Индолентные неходжкинские лимфомы: современный алгоритм диагностики и лечения

Обзор посвящен анализу современных принципов диагностики и лечения пациентов с индолентными неходжкинскими лимфомами, сравнительной оценке эффективности разных схем химиотерапии (ХТ), химиоиммунотерапии (ХИТ) с использованием МкАТ (ритуксимаба), ХТ с последующей трансплантацией гемопоэтических к...

Повний опис

Збережено в:

Бібліографічні деталі
Дата:	2014
Автори:	Пономарева, О.В., Ганул, А.В.
Формат:	Стаття
Мова:	Russian
Опубліковано:	Інститут експериментальної патології, онкології і радіобіології ім. Р.Є. Кавецького НАН України 2014
Назва видання:	Онкологія
Теми:	Взгляд на проблему
Онлайн доступ:	https://nasplib.isofts.kiev.ua/handle/123456789/137761
Теги:	Додати тег Немає тегів, Будьте першим, хто поставить тег для цього запису!
Назва журналу:	Digital Library of Periodicals of National Academy of Sciences of Ukraine
Цитувати:	Индолентные неходжкинские лимфомы: современный алгоритм диагностики и лечения / О.В. Пономарева, А.В. Ганул // Онкологія. — 2014. — Т. 16, № 3. — С. 216-226. — Бібліогр.: 100 назв. — рос.

Репозитарії

Digital Library of Periodicals of National Academy of Sciences of Ukraine

id	nasplib_isofts_kiev_ua-123456789-137761
record_format	dspace
spelling	nasplib_isofts_kiev_ua-123456789-1377612025-02-05T20:30:03Z Индолентные неходжкинские лимфомы: современный алгоритм диагностики и лечения Indolent non-Hodgkin’s lymphoma: modern algorithm of diagnostics and treatment Пономарева, О.В. Ганул, А.В. Взгляд на проблему Обзор посвящен анализу современных принципов диагностики и лечения пациентов с индолентными неходжкинскими лимфомами, сравнительной оценке эффективности разных схем химиотерапии (ХТ), химиоиммунотерапии (ХИТ) с использованием МкАТ (ритуксимаба), ХТ с последующей трансплантацией гемопоэтических клеток. Приведен клинический случай из собственной практики, демонстрирующий эффективность ХИТ (с длительной поддерживающей терапией ретуксимабом) при рецидивировании/прогрессировании фолликулярной неходжкинской лимфомы после предшествующих курсов ХТ (CVP, СНОЕР). A review is dedicated to the analysis of modern principles of diagnostics and treatment of patients with indolent non-Hodgkin’s lymphoma, comparative estimation of efficacy of different charts of chemotherapy (CT), chemoimmunotherapy (CIT) with the use of МcAB (rituximabum), CТ with subsequent hematopoetic cells transplantation. A clinical case over is brought from own practice, demonstrating efficacy of CIT (with the protracted supporting therapy of retuximabum) at a relapse/progress of follicule non-Hodgkin’s lymphoma after the preceding courses of CТ (CVP, СНОЕР). 2014 Article Индолентные неходжкинские лимфомы: современный алгоритм диагностики и лечения / О.В. Пономарева, А.В. Ганул // Онкологія. — 2014. — Т. 16, № 3. — С. 216-226. — Бібліогр.: 100 назв. — рос. 1562-1774 https://nasplib.isofts.kiev.ua/handle/123456789/137761 ru Онкологія application/pdf Інститут експериментальної патології, онкології і радіобіології ім. Р.Є. Кавецького НАН України
institution	Digital Library of Periodicals of National Academy of Sciences of Ukraine
collection	DSpace DC
language	Russian
topic	Взгляд на проблему Взгляд на проблему
spellingShingle	Взгляд на проблему Взгляд на проблему Пономарева, О.В. Ганул, А.В. Индолентные неходжкинские лимфомы: современный алгоритм диагностики и лечения Онкологія
description	Обзор посвящен анализу современных принципов диагностики и лечения пациентов с индолентными неходжкинскими лимфомами, сравнительной оценке эффективности разных схем химиотерапии (ХТ), химиоиммунотерапии (ХИТ) с использованием МкАТ (ритуксимаба), ХТ с последующей трансплантацией гемопоэтических клеток. Приведен клинический случай из собственной практики, демонстрирующий эффективность ХИТ (с длительной поддерживающей терапией ретуксимабом) при рецидивировании/прогрессировании фолликулярной неходжкинской лимфомы после предшествующих курсов ХТ (CVP, СНОЕР).
format	Article
author	Пономарева, О.В. Ганул, А.В.
author_facet	Пономарева, О.В. Ганул, А.В.
author_sort	Пономарева, О.В.
title	Индолентные неходжкинские лимфомы: современный алгоритм диагностики и лечения
title_short	Индолентные неходжкинские лимфомы: современный алгоритм диагностики и лечения
title_full	Индолентные неходжкинские лимфомы: современный алгоритм диагностики и лечения
title_fullStr	Индолентные неходжкинские лимфомы: современный алгоритм диагностики и лечения
title_full_unstemmed	Индолентные неходжкинские лимфомы: современный алгоритм диагностики и лечения
title_sort	индолентные неходжкинские лимфомы: современный алгоритм диагностики и лечения
publisher	Інститут експериментальної патології, онкології і радіобіології ім. Р.Є. Кавецького НАН України
publishDate	2014
topic_facet	Взгляд на проблему
url	https://nasplib.isofts.kiev.ua/handle/123456789/137761
citation_txt	Индолентные неходжкинские лимфомы: современный алгоритм диагностики и лечения / О.В. Пономарева, А.В. Ганул // Онкологія. — 2014. — Т. 16, № 3. — С. 216-226. — Бібліогр.: 100 назв. — рос.
series	Онкологія
work_keys_str_mv	AT ponomarevaov indolentnyenehodžkinskielimfomysovremennyjalgoritmdiagnostikiilečeniâ AT ganulav indolentnyenehodžkinskielimfomysovremennyjalgoritmdiagnostikiilečeniâ AT ponomarevaov indolentnonhodgkinslymphomamodernalgorithmofdiagnosticsandtreatment AT ganulav indolentnonhodgkinslymphomamodernalgorithmofdiagnosticsandtreatment
first_indexed	2025-11-25T07:03:02Z
last_indexed	2025-11-25T07:03:02Z
_version_	1849744890881114112
fulltext	ОНКОЛОГИЯ • Т. 16 • № 3 • 2014 ВЗГЛЯД НА п РОБЛЕ му 216 Понятие «неходжкинские лимфомы» (НХЛ) объ- единяет все злокачественные новообразования лим- фоидной ткани, за исключением лимфомы Ходж кина. Развитие лимфоидной системы — строго регулируе- мый процесс, который характеризуется экспресси- ей ряда поверхностных и интрацитоплазматических белков, перестройкой генов рецепторов антигена, соматическими гипермутациями и сайтами класс- переключения. Его дисрегуляция может привести к недостаточности иммунных реакций, аутоиммун- ным заболеваниям или малигнизации. Индолентные В-клеточные лимфомы являются зрелыми перифе- рическими В-клеточными опухолями, что исключа- ет заболевания с агрессивным клиническим течени- ем. Несмотря на различия в исходных клетках, моле- кулярно-биологических особенностях, клинической картине и клиническом течении, индолентные лим- фомы имеют ряд общих черт: доминирующую локали- зацию в основных лимфоидных органах, склонность к инфильтрации костного мозга (КМ) и лейкемиче- ской манифестации, к торпидному клиническому те- чению. Классификация лимфом оказалась проблемой и для патологов, и для практикующих врачей. На про- тяжении многих лет были предложены различные классификации, что до сих пор приводит к значитель- ной путанице и трудностям в сравнении результатов клинических испытаний. В данной статье использу- ется классификация лимфом Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) [1], основанная на исходной клетке и патофизиологии лимфомы. Классифика- ция ВОЗ не включает термин «индолентные лимфо- мы» (ИЛ). Это клинический, а не патологический термин, определяющий те лимфомы, которые имеют тенденцию расти и распространяться медленно и со- провождаются рядом подобных симптомов. Частота ИЛ по классификации ВОЗ приведена в табл. 1. В со- ответствии с Рабочей формулировкой ИЛ включают НХЛ низкой степени злокачественности и некоторые лимфомы промежуточной степени злокачественно- сти. Лимфому из клеток мантии ранее классифици- ровали как лимфому низкой степени злокачественно- сти, и поэтому она включена в табл. 1, однако в насто- ящее время этот подтип считается более агрессивным. Таблица 1 Частота ИЛ среди всех НХЛ в соответствии с классификацией ВОЗ Фолликулярная лимфома (ФЛ) 22,1% Экстранодальная лимфома из клеток маргинальной зоны, мукозо- ассоциированная 7,6% Лимфома из малых лимфоцитов/хроническая лимфоидная лей- кемия (ХЛЛ) 6,7% Лимфома из клеток мантии 6,0% Лимфома из клеток маргинальной зоны селезенки 1,8% Лимфоплазмоцитарная лимфома 1,2% Нодулярная В-клеточная лимфома маргинальной зоны (± моноци- тоидные B клетки) 1,0% Почти 60 тыс. новых случаев НХЛ ежегодно выяв- ляют в США и практически столько же — в Европе [2]. Заболеваемость НХЛ резко возросла во второй поло- вине ХХ века: с 1970 по 2000 г. — практически в 2 раза. НХЛ чрезвычайно неоднородны по молекулярным ха- рактеристикам, гистологии и клиническому течению. Существуют значительные отличия в заболеваемости разными подтипами НХЛ в различных географиче- ских регионах и среди различных расовых и этниче- ских групп населения. Для большинства подтипов НХЛ, особенно для ИЛ, заболеваемость выше у мужчин, чем у женщин; несколько выше у лиц европеоидной расы по сравнению с негроидной; реже отмечают в Азии. Описаны семейные кластеры (особенно для лимфомы из малых лимфоцитов/ХЛЛ) и повышение заболевае- мости членов семей лиц с установленным диагнозом. Таким образом, дифференциация комплекса факторов окружающей среды от истинных наследственных фак- торов остается сложной. Эпидемиология НХЛ отража- ет особенности как самого заболевания, так и иммун- ной системы, поскольку лимфомы представляют собой не одно заболевание и инициируются не одним этио- логическим фактором. Влияние вирусов, химических веществ, радиации, диеты и процессов старения оста- ется невыясненным. В частности, роль вируса гепати- та С (ВГС) в патогенезе ИЛ является спорной. Значимая ИНДОЛЕНТНЫЕ НЕХОДЖКИНСКИЕ ЛИМФОМЫ: СОВРЕМЕННЫЙ АЛГОРИТМ ДИАГНОСТИКИ И ЛЕЧЕНИЯ Обзор посвящен анализу современных принципов диагностики и лечения пациентов с индолентными неходжкинскими лимфомами, сравнитель- ной оценке эффективности разных схем химиотерапии (ХТ), химиоимму- нотерапии (ХИТ) с использованием МкАТ (ритуксимаба), ХТ с последу- ющей трансплантацией гемопоэтических клеток. Приведен клинический случай из собственной практики, демонстрирующий эффективность ХИТ (с длительной поддерживающей терапией ретуксимабом) при рецидиви- ровании/прогрессировании фолликулярной нехо джкинской лимфомы после предшествующих курсов ХТ (CVP, СНОЕР). О.В. Пономарева1 А.В. Ганул2 1Институт экспериментальной патологии, онкологии и радиобиологии им. Р.Е. Кавецкого НАН Украины 2Национальный институт рака МЗ Украины, Киев, Украина Ключевые слова: индолентная неходжкинская лимфома, диагностика, лечение, химиотерапия, химиоиммунотерапия, ритуксимаб, трансплантация гемопоэтических клеток, рецидив. ВЗГЛЯД НА п РОБЛЕ му 217ОНКОЛОГИЯ • Т. 16 • № 3 • 2014 217 связь между НХЛ и ВГС-инфекцией зарегистрирова- на в одних исследованиях [3–6], но не отмечена в дру- гих [7–9]. Признано, что градиент изменения уровня такой связи «юг/север» существует, отражая, в частно- сти, частоту инфекции ВГС среди населения в целом, а также вклад окружающей среды и/или генетических факторов [5], сложное взаимодействие между злока- чественной B-клеткой, опухолевым микроокружени- ем и иммунной системой хозяина [10–13]. Хотя конкретные подтипы могут иметь свои осо- бенности, практически у всех подформ ИЛ есть мно- го общих черт, в частности, у большинства больных отмечают лимфаденопатию. Могут развиваться при- знаки кишечной непроходимости вследствие внутри- брюшной лимфаденопатии; забрюшинная локализа- ция конгломерата лимфатических узлов (ЛУ) может проявляться в виде обструктивной уропатии. Пораже- ние паховых ЛУ может вызывать компрессию веноз- ной системы с тромбозом глубоких вен. Может пора- жаться центральная нервная система, но при ИЛ такая локализация лимфаденопатии встречается редко. Экс- транодальные проявления возникают часто и могут по- разить любой орган. Симптомы могут быть неспецифи- ческими или связанными с вовлечением той или иной зоны. У многих пациентов ИЛ протекает бессимптом- но, но у некоторых больных, особенно с Bulky Disease, могут проявляться B-симптомы: лихорадка, обильное потоотделение (проливной пот), уменьшение массы тела более чем на 10%. Диагностика ИЛ. Общие принципы были предло- жены National Comprehensive Cancer Network — NCCN (www.nccn.org/) и Европейским обществом медицин- ской онкологии [14]. Во всех случаях диагноз необхо- димо подтверждать эксцизионной биопсией доступ- ных ЛУ с гистологическим и иммуногистохимическим исследованием. Материал аспирационной биопсии не может быть использован для установления диагно- за; материала должно быть достаточно для иммунофе- нотипирования и генетических исследований, необхо- димых для диагностики и выявления прогностических маркеров. У пациентов без легкодоступных перифери- ческих ЛУ следует проводить биопсию висцеральных ЛУ под контролем компьютерной томографии (КТ) или ультразвукового исследования. Биопсия КМ (как правило, из подвздошной кости) обеспечивает получе- ние необходимой информации, ее следует проводить регулярно. Диагностическая ценность двусторонней биопсии КМ несколько выше (на 15%), чем односто- ронней. Первичный биопсийный материал подлежит длительному хранению для сравнения (в случае реци- дива) с материалом повторных биопсий для оценки трансформации и наличия прогностических марке- ров. Перечень необходимых диагностических проце- дур приведен в табл. 2. Лабораторные исследования должны включать полный анализ крови, чтобы оценить степень цитопе- нии, которая может свидетельствовать об инфильтра- ции КМ или аутоиммунных нарушениях. Лейкоцитар- ная формула крови с исследованием мазка перифери- ческой крови может указывать на лейкемизацию КМ. Уровень электролитов, в том числе кальция и фосфа- тов, креатинина и функциональные пробы печени име- ют важное значение для определения дисфункции ор- ганов, которые могут быть связаны со специфическим поражением лимфомой. Повышение уровня лактатде- гидрогеназы (ЛДГ) является важным прогностическим фактором и может служить индикатором трансформа- ции ИЛ в агрессивную. Оценка содержания иммуногло- булина и электрофорез сыворотки крови желательны, особенно в случае лимфоплазмоцитарной лимфомы, чтобы оценить наличие моноклональной глобулинопа- тии. Криоглобулины также могут быть выявлены, осо- бенно в случае лимфомы маргинальной зоны в сочета- нии с гепатитом С. Тест Кумбса и определение рети- кулоцитов могут быть показаны пациентам с анемией. Первоначальное обязательное обследование так- же включает КТ органов грудной, брюшной поло- сти, малого таза с внутривенным контрастировани- ем, при этом особое внимание необходимо обращать на параметры объемного поражения и количество по- раженных участков. Обследование желудочно-ки- шечного тракта и биопсия подозрительных участков показаны в случаях лимфомы из клеток зоны мантии и экстранодальной мукозоассоциированной лимфо- мы из клеток маргинальной зоны (MALT-лимфома). Биопсия печени может быть показана в случае выяв- ления аномальных участков КТ-изображений или от- клонений в основных лабораторных параметрах. Таблица 2 Перечень необходимых диагностических процедур для больных ИЛ Физикальное обследование с акцентом на состоянии периферических ЛУ, брюшной полости и забрюшинного пространства (печень, селезенка, кон- гломераты ЛУ) Общий анализ крови Биохимический анализ крови с оценкой функциональных проб печени, по- чек, уровня ЛДГ, β2-микроглобулина КТ органов грудной, брюшной полости, малого таза с внутривенным кон- трастированием Биопсия ЛУ с гистологическим исследованием, иммунофенотипировани- ем, по возможности — определением прогностических молекулярных мар- керов Биопсия КМ/аспирация При необходимости — остеосцинтиграфия Электрокардиография, эхокардиография с определением фракции выбро- са левого желудочка При необходимости и возможности — позитронно-эмиссионная томогра- фия (ПЭТ) Другие исследования — по потребности (КТ головного мозга, люмбальная пункция с исследованием ликвора и др.) Стадирование. В настоящее время используют клас- сификацию стадий НХЛ по Анн-Арбор (табл. 3). Для стадирования используются рентгенологические и мор- фологические методы, по мере внедрения новых техно- логий происходит естественная замена менее информа- тивных методов более информативными и специфич- ными. Так, например, лимфангиографию заменила КТ. Появление новых диагностических возможностей, та- ких, какие предоставляет ПЭТ, приводит к ее внедре- нию как в первичную диагностику и стадирование, так и в оценку ответа на лечение и подтверждение факта рецидива. По мере накопления массива данных уточ- няются показания к применению тех или иных мето- дов исследования. Так, ПЭТ-исследование включено ОНКОЛОГИЯ • Т. 16 • № 3 • 2014 ВЗГЛЯД НА п РОБЛЕ му 218 в пересмотренные руководящие принципы для агрес- сивных лимфом [15], однако для ИЛ процесс уточнения показаний к ПЭТ продолжается. Существует значи- тельная неоднородность поглощения фтора-18 фторде- зоксиглюкозы в зависимости от гистологической фор- мы лимфомы. Например, ПЭТ демонстрирует 94% чув- ствительность и 100% специфичность для диагностики ФЛ [16], но еще недостаточно данных, чтобы рекомен- довать ПЭТ для стандартного обследования и монито- ринга процесса у пациентов с ИЛ. В то же время ПЭТ имеет значительную ценность как источник дополни- тельной информации для подтверждения или опровер- жения факта рецидива у больных ИЛ. Таблица 3 Стадирование лимфом по Анн-Арбор Стадия Критерии I Вовлечение одной группы ЛУ (I) или локализованное поражение одного экстралимфатического органа или ткани (IЕ) II Вовлечение ≥ 2 групп ЛУ по одну сторону диафрагмы (II) или ло- кализованное поражение одного экстралимфатического орга- на или ткани с вовлечением ≥ 1 группы ЛУ по ту же сторону ди- афрагмы (II Е) III Вовлечение групп ЛУ по обе стороны диафрагмы ± локализован- ное поражение экстралимфатического органа или ткани (III Е), селезенки (III S) или того и другого (III S + Е) IV Диффузное или диссеминированное поражение экстралимфати- ческого органа или ткани ± вовлечение ЛУ ЛЕЧЕНИЕ БОЛЬНЫХ ИЛ Для большинства случаев цель терапии при ИЛ — сохранить лучшее качество жизни пациентов и при- ступать к лечению только тогда, когда появляются симптомы заболевания. Любое изменение этого под- хода требует доказательства улучшения выживаемо- сти в сравнении с таким терапевтическим алгоритмом или определения критериев, которые выявляют па- циентов с достаточно высокой степенью риска, что- бы инициировать раннее начало терапии. Существует много доступных методов лечения, но отсутствует кон- сенсус относительно оптимальной 1-й линии терапии или лечения рецидива. Несмотря на недостаточное ко- личество данных, демонстрирующих какие-либо пре- имущества раннего начала терапии, пациенты неред- ко начинают лечение в более ранние сроки. Нет четких инструкций по ограничению объема лечения для паци- ентов с ИЛ, а также недостаточно данных, касающихся оптимальной последовательности подходов к лечению. При отсутствии таких данных выбор лечения остает- ся эмпирическим и всегда должен включать цель тера- пии и обсуждение с пациентом. Решения, касающие- ся терапии, вероятно, еще более усложнятся тем, что многие новые противоопухолевые агенты (в частности новые МкАТ и агенты, изменяющие антиапоптотиче- ские пути) в настоящее время исследуются в доклини- ческих и клинических испытаниях. Из-за отсутствия четко определенного алгоритма лечения большинства пациентов с ИЛ права больных должны предполагать возможность включения их в клинические исследова- ния. Это гарантирует оптимальный подход к терапии и предоставляет возможность формировать дизайн по- следующих режимов, дающих надежду на излечение. Информацию о доступных клинических испытаниях можно найти на сайте www.clinicaltrials.gov. Зачисление пациентов в такие программы должно, безусловно, про- водиться со строжайшим соблюдением всех критери- ев, однако это направление научно-исследовательской деятельности следует поощрять, пока не создан четкий терапевтический алгоритм, приводящий к излечению большинства больных. Кроме того, клинические испы- тания дают бесценный материал для дальнейших транс- ляционных исследований, которые позволят выделить дополнительные критерии индивидуализации терапев- тических подходов к лечению при ИЛ. Варианты лечения при НХЛ низкой степени злока- чественности включают разные подходы (табл. 4). Па- циенты, оставленные под наблюдением, должны стро- го следовать диагностическому алгоритму: осмотр каж- дые 3 мес, физическое обследование и анализы крови (в том числе определение уровня ЛДГ). Особое внима- ние следует обратить на любые изменения в симптомах, которые могут быть признаками прогрессирования за- болевания; такое подозрение является показанием к по- вторной биопсии и анализу материала. Значение повто- рения рутинной КТ остается неясным. Таблица 4 Стратегии лечения пациентов с ИЛ Распространенные стадии заболевания Опция «наблюдать и ждать» Химиотерапия (ХТ): алкилирующие агенты; аналоги пурина Комбинированная ХТ МкАТ (неконъюгированные; конъюгированные — радиоиммуноконъюгаты и иммунотоксины) ХТ + МкАТ (химиоиммунотерапия — ХИТ) Высокие дозы ХТ + аутологичная/аллогенная трансплантация гемопоэтиче- ских клеток (ТГК) Аллогенная ТГК cо снижением интенсивности кондиционирования Паллиативная лучевая терапия (ЛТ) Локализованные стадии заболевания Радиотерапия Опция «наблюдать и ждать» Когда приступать к терапии. Кроме пациентов, вклю- ченных в клинические исследования, оценивающие влияние ранней терапии, выжидательная тактика яв- ляются методом выбора при бессимптомных локализо- ванных стадиях заболевания до тех пор, пока не прояв- ляются явные симптомы, при которых требуется ини- циация терапии. Этот подход основан на демонстрации отсутствия разницы в выживаемости больных, лечение которых было начато немедленно после установления диагноза, и тех, терапия которых была иници ирована только после прогрессирования болезни [17]. Три ран- домизированных исследования, выполненных до по- явления ритуксимаба, подтверждают отсутствие пре- имуществ в раннем начале терапии [18–20]. В Нацио- нальном институте рака США когорту из 104 больных с вновь выявленной ФЛ, лечение которых было отсро- чено, сравнивали с группой пациентов, терапия ко- торых была начата немедленно после обращения (ХТ по схеме ProMACE-MOPP с последующим тотальным облучением ЛУ). Оценку отдаленных результатов про- изводили на протяжении достаточно длительного пе- риода, но между двумя группами на момент последне- го анализа не выявлено никакого различия в общей вы- живаемости (ОВ) [21]. Groupe pour l’Étude de Lymphome ВЗГЛЯД НА п РОБЛЕ му 219ОНКОЛОГИЯ • Т. 16 • № 3 • 2014 219 Folliculaire (GELF) включила в исследование 193 па- циента, которые не имели симптомов, требующих не- медленного начала лечения (табл. 5). В основной груп- пе терапия была отсрочена, 2 группы контроля получа- ли либо преднимустин (200 мг/м2/сут 5 дней в месяц в течение 18 мес), либо интерферон-альфа (IFN-α) (5 MU/сут в течение 3 мес, затем 5 MU 3 раза в неде- лю в течение 15 мес). Медиана ОВ не достигнута [19]. British National Lymphoma Investigation Group (BNLI) сравнивала результаты лечения 309 пациентов с бес- симптомной поздней стадией ИЛ, в котором 158 боль- ных рандомизировали на получение немедленной те- рапии хлорамбуцилом (10 мг/сут per os непрерывно) и 151 — на отложенное лечение до прогрессирования заболевания (табл. 5). В обеих группах была разреше- на локальная ЛТ симптоматических ЛУ. Не выявлено разницы в ОВ или в причиноспецифической выжива- емости между 2 группами при среднем сроке наблюде- ния 16 лет [20]. Метаанализ более чем 2000 пациентов с лимфомой из малых лимфоцитов/ХЛЛ в ранних ста- диях не выявил различий в выживаемости между ран- ним лечением с использованием алкилирующих аген- тов по сравнению с отложенной терапией [22]. Таблица 5 Критерии для отсрочки лечения GELF [19] Наличие всех следующих Максимальный диаметр заболевания < 7 см Меньше чем 3 сайта пораженных ЛУ Отсутствие системных В-симптомов Никаких клинически значимых экссудатов Нет риска развития локальных компрессионных синдромов Селезенка < 16 см на КТ Нет циркулирующих клеток лимфомы или признаков неадекватного функционирования КМ (Hb ≤ 100 г/л, WBC < 1,5•109/л или тромбоци- тов < 100•109/л) BNLI [20] Отсутствие всех следующих В-симптомы или зуд Быстрое генерализованное прогрессирование заболевания Признаки неадекватного функционирования КМ (Hb ≤ 100 г/л, WBC < 3,0•109/л или тромбоцитов < 100•109/л) Вовлечение в процесс жизненно важных органов Инфильтрация почек Очаги поражения в костях скелета Основной вопрос для клинических исследова- ний: возможно ли идентифицировать те клинические или молекулярные факторы риска, которые позволят выделить группу пациентов — кандидатов на раннюю терапию? Оценка прогноза выживаемости по профи- лированию экспрессии генов [11] показала, что моле- кулярные детерминанты биологической неоднород- ности присутствуют уже в материале диагностических биопсий ЛУ и не являются более поздним приобре- тением вследствие вторичных генетических измене- ний. Один из основных компонентов прогностических сигнатур — особенности иммунных клеток в микро- окружении опухоли [12–14]. Будущие рекомендации по лечению, вероятно, будут основаны на клиниче- ских системах стадирования, генетическом профиле ИЛ и характеристике иммунного ответа, но пока эти факторы не помогают решить вопрос, кто из пациен- тов должен получать немедленную терапию. Из имеющихся данных мало что позволяет предпо- ложить, что есть основания для изменения существую- щей практики «наблюдать и ждать» для бессимптомных пациентов с малым объемом опухолевых масс. Одна- ко эта практика становится гораздо менее распростра- ненной в США. Проспективное наблюдательное иссле- дование для оценки манифестации, прогноза, лечения и клинических исходов у больных с впервые выявлен- ной ФЛ включало 1493 пациента в 237 центрах. Леча- щий врач определял тактику в соответствии с клиниче- ским суждением, позволяющим «наблюдать и ждать»; регистрировали данные о гистологии, стадии, лечении и ответе на него, рецидиве и смерти. 26% от первона- чально наблюдаемых пациентов перешли к активной терапии в среднем через 2,8 мес после установления ди- агноза (в первое контрольное посещение), и только 19% больных продолжали «наблюдать и ждать» на момент 6-месячного визита [23]. Это наблюдение резко контра- стирует с данными исследования [20], демонстрирую- щего, что (с учетом смертей, не связанных с основным заболеванием) 19% пациентов в целом и 40% из тех, кто старше 70 лет, которые были рандомизированы в груп- пы выжидательной тактики, в течение 10 лет не требо- валось терапии. Подходы к лечению. Лечение показано пациен- там с В-симптомами, массивной лимфаденопатией и/или спленомегалией; риском локальной компрес- сии опухолевыми массами; признаками неадекват- ного функционирования КМ или быстрым прогрес- сированием заболевания. Для пациентов с впервые диагностированным заболеванием (а нередко и для врачей) обсуждение и выбор оптимальной тактики ле- чения (от выжидательной — на первый взгляд абсо- лютно безопасной, до трансплантации, сопряженной со значительным числом побочных эффектов и высо- кой смертностью) является чрезвычайно сложной за- дачей. Иногда требуется значительное время и ряд кон- сультаций для пересмотра существующих подходов к лечению. Оценка ответа на лечение в случае ИЛ осу- ществляется в соответствии с данными повторного об- следования [16]. В зависимости от подхода к лечению используют: рестадирование после 2–3 циклов терапии (может быть полезно для коррекции лечения с целью достижения полного ответа) или рестадирование по- сле завершения терапии. В настоящее время лечебные подходы к лечению при ИЛ находятся в стадии разра- ботки, а неудача в достижении полной ремиссии (ПР) не имеет столь же серьезных последствий для больных с ИЛ, как в случаях агрессивных лимфом. Поэтому ча- стичная регрессия (ЧР) может быть признана адекват- ным ответом на терапию для уменьшения выраженно- сти симптомов заболевания. Оптимальным лечением 1-й линии является тера- пия в рамках рандомизированных клинических иссле- дований. Для пациентов, которые не подлежат вклю- чению в исследование или отказываются от него, существуют данные, свидетельствующие о более высо- кой частоте ответов, большей продолжительности ре- миссии и, возможно, улучшении выживаемости в слу- чае применения ХИТ. В частности, данные работы [23] ОНКОЛОГИЯ • Т. 16 • № 3 • 2014 ВЗГЛЯД НА п РОБЛЕ му 220 показывают, что в настоящее время в США ХИТ явля- ется врачебным выбором лечения пациентов с ФЛ (51% случаев). Монотерапия МкАТ подходит для пациен- тов, которые решили избежать ХТ; такая опция осно- вана на результатах клинических испытаний пролон- гированной или поддерживающей терапии ритуксима- бом. Нет данных рандомизированных исследований, демонстрирующих преимущества антрациклинсодер- жащих режимов; но схеме СНОР-R (циклофосфамид, адриамицин, винкристин, преднизолон, ритуксимаб) в значительной степени отдают предпочтение по срав- нению с CVP-R (циклофосфамид, винкристин, пред- низолон, ритуксимаб) или режимами на основе флу- дарабина. Кроме того, многие исследователи высказы- ваются в пользу режимов ХТ на основе алкилирующих агентов по сравнению с флударабинсодержащими ре- жимами при лечении пациентов с ФЛ. Такая точка зре- ния основана на сложности получения стволовых кле- ток для последующего использования в ауто логичной ТГК у пациентов, ранее леченых флударабином [24]. Существует мнение, что более агрессивную терапию 1-й линии следует предлагать пациентам, у которых болезнь прогрессировала в течение 1-го года после установле- ния диагноза, потому что результаты лечения этих боль- ных хуже [19]. Пациенты пожилого возраста или боль- ные с тяжелым соматическим статусом остаются кан- дидатами на монотерапию хлорамбуцилом. Данные рандомизированных исследований свидетельствуют о преимуществах в выживаемости при применении ХТ в комбинации с IFN-α, однако такое сочетание связано со значительным количеством дополнительных побоч- ных эффектов и редко используется в мировой прак- тике. Оптимальные результаты регистрируют при ис- пользовании радиоиммуноконъюгатов в начале забо- левания. Не опубликованы указания (за исключением информации о проведении клинических испытаний) о целесообразности использования высоко дозной те- рапии и ТГК в первой ремиссии ФЛ. Выбор момента начала лечения связан со значени- ем Международного прогностического индекса для ФЛ — FLIPI (Follicular Lymphoma International Prognostic Index), но выбор лечебной тактики не определяется этим зна- чением. FLIPI был разработан для разделения боль- ных ФЛ на подгруппы с благоприятным, промежуточ- ным и плохим прогнозом. Индекс FLIPI базируется на результатах ретроспективного анализа данных, по- лученных в процессе более чем 5-летнего наблюдения 4167 пациентов с индолентными НХЛ. Модель FLIPI включает 5 параметров: ≥ 5 групп ЛУ или других локу- сов поражения; уровень ЛДГ, превышающий норму; возраст ≤ 60 versus > 60 лет; стадия по Анн-Арбор 3/4; уровень Hb < 120 г/л. Хотя FLIPI был первоначально разработан на осно- ве анализа результатов наблюдения больных, получа- ющих ХТ, в настоящее время возможность его приме- нения продемонстрирована также для пациентов с ИЛ, получающих ХИТ (табл. 6). Таблица 6 Прогнозирование выживаемости на основании индекса FLIPI [41] Прогноз Число факторов 5-летняя выживаемость, % 10-летняя выживаемость, % Благоприятный 0–1 90,0 70,7 Промежуточный 2 77,6 51,0 Плохой 3–5 52,5 35,5 ПОДХОДЫ К ТЕРАПИИ Алкилирующие агенты (хлорамбуцил и циклофос- фамид) с преднизолоном или без него, режимы CVP или CHOP, другие комбинации цитостатиков на основе алкилатов были стандартом терапии при ИЛ в течение десятилетий. Монотерапия алкилирующими агентами в разных дозах и схемах способна индуцировать у боль- ных индолентными НХЛ уровень общего ответа (ОО) 50–75% [25, 26]. Показатели ОО (в том числе частота ПР) при использовании схемы CVP несколько превы- шают таковые при монотерапии хлорамбуцилом (хотя и сопоставимы), выше также уровень выживаемости без прогрессирования заболевания (ВБПЗ), но преимуще- ства в ОВ не отмечено [27, 28]. Включение в ХТ-режим антрациклинов не улучшает параметры ОО и продол- жительность ремиссии [29, 30], но их применение сни- жает риск морфологической трансформации [31, 32]. Применение аналогов пурина хорошо изучено при различных типах ИЛ. Монотерапия флударабином вызывает ОО 65–84%, в том числе ПР — 37–47%, у ра- нее не получавших лечение пациентов [33]. В рандоми- зированном исследовании [34] с участием ранее не ле- ченых пациентов с ИЛ уровень ПР был выше в группе флударабина, чем в группе, получавшей терапию в ре- жиме CVP. При лимфоме из малых лимфоцитов/ХЛЛ применение флударабина связано с более высоким уровнем ОО и большей продолжительностью ремис- сии, чем хлорамбуцила, но не выявлено различий в ОВ [38]. В комбинации с другими цитостатиками флуда- рабин обеспечивает еще более высокие показатели от- вета. Так, в исследовании Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) сочетание флударабина и циклофосфа- мида индуцирует 89% ПР [35], флударабина и миток- сантрона — 91% ОО, 43% — ПР и 63% — 2-летней ВБПЗ [36]. Частота ПР была выше при применении флуда- рабина и митоксантрона (68%), чем при использова- нии режима CHOP (42%) в рандомизированном ис- следовании [37]. Применение в рандомизированных исследованиях флударабина в комбинации с цикло- фосфамидом связано с более высоким ОО и более про- должительной безрецидивной выживаемостью по срав- нению с применением флударабина в режиме моноте- рапии [39]. Высокие показатели ответа были получены при использовании флударабина, циклофосфамида и ритуксимаба [40]. При отсутствии изменений в практике на осно- ве результатов опубликованных исследований преи- мущественное использование алкилирующих агентов или аналогов пурина варьирует, предполагая приори- тетность личных предпочтений врача, базирующихся на собственном опыте. биологическая терапия. IFN-α утвержден FDA для лечения больных ИЛ в поздних стадиях в комбина- ВЗГЛЯД НА п РОБЛЕ му 221ОНКОЛОГИЯ • Т. 16 • № 3 • 2014 221 ции с антрациклинсодержащей ХТ на основании ре- зультатов клинических исследований, демонстриру- ющих улучшение выживаемости [41–43], и данных мета анализа исследований фазы III [44]. IFN-α ис- пользуют в Европе, но в США его применение огра- ничено в связи с профилем токсичности, нивелиру- ющим любую потенциальную пользу. В исследова- нии SWOG [45] 571 пациент с ИЛ в III и IV стадии был пролечен по схеме ProMACE-MOPP; 279 ответивших на лечение пациентов рандомизировали на 24 мес на- блюдения в сравнении с лечением IFN-α. Статисти- чески значимих различий в ВБПЗ или ОВ в течение 4 лет между группой наблюдения и группой, получав- шей IFN-α, не отмечено. Терапия МкАТ — наиболее интересное направле- ние, появившееся в лечении ИЛ; последние данные указывают, что использование МкАТ может привести к улучшению выживаемости больных [46, 47]. Ши- роко применяемый в настоящее время МкАТ — ри- туксимаб (химерическое неконъюгированное антите- ло против CD20 антигена) — лицензирован FDA [99] и Европейским агентством по оценке лекарственных препаратов [100] для лечения пациентов с рецидиви- рующей или резистентной формой, CD20+ НХЛ низ- кой степени злокачественности, для 1-й линии лече- ния CD20+ ИЛ в сочетании с ХТ по схеме CVP и для лечения CD20+ НХЛ низкой степени злокачествен- ности у больных со стабилизацией заболевания по- сле достижения ПР или ЧР после 1-й линии терапии по схеме CVP. После исследований фазы I [48] ритуксимаб (375 мг/м2/нед в течение 4 нед) выбран для фазы II. В группе пациентов с рецидивом ИЛ ОО составил 48%, при ФЛ – 60%. Медиана ВБПЗ для ответивших на ле- чение — 13 мес. Факторы, связанные с более низким уровнем реагирования, включают химиорезистент- ные формы НХЛ [49], массивное поражение [50], ле- чение терминальной стадии заболевания [51]. Частота ОО у ранее не получавших лечение пациентов с малым объемом опухолевых масс составила 73% [52]; у неко- торых из них не требуется дальнейшей терапии и нет никаких признаков минимальной остаточной болезни после 7 лет наблюдения (по результатам полимеразной цепной реакции) [53]. Пролонгированное использова- ние в течение 8 нед вместо 4 нед привело к улучшению частоты ОО и повышению ВБПЗ [54]. Сопоставимую или большую продолжительность ОО отмечали при по- вторном лечении [55]. Многочисленные иследования в 1-й линии терапии и при рецидивирующем/рефрак- терном течении болезни посвящены выяснению потен- циальных преимуществ от повышения дозы или про- должительности лечения ритуксимабом [56–60]. Все они показали увеличение времени до прогрессирова- ния у пациентов, получавших ритуксимаб более дли- тельно, в поддерживающем режиме. В рандомизиро- ванном исследовании [56] сравнивали режимы CVP и CVP + поддерживающее лечение ритуксимабом у па- циентов с распространенными стадиями ФЛ. Добавле- ние ритуксимаба после завершения ХТ позволило зна- чительно улучшить ОВ, что привело к разрешению FDA на поддерживающую терапию ритуксимабом у пациен- тов, ответивших на ХТ CVP. В настоящее время слож- но корректно интерпретировать роль поддерживаю- щего лечения ритуксимабом или рекомендовать кон- кретный режим, так как исследования были проведены в разнородной популяции больных: как пациентов, ра- нее не получавших ритуксимаб, так и у больных, ранее получавших монотерапию ритуксимабом или ХИТ. ХИТ. В исследование фазы II были включе- ны 40 пациентов с ИЛ, которые получили 6 инфу- зий ритуксимаба (375 мг/м2) в сочетании с 6 дозами ХТ CHOP (R-CHOP) [61]. В целом ОО составил 95%, при этом ПР — 55%; у пациентов с Bulky Disease ОО — 45%. В исследовании фазы II из 40 пациентов с ИЛ ри- туксимаб в комбинации с флударабином индуцировал ОО 90% и ПР — 80%, в равной степени у больных, ранее не леченых, и у получавших лечение [62]. Значительное количество рандомизированных исследований показы- вают убедительные преимущества применения ритук- симаба с ХТ по сравнению только с ХТ (табл. 7) [63–68]. Каждое исследование показало увеличение времени до неудачи лечения. Более поздние данные, получен- ные в процессе последующего наблюдения больных, позволили отметить высшую ОВ у пациентов, получав- ших ХИТ, по сравнению с ХТ. Метаанализ этих иссле- дований демонстрирует, что ОВ, ОО и показатели кон- троля за заболеванием значительно лучше у тех больных ФЛ и лимфомой из клеток мантии, которые получа- ли ХИТ [67]. Последний независимый анализ оценки клинических преимуществ, предоставляемых ритукси- мабом, по отношению к его стоимости позволил прий- ти к выводу, что применение этого препарата в высшей степени экономически эффективно [69]. Таблица 7 Рандомизированные исследования ХИТ против ХТ Ис сл ед ов ан ие Ре жи м М ед иа на н а- бл ю де ни я, м ес ОО , % ПР , % Вр ем я д о пр о- гр ес си ро ва ни я, ме с ОВ , % M39021 [63] CVP R-CVP 53 57 81 10 41 15 34 р < 0,0001 77 83 p = 0,029 GLSG [64] CHOP R-CHOP 18 90 96 17 20 29 NR р < 0,001 90 95 р = 0,016 M39023 [65] MCP R-MCP 47 75 92 25 50 26 NR р < 0,0001 74 87 р = 0,0096 FL2000 CHVP-IFN R-CHVP- IFN 42 73 84 63 79 46 67 р < 0,0001 84 91 p = 0,029 CVP — циклофосфамид, винкристин, преднизолон; CHOP — циклофос- фамид, доксорубицин, винкристин, преднизолон; MCP — митоксан- трон, хлорамбуцил, преднизолон; CHVP-IFN — циклофосфамид, док- сорубицин, тенипозид, преднизолон, IFN-α; R-… — ритуксимаб и соот- ветствующий режим ХТ; NR — не достигнуто. радиоиммуноконъюгаты — конъюгаты радиоизото- пов с МкАТ разработаны для улучшения эффективно- сти последних. Тозитумомаб — продукт присоедине- ОНКОЛОГИЯ • Т. 16 • № 3 • 2014 ВЗГЛЯД НА п РОБЛЕ му 222 ния 131I к анти-CD20 МкАТ — хорошо изучен в тера- пии многократно предварительно леченых и первичных пациентов с ИЛ [70–72]. Лучшие результаты отмечали у пациентов с ФЛ, ранее не получавших лечения (ОО — 95%). У 80% пациентов после одного курса лечения то- зитумомабом достигнута ПР, подтвержденная полиме- разной цепной реакцией, проведенной с целью выяв- ления минимальной остаточной болезни [71]. Медиана ВБПЗ — 6,1 года, 40% пациентов оставались в фазе ре- миссии 4,3–7,7 года. Ни одного случая миелодиспла- стического синдрома после лечения тозитумомабом не регистрировали. Исследование SWOG было посвя- щено изучению результатов ХИТ (6 циклов ХТ СНОР с последующим лечением тозитумомабом от 4 до 8 нед) у 90 пациентов, ранее не получавших лечение, с позд- ними стадиями ФЛ [73]. ОО составил 91%, в том чис- ле ПР — 69%, при среднем сроке наблюдения 5,1 года, 5-летняя ОВ — 87%, ВБПЗ — 67%. Эти результаты были значительно лучше, чем результаты терапии толь- ко CHOP при проведении предыдущих исследований SWOG. Меченное 90Y анти-CD20 МкАТ (ибритумомаб тиуксетан) индуцирует 74% ОО, в том числе 15% — ПР (57 пациентов с ФЛ, рефрактерной к ритуксимабу) [74]. Токсичность, в первую очередь гематологическая, достигает максимума к 7–9-й неделе и удерживается 1–4 нед. Риск гематологической токсичности повы- шается по мере эскалации дозы и в зависимости от сте- пени изначального вовлечения КМ [75]. Приемлемый профиль безопасности отмечают при рецидивирую- щем течении ИЛ у пациентов с менее чем 25% вовле- чением КМ в опухолевый процесс, с достаточным ре- зервом КМ, уровнем тромбоцитов > 100•109/л и ней- трофилов > 1,5•109/л. Высокодозная ХИТ в качестве консолидации первой ремиссии. Роль высокодозной ХИТ и аутологичной ТГК в лечении пациентов с ФЛ во время первой ре- миссии рассмотрена в испытаниях фазы II [76, 77] и III [78–80]. Германская группа по изучению ИЛ оцени- ла [81] результаты лечения 307 ранее не леченых паци- ентов в возрасте до 60 лет. Больные, которые ответили на индукционную ХТ (2 цикла СНОР или MCP), ран- домизированы на группы аутологичной ТГК или те- рапии IFN-α. Среди 240 подлежащих оценке паци- ентов 5-летняя ВБПЗ составила 64,7% в группе ауто- логичной ТГК и 33,3% — в группе IFN-α (p < 0,0001). Острая токсичность была выше в группе аутологич- ной ТГК, но ранняя смертность была низкой (2,5%) в обеих группах. Необходимо более продолжитель- ное наблюдение для определения влияния аутологич- ной ТГК на ОВ. В исследовании [82] 172 вновь выяв- ленных пациента с первичной ФЛ рандомизированы на лечение в режиме CHVP-IFN-α или высокодозной ХТ с последующей аутологичной ТГК. У больных, по- лучивших высокодоз ную ХТ, был более высокий уро- вень ОО, чем у применявших CHVP-IFN-α (81 про- тив 69%; р = 0,045), и большая медиана ВБПЗ (к 45 мес не достигнута), но это не привело к улучшению ОВ из- за значительного числа вторичных злокачественных но- вообразований после ТГК. Предполагается, что под- группы пациентов со значительно большей ВБПЗ мо- гут быть выявлены с помощью FLIPI. В исследование GELF-94 включен 401 пациент с ФЛ в поздних стади- ях, ранее не получавший лечения; они рандомизирова- ны на получение CHVP-IFN-α по сравнению с 4 курса- ми СНОР с последующей высокодозной ХТ с тоталь- ным облучением и ауто логичной ТГК. Уровень ОО был одинаков (79 и 78% соответственно); 87% подош- ли для аутологичной ТГК. Анализ после среднего пе- риода наблюдения 7,5 года не выявил различий в ОВ между 2 группами (р = 0,53) или ВБПЗ (р = 0,11). Дол- госрочное последующее наблюдение не выявило стати- стически значимого преимущества в пользу 1-й линии терапии с аутологичной ТГК у пациентов с ФЛ. В свете этих результатов аутологичную ТГК следует использо- вать для достижения первой ремиссии только в услови- ях клинических исследований. Лечение рецидивов ИЛ. Варианты лечения после рецидива остаются такими же, как и для 1-й линии те- рапии (см. табл. 4). В идеале их следует рассматривать в клинических испытаниях. Бессимптомный рецидив не обязательно является показанием к лечению, па- циенты могут снова подлежать выжидательной такти- ке. При планировании терапии должен быть принят во внимание ряд факторов; невозможно определить разумную тактику при рецидиве, не учитывая цели те- рапии (паллиативная против потенциально лечеб- ной), функциональный статус, предшествующую тера- пию, ответ на нее и его продолжительность. Монотера- пия ритуксимабом показана для лечения рецидива ИЛ и приобрела широкое распространение. Многоцентро- вое рандомизированное исследование с участием па- циентов с рецидивирующей ИЛ продемонстрирова- ло преимущество в выживаемости при ХИТ СНОР-R или CHOP с последующей поддерживающей терапией ритуксимабом по сравнению с использованием только CHOP; подчеркнуты дополнительные преимущества поддерживающей терапии ритуксимабом [58]. Для па- циентов молодого возраста, которые являются подхо- дящими кандидатами для аутологичной или аллоген- ной ТГК со снижением интенсивности кондициониро- вания, следует рассматривать как можно более раннее направление в центр трансплантации для обсуждения ее потенциальной роли и сроков. Лучшие результаты регистрируют при пересадке на ранних стадиях реци- дивирования, прежде чем пациенты становятся реф- рактерными к ХТ. Подходы к ТГК должны рассматри- ваться в контексте улучшения исходов, которые отме- чали при использовании только salvage-режимов ХТ. Результаты применения аутологичной ТГК у пациен- тов с лимфомой из малых лимфоцитов/ХЛЛ оказались не удовлетворительными [83], однако применение алло- генной ТГК со снижением интенсивности кондицио- нирования кажется многообещающим у отдельных па- циентов с этим заболеванием [84]. роль трансплантации при рецидивирующей ИЛ. В от- личие от агрессивных лимфом, использование высо- кодозной ХТ с аутологичной ТГК в лечении ИЛ еще не полностью определено. Необходимость в рассмотре- нии вопроса трансплантации определяется тем, что бо- лезнь нередко может быть неизлечима, если использо- ВЗГЛЯД НА п РОБЛЕ му 223ОНКОЛОГИЯ • Т. 16 • № 3 • 2014 223 вать стандартные подходы, а в ряде исследований фазы II отмечены многообещающие результаты ТГК [85–87]. Выявление минимальной остаточной болезни при ис- следовании стволовых клеток или серийных образцов после трансплантации является полезным суррогатным маркером для отслеживания долгосрочных безрецидив- ных периодов [87–91]. Одна из основных проблем свя- зана с риском вторичной миелодисплазии/острого ми- елоидного лейкоза [92]. Исследование CUP [93] являет- ся единственным проспективным рандомизированным исследованием с целью оценки роли трансплантации аутологичных гемопоэтических клеток (очищенных или неочищенных) у пациентов с рецидивирующей ФЛ. Результаты свидетельствуют, что аутологичная ТГК дает преимущества в ВБПЗ и ОВ по сравнению с обыч- ной ХТ; 4-летняя ОВ составила 46% в группе ХТ, 71% — в группе получивших неочищенные аутотрансплантаты и 77% — при трансплантации очищенных ауто логичных гемопоэтических стволовых клеток. В лечении лимфо- мы из малых лимфоцитов/ХЛЛ использование аутоло- гичных гемопоэтических клеток не связано с улучше- нием исходов у пациентов, которым данная процеду- ра была проведена в первой ремиссии, по сравнению с теми больными, которым трансплантация произве- дена на более поздних этапах течения заболевания [83]. Аллогенная трансплантация. Существует тенден- ция к повышению частоты использования аллогенной ТГК в лечении ИЛ. В докладе Международного реги- стра трансплантации костного мозга описаны резуль- таты для 904 пациентов с ФЛ [94]. 176 пациентов под- верглись аллогенной ТГК, 131 — аутологичной ТГК с использованием очищенных трансплантов, 597 — ау- тологичной ТГК с применением неочищенных транс- плантатов. Связанная с лечением смертность (ССЛ) составила 30; 14 и 8% соответственно; рецидив забо- левания — 21; 43 и 58%, 5-летняя выживаемость — 51; 62 и 55% соответственно. Применение схем, содержа- щих тотальное облучение, приводило к повышенной смертности, ассоциированной с лечением, но также и к снижению риска рецидива. Использование аллогенной ТГК связано с повышенным уровнем ССЛ, но значи- тельно более низким риском рецидива в соответствии c эффектом «трансплантат против лимфомы», отмеча- емом при этом заболевании. Следует подчеркнуть, что большинство реципиентов, подвергшихся аллогенной ТГК в этом исследовании, получали миелоаблативные режимы ХТ [94]. Долгосрочный безрецидивный пери- од наблюдали после аллогенной ТГК даже у пациен- тов с рефрактерной ФЛ [95]. В группе из 29 пациентов, у 11 из которых было рефрактерное течение болезни, не связанная с рецидивом смертность составила 24%, рецидивы возникли у 23%, 5-летняя ОВ достигла 58%, ВБПЗ — 53%. Пациенты, у которых развивался реци- див после предыдущей аутологичной ТГК, имеют очень плохой прогноз. В Международном регистре транс- плантации КМ зафиксирован результат следующих миело аблативных аллогенных ТГК у 114 таких боль- ных [96]. ССЛ отмечена в 22% случаев, вероятность про- грессирования заболевания составила 52% в течение 3 лет. Использование общего облучения и схем конди- ционирования во время аллогенной ТГК и достижение ЧР были связаны с улучшением результатов. Согласно данным [97], применение режимов со снижением интен- сивности кондиционирования также приводит к улуч- шению результатов лечения. Из 20 таких пациентов был только 1 случай ССЛ — от грибковой инфекции, 3-лет- няя ВБПЗ составила 95%. Есть сообщение [98] об ис- ходах после применения трансплантации со снижени- ем интенсивности кондиционирования с включением иммуносупрессивной терапии и алемтузумаба у 81 па- циента с НХЛ, у 31 из которых развился рецидив после предыдущих аутологичных ТГК. Пациенты получали режим кондиционирования, состоящий из алемтузу- маба, флударабина и мелфалана, и краткий курс ци- клоспорина для профилактики реакции «трансплантат против хозяина». Применение этого режима кондици- онирования связано с низким уровнем развития реак- ции «трансплантат против хозяина» и снижением ССЛ в большей степени у больных с ИЛ по сравнению с бо- лее агрессивными формами. Трехлетняя ВБПЗ состави- ла 65% для пациентов с ИЛ, 50% — для пациентов с лим- фомой из клеток мантии, 34% — для больных с агрес- сивными лимфомами (р = 0,002). Вливание донорских лимфоцитов проводили 36 пациентам: 21 — с рециди- вирующим или персистирующим заболеванием, 15 — с персистенцией смешанного химеризма. Исследова- тели предполагают, что использование донорских лим- фоцитов для лечения рецидивов после аллогенной ТГК будет стимулировать эффективный ответ «трансплан- тат против лимфомы». В одной из серий работ 7 паци- ентов с ФЛ и лимфомой из малых лимфоцитов, у кото- рых развился рецидив после предварительной аллоген- ной ТГК, получили вливания донорских лимфоцитов. Ответ отмечали у 6 пациентов, из них у 4 — ПР, которая продлилась от 43 до 89 мес. Эффективность инфузии донорских лимфоцитов для лечения рецидивов после аллогенной ТГК дает очень убедительные доказатель- ства эффекта «трансплантат против лимфомы», кото- рый может быть использован в терапии ИЛ [83, 89–98]. В заключение считаем целесообразным привести клинический случай из собственной практики, убеди- тельно демонстрирующий эффективность ХИТ (с дли- тельной поддерживающей терапией ретуксимабом) при рецидивировании/прогрессировании ФЛ после предшествующих курсов ХТ (CVP, СНОЕР). Больная NB, 1958-го года рождения, болеет с 1998 г. Диагноз: неходжкинская ФЛ, G3A, стадия IIIS с пора- жением шейно-надключичных, подмышечных, забрю- шинных и пахово-подвздошных ЛУ и селезенки, с ча- стичным наличием В-симптомов (уменьшение мас- сы тела). Терапия начата сразу после установления диагноза. Проведены 6 курсов ХТ по схеме СVР, достигнут пол- ный ответ на лечение. Ремиссия длилась 18 мес, затем возникли признаки рецидива заболевания с поражени- ем тех же групп ЛУ, селезенки и возникновением нового локуса — медиастинальных ЛУ. Произведена повторная биопсия, установлена идентичная морфологическая форма ФЛ; КМ не поражен. Начата реиндукционная терапия по схеме СНОЕР (циклофосфамид, доксору- ОНКОЛОГИЯ • Т. 16 • № 3 • 2014 ВЗГЛЯД НА п РОБЛЕ му 224 бицин, винкристин, этопозид, преднизолон); после 6 курсов достигнута ЧР. По желанию пациентки сде- лан перерыв в лечении, однако через 6 мес объем опу- холевой массы восстановился и развился двусторон- ний экссудативный плеврит. От проведения высокодозной ХТ пациентка отка- залась. Принято решение приступить к ХИТ по схеме R-FCM (ритуксимаб, флударабин, циклофосфамид, митоксантрон). После 3 курсов достигнут частичный ответ на лечение, после 6 курсов — полный. Принято решение о проведении поддерживающей терапии ри- туксимабом в дозе 375 мг/м2 1 раз в 3 мес в течение 2 лет. Лечение завершено в 2003 г. Пациентка системати- чески наблюдается (признаков рецидива не зафикси- ровано), ведет активный образ жизни, трудоспособна. СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННОЙ ЛИТЕРАТУРЫ 1. World Health Organization Classification of Tumours: Pathology and Genetics of Tumours of Haematopoietic and Lymphoid Tissues/ Ed: ES Jaffe, NL Harris, H Stein, JW Vardiman. Lyon: IARC Press; 2001. 2. Ferlay J, Autier P, Boniol M, et al. Estimates of the cancer in- cidence and mortality in Europe in 2006. Ann Oncol 2007; 18: 581. 3. Silvestri F, Pipan C, Barillari G, et al. Prevalence of hepatitis C virus infection in patients with lymphoproliferative disorders. Blood 1996; 87: 4296. 4. Zuckerman E, Zuckerman T, Levine AM, et al. Hepatitis C vi- rus infection in patients with B-cell non-Hodgkin lymphoma. Ann In- tern Med 1997; 127: 423. 5. Matsuo K, Kusano A, Sugumar A, et al. Effect of hepatitis C vi- rus infection on the risk of non-Hodgkin’s lymphoma: a meta-analy- sis of epidemiological studies. Cancer Sci 2004; 95: 745. 6. Giordano TP, Henderson L, Landgren O, et al. Risk of non- Hodgkin lymphoma and lymphoproliferative precursor diseases in US veterans with hepatitis C virus. JAMA 2007; 297: 2010. 7. Hanley J, Jarvis L, Simmonds P, Parker A, Ludlam C. HCV and non-Hodgkin lymphoma. Lancet 1996; 347: 1339. 8. Collier JD, Zanke B, Moore M, et al. No association between hepatitis C and B-cell lymphoma. Hepatology 1999; 29: 1259. 9. Hausfater P, Cacoub P, Rosenthal E, et al. Hepatitis C virus in- fection and lymphoproliferative diseases in France: A national study. The GERMIVIC Group. Am J Hematol 2000; 64: 107. 10. Cerhan JR, wang S, Maurer MJ, et al. Prognostic significance of host immune gene polymorphisms in follicular lymphoma survival. Blood 2007; 109: 5439. 11. Dave SS, wright G, Tan B, et al. Prediction of survival in folli- cular lymphoma based on molecular features of tumor-infiltrating im- mune cells. N Engl J Med 2004; 351: 2159. 12. Farinha P, Masoudi H, Skinnider BF, et al. Analysis of multi- ple biomarkers shows that lymphoma-associated macrophage (LAM) content is an independent predictor of survival in follicular lymphoma (FL). Blood 2005; 106: 2169. 13. Lee AM, Clear AJ, Calaminici M, et al. Number of CD4+ cells and location of forkhead box protein P3-positive cells in diagnostic fol- licular lymphoma tissue microarrays correlates with outcome. J Clin Oncol 2006; 24: 5052. 14. Hiddemann w, Dreyling M, Stahel RA. Minimum clinical re- commendations for diagnosis, treatment and follow-up of newly diag- nosed follicular lymphoma. Ann Oncol 2005; 16 (Suppl 1): i56. 15. Cheson BD, Pfistner B, Juweid ME, et al. Revised response cri- teria for malignant lymphoma. J Clin Oncol 2007; 25: 579. 16. Karam M, Novak L, Cyriac J, et al. Role of fluorine-18 fluoro- deoxyglucose positron emission tomography scan in the evaluation and follow-up of patients with low-grade lymphomas. Cancer 2006; 107: 175. 17. Hoppe RT, Kushlan P, Kaplan HS, et al. The treatment of ad- vanced stage favorable histology non-Hodgkin’s lymphoma: A preli- minary report of a randomized trial comparing single agent chemo- therapy, combination chemotherapy, and whole body irradiation. Blood 1981; 58: 592. 18. Young RC, Longo DL, Glatstein E, et al. The treatment of in- dolent lymphomas: Watchful waiting v aggressive combined modality treatment. Semin Hematol 1988; 25: 11. 19. Brice P, Bastion Y, Lepage E, et al. Comparison in low-tumor- burden follicular lymphomas between an initial no-treatment policy, prednimustine, or interferon alfa: A randomized study from the Groupe d’Etude des Lymphomes Folliculaires. Groupe d’Etude des Lym- phomes de l’Adulte. J Clin Oncol 1997; 15: 1110. 20. Ardeshna KM, Smith P, Norton A, et al. Long-term effect of a watch and wait policy versus immediate systemic treatment for asymptomatic advanced-stage non-Hodgkin lymphoma: A randomised controlled trial. Lancet 2003; 362: 516. 21. Young RC, Longo DL, Glatstein E, et al. The treatment of in- dolent lymphomas: Watchful waiting v aggressive combined modality treatment. Semin Hematol 1988; 25: 11. 22. CLL Trialists’ Collaborative Group. Chemotherapeutic options in chronic lymphocytic leukemia: A meta-analysis of the randomized trials. J Natl Cancer Inst 1999; 91: 861. 23. Friedberg Jw, Huang J, Dillon H, et al. Initial therapeutic stra- tegy in follicular lymphoma: An analysis from the National Lympho- Care study. J Clin Oncol 2006; 24: 7527a. 24. Ketterer N, Salles G, Moullet I, et al. Factors associated with successful mobilization of peripheral blood progenitor cells in 200 pa- tients with lymphoid malignancies. Br J Haematol 1998; 103: 235. 25. Portlock CS, Rosenberg SA, Glatstein E, Kaplan HS. Treatment of advanced non-Hodgkin’s lymphomas with favorable histologies: Pre- liminary results of a prospective trial. Blood 1976; 47: 747. 26. Gallagher CJ, Gregory wM, Jones AE, et al. Follicular lym- phoma: Prognostic factors for response and survival. J Clin Oncol 1986; 4: 1470. 27. Bagley Jr CM, Devita Jr VT, Berard Cw, Canellos GP. Ad- vanced lymphosarcoma: Intensive cyclical combination chemothe- rapy with cyclophosphamide, vincristine, and prednisone. Ann Intern Med 1972; 76: 227. 28. Lister TA, Cullen MH, Beard ME, et al. Comparison of com- bined and single-agent chemotherapy in non-Hodgkin’s lymphoma of favourable histological type. Br Med J 1978; 1: 533. 29. Dana Bw, Dahlberg S, Nathwani BN, et al. Long-term follow- up of patients with low-grade malignant lymphomas treated with doxo- rubicin-based chemotherapy or chemoimmunotherapy. J Clin Oncol 1993; 11: 644. 30. Peterson BA, Petroni GR, Frizzera G, et al. Prolonged single- agent versus combination chemotherapy in indolent follicular lym- phomas: A study of the Cancer and Leukemia Group B. J Clin On- col 2003; 21: 5. 31. Young RC, Longo DL, Glatstein E, et al. The treatment of in- dolent lymphomas: Watchful waiting v aggressive combined modality treatment. Semin Hematol 1988; 25: 11. 32. Al-Tourah AJG, Hoskins PJ, Klasa RJ, et al. The impact of ini- tial treatment of advanced stage indolent lymphoma on the risk of trans- formation. Proc ASCO 2006; 24: 7510. 33. Zinzani PL, Magagnoli M, Moretti L, et al. Randomized tri- al of fludarabine versus fludarabine and idarubicin as frontline treat- ment in patients with indolent or mantle-cell lymphoma. J Clin On- col 2000; 18: 773. 34. Hagenbeek A, Eghbali H, Monfardini S, et al. Phase III inter- group study of fludarabine phosphate compared with cyclophospha- mide, vincristine, and prednisone chemotherapy in newly diagnosed patients with stage III and IV low-grade malignant Non-Hodgkin’s lymphoma. J Clin Oncol 2006; 24: 1590. 35. Hochster HS, Oken MM, winter JN, et al. Phase I study of fludarabine plus cyclophosphamide in patients with previously untreated low-grade lymphoma: Results and long-term follow-up — a report from the Eastern Cooperative Oncology Group. J Clin Oncol 2000; 18: 987. 36. Velasquez wS, Lew D, Grogan TM, et al. Combination of fluda- rabine and mitoxantrone in untreated stages III and IV low-grade lym- phoma: S9501. J Clin Oncol 2003; 21: 1996. ВЗГЛЯД НА п РОБЛЕ му 225ОНКОЛОГИЯ • Т. 16 • № 3 • 2014 225 37. Zinzani PL, Pulsoni A, Perrotti A, et al. Fludarabine plus mito- xantrone with and without rituximab versus CHOP with and without rituximab as front-line treatment for patients with follicular lymphoma. J Clin Oncol 2004; 22: 2654. 38. Rai KR, Peterson BL, Appelbaum FR, et al. Fludarabine com- pared with chlorambucil as primary therapy for chronic lymphocytic leukemia. N Engl J Med 2000; 343: 1750. 39. Eichhorst BF, Busch R, Hopfinger G, et al. Fludarabine plus cy- clophosphamide versus fludarabine alone in first-line therapy of youn- ger patients with chronic lymphocytic leukemia. Blood 2006; 107: 885. 40. Keating MJ, O’Brien S, Albitar M, et al. Early results of a che- moimmunotherapy regimen of fludarabine, cyclophosphamide, and rituximab as initial therapy for chronic lymphocytic leukemia. J Clin Oncol 2005; 23: 4079. 41. Solal-Celigny P, Roy P, Colombat P, et al. Follicular lymphoma international prognostic index. Blood 2004; 104: 1258. 42. Smalley RV, weller E, Hawkins MJ, et al. Final analysis of the ECOG I-COPA trial (E6484) in patients with non-Hodgkin’s lym- phoma treated with interferon alfa (IFN-alpha2a) plus an anthracycline- based induction regimen. Leukemia 2001; 15: 1118. 43. Smalley RV, Andersen Jw, Hawkins MJ, et al. Interferon alfa combined with cytotoxic chemotherapy for patients with non-Hodg- kin’s lymphoma. N Engl J Med 1992; 327: 1336. 44. Rohatiner AZ, Gregory wM, Peterson B, et al. Meta-analy- sis to evaluate the role of interferon in follicular lymphoma. J Clin On- col 2005; 23: 2215. 45. Fishe RI, Dana Bw, LeBlanc M, et al. Interferon alpha con- solidation after intensive chemotherapy does not prolong the progres- sion-free survival of patients with low-grade non-Hodgkin’s lympho- ma: Results of the Southwest Oncology Group randomized phase III study 8809. J Clin Oncol 2000; 18: 2010. 46. Hiddemann w, Hoster E, Buske C, et al. Rituximab is the es- sential treatment modality that underlies the significant improvement in short and long term outcome of patients with advanced stage follicular lymphoma: A 10 year analysis of GLSG trials. Blood 2006; 108: 147a. 47. Fisher RI, LeBlanc M, Press Ow, et al. New treatment options have changed the survival of patients with follicular lymphoma. J Clin Oncol 2005; 23: 8447. 48. Maloney DG, Grillo-Lopez AJ, Bodkin DJ, et al. IDEC-C2B8: Results of a phase I multiple-dose trial in patients with relapsed non- Hodgkin’s lymphoma [see comments]. J Clin Oncol 1997; 15: 3266. 49. McLaughlin P, Grillo-Lopez AJ, Link BK, et al. Rituximab chi- meric anti-CD20 monoclonal antibody therapy for relapsed indolent lymphoma: Half of patients respond to a four-dose treatment program. J Clin Oncol 1998; 16: 2825. 50. Davis TA, white CA, Grillo-Lopez AJ, et al. Single-agent mono- clonal antibody efficacy in bulky non-Hodgkin’s lymphoma: Results of a phase II trial of rituximab. J Clin Oncol 1999; 17: 1851. 51. McLaughlin P, Hagemeister FB, Grillo-Lopez AJ. Rituximab in indolent lymphoma: The single-agent pivotal trial. Semin Oncol 1999; 26: 79. 52. Colombat P, Salles G, Brousse N, et al. Rituximab (anti- CD20 monoclonal antibody) as single first-line therapy for patients with follicular lymphoma with a low tumor burden: Clinical and mo- lecular evaluation. Blood 2001; 97: 101. 53. Colombat P, Brousse N, Morschhauser F, et al. Single treat- ment with rituximab monotherapy for low-tumor burden follicular lymphoma (FL): Survival analyses with extended follow-up of 7 years. Blood 2006; 108: 147a. 54. Piro LD, white CA, Grillo-Lopez AJ, et al. Extended ritu- ximab (anti-CD20 monoclonal antibody) therapy for relapsed or re- fractory low-grade or follicular non-Hodgkin’s lymphoma. Ann On- col 1999; 10: 655. 55. Davis TA, Grillo-Lopez AJ, white CA, et al. Rituximab an- ti-CD20 monoclonal antibody therapy in non-Hodgkin’s lympho- ma: Safety and efficacy of re-treatment. J Clin Oncol 2000; 18: 3135. 56. Hochster HS, weller E, Gasgoyne R, et al. Maintenance ritu- ximab after CVP results in superior clinical outcome in advanced follicu- lar lymphoma (FL): Results of the E1496 phase III trial from the Eastern Cooperative Oncology Group and the Cancer and Leukemia Group B. Blood 2005; 106a: 349. 57. Ghielmini M, Schmitz SF, Cogliatti SB, et al. Prolonged treat- ment with rituximab in patients with follicular lymphoma significant- ly increases event-free survival and response duration compared with the standard weekly x 4 schedule. Blood 2004; 103: 4416. 58. van Oers MH, Klasa R, Marcus RE, et al. Rituximab mainte- nance improves clinical outcome of relapsed/resistant follicular non- Hodgkin lymphoma in patients both with and without rituximab du- ring induction: Results of a prospective randomized phase 3 intergroup trial. Blood 2006; 108: 3295. 59. Forstpointner R, Unterhalt M, Dreyling M, et al. Maintenance therapy with rituximab leads to a significant prolongation of response duration after salvage therapy with a combination of rituximab, fludara- bine, cyclophosphamide, and mitoxantrone (R-FCM) in patients with recurring and refractory follicular and mantle cell lymphomas: Results of a prospective randomized study of the German Low Grade Lym- phoma Study Group (GLSG). Blood 2006; 108: 4003. 60. Hainsworth JD, Litchy S, Shaffer Dw, et al. Maximizing the- rapeutic benefit of rituximab: Maintenance therapy versus retreatment at progression in patients with indolent non-Hodgkin’s lymphoma— a randomized phase II trial of the Minnie Pearl Cancer Research Net- work. J Clin Oncol 2005; 23: 1088. 61. Czuczman MS, Grillo-Lopez AJ, white CA, et al. Treatment of patients with low-grade B-cell lymphoma with the combination of chimeric anti-CD20 monoclonal antibody and CHOP chemotherapy. J Clin Oncol 1999; 17: 268. 62. Czuczman MS, Koryzna A, Mohr A, et al. Rituximab in com- bination with fludarabine chemotherapy in low-grade or follicular lym- phoma. J Clin Oncol 2005; 23: 694. 63. Marcus R, Imrie K, Belch A, et al. CVP chemotherapy plus rituximab compared with CVP as first-line treatment for advanced fol- licular lymphoma. Blood 2005; 105: 1417. 64. Hiddemann w, Kneba M, Dreyling M, et al. Frontline the rapy with rituximab added to the combination of cyclophosphamide, doxo- rubicin, vincristine, and prednisone (CHOP) significantly improves the outcome for patients with advanced-stage follicular lymphoma com- pared with therapy with CHOP alone: Results of a prospective rando- mized study of the German Low-Grade Lymphoma Study Group. Blood 2005; 106: 3725. 65. Herold M, Haas A, Srock S, et al. Addition of rituximab to first- line MCP (mitoxantrone, chlorambucil, prednisolone) chemotherapy prolongs survival in advanced follicular lymphoma: 4 year follow-up re- sults of a phase III trial of the East German Study Group Hematology and Oncology. Blood 2006; 108: 147a. 66. Foussard C, Mounier N, Van Hoof A, et al. Update of the FL2000 randomized trial combining rituximab to CHVP-Interferon in follicular lymphoma (FL) patients (pts). J Clin Oncol 2006; 24: 7508a. 67. Schulz H, Bohlius J, Skoetz N, et al. Combined immunoche- motherapy with rituximab improves overall survival in patients with follicular and mantle cell lymphoma: Updated meta-analysis results. Blood 2006; 108: 781a. 68. Hiddemann w, Hoster E, Buske C, et al. Rituximab is the es- sential treatment modality that underlies the significant improvement in short and long term outcome of patients with advanced stage follicular lymphoma: A 10 year analysis of GLSG trials. Blood 2006; 108: 147a. 69. Lewis G, Marcus RE, Proctor SJG, et al. The cost-effective- ness of rituximab, cyclophosphamide, vincristine, and predniso- lone (R-CVP) compared with CVP for the treatment of follicular non-Hodgkin’s lymphoma (NHL) in the UK. Blood 2006; 108: 107a. 70. Fisher RI, Kaminski MS, wahl RL, et al. Tositumomab and iodi ne-131 tositumomab produces durable complete remissions in a sub- set of heavily pretreated patients with low-grade and transformed non- Hodgkin’s lymphomas. J Clin Oncol 2005; 23: 7565. 71. Kaminski MS, Tuck M, Estes J, et al. 131I-tositumomab the- rapy as initial treatment for follicular lymphoma. N Engl J Med 2005; 352: 441. 72. Kaminski MS, Radford JA, Gregory SA, et al. Re-treatment with I-131 tositumomab in patients with non-Hodgkin’s lymphoma ОНКОЛОГИЯ • Т. 16 • № 3 • 2014 ВЗГЛЯД НА п РОБЛЕ му 226 who had previously responded to I-131 tositumomab. J Clin Oncol 2005; 23: 7985. 73. Press Ow, Unger JM, Braziel RM, et al. Phase II trial of CHOP chemotherapy followed by tositumomab/iodine I-131 tositumomab for previously untreated follicular non-Hodgkin’s lymphoma: Five-year follow-up of Southwest Oncology Group Protocol S9911. J Clin On- col 2006; 24: 4143. 74. witzig TE, Flinn Iw, Gordon LI, et al. Treatment with ibritu- momab tiuxetan radioimmunotherapy in patients with rituximab-refrac- tory follicular non-Hodgkin’s lymphoma. J Clin Oncol 2002; 20: 3262. 75. witzig TE, white CA, Gordon LI, et al. Safety of yttrium-90 ibri- tumomab tiuxetan radioimmunotherapy for relapsed low-grade, folli- cular, or transformed non-Hodgkin’s lymphoma. J Clin Oncol 2003; 21: 1263. 76. Freedman AS, Gribben JG, Neuberg D, et al. High dose therapy and autologous bone marrow transplantation in patients with follicular lymphoma during first remission. Blood 1996; 88: 2780. 77. Horning SJ, Negrin RS, Hoppe RT, et al. High-dose therapy and autologous bone marrow transplantation for follicular lymphoma in first complete or partial remission: Results of a phase II clinical tri- al. Blood 2001; 97: 404. 78. Lenz G, Dreyling M, Schiegnitz E, et al. Myeloablative radio- chemotherapy followed by autologous stem cell transplantation in first remission prolongs progression-free survival in follicular lymphoma: Results of a prospective, randomized trial of the German Low-Grade Lymphoma Study Group. Blood 2004; 104: 2667. 79. Deconinck E, Foussard C, Milpied N, et al. High-dose therapy followed by autologous purged stem-cell transplantation and doxorubi- cin-based chemotherapy in patients with advanced follicular lymphoma: A randomized multicenter study by GOELAMS. Blood 2005; 105: 3817. 80. Sebban C, Mounier N, Brousse N, et al. Standard chemo- therapy with interferon compared with CHOP followed by high-dose therapy with autologous stem cell transplantation in untreated patients with advanced follicular lymphoma: The GELF-94 randomized study from the Groupe d’Etude des Lymphomes de l’Adulte (GELA). Blood 2006; 108: 2540. 81. Lenz G, Dreyling M, Schiegnitz E, et al. Myeloablative radio- chemotherapy followed by autologous stem cell transplantation in first remission prolongs progression-free survival in follicular lymphoma: Results of a prospective, randomized trial of the German Low-Grade Lymphoma Study Group. Blood 2004; 104: 2667. 82. Deconinck E, Foussard C, Milpied N, et al. High-dose therapy followed by autologous purged stem-cell transplantation and doxorubi- cin-based chemotherapy in patients with advanced follicular lymphoma: A randomized multicenter study by GOELAMS. Blood 2005; 105: 3817. 83. Gribben JG, Zahrieh D, Stephans K, et al. Autologous and al- logeneic stem cell transplantations for poor-risk chronic lymphocytic leukemia. Blood 2005; 106: 4389. 84. Sorror ML, Maris MB, Sandmaier BM, et al. Hematopoietic cell transplantation after nonmyeloablative conditioning for advanced chronic lymphocytic leukemia. J Clin Oncol 2005; 23: 3819. 85. Freedman AS, Ritz J, Neuberg D, et al. Autologous bone mar- row transplantation in 69 patients with a history of low-grade B-cell non-Hodgkin’s lymphoma. Blood 1991; 77: 2524. 86. Freedman AS, Neuberg D, Mauch P, et al. Long-term follow- up of autologous bone marrow transplantation in patients with relapsed follicular lymphoma. Blood 1999; 94: 3325. 87. Apostolidis J, Gupta RK, Grenzelias D, et al. High-dose thera- py with autologous bone marrow support as consolidation of remission in follicular lymphoma: Long-term clinical and molecular follow-up. J Clin Oncol 2000; 18: 527. 88. Gribben JG, Freedman AS, Neuberg D, et al. Immunologic purging of marrow assessed by PCR before autologous bone marrow transplantation for B-cell lymphoma. N Engl J Med 1991; 325: 1525. 89. Gribben JG, Neuberg D, Freedman AS, et al. Detection by poly- merase chain reaction of residual cells with the bcl-2 translocation is associated with increased risk of relapse after autologous bone marrow transplantation for B-cell lymphoma. Blood 1993; 81: 3449. 90. Corradini P, Ladetto M, Zallio F, et al. Long-term follow-up of indolent lymphoma patients treated with high-dose sequential che- motherapy and autografting: Evidence that durable molecular and cli- nical remission frequently can be attained only in follicular subtypes. J Clin Oncol 2004; 22: 1460. 91. Ladetto M, Vallet S, Benedetti F, et al. Prolonged survival and low incidence of late toxic sequelae in advanced follicular lympho- ma treated with a TBI-free autografting program: Updated results of the multicenter consecutive GITMO trial. Leukemia 2006; 20: 1840. 92. Stone RM. Myelodysplastic syndrome after autologous trans- plantation for lymphoma: The price of progress? Blood 1994; 83: 3437. 93. Schouten HC, Qian w, Kvaloy S, et al. High-dose therapy im- proves progression-free survival and survival in relapsed follicular non- Hodgkin’s lymphoma: Results from the randomized European CUP trial. J Clin Oncol 2003; 21: 3918. 94. van Besien K, Loberiza Jr FR, Bajorunaite R, et al. Compari- son of autologous and allogeneic hematopoietic stem cell transplanta- tion for follicular lymphoma. Blood 2003; 102: 3521. 95. Toze CL, Barnett MJ, Connors JM, et al. Long-term disease- free survival of patients with advanced follicular lymphoma after allo- geneic bone marrow transplantation. Br J Haematol 2004; 127: 311. 96. Freytes CO, Loberiza FR, Rizzo JD, et al. Myeloablative allo- geneic hematopoietic stem cell transplantation in patients who expe- rience relapse after autologous stem cell transplantation for lympho- ma: A report of the International Bone Marrow Transplant Registry. Blood 2004; 104: 3797. 97. Escalon MP, Champlin RE, Saliba RM, et al. Nonmyeloab- lative allogeneic hematopoietic transplantation: A promising salvage therapy for patients with non-Hodgkin’s lymphoma whose disease has failed a prior autologous transplantation. J Clin Oncol 2004; 22: 2419. 98. Morris E, Thomson K, Craddock C, et al. Outcome following alemtuzumab (CAMPATH-1H)-containing reduced intensity alloge- neic transplant regimen for relapsed and refractory non-Hodgkin’s lym- phoma (NHL). Blood 2004; 104: 3865. 99. www.fda.gov/cder/foi/label/2006/103705s5230-s5231lbl.pdf. 100. www.emea.Europa.int/humandocs/Humans/EPAR/mab- thera/mabthera.htm. INDOLENT NON-HODGKIN’S LYMPHOMA: MODERN ALGORITHM OF DIAGNOSTICS AND TREATMENT O.V. Ponomarova, А.V. Ganul Summary. A review is dedicated to the analysis of modern principles of diagnostics and treatment of patients with in- dolent non-Hodgkin’s lymphoma, comparative estima- tion of efficacy of different charts of chemotherapy (CT), chemoimmunotherapy (CIT) with the use of МcAB (ritu- ximabum), CТ with subsequent hematopoetic cells trans- plantation. A clinical case over is brought from own prac- tice, demonstrating efficacy of CIT (with the protracted su p porting therapy of retuximabum) at a relapse/progress of follicule non-Hodgkin’s lymphoma after the preceding courses of CТ (CVP, СНОЕР). Key words: indolent non-Hodgkin’s lymphoma, diagnostics, treatment, chemotherapy, chemoimmunotherapy, rituximabum, hematopoetic cells transplantation, relapse. Адрес для для переписки: Пономарева О.В. 03022 Киев, ул. Васильковская, 45 Институт экспериментальной патологии, онко логии и радиобиологии им. Р.Е. Кавецкого НАН Украины E-mail: pola.pola59@gmail.com Получено: 1.09.2014

Индолентные неходжкинские лимфомы: современный алгоритм диагностики и лечения

Репозитарії

Схожі ресурси