и анализу материала. Значение повто-
рения рутинной КТ остается неясным.
Таблица 4
Стратегии лечения пациентов с ИЛ
Распространенные стадии заболевания
Опция «наблюдать и ждать»
Химиотерапия (ХТ): алкилирующие агенты; аналоги пурина
Комбинированная ХТ
МкАТ (неконъюгированные; конъюгированные — радиоиммуноконъюгаты
и иммунотоксины)
ХТ + МкАТ (химиоиммунотерапия — ХИТ)
Высокие дозы ХТ + аутологичная/аллогенная трансплантация гемопоэтиче-
ских клеток (ТГК)
Аллогенная ТГК cо снижением интенсивности кондиционирования
Паллиативная лучевая терапия (ЛТ)
Локализованные стадии заболевания
Радиотерапия
Опция «наблюдать и ждать»
Когда приступать к терапии. Кроме пациентов, вклю-
ченных в клинические исследования, оценивающие
влияние ранней терапии, выжидательная тактика яв-
ляются методом выбора при бессимптомных локализо-
ванных стадиях заболевания до тех пор, пока не прояв-
ляются явные симптомы, при которых требуется ини-
циация терапии. Этот подход основан на демонстрации
отсутствия разницы в выживаемости больных, лечение
которых было начато немедленно после установления
диагноза, и тех, терапия которых была иници ирована
только после прогрессирования болезни [17]. Три ран-
домизированных исследования, выполненных до по-
явления ритуксимаба, подтверждают отсутствие пре-
имуществ в раннем начале терапии [18–20]. В Нацио-
нальном институте рака США когорту из 104 больных
с вновь выявленной ФЛ, лечение которых было отсро-
чено, сравнивали с группой пациентов, терапия ко-
торых была начата немедленно после обращения (ХТ
по схеме ProMACE-MOPP с последующим тотальным
облучением ЛУ). Оценку отдаленных результатов про-
изводили на протяжении достаточно длительного пе-
риода, но между двумя группами на момент последне-
го анализа не выявлено никакого различия в общей вы-
живаемости (ОВ) [21]. Groupe pour l’Étude de Lymphome
ВЗГЛЯД НА п РОБЛЕ му
219ОНКОЛОГИЯ • Т. 16 • № 3 • 2014 219
Folliculaire (GELF) включила в исследование 193 па-
циента, которые не имели симптомов, требующих не-
медленного начала лечения (табл. 5). В основной груп-
пе терапия была отсрочена, 2 группы контроля получа-
ли либо преднимустин (200 мг/м2/сут 5 дней в месяц
в течение 18 мес), либо интерферон-альфа (IFN-α)
(5 MU/сут в течение 3 мес, затем 5 MU 3 раза в неде-
лю в течение 15 мес). Медиана ОВ не достигнута [19].
British National Lymphoma Investigation Group (BNLI)
сравнивала результаты лечения 309 пациентов с бес-
симптомной поздней стадией ИЛ, в котором 158 боль-
ных рандомизировали на получение немедленной те-
рапии хлорамбуцилом (10 мг/сут per os непрерывно)
и 151 — на отложенное лечение до прогрессирования
заболевания (табл. 5). В обеих группах была разреше-
на локальная ЛТ симптоматических ЛУ. Не выявлено
разницы в ОВ или в причиноспецифической выжива-
емости между 2 группами при среднем сроке наблюде-
ния 16 лет [20]. Метаанализ более чем 2000 пациентов
с лимфомой из малых лимфоцитов/ХЛЛ в ранних ста-
диях не выявил различий в выживаемости между ран-
ним лечением с использованием алкилирующих аген-
тов по сравнению с отложенной терапией [22].
Таблица 5
Критерии для отсрочки лечения
GELF [19]
Наличие всех следующих
Максимальный диаметр заболевания < 7 см
Меньше чем 3 сайта пораженных ЛУ
Отсутствие системных В-симптомов
Никаких клинически значимых экссудатов
Нет риска развития локальных компрессионных синдромов
Селезенка < 16 см на КТ
Нет циркулирующих клеток лимфомы или признаков неадекватного
функционирования КМ (Hb ≤ 100 г/л, WBC < 1,5•109/л или тромбоци-
тов < 100•109/л)
BNLI [20]
Отсутствие всех следующих
В-симптомы или зуд
Быстрое генерализованное прогрессирование заболевания
Признаки неадекватного функционирования КМ (Hb ≤ 100 г/л,
WBC < 3,0•109/л или тромбоцитов < 100•109/л)
Вовлечение в процесс жизненно важных органов
Инфильтрация почек
Очаги поражения в костях скелета
Основной вопрос для клинических исследова-
ний: возможно ли идентифицировать те клинические
или молекулярные факторы риска, которые позволят
выделить группу пациентов — кандидатов на раннюю
терапию? Оценка прогноза выживаемости по профи-
лированию экспрессии генов [11] показала, что моле-
кулярные детерминанты биологической неоднород-
ности присутствуют уже в материале диагностических
биопсий ЛУ и не являются более поздним приобре-
тением вследствие вторичных генетических измене-
ний. Один из основных компонентов прогностических
сигнатур — особенности иммунных клеток в микро-
окружении опухоли [12–14]. Будущие рекомендации
по лечению, вероятно, будут основаны на клиниче-
ских системах стадирования, генетическом профиле
ИЛ и характеристике иммунного ответа, но пока эти
факторы не помогают решить вопрос, кто из пациен-
тов должен получать немедленную терапию.
Из имеющихся данных мало что позволяет предпо-
ложить, что есть основания для изменения существую-
щей практики «наблюдать и ждать» для бессимптомных
пациентов с малым объемом опухолевых масс. Одна-
ко эта практика становится гораздо менее распростра-
ненной в США. Проспективное наблюдательное иссле-
дование для оценки манифестации, прогноза, лечения
и клинических исходов у больных с впервые выявлен-
ной ФЛ включало 1493 пациента в 237 центрах. Леча-
щий врач определял тактику в соответствии с клиниче-
ским суждением, позволяющим «наблюдать и ждать»;
регистрировали данные о гистологии, стадии, лечении
и ответе на него, рецидиве и смерти. 26% от первона-
чально наблюдаемых пациентов перешли к активной
терапии в среднем через 2,8 мес после установления ди-
агноза (в первое контрольное посещение), и только 19%
больных продолжали «наблюдать и ждать» на момент
6-месячного визита [23]. Это наблюдение резко контра-
стирует с данными исследования [20], демонстрирую-
щего, что (с учетом смертей, не связанных с основным
заболеванием) 19% пациентов в целом и 40% из тех, кто
старше 70 лет, которые были рандомизированы в груп-
пы выжидательной тактики, в течение 10 лет не требо-
валось терапии.
Подходы к лечению. Лечение показано пациен-
там с В-симптомами, массивной лимфаденопатией
и/или спленомегалией; риском локальной компрес-
сии опухолевыми массами; признаками неадекват-
ного функционирования КМ или быстрым прогрес-
сированием заболевания. Для пациентов с впервые
диагностированным заболеванием (а нередко и для
врачей) обсуждение и выбор оптимальной тактики ле-
чения (от выжидательной — на первый взгляд абсо-
лютно безопасной, до трансплантации, сопряженной
со значительным числом побочных эффектов и высо-
кой смертностью) является чрезвычайно сложной за-
дачей. Иногда требуется значительное время и ряд кон-
сультаций для пересмотра существующих подходов
к лечению. Оценка ответа на лечение в случае ИЛ осу-
ществляется в соответствии с данными повторного об-
следования [16]. В зависимости от подхода к лечению
используют: рестадирование после 2–3 циклов терапии
(может быть полезно для коррекции лечения с целью
достижения полного ответа) или рестадирование по-
сле завершения терапии. В настоящее время лечебные
подходы к лечению при ИЛ находятся в стадии разра-
ботки, а неудача в достижении полной ремиссии (ПР)
не имеет столь же серьезных последствий для больных
с ИЛ, как в случаях агрессивных лимфом. Поэтому ча-
стичная регрессия (ЧР) может быть признана адекват-
ным ответом на терапию для уменьшения выраженно-
сти симптомов заболевания.
Оптимальным лечением 1-й линии является тера-
пия в рамках рандомизированных клинических иссле-
дований. Для пациентов, которые не подлежат вклю-
чению в исследование или отказываются от него,
существуют данные, свидетельствующие о более высо-
кой частоте ответов, большей продолжительности ре-
миссии и, возможно, улучшении выживаемости в слу-
чае применения ХИТ. В частности, данные работы [23]
ОНКОЛОГИЯ • Т. 16 • № 3 • 2014
ВЗГЛЯД НА п РОБЛЕ му
220
показывают, что в настоящее время в США ХИТ явля-
ется врачебным выбором лечения пациентов с ФЛ (51%
случаев). Монотерапия МкАТ подходит для пациен-
тов, которые решили избежать ХТ; такая опция осно-
вана на результатах клинических испытаний пролон-
гированной или поддерживающей терапии ритуксима-
бом. Нет данных рандомизированных исследований,
демонстрирующих преимущества антрациклинсодер-
жащих режимов; но схеме СНОР-R (циклофосфамид,
адриамицин, винкристин, преднизолон, ритуксимаб)
в значительной степени отдают предпочтение по срав-
нению с CVP-R (циклофосфамид, винкристин, пред-
низолон, ритуксимаб) или режимами на основе флу-
дарабина. Кроме того, многие исследователи высказы-
ваются в пользу режимов ХТ на основе алкилирующих
агентов по сравнению с флударабинсодержащими ре-
жимами при лечении пациентов с ФЛ. Такая точка зре-
ния основана на сложности получения стволовых кле-
ток для последующего использования в ауто логичной
ТГК у пациентов, ранее леченых флударабином [24].
Существует мнение, что более агрессивную терапию 1-й
линии следует предлагать пациентам, у которых болезнь
прогрессировала в течение 1-го года после установле-
ния диагноза, потому что результаты лечения этих боль-
ных хуже [19]. Пациенты пожилого возраста или боль-
ные с тяжелым соматическим статусом остаются кан-
дидатами на монотерапию хлорамбуцилом. Данные
рандомизированных исследований свидетельствуют
о преимуществах в выживаемости при применении ХТ
в комбинации с IFN-α, однако такое сочетание связано
со значительным количеством дополнительных побоч-
ных эффектов и редко используется в мировой прак-
тике. Оптимальные результаты регистрируют при ис-
пользовании радиоиммуноконъюгатов в начале забо-
левания. Не опубликованы указания (за исключением
информации о проведении клинических испытаний)
о целесообразности использования высоко дозной те-
рапии и ТГК в первой ремиссии ФЛ.
Выбор момента начала лечения связан со значени-
ем Международного прогностического индекса для ФЛ —
FLIPI (Follicular Lymphoma International Prognostic Index),
но выбор лечебной тактики не определяется этим зна-
чением. FLIPI был разработан для разделения боль-
ных ФЛ на подгруппы с благоприятным, промежуточ-
ным и плохим прогнозом. Индекс FLIPI базируется
на результатах ретроспективного анализа данных, по-
лученных в процессе более чем 5-летнего наблюдения
4167 пациентов с индолентными НХЛ. Модель FLIPI
включает 5 параметров: ≥ 5 групп ЛУ или других локу-
сов поражения; уровень ЛДГ, превышающий норму;
возраст ≤ 60 versus > 60 лет; стадия по Анн-Арбор 3/4;
уровень Hb < 120 г/л.
Хотя FLIPI был первоначально разработан на осно-
ве анализа результатов наблюдения больных, получа-
ющих ХТ, в настоящее время возможность его приме-
нения продемонстрирована также для пациентов с ИЛ,
получающих ХИТ (табл. 6).
Таблица 6
Прогнозирование выживаемости на основании индекса FLIPI [41]
Прогноз Число
факторов
5-летняя
выживаемость, %
10-летняя
выживаемость, %
Благоприятный 0–1 90,0 70,7
Промежуточный 2 77,6 51,0
Плохой 3–5 52,5 35,5
ПОДХОДЫ К ТЕРАПИИ
Алкилирующие агенты (хлорамбуцил и циклофос-
фамид) с преднизолоном или без него, режимы CVP
или CHOP, другие комбинации цитостатиков на основе
алкилатов были стандартом терапии при ИЛ в течение
десятилетий. Монотерапия алкилирующими агентами
в разных дозах и схемах способна индуцировать у боль-
ных индолентными НХЛ уровень общего ответа (ОО)
50–75% [25, 26]. Показатели ОО (в том числе частота
ПР) при использовании схемы CVP несколько превы-
шают таковые при монотерапии хлорамбуцилом (хотя
и сопоставимы), выше также уровень выживаемости без
прогрессирования заболевания (ВБПЗ), но преимуще-
ства в ОВ не отмечено [27, 28]. Включение в ХТ-режим
антрациклинов не улучшает параметры ОО и продол-
жительность ремиссии [29, 30], но их применение сни-
жает риск морфологической трансформации [31, 32].
Применение аналогов пурина хорошо изучено
при различных типах ИЛ. Монотерапия флударабином
вызывает ОО 65–84%, в том числе ПР — 37–47%, у ра-
нее не получавших лечение пациентов [33]. В рандоми-
зированном исследовании [34] с участием ранее не ле-
ченых пациентов с ИЛ уровень ПР был выше в группе
флударабина, чем в группе, получавшей терапию в ре-
жиме CVP. При лимфоме из малых лимфоцитов/ХЛЛ
применение флударабина связано с более высоким
уровнем ОО и большей продолжительностью ремис-
сии, чем хлорамбуцила, но не выявлено различий в ОВ
[38]. В комбинации с другими цитостатиками флуда-
рабин обеспечивает еще более высокие показатели от-
вета. Так, в исследовании Eastern Cooperative Oncology
Group (ECOG) сочетание флударабина и циклофосфа-
мида индуцирует 89% ПР [35], флударабина и миток-
сантрона — 91% ОО, 43% — ПР и 63% — 2-летней ВБПЗ
[36]. Частота ПР была выше при применении флуда-
рабина и митоксантрона (68%), чем при использова-
нии режима CHOP (42%) в рандомизированном ис-
следовании [37]. Применение в рандомизированных
исследованиях флударабина в комбинации с цикло-
фосфамидом связано с более высоким ОО и более про-
должительной безрецидивной выживаемостью по срав-
нению с применением флударабина в режиме моноте-
рапии [39]. Высокие показатели ответа были получены
при использовании флударабина, циклофосфамида
и ритуксимаба [40].
При отсутствии изменений в практике на осно-
ве результатов опубликованных исследований преи-
мущественное использование алкилирующих агентов
или аналогов пурина варьирует, предполагая приори-
тетность личных предпочтений врача, базирующихся
на собственном опыте.
биологическая терапия. IFN-α утвержден FDA для
лечения больных ИЛ в поздних стадиях в комбина-
ВЗГЛЯД НА п РОБЛЕ му
221ОНКОЛОГИЯ • Т. 16 • № 3 • 2014 221
ции с антрациклинсодержащей ХТ на основании ре-
зультатов клинических исследований, демонстриру-
ющих улучшение выживаемости [41–43], и данных
мета анализа исследований фазы III [44]. IFN-α ис-
пользуют в Европе, но в США его применение огра-
ничено в связи с профилем токсичности, нивелиру-
ющим любую потенциальную пользу. В исследова-
нии SWOG [45] 571 пациент с ИЛ в III и IV стадии был
пролечен по схеме ProMACE-MOPP; 279 ответивших
на лечение пациентов рандомизировали на 24 мес на-
блюдения в сравнении с лечением IFN-α. Статисти-
чески значимих различий в ВБПЗ или ОВ в течение
4 лет между группой наблюдения и группой, получав-
шей IFN-α, не отмечено.
Терапия МкАТ — наиболее интересное направле-
ние, появившееся в лечении ИЛ; последние данные
указывают, что использование МкАТ может привести
к улучшению выживаемости больных [46, 47]. Ши-
роко применяемый в настоящее время МкАТ — ри-
туксимаб (химерическое неконъюгированное антите-
ло против CD20 антигена) — лицензирован FDA [99]
и Европейским агентством по оценке лекарственных
препаратов [100] для лечения пациентов с рецидиви-
рующей или резистентной формой, CD20+ НХЛ низ-
кой степени злокачественности, для 1-й линии лече-
ния CD20+ ИЛ в сочетании с ХТ по схеме CVP и для
лечения CD20+ НХЛ низкой степени злокачествен-
ности у больных со стабилизацией заболевания по-
сле достижения ПР или ЧР после 1-й линии терапии
по схеме CVP.
После исследований фазы I [48] ритуксимаб
(375 мг/м2/нед в течение 4 нед) выбран для фазы II.
В группе пациентов с рецидивом ИЛ ОО составил 48%,
при ФЛ – 60%. Медиана ВБПЗ для ответивших на ле-
чение — 13 мес. Факторы, связанные с более низким
уровнем реагирования, включают химиорезистент-
ные формы НХЛ [49], массивное поражение [50], ле-
чение терминальной стадии заболевания [51]. Частота
ОО у ранее не получавших лечение пациентов с малым
объемом опухолевых масс составила 73% [52]; у неко-
торых из них не требуется дальнейшей терапии и нет
никаких признаков минимальной остаточной болезни
после 7 лет наблюдения (по результатам полимеразной
цепной реакции) [53]. Пролонгированное использова-
ние в течение 8 нед вместо 4 нед привело к улучшению
частоты ОО и повышению ВБПЗ [54]. Сопоставимую
или большую продолжительность ОО отмечали при по-
вторном лечении [55]. Многочисленные иследования
в 1-й линии терапии и при рецидивирующем/рефрак-
терном течении болезни посвящены выяснению потен-
циальных преимуществ от повышения дозы или про-
должительности лечения ритуксимабом [56–60]. Все
они показали увеличение времени до прогрессирова-
ния у пациентов, получавших ритуксимаб более дли-
тельно, в поддерживающем режиме. В рандомизиро-
ванном исследовании [56] сравнивали режимы CVP
и CVP + поддерживающее лечение ритуксимабом у па-
циентов с распространенными стадиями ФЛ. Добавле-
ние ритуксимаба после завершения ХТ позволило зна-
чительно улучшить ОВ, что привело к разрешению FDA
на поддерживающую терапию ритуксимабом у пациен-
тов, ответивших на ХТ CVP. В настоящее время слож-
но корректно интерпретировать роль поддерживаю-
щего лечения ритуксимабом или рекомендовать кон-
кретный режим, так как исследования были проведены
в разнородной популяции больных: как пациентов, ра-
нее не получавших ритуксимаб, так и у больных, ранее
получавших монотерапию ритуксимабом или ХИТ.
ХИТ. В исследование фазы II были включе-
ны 40 пациентов с ИЛ, которые получили 6 инфу-
зий ритуксимаба (375 мг/м2) в сочетании с 6 дозами
ХТ CHOP (R-CHOP) [61]. В целом ОО составил 95%,
при этом ПР — 55%; у пациентов с Bulky Disease ОО —
45%. В исследовании фазы II из 40 пациентов с ИЛ ри-
туксимаб в комбинации с флударабином индуцировал
ОО 90% и ПР — 80%, в равной степени у больных, ранее
не леченых, и у получавших лечение [62]. Значительное
количество рандомизированных исследований показы-
вают убедительные преимущества применения ритук-
симаба с ХТ по сравнению только с ХТ (табл. 7) [63–68].
Каждое исследование показало увеличение времени
до неудачи лечения. Более поздние данные, получен-
ные в процессе последующего наблюдения больных,
позволили отметить высшую ОВ у пациентов, получав-
ших ХИТ, по сравнению с ХТ. Метаанализ этих иссле-
дований демонстрирует, что ОВ, ОО и показатели кон-
троля за заболеванием значительно лучше у тех больных
ФЛ и лимфомой из клеток мантии, которые получа-
ли ХИТ [67]. Последний независимый анализ оценки
клинических преимуществ, предоставляемых ритукси-
мабом, по отношению к его стоимости позволил прий-
ти к выводу, что применение этого препарата в высшей
степени экономически эффективно [69].
Таблица 7
Рандомизированные исследования ХИТ против ХТ
Ис
сл
ед
ов
ан
ие
Ре
жи
м
М
ед
иа
на
н
а-
бл
ю
де
ни
я,
м
ес
ОО
, %
ПР
, %
Вр
ем
я д
о
пр
о-
гр
ес
си
ро
ва
ни
я,
ме
с
ОВ
, %
M39021 [63] CVP
R-CVP
53 57
81
10
41
15
34
р < 0,0001
77
83
p = 0,029
GLSG [64] CHOP
R-CHOP
18 90
96
17
20
29
NR
р < 0,001
90
95
р = 0,016
M39023 [65] MCP
R-MCP
47 75
92
25
50
26
NR
р < 0,0001
74
87
р = 0,0096
FL2000 CHVP-IFN
R-CHVP-
IFN
42 73
84
63
79
46
67
р < 0,0001
84
91
p = 0,029
CVP — циклофосфамид, винкристин, преднизолон; CHOP — циклофос-
фамид, доксорубицин, винкристин, преднизолон; MCP — митоксан-
трон, хлорамбуцил, преднизолон; CHVP-IFN — циклофосфамид, док-
сорубицин, тенипозид, преднизолон, IFN-α; R-… — ритуксимаб и соот-
ветствующий режим ХТ; NR — не достигнуто.
радиоиммуноконъюгаты — конъюгаты радиоизото-
пов с МкАТ разработаны для улучшения эффективно-
сти последних. Тозитумомаб — продукт присоедине-
ОНКОЛОГИЯ • Т. 16 • № 3 • 2014
ВЗГЛЯД НА п РОБЛЕ му
222
ния 131I к анти-CD20 МкАТ — хорошо изучен в тера-
пии многократно предварительно леченых и первичных
пациентов с ИЛ [70–72]. Лучшие результаты отмечали
у пациентов с ФЛ, ранее не получавших лечения (ОО —
95%). У 80% пациентов после одного курса лечения то-
зитумомабом достигнута ПР, подтвержденная полиме-
разной цепной реакцией, проведенной с целью выяв-
ления минимальной остаточной болезни [71]. Медиана
ВБПЗ — 6,1 года, 40% пациентов оставались в фазе ре-
миссии 4,3–7,7 года. Ни одного случая миелодиспла-
стического синдрома после лечения тозитумомабом
не регистрировали. Исследование SWOG было посвя-
щено изучению результатов ХИТ (6 циклов ХТ СНОР
с последующим лечением тозитумомабом от 4 до 8 нед)
у 90 пациентов, ранее не получавших лечение, с позд-
ними стадиями ФЛ [73]. ОО составил 91%, в том чис-
ле ПР — 69%, при среднем сроке наблюдения 5,1 года,
5-летняя ОВ — 87%, ВБПЗ — 67%. Эти результаты
были значительно лучше, чем результаты терапии толь-
ко CHOP при проведении предыдущих исследований
SWOG. Меченное 90Y анти-CD20 МкАТ (ибритумомаб
тиуксетан) индуцирует 74% ОО, в том числе 15% — ПР
(57 пациентов с ФЛ, рефрактерной к ритуксимабу) [74].
Токсичность, в первую очередь гематологическая,
достигает максимума к 7–9-й неделе и удерживается
1–4 нед. Риск гематологической токсичности повы-
шается по мере эскалации дозы и в зависимости от сте-
пени изначального вовлечения КМ [75]. Приемлемый
профиль безопасности отмечают при рецидивирую-
щем течении ИЛ у пациентов с менее чем 25% вовле-
чением КМ в опухолевый процесс, с достаточным ре-
зервом КМ, уровнем тромбоцитов > 100•109/л и ней-
трофилов > 1,5•109/л.
Высокодозная ХИТ в качестве консолидации первой
ремиссии. Роль высокодозной ХИТ и аутологичной
ТГК в лечении пациентов с ФЛ во время первой ре-
миссии рассмотрена в испытаниях фазы II [76, 77] и III
[78–80]. Германская группа по изучению ИЛ оцени-
ла [81] результаты лечения 307 ранее не леченых паци-
ентов в возрасте до 60 лет. Больные, которые ответили
на индукционную ХТ (2 цикла СНОР или MCP), ран-
домизированы на группы аутологичной ТГК или те-
рапии IFN-α. Среди 240 подлежащих оценке паци-
ентов 5-летняя ВБПЗ составила 64,7% в группе ауто-
логичной ТГК и 33,3% — в группе IFN-α (p < 0,0001).
Острая токсичность была выше в группе аутологич-
ной ТГК, но ранняя смертность была низкой (2,5%)
в обеих группах. Необходимо более продолжитель-
ное наблюдение для определения влияния аутологич-
ной ТГК на ОВ. В исследовании [82] 172 вновь выяв-
ленных пациента с первичной ФЛ рандомизированы
на лечение в режиме CHVP-IFN-α или высокодозной
ХТ с последующей аутологичной ТГК. У больных, по-
лучивших высокодоз ную ХТ, был более высокий уро-
вень ОО, чем у применявших CHVP-IFN-α (81 про-
тив 69%; р = 0,045), и большая медиана ВБПЗ (к 45 мес
не достигнута), но это не привело к улучшению ОВ из-
за значительного числа вторичных злокачественных но-
вообразований после ТГК. Предполагается, что под-
группы пациентов со значительно большей ВБПЗ мо-
гут быть выявлены с помощью FLIPI. В исследование
GELF-94 включен 401 пациент с ФЛ в поздних стади-
ях, ранее не получавший лечения; они рандомизирова-
ны на получение CHVP-IFN-α по сравнению с 4 курса-
ми СНОР с последующей высокодозной ХТ с тоталь-
ным облучением и ауто логичной ТГК. Уровень ОО
был одинаков (79 и 78% соответственно); 87% подош-
ли для аутологичной ТГК. Анализ после среднего пе-
риода наблюдения 7,5 года не выявил различий в ОВ
между 2 группами (р = 0,53) или ВБПЗ (р = 0,11). Дол-
госрочное последующее наблюдение не выявило стати-
стически значимого преимущества в пользу 1-й линии
терапии с аутологичной ТГК у пациентов с ФЛ. В свете
этих результатов аутологичную ТГК следует использо-
вать для достижения первой ремиссии только в услови-
ях клинических исследований.
Лечение рецидивов ИЛ. Варианты лечения после
рецидива остаются такими же, как и для 1-й линии те-
рапии (см. табл. 4). В идеале их следует рассматривать
в клинических испытаниях. Бессимптомный рецидив
не обязательно является показанием к лечению, па-
циенты могут снова подлежать выжидательной такти-
ке. При планировании терапии должен быть принят
во внимание ряд факторов; невозможно определить
разумную тактику при рецидиве, не учитывая цели те-
рапии (паллиативная против потенциально лечеб-
ной), функциональный статус, предшествующую тера-
пию, ответ на нее и его продолжительность. Монотера-
пия ритуксимабом показана для лечения рецидива ИЛ
и приобрела широкое распространение. Многоцентро-
вое рандомизированное исследование с участием па-
циентов с рецидивирующей ИЛ продемонстрирова-
ло преимущество в выживаемости при ХИТ СНОР-R
или CHOP с последующей поддерживающей терапией
ритуксимабом по сравнению с использованием только
CHOP; подчеркнуты дополнительные преимущества
поддерживающей терапии ритуксимабом [58]. Для па-
циентов молодого возраста, которые являются подхо-
дящими кандидатами для аутологичной или аллоген-
ной ТГК со снижением интенсивности кондициониро-
вания, следует рассматривать как можно более раннее
направление в центр трансплантации для обсуждения
ее потенциальной роли и сроков. Лучшие результаты
регистрируют при пересадке на ранних стадиях реци-
дивирования, прежде чем пациенты становятся реф-
рактерными к ХТ. Подходы к ТГК должны рассматри-
ваться в контексте улучшения исходов, которые отме-
чали при использовании только salvage-режимов ХТ.
Результаты применения аутологичной ТГК у пациен-
тов с лимфомой из малых лимфоцитов/ХЛЛ оказались
не удовлетворительными [83], однако применение алло-
генной ТГК со снижением интенсивности кондицио-
нирования кажется многообещающим у отдельных па-
циентов с этим заболеванием [84].
роль трансплантации при рецидивирующей ИЛ. В от-
личие от агрессивных лимфом, использование высо-
кодозной ХТ с аутологичной ТГК в лечении ИЛ еще
не полностью определено. Необходимость в рассмотре-
нии вопроса трансплантации определяется тем, что бо-
лезнь нередко может быть неизлечима, если использо-
ВЗГЛЯД НА п РОБЛЕ му
223ОНКОЛОГИЯ • Т. 16 • № 3 • 2014 223
вать стандартные подходы, а в ряде исследований фазы
II отмечены многообещающие результаты ТГК [85–87].
Выявление минимальной остаточной болезни при ис-
следовании стволовых клеток или серийных образцов
после трансплантации является полезным суррогатным
маркером для отслеживания долгосрочных безрецидив-
ных периодов [87–91]. Одна из основных проблем свя-
зана с риском вторичной миелодисплазии/острого ми-
елоидного лейкоза [92]. Исследование CUP [93] являет-
ся единственным проспективным рандомизированным
исследованием с целью оценки роли трансплантации
аутологичных гемопоэтических клеток (очищенных
или неочищенных) у пациентов с рецидивирующей ФЛ.
Результаты свидетельствуют, что аутологичная ТГК
дает преимущества в ВБПЗ и ОВ по сравнению с обыч-
ной ХТ; 4-летняя ОВ составила 46% в группе ХТ, 71% —
в группе получивших неочищенные аутотрансплантаты
и 77% — при трансплантации очищенных ауто логичных
гемопоэтических стволовых клеток. В лечении лимфо-
мы из малых лимфоцитов/ХЛЛ использование аутоло-
гичных гемопоэтических клеток не связано с улучше-
нием исходов у пациентов, которым данная процеду-
ра была проведена в первой ремиссии, по сравнению
с теми больными, которым трансплантация произве-
дена на более поздних этапах течения заболевания [83].
Аллогенная трансплантация. Существует тенден-
ция к повышению частоты использования аллогенной
ТГК в лечении ИЛ. В докладе Международного реги-
стра трансплантации костного мозга описаны резуль-
таты для 904 пациентов с ФЛ [94]. 176 пациентов под-
верглись аллогенной ТГК, 131 — аутологичной ТГК
с использованием очищенных трансплантов, 597 — ау-
тологичной ТГК с применением неочищенных транс-
плантатов. Связанная с лечением смертность (ССЛ)
составила 30; 14 и 8% соответственно; рецидив забо-
левания — 21; 43 и 58%, 5-летняя выживаемость — 51;
62 и 55% соответственно. Применение схем, содержа-
щих тотальное облучение, приводило к повышенной
смертности, ассоциированной с лечением, но также и к
снижению риска рецидива. Использование аллогенной
ТГК связано с повышенным уровнем ССЛ, но значи-
тельно более низким риском рецидива в соответствии
c эффектом «трансплантат против лимфомы», отмеча-
емом при этом заболевании. Следует подчеркнуть, что
большинство реципиентов, подвергшихся аллогенной
ТГК в этом исследовании, получали миелоаблативные
режимы ХТ [94]. Долгосрочный безрецидивный пери-
од наблюдали после аллогенной ТГК даже у пациен-
тов с рефрактерной ФЛ [95]. В группе из 29 пациентов,
у 11 из которых было рефрактерное течение болезни,
не связанная с рецидивом смертность составила 24%,
рецидивы возникли у 23%, 5-летняя ОВ достигла 58%,
ВБПЗ — 53%. Пациенты, у которых развивался реци-
див после предыдущей аутологичной ТГК, имеют очень
плохой прогноз. В Международном регистре транс-
плантации КМ зафиксирован результат следующих
миело аблативных аллогенных ТГК у 114 таких боль-
ных [96]. ССЛ отмечена в 22% случаев, вероятность про-
грессирования заболевания составила 52% в течение
3 лет. Использование общего облучения и схем конди-
ционирования во время аллогенной ТГК и достижение
ЧР были связаны с улучшением результатов. Согласно
данным [97], применение режимов со снижением интен-
сивности кондиционирования также приводит к улуч-
шению результатов лечения. Из 20 таких пациентов был
только 1 случай ССЛ — от грибковой инфекции, 3-лет-
няя ВБПЗ составила 95%. Есть сообщение [98] об ис-
ходах после применения трансплантации со снижени-
ем интенсивности кондиционирования с включением
иммуносупрессивной терапии и алемтузумаба у 81 па-
циента с НХЛ, у 31 из которых развился рецидив после
предыдущих аутологичных ТГК. Пациенты получали
режим кондиционирования, состоящий из алемтузу-
маба, флударабина и мелфалана, и краткий курс ци-
клоспорина для профилактики реакции «трансплантат
против хозяина». Применение этого режима кондици-
онирования связано с низким уровнем развития реак-
ции «трансплантат против хозяина» и снижением ССЛ
в большей степени у больных с ИЛ по сравнению с бо-
лее агрессивными формами. Трехлетняя ВБПЗ состави-
ла 65% для пациентов с ИЛ, 50% — для пациентов с лим-
фомой из клеток мантии, 34% — для больных с агрес-
сивными лимфомами (р = 0,002). Вливание донорских
лимфоцитов проводили 36 пациентам: 21 — с рециди-
вирующим или персистирующим заболеванием, 15 —
с персистенцией смешанного химеризма. Исследова-
тели предполагают, что использование донорских лим-
фоцитов для лечения рецидивов после аллогенной ТГК
будет стимулировать эффективный ответ «трансплан-
тат против лимфомы». В одной из серий работ 7 паци-
ентов с ФЛ и лимфомой из малых лимфоцитов, у кото-
рых развился рецидив после предварительной аллоген-
ной ТГК, получили вливания донорских лимфоцитов.
Ответ отмечали у 6 пациентов, из них у 4 — ПР, которая
продлилась от 43 до 89 мес. Эффективность инфузии
донорских лимфоцитов для лечения рецидивов после
аллогенной ТГК дает очень убедительные доказатель-
ства эффекта «трансплантат против лимфомы», кото-
рый может быть использован в терапии ИЛ [83, 89–98].
В заключение считаем целесообразным привести
клинический случай из собственной практики, убеди-
тельно демонстрирующий эффективность ХИТ (с дли-
тельной поддерживающей терапией ретуксимабом)
при рецидивировании/прогрессировании ФЛ после
предшествующих курсов ХТ (CVP, СНОЕР).
Больная NB, 1958-го года рождения, болеет с 1998 г.
Диагноз: неходжкинская ФЛ, G3A, стадия IIIS с пора-
жением шейно-надключичных, подмышечных, забрю-
шинных и пахово-подвздошных ЛУ и селезенки, с ча-
стичным наличием В-симптомов (уменьшение мас-
сы тела).
Терапия начата сразу после установления диагноза.
Проведены 6 курсов ХТ по схеме СVР, достигнут пол-
ный ответ на лечение. Ремиссия длилась 18 мес, затем
возникли признаки рецидива заболевания с поражени-
ем тех же групп ЛУ, селезенки и возникновением нового
локуса — медиастинальных ЛУ. Произведена повторная
биопсия, установлена идентичная морфологическая
форма ФЛ; КМ не поражен. Начата реиндукционная
терапия по схеме СНОЕР (циклофосфамид, доксору-
ОНКОЛОГИЯ • Т. 16 • № 3 • 2014
ВЗГЛЯД НА п РОБЛЕ му
224
бицин, винкристин, этопозид, преднизолон); после
6 курсов достигнута ЧР. По желанию пациентки сде-
лан перерыв в лечении, однако через 6 мес объем опу-
холевой массы восстановился и развился двусторон-
ний экссудативный плеврит.
От проведения высокодозной ХТ пациентка отка-
залась. Принято решение приступить к ХИТ по схеме
R-FCM (ритуксимаб, флударабин, циклофосфамид,
митоксантрон). После 3 курсов достигнут частичный
ответ на лечение, после 6 курсов — полный. Принято
решение о проведении поддерживающей терапии ри-
туксимабом в дозе 375 мг/м2 1 раз в 3 мес в течение 2 лет.
Лечение завершено в 2003 г. Пациентка системати-
чески наблюдается (признаков рецидива не зафикси-
ровано), ведет активный образ жизни, трудоспособна.
СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННОЙ
ЛИТЕРАТУРЫ
1. World Health Organization Classification of Tumours: Pathology
and Genetics of Tumours of Haematopoietic and Lymphoid Tissues/
Ed: ES Jaffe, NL Harris, H Stein, JW Vardiman. Lyon: IARC Press; 2001.
2. Ferlay J, Autier P, Boniol M, et al. Estimates of the cancer in-
cidence and mortality in Europe in 2006. Ann Oncol 2007; 18: 581.
3. Silvestri F, Pipan C, Barillari G, et al. Prevalence of hepatitis C
virus infection in patients with lymphoproliferative disorders. Blood
1996; 87: 4296.
4. Zuckerman E, Zuckerman T, Levine AM, et al. Hepatitis C vi-
rus infection in patients with B-cell non-Hodgkin lymphoma. Ann In-
tern Med 1997; 127: 423.
5. Matsuo K, Kusano A, Sugumar A, et al. Effect of hepatitis C vi-
rus infection on the risk of non-Hodgkin’s lymphoma: a meta-analy-
sis of epidemiological studies. Cancer Sci 2004; 95: 745.
6. Giordano TP, Henderson L, Landgren O, et al. Risk of non-
Hodgkin lymphoma and lymphoproliferative precursor diseases in US
veterans with hepatitis C virus. JAMA 2007; 297: 2010.
7. Hanley J, Jarvis L, Simmonds P, Parker A, Ludlam C. HCV and
non-Hodgkin lymphoma. Lancet 1996; 347: 1339.
8. Collier JD, Zanke B, Moore M, et al. No association between
hepatitis C and B-cell lymphoma. Hepatology 1999; 29: 1259.
9. Hausfater P, Cacoub P, Rosenthal E, et al. Hepatitis C virus in-
fection and lymphoproliferative diseases in France: A national study.
The GERMIVIC Group. Am J Hematol 2000; 64: 107.
10. Cerhan JR, wang S, Maurer MJ, et al. Prognostic significance
of host immune gene polymorphisms in follicular lymphoma survival.
Blood 2007; 109: 5439.
11. Dave SS, wright G, Tan B, et al. Prediction of survival in folli-
cular lymphoma based on molecular features of tumor-infiltrating im-
mune cells. N Engl J Med 2004; 351: 2159.
12. Farinha P, Masoudi H, Skinnider BF, et al. Analysis of multi-
ple biomarkers shows that lymphoma-associated macrophage (LAM)
content is an independent predictor of survival in follicular lymphoma
(FL). Blood 2005; 106: 2169.
13. Lee AM, Clear AJ, Calaminici M, et al. Number of CD4+ cells
and location of forkhead box protein P3-positive cells in diagnostic fol-
licular lymphoma tissue microarrays correlates with outcome. J Clin
Oncol 2006; 24: 5052.
14. Hiddemann w, Dreyling M, Stahel RA. Minimum clinical re-
commendations for diagnosis, treatment and follow-up of newly diag-
nosed follicular lymphoma. Ann Oncol 2005; 16 (Suppl 1): i56.
15. Cheson BD, Pfistner B, Juweid ME, et al. Revised response cri-
teria for malignant lymphoma. J Clin Oncol 2007; 25: 579.
16. Karam M, Novak L, Cyriac J, et al. Role of fluorine-18 fluoro-
deoxyglucose positron emission tomography scan in the evaluation and
follow-up of patients with low-grade lymphomas. Cancer 2006; 107: 175.
17. Hoppe RT, Kushlan P, Kaplan HS, et al. The treatment of ad-
vanced stage favorable histology non-Hodgkin’s lymphoma: A preli-
minary report of a randomized trial comparing single agent chemo-
therapy, combination chemotherapy, and whole body irradiation.
Blood 1981; 58: 592.
18. Young RC, Longo DL, Glatstein E, et al. The treatment of in-
dolent lymphomas: Watchful waiting v aggressive combined modality
treatment. Semin Hematol 1988; 25: 11.
19. Brice P, Bastion Y, Lepage E, et al. Comparison in low-tumor-
burden follicular lymphomas between an initial no-treatment policy,
prednimustine, or interferon alfa: A randomized study from the Groupe
d’Etude des Lymphomes Folliculaires. Groupe d’Etude des Lym-
phomes de l’Adulte. J Clin Oncol 1997; 15: 1110.
20. Ardeshna KM, Smith P, Norton A, et al. Long-term effect
of a watch and wait policy versus immediate systemic treatment for
asymptomatic advanced-stage non-Hodgkin lymphoma: A randomised
controlled trial. Lancet 2003; 362: 516.
21. Young RC, Longo DL, Glatstein E, et al. The treatment of in-
dolent lymphomas: Watchful waiting v aggressive combined modality
treatment. Semin Hematol 1988; 25: 11.
22. CLL Trialists’ Collaborative Group. Chemotherapeutic options
in chronic lymphocytic leukemia: A meta-analysis of the randomized
trials. J Natl Cancer Inst 1999; 91: 861.
23. Friedberg Jw, Huang J, Dillon H, et al. Initial therapeutic stra-
tegy in follicular lymphoma: An analysis from the National Lympho-
Care study. J Clin Oncol 2006; 24: 7527a.
24. Ketterer N, Salles G, Moullet I, et al. Factors associated with
successful mobilization of peripheral blood progenitor cells in 200 pa-
tients with lymphoid malignancies. Br J Haematol 1998; 103: 235.
25. Portlock CS, Rosenberg SA, Glatstein E, Kaplan HS. Treatment
of advanced non-Hodgkin’s lymphomas with favorable histologies: Pre-
liminary results of a prospective trial. Blood 1976; 47: 747.
26. Gallagher CJ, Gregory wM, Jones AE, et al. Follicular lym-
phoma: Prognostic factors for response and survival. J Clin Oncol
1986; 4: 1470.
27. Bagley Jr CM, Devita Jr VT, Berard Cw, Canellos GP. Ad-
vanced lymphosarcoma: Intensive cyclical combination chemothe-
rapy with cyclophosphamide, vincristine, and prednisone. Ann Intern
Med 1972; 76: 227.
28. Lister TA, Cullen MH, Beard ME, et al. Comparison of com-
bined and single-agent chemotherapy in non-Hodgkin’s lymphoma
of favourable histological type. Br Med J 1978; 1: 533.
29. Dana Bw, Dahlberg S, Nathwani BN, et al. Long-term follow-
up of patients with low-grade malignant lymphomas treated with doxo-
rubicin-based chemotherapy or chemoimmunotherapy. J Clin Oncol
1993; 11: 644.
30. Peterson BA, Petroni GR, Frizzera G, et al. Prolonged single-
agent versus combination chemotherapy in indolent follicular lym-
phomas: A study of the Cancer and Leukemia Group B. J Clin On-
col 2003; 21: 5.
31. Young RC, Longo DL, Glatstein E, et al. The treatment of in-
dolent lymphomas: Watchful waiting v aggressive combined modality
treatment. Semin Hematol 1988; 25: 11.
32. Al-Tourah AJG, Hoskins PJ, Klasa RJ, et al. The impact of ini-
tial treatment of advanced stage indolent lymphoma on the risk of trans-
formation. Proc ASCO 2006; 24: 7510.
33. Zinzani PL, Magagnoli M, Moretti L, et al. Randomized tri-
al of fludarabine versus fludarabine and idarubicin as frontline treat-
ment in patients with indolent or mantle-cell lymphoma. J Clin On-
col 2000; 18: 773.
34. Hagenbeek A, Eghbali H, Monfardini S, et al. Phase III inter-
group study of fludarabine phosphate compared with cyclophospha-
mide, vincristine, and prednisone chemotherapy in newly diagnosed
patients with stage III and IV low-grade malignant Non-Hodgkin’s
lymphoma. J Clin Oncol 2006; 24: 1590.
35. Hochster HS, Oken MM, winter JN, et al. Phase I study of
fludarabine plus cyclophosphamide in patients with previously untreated
low-grade lymphoma: Results and long-term follow-up — a report from
the Eastern Cooperative Oncology Group. J Clin Oncol 2000; 18: 987.
36. Velasquez wS, Lew D, Grogan TM, et al. Combination of fluda-
rabine and mitoxantrone in untreated stages III and IV low-grade lym-
phoma: S9501. J Clin Oncol 2003; 21: 1996.
ВЗГЛЯД НА п РОБЛЕ му
225ОНКОЛОГИЯ • Т. 16 • № 3 • 2014 225
37. Zinzani PL, Pulsoni A, Perrotti A, et al. Fludarabine plus mito-
xantrone with and without rituximab versus CHOP with and without
rituximab as front-line treatment for patients with follicular lymphoma.
J Clin Oncol 2004; 22: 2654.
38. Rai KR, Peterson BL, Appelbaum FR, et al. Fludarabine com-
pared with chlorambucil as primary therapy for chronic lymphocytic
leukemia. N Engl J Med 2000; 343: 1750.
39. Eichhorst BF, Busch R, Hopfinger G, et al. Fludarabine plus cy-
clophosphamide versus fludarabine alone in first-line therapy of youn-
ger patients with chronic lymphocytic leukemia. Blood 2006; 107: 885.
40. Keating MJ, O’Brien S, Albitar M, et al. Early results of a che-
moimmunotherapy regimen of fludarabine, cyclophosphamide, and
rituximab as initial therapy for chronic lymphocytic leukemia. J Clin
Oncol 2005; 23: 4079.
41. Solal-Celigny P, Roy P, Colombat P, et al. Follicular lymphoma
international prognostic index. Blood 2004; 104: 1258.
42. Smalley RV, weller E, Hawkins MJ, et al. Final analysis of
the ECOG I-COPA trial (E6484) in patients with non-Hodgkin’s lym-
phoma treated with interferon alfa (IFN-alpha2a) plus an anthracycline-
based induction regimen. Leukemia 2001; 15: 1118.
43. Smalley RV, Andersen Jw, Hawkins MJ, et al. Interferon alfa
combined with cytotoxic chemotherapy for patients with non-Hodg-
kin’s lymphoma. N Engl J Med 1992; 327: 1336.
44. Rohatiner AZ, Gregory wM, Peterson B, et al. Meta-analy-
sis to evaluate the role of interferon in follicular lymphoma. J Clin On-
col 2005; 23: 2215.
45. Fishe RI, Dana Bw, LeBlanc M, et al. Interferon alpha con-
solidation after intensive chemotherapy does not prolong the progres-
sion-free survival of patients with low-grade non-Hodgkin’s lympho-
ma: Results of the Southwest Oncology Group randomized phase III
study 8809. J Clin Oncol 2000; 18: 2010.
46. Hiddemann w, Hoster E, Buske C, et al. Rituximab is the es-
sential treatment modality that underlies the significant improvement in
short and long term outcome of patients with advanced stage follicular
lymphoma: A 10 year analysis of GLSG trials. Blood 2006; 108: 147a.
47. Fisher RI, LeBlanc M, Press Ow, et al. New treatment options
have changed the survival of patients with follicular lymphoma. J Clin
Oncol 2005; 23: 8447.
48. Maloney DG, Grillo-Lopez AJ, Bodkin DJ, et al. IDEC-C2B8:
Results of a phase I multiple-dose trial in patients with relapsed non-
Hodgkin’s lymphoma [see comments]. J Clin Oncol 1997; 15: 3266.
49. McLaughlin P, Grillo-Lopez AJ, Link BK, et al. Rituximab chi-
meric anti-CD20 monoclonal antibody therapy for relapsed indolent
lymphoma: Half of patients respond to a four-dose treatment program.
J Clin Oncol 1998; 16: 2825.
50. Davis TA, white CA, Grillo-Lopez AJ, et al. Single-agent mono-
clonal antibody efficacy in bulky non-Hodgkin’s lymphoma: Results
of a phase II trial of rituximab. J Clin Oncol 1999; 17: 1851.
51. McLaughlin P, Hagemeister FB, Grillo-Lopez AJ. Rituximab
in indolent lymphoma: The single-agent pivotal trial. Semin Oncol
1999; 26: 79.
52. Colombat P, Salles G, Brousse N, et al. Rituximab (anti-
CD20 monoclonal antibody) as single first-line therapy for patients
with follicular lymphoma with a low tumor burden: Clinical and mo-
lecular evaluation. Blood 2001; 97: 101.
53. Colombat P, Brousse N, Morschhauser F, et al. Single treat-
ment with rituximab monotherapy for low-tumor burden follicular
lymphoma (FL): Survival analyses with extended follow-up of 7 years.
Blood 2006; 108: 147a.
54. Piro LD, white CA, Grillo-Lopez AJ, et al. Extended ritu-
ximab (anti-CD20 monoclonal antibody) therapy for relapsed or re-
fractory low-grade or follicular non-Hodgkin’s lymphoma. Ann On-
col 1999; 10: 655.
55. Davis TA, Grillo-Lopez AJ, white CA, et al. Rituximab an-
ti-CD20 monoclonal antibody therapy in non-Hodgkin’s lympho-
ma: Safety and efficacy of re-treatment. J Clin Oncol 2000; 18: 3135.
56. Hochster HS, weller E, Gasgoyne R, et al. Maintenance ritu-
ximab after CVP results in superior clinical outcome in advanced follicu-
lar lymphoma (FL): Results of the E1496 phase III trial from the Eastern
Cooperative Oncology Group and the Cancer and Leukemia Group
B. Blood 2005; 106a: 349.
57. Ghielmini M, Schmitz SF, Cogliatti SB, et al. Prolonged treat-
ment with rituximab in patients with follicular lymphoma significant-
ly increases event-free survival and response duration compared with
the standard weekly x 4 schedule. Blood 2004; 103: 4416.
58. van Oers MH, Klasa R, Marcus RE, et al. Rituximab mainte-
nance improves clinical outcome of relapsed/resistant follicular non-
Hodgkin lymphoma in patients both with and without rituximab du-
ring induction: Results of a prospective randomized phase 3 intergroup
trial. Blood 2006; 108: 3295.
59. Forstpointner R, Unterhalt M, Dreyling M, et al. Maintenance
therapy with rituximab leads to a significant prolongation of response
duration after salvage therapy with a combination of rituximab, fludara-
bine, cyclophosphamide, and mitoxantrone (R-FCM) in patients with
recurring and refractory follicular and mantle cell lymphomas: Results
of a prospective randomized study of the German Low Grade Lym-
phoma Study Group (GLSG). Blood 2006; 108: 4003.
60. Hainsworth JD, Litchy S, Shaffer Dw, et al. Maximizing the-
rapeutic benefit of rituximab: Maintenance therapy versus retreatment
at progression in patients with indolent non-Hodgkin’s lymphoma—
a randomized phase II trial of the Minnie Pearl Cancer Research Net-
work. J Clin Oncol 2005; 23: 1088.
61. Czuczman MS, Grillo-Lopez AJ, white CA, et al. Treatment
of patients with low-grade B-cell lymphoma with the combination of
chimeric anti-CD20 monoclonal antibody and CHOP chemotherapy.
J Clin Oncol 1999; 17: 268.
62. Czuczman MS, Koryzna A, Mohr A, et al. Rituximab in com-
bination with fludarabine chemotherapy in low-grade or follicular lym-
phoma. J Clin Oncol 2005; 23: 694.
63. Marcus R, Imrie K, Belch A, et al. CVP chemotherapy plus
rituximab compared with CVP as first-line treatment for advanced fol-
licular lymphoma. Blood 2005; 105: 1417.
64. Hiddemann w, Kneba M, Dreyling M, et al. Frontline the rapy
with rituximab added to the combination of cyclophosphamide, doxo-
rubicin, vincristine, and prednisone (CHOP) significantly improves
the outcome for patients with advanced-stage follicular lymphoma com-
pared with therapy with CHOP alone: Results of a prospective rando-
mized study of the German Low-Grade Lymphoma Study Group.
Blood 2005; 106: 3725.
65. Herold M, Haas A, Srock S, et al. Addition of rituximab to first-
line MCP (mitoxantrone, chlorambucil, prednisolone) chemotherapy
prolongs survival in advanced follicular lymphoma: 4 year follow-up re-
sults of a phase III trial of the East German Study Group Hematology
and Oncology. Blood 2006; 108: 147a.
66. Foussard C, Mounier N, Van Hoof A, et al. Update of
the FL2000 randomized trial combining rituximab to CHVP-Interferon
in follicular lymphoma (FL) patients (pts). J Clin Oncol 2006; 24: 7508a.
67. Schulz H, Bohlius J, Skoetz N, et al. Combined immunoche-
motherapy with rituximab improves overall survival in patients with
follicular and mantle cell lymphoma: Updated meta-analysis results.
Blood 2006; 108: 781a.
68. Hiddemann w, Hoster E, Buske C, et al. Rituximab is the es-
sential treatment modality that underlies the significant improvement in
short and long term outcome of patients with advanced stage follicular
lymphoma: A 10 year analysis of GLSG trials. Blood 2006; 108: 147a.
69. Lewis G, Marcus RE, Proctor SJG, et al. The cost-effective-
ness of rituximab, cyclophosphamide, vincristine, and predniso-
lone (R-CVP) compared with CVP for the treatment of follicular
non-Hodgkin’s lymphoma (NHL) in the UK. Blood 2006; 108: 107a.
70. Fisher RI, Kaminski MS, wahl RL, et al. Tositumomab and
iodi ne-131 tositumomab produces durable complete remissions in a sub-
set of heavily pretreated patients with low-grade and transformed non-
Hodgkin’s lymphomas. J Clin Oncol 2005; 23: 7565.
71. Kaminski MS, Tuck M, Estes J, et al. 131I-tositumomab the-
rapy as initial treatment for follicular lymphoma. N Engl J Med 2005;
352: 441.
72. Kaminski MS, Radford JA, Gregory SA, et al. Re-treatment
with I-131 tositumomab in patients with non-Hodgkin’s lymphoma
ОНКОЛОГИЯ • Т. 16 • № 3 • 2014
ВЗГЛЯД НА п РОБЛЕ му
226
who had previously responded to I-131 tositumomab. J Clin Oncol
2005; 23: 7985.
73. Press Ow, Unger JM, Braziel RM, et al. Phase II trial of CHOP
chemotherapy followed by tositumomab/iodine I-131 tositumomab for
previously untreated follicular non-Hodgkin’s lymphoma: Five-year
follow-up of Southwest Oncology Group Protocol S9911. J Clin On-
col 2006; 24: 4143.
74. witzig TE, Flinn Iw, Gordon LI, et al. Treatment with ibritu-
momab tiuxetan radioimmunotherapy in patients with rituximab-refrac-
tory follicular non-Hodgkin’s lymphoma. J Clin Oncol 2002; 20: 3262.
75. witzig TE, white CA, Gordon LI, et al. Safety of yttrium-90 ibri-
tumomab tiuxetan radioimmunotherapy for relapsed low-grade, folli-
cular, or transformed non-Hodgkin’s lymphoma. J Clin Oncol 2003;
21: 1263.
76. Freedman AS, Gribben JG, Neuberg D, et al. High dose therapy
and autologous bone marrow transplantation in patients with follicular
lymphoma during first remission. Blood 1996; 88: 2780.
77. Horning SJ, Negrin RS, Hoppe RT, et al. High-dose therapy
and autologous bone marrow transplantation for follicular lymphoma
in first complete or partial remission: Results of a phase II clinical tri-
al. Blood 2001; 97: 404.
78. Lenz G, Dreyling M, Schiegnitz E, et al. Myeloablative radio-
chemotherapy followed by autologous stem cell transplantation in first
remission prolongs progression-free survival in follicular lymphoma:
Results of a prospective, randomized trial of the German Low-Grade
Lymphoma Study Group. Blood 2004; 104: 2667.
79. Deconinck E, Foussard C, Milpied N, et al. High-dose therapy
followed by autologous purged stem-cell transplantation and doxorubi-
cin-based chemotherapy in patients with advanced follicular lymphoma:
A randomized multicenter study by GOELAMS. Blood 2005; 105: 3817.
80. Sebban C, Mounier N, Brousse N, et al. Standard chemo-
therapy with interferon compared with CHOP followed by high-dose
therapy with autologous stem cell transplantation in untreated patients
with advanced follicular lymphoma: The GELF-94 randomized study
from the Groupe d’Etude des Lymphomes de l’Adulte (GELA). Blood
2006; 108: 2540.
81. Lenz G, Dreyling M, Schiegnitz E, et al. Myeloablative radio-
chemotherapy followed by autologous stem cell transplantation in first
remission prolongs progression-free survival in follicular lymphoma:
Results of a prospective, randomized trial of the German Low-Grade
Lymphoma Study Group. Blood 2004; 104: 2667.
82. Deconinck E, Foussard C, Milpied N, et al. High-dose therapy
followed by autologous purged stem-cell transplantation and doxorubi-
cin-based chemotherapy in patients with advanced follicular lymphoma:
A randomized multicenter study by GOELAMS. Blood 2005; 105: 3817.
83. Gribben JG, Zahrieh D, Stephans K, et al. Autologous and al-
logeneic stem cell transplantations for poor-risk chronic lymphocytic
leukemia. Blood 2005; 106: 4389.
84. Sorror ML, Maris MB, Sandmaier BM, et al. Hematopoietic
cell transplantation after nonmyeloablative conditioning for advanced
chronic lymphocytic leukemia. J Clin Oncol 2005; 23: 3819.
85. Freedman AS, Ritz J, Neuberg D, et al. Autologous bone mar-
row transplantation in 69 patients with a history of low-grade B-cell
non-Hodgkin’s lymphoma. Blood 1991; 77: 2524.
86. Freedman AS, Neuberg D, Mauch P, et al. Long-term follow-
up of autologous bone marrow transplantation in patients with relapsed
follicular lymphoma. Blood 1999; 94: 3325.
87. Apostolidis J, Gupta RK, Grenzelias D, et al. High-dose thera-
py with autologous bone marrow support as consolidation of remission
in follicular lymphoma: Long-term clinical and molecular follow-up. J
Clin Oncol 2000; 18: 527.
88. Gribben JG, Freedman AS, Neuberg D, et al. Immunologic
purging of marrow assessed by PCR before autologous bone marrow
transplantation for B-cell lymphoma. N Engl J Med 1991; 325: 1525.
89. Gribben JG, Neuberg D, Freedman AS, et al. Detection by poly-
merase chain reaction of residual cells with the bcl-2 translocation is
associated with increased risk of relapse after autologous bone marrow
transplantation for B-cell lymphoma. Blood 1993; 81: 3449.
90. Corradini P, Ladetto M, Zallio F, et al. Long-term follow-up
of indolent lymphoma patients treated with high-dose sequential che-
motherapy and autografting: Evidence that durable molecular and cli-
nical remission frequently can be attained only in follicular subtypes.
J Clin Oncol 2004; 22: 1460.
91. Ladetto M, Vallet S, Benedetti F, et al. Prolonged survival and
low incidence of late toxic sequelae in advanced follicular lympho-
ma treated with a TBI-free autografting program: Updated results of
the multicenter consecutive GITMO trial. Leukemia 2006; 20: 1840.
92. Stone RM. Myelodysplastic syndrome after autologous trans-
plantation for lymphoma: The price of progress? Blood 1994; 83: 3437.
93. Schouten HC, Qian w, Kvaloy S, et al. High-dose therapy im-
proves progression-free survival and survival in relapsed follicular non-
Hodgkin’s lymphoma: Results from the randomized European CUP
trial. J Clin Oncol 2003; 21: 3918.
94. van Besien K, Loberiza Jr FR, Bajorunaite R, et al. Compari-
son of autologous and allogeneic hematopoietic stem cell transplanta-
tion for follicular lymphoma. Blood 2003; 102: 3521.
95. Toze CL, Barnett MJ, Connors JM, et al. Long-term disease-
free survival of patients with advanced follicular lymphoma after allo-
geneic bone marrow transplantation. Br J Haematol 2004; 127: 311.
96. Freytes CO, Loberiza FR, Rizzo JD, et al. Myeloablative allo-
geneic hematopoietic stem cell transplantation in patients who expe-
rience relapse after autologous stem cell transplantation for lympho-
ma: A report of the International Bone Marrow Transplant Registry.
Blood 2004; 104: 3797.
97. Escalon MP, Champlin RE, Saliba RM, et al. Nonmyeloab-
lative allogeneic hematopoietic transplantation: A promising salvage
therapy for patients with non-Hodgkin’s lymphoma whose disease has
failed a prior autologous transplantation. J Clin Oncol 2004; 22: 2419.
98. Morris E, Thomson K, Craddock C, et al. Outcome following
alemtuzumab (CAMPATH-1H)-containing reduced intensity alloge-
neic transplant regimen for relapsed and refractory non-Hodgkin’s lym-
phoma (NHL). Blood 2004; 104: 3865.
99. www.fda.gov/cder/foi/label/2006/103705s5230-s5231lbl.pdf.
100. www.emea.Europa.int/humandocs/Humans/EPAR/mab-
thera/mabthera.htm.
INDOLENT NON-HODGKIN’S LYMPHOMA:
MODERN ALGORITHM OF DIAGNOSTICS
AND TREATMENT
O.V. Ponomarova, А.V. Ganul
Summary. A review is dedicated to the analysis of modern
principles of diagnostics and treatment of patients with in-
dolent non-Hodgkin’s lymphoma, comparative estima-
tion of efficacy of different charts of chemotherapy (CT),
chemoimmunotherapy (CIT) with the use of МcAB (ritu-
ximabum), CТ with subsequent hematopoetic cells trans-
plantation. A clinical case over is brought from own prac-
tice, demonstrating efficacy of CIT (with the protracted
su p porting therapy of retuximabum) at a relapse/progress
of follicule non-Hodgkin’s lymphoma after the preceding
courses of CТ (CVP, СНОЕР).
Key words: indolent non-Hodgkin’s lymphoma,
diagnostics, treatment, chemotherapy,
chemoimmunotherapy, rituximabum, hematopoetic
cells transplantation, relapse.
Адрес для для переписки:
Пономарева О.В.
03022 Киев, ул. Васильковская, 45
Институт экспериментальной патологии, онко логии
и радиобиологии им. Р.Е. Кавецкого НАН Украины
E-mail: pola.pola59@gmail.com
Получено: 1.09.2014
|