Імуногістохімічна оцінка експресії с-myc у тканині раку шлунка: зв’язок із показниками мікрооточення, дисемінованими пухлинними клітинами та виживаністю
Мета: визначити наявність можливої асоціації між експресією c-myc у тканині раку шлунка, внутрішньопухлинною гіпоксією, клініко-патологічними характеристиками процесу та виживаністю хворих. Методи: імуногістохімічні, біохімічні, ЯМР-спектроскопія, статистичні. Результати: встановлено, що кількіс...
Saved in:
| Published in: | Онкологія |
|---|---|
| Date: | 2015 |
| Main Authors: | , , , , , , , |
| Format: | Article |
| Language: | Ukrainian |
| Published: |
Інститут експериментальної патології, онкології і радіобіології ім. Р.Є. Кавецького НАН України
2015
|
| Subjects: | |
| Online Access: | https://nasplib.isofts.kiev.ua/handle/123456789/137964 |
| Tags: |
Add Tag
No Tags, Be the first to tag this record!
|
| Journal Title: | Digital Library of Periodicals of National Academy of Sciences of Ukraine |
| Cite this: | Імуногістохімічна оцінка експресії с-myc у тканині раку шлунка: зв’язок із показниками мікрооточення, дисемінованими пухлинними клітинами та виживаністю / Л.Д. Гуменюк, Д.С. Осинський, Л.Н. Бубновська, І.І. Ганусевич, Л.А. Мамонтова, А.В. Ковельська, С.П. Меренцев, С.П. Осинський // Онкологія. — 2015. — Т. 17, № 1. — С. 31-37. — Бібліогр.: 36 назв. — укр. |
Institution
Digital Library of Periodicals of National Academy of Sciences of Ukraine| _version_ | 1859826899284393984 |
|---|---|
| author | Гуменюк, Л.Д. Осинський, Д.С. Бубновська, Л.Н. Ганусевич, І.І. Мамонтова, Л.А. Ковельська, А.В. Меренцев, С.П. Осинський, С.П. |
| author_facet | Гуменюк, Л.Д. Осинський, Д.С. Бубновська, Л.Н. Ганусевич, І.І. Мамонтова, Л.А. Ковельська, А.В. Меренцев, С.П. Осинський, С.П. |
| citation_txt | Імуногістохімічна оцінка експресії с-myc у тканині раку шлунка: зв’язок із показниками мікрооточення, дисемінованими пухлинними клітинами та виживаністю / Л.Д. Гуменюк, Д.С. Осинський, Л.Н. Бубновська, І.І. Ганусевич, Л.А. Мамонтова, А.В. Ковельська, С.П. Меренцев, С.П. Осинський // Онкологія. — 2015. — Т. 17, № 1. — С. 31-37. — Бібліогр.: 36 назв. — укр. |
| collection | DSpace DC |
| container_title | Онкологія |
| description | Мета: визначити наявність можливої асоціації між експресією c-myc у тканині
раку шлунка, внутрішньопухлинною гіпоксією, клініко-патологічними
характеристиками процесу та виживаністю хворих. Методи: імуногістохімічні,
біохімічні, ЯМР-спектроскопія, статистичні. Результати: встановлено,
що кількість пухлин із c-myc-позитивним ядром у клітинах становила
65,0%, із c-myc-позитивною цитоплазмою — 85,0%. Середня кількість клітин
із c-myc-позитивним ядром — 23,9 ± 1,7% та з c-myc-позитивною цитоплазмою
— 32,7 ± 2,5%. Серед пухлин, клітини яких позитивні до c-myc
за забарвленням як ядер, так і цитоплазми, превалюють аденокарциноми
та пухлини із ступенем диференціації G3. Більше c-myc-позитивних клітин
за забарвленням цитоплазми виявлено у хворих із III стадією пухлинного процесу
та з категорією Т3
. У пухлинах, що характеризуються високим рівнем
гіпоксії, зменшується кількість c-myc-позитивних клітин за цитоплазматичним
забарвленням (p < 0,02). Встановлено зворотну кореляцію між експресією
c-myc та наявністю дисемінованих пухлинних клітин у кістковому
мозку (p < 0,05). Відзначено пряму кореляцію між кількістю клітин, позитивних
до забарвлення на c-myc у цитоплазмі, та активністю ММП-9
у пухлині (p < 0,01). Встановлено, що виживаність хворих, пухлини яких
були позитивними за ядерним забарвленням на c-myc та характеризувалися
задовільною оксигенацією, була статистично достовірно гіршою, ніж
така у хворих із негативними на c-myc пухлинами. Висновки: експресію
c-myc виявляють у клітинах раку шлунка як в ядрі, так і в цитоплазмі.
За умов сильної гіпоксії спостерігається пригнічення цитоплазматичної
експресії c-myc; ядерна гіперекспресія c-myc за умов задовільної оксигенації
асоціюється з гіршою виживаністю хворих. Отримані результати
та дані доступної літератури вказують на необхідність більш детальних
досліджень щодо визначення ролі c-myс у пухлинному рості через
різноплановість його функціональної активності у клітині за умов
оксигенації та гіпоксії.
Aim: to determine the possible association
between c-myc expression in gastric cancer, intratumoral
hypo xia and clinicopathological characteristics and
patients survival. Methods: іmmunohistochemical, biochemical,
NMR spectroscopy, statistical. Results: it was
shown that the number of tumors with c-myc positive nucleus
in cells was 65.0% and with c-myc positive cytoplasm
— 85.0%. The mean number of cells with c-mycpositive
nucleus was 23.9 ± 1.7% and with c-myc-positive
cytoplasm — 32.7 ± 2.5%. Among the tumors with
cells that were positive to c-myc both by nuclear staining
and cytoplasmic staining dominate the adenocarcinoms
and tumors with G3
grade of differentiation. More c-myc
posi tive tumors with cytoplasmic staining were observed
in patients in stage III and Т3 category. The number of
c-myc posi tive cells with cytoplasmic staining was decreased
in tumors that were characterized by high level
of hypo xia (p < 0.02). The inverse correlation was
shown between c-myc expression and disseminated tumor cells in bone marrow (p < 0.05). The direct correlation
was observed between the number of c-myc positive
cells with cytoplasmic staining and MMP-9 activity
in tumor (p < 0.01). It was determined that overall
survival of patients with tumors that were c-myc positive
with nuclear staining and characterized by weak hypoxia
(satisfactory oxygenation) was statistically significant
poorer than that of patients with c-myc negative tumors.
Conclusion: c-myc expression is detected in gastric cancer
cells both in nucleus and cytoplasm; the inhibition
of cytoplasmic expression of c-myc under strong hypoxia
was observed; nuclear overexpression of c-myc under
weak hypo xia (satisfactory oxygenation) is associated
with poorer overall survival; obtained results and literature
data indicate the necessity to perform the more
detailed studies to evaluate the role of c-myс in tumor
growth due to multifunctional activity of c-myc in cells
under oxygenation and hypoxia.
|
| first_indexed | 2025-12-07T15:30:13Z |
| format | Article |
| fulltext |
ÎÐÈÃÈÍÀËÜÍÛÅ ÈÑÑËÅÄÎÂÀÍÈß
31ÎÍÊÎËÎÃÈß • Ò. 17 • ¹ 1 • 2015 31
ВСТУП
Ген с-MYC є важливим членом сімейства прото-
онкогенів MYC, які кодують транскрипційні фак-
тори N-myc, c-myc та L-myc, що задіяні в регуляції
проліферації та диференціювання клітин і апопто-
зу [1]. Ген с-MYC бере участь у низці фундамен-
тальних функцій клітини, включаючи регуляцію
клітинного росту і проліферації, метаболізму, ди-
ференціювання, апоптозу та ангіогенезу [2]. Ця бага-
тофункціональність с-MYC стала природним чинни-
ком численних досліджень його ролі у пухлинному
рості. Встановлено, що с-MYC часто гіперекспресу-
ється у пухлинах людини через генетичну реаран-
жировку, ампліфікацію гена та транслокації хромо-
сом [3]. Важливими є дані, що c-myc в інтерфазних
клітинах, які перебувають у стані спокою, локалізу-
ється головним чином у цитоплазмі, тоді як у кліти-
нах, що проліферують, — у ядрі [4]. Проведено до-
слідження щодо пошуку асоціації між порушеннями
регуляції с-MYC і злоякісними пухлинами. Актива-
цію та мутацію с-MYC відзначали у пухлинах шлун-
ка, товстого кишечнику, молочної залози, легені,
у множинній мієломі та клітинах лімфоми Беркіт-
та [5, 6]. У багатьох роботах продемонстровано суттє-
вий зв’язок між гіперекспресією с-MYC та несприят-
ІМУНОГІСТОХІМІЧНА
ОЦІНКА ЕКСПРЕСІЇ с-MYC
У ТКАНИНІ РАКУ ШЛУНКА:
ЗВ’ЯЗОК ІЗ ПОКАЗНИКАМИ
МІКРООТОЧЕННЯ,
ДИСЕМІНОВАНИМИ
ПУХЛИННИМИ КЛІТИНАМИ
ТА ВИЖИВАНІСТЮ
Мета: визначити наявність можливої асоціації між експресією c-myc у тка-
нині раку шлунка, внутрішньопухлинною гіпоксією, клініко-патологічними
характеристиками процесу та виживаністю хворих. Методи: імуногістохі-
мічні, біохімічні, ЯМР-спектроскопія, статистичні. Результати: встанов-
лено, що кількість пухлин із c-myc-позитивним ядром у клітинах становила
65,0%, із c-myc-позитивною цитоплазмою — 85,0%. Середня кількість клі-
тин із c-myc-позитивним ядром — 23,9 ± 1,7% та з c-myc-позитивною ци-
топлазмою — 32,7 ± 2,5%. Серед пухлин, клітини яких позитивні до c-myc
за забарвленням як ядер, так і цитоплазми, превалюють аденокарциноми
та пухлини із ступенем диференціації G3. Більше c-myc-позитивних клітин
за забарвленням цитоплазми виявлено у хворих із III стадією пухлинного про-
цесу та з категорією Т3. У пухлинах, що характеризуються високим рівнем
гіпоксії, зменшується кількість c-myc-позитивних клітин за цитоплазма-
тичним забарвленням (p < 0,02). Встановлено зворотну кореляцію між екс-
пресією c-myc та наявністю дисемінованих пухлинних клітин у кістково-
му мозку (p < 0,05). Відзначено пряму кореляцію між кількістю клітин, по-
зитивних до забарвлення на c-myc у цитоплазмі, та активністю ММП-9
у пухлині (p < 0,01). Встановлено, що виживаність хворих, пухлини яких
були позитивними за ядерним забарвленням на c-myc та характеризува-
лися задовільною оксигенацією, була статистично достовірно гіршою, ніж
така у хворих із негативними на c-myc пухлинами. Висновки: експресію
c-myc виявляють у клітинах раку шлунка як в ядрі, так і в цитоплазмі.
За умов сильної гіпоксії спостерігається пригнічення цитоплазматичної
експресії c-myc; ядерна гіперекспресія c-myc за умов задовільної оксиге-
нації асоціюється з гіршою виживаністю хворих. Отримані результа-
ти та дані доступної літератури вказують на необхідність більш де-
тальних досліджень щодо визначення ролі c-myс у пухлинному рості че-
рез різноплановість його функціональної активності у клітині за умов
оксигенації та гіпоксії.
Л.Д. Гуменюк1
Д.С. Осинський2
Л.Н. Бубновська1
І.І. Ганусевич1
Л.А. Мамонтова1
А.В. Ковельська1
С.П. Меренцев1
С.П. Осинський1
1Інститут експериментальної
патології, онкології
і радіобіології
ім. Р.Є. Кавецького
НАН України
2Київський міський клінічний
онкологічний центр
МОЗ України, Київ, Україна
Ключові слова: рак шлунка,
білок c-myc, гіпоксія,
агресивність пухлини,
виживаність.
ÎÍÊÎËÎÃÈß • Ò. 17 • ¹ 1 • 2015
ÎÐÈÃÈÍÀËÜÍÛ Å ÈÑ Ñ ËÅÄÎ ÂÀ ÍÈß
32
ливим прогнозом перебігу захворювання при низці
пухлин, зокрема інвазивній протоковій карцино-
мі молочної залози, остеосаркомі, але цей зв’язок
не виявлено при пухлинах підшлункової та перед-
міхурової залози [7]. Є навіть дані, що високий рі-
вень mRNA c-MYC у клітинах раку молочної зало-
зи корелює з кращою виживаністю хворих [7]. Вод-
ночас у нещодавній публікації C. He та співавт. [7]
наведено дані щодо суттєвого підвищення експре-
сії с-MYC у тканині раку підшлункової залози, зо-
крема цитоплазматичної, на пізніх стадіях процесу
та при периневральній інвазії. Встановлено також,
що прогноз у хворих із високим рівнем цитоплаз-
матичної експресії с-myc був гіршим, ніж у пацієн-
тів із низьким рівнем цитоплазматичної експресії.
Існує небагато даних щодо функціональної
ролі c-myc у перебігу раку шлунка та його прогно-
зі. I. Ninomiya та співавт. [8] у 23,5% хворих вияви-
ли імунореактивність клітин раку шлунка відносно
c-myc, встановивши при цьому, що експресія білка
у пухлині корелювала з перитонеальною дисеміна-
цією. Автори також показали, що у хворих із c-myc-
позитивними пухлинами прогноз був більш не-
сприятливим, ніж у пацієнтів із c-myc-негативними
новоутвореннями. D.A. Spandidos та співавт. [9]
встановили, що клітини 55,0% пухлин шлунка були
позитивними за експресією с-myc, при цьому у клі-
тинах слизової оболонки, за винятком парієтальних
клітин, експресії c-myc не виявлено. Визначено та-
кож кореляцію між підвищеною експресією c-myc
і стадією процесу та глибиною інвазії. N. Onoda та
співавт. [10] виявили, що рівень мРНК с-MYC був
вищим у клітинах метастазів, ніж у первинній пух-
лині, при цьому експресія c-myc була виражені-
шою у пухлинах на ранніх стадіях розвитку. В ін-
шому дослідженні у 47,4% хворих на рак шлунка
зафіксовано гіперекспресію c-myc, що прямо ко-
релювала з проліферативною активністю пухлин-
них клітин та поганою безрецидивною виживаніс-
тю [11]. A.G. Xu та співавт. [12], а також G.F. Yang
та співавт. [13] спостерігали значно вищу експресію
c-myc у клітинах раку шлунка кишечного типу, ніж
дифузного. G.F. Yang та співавт. [13] і L. Kоzma та
співавт. [14] повідомили, що вища експресія c-myc
була асоційована з наявністю метастазів. У роботі
G.F. Yang та співавт. [13] також встановлено істот-
но вищу експресію c-myc у клітинах при розвине-
ному раку шлунка, ніж на ранніх стадіях росту пух-
лини. У дослідженнях A.N. Milne та співавт. [15] і
X. Liu та співавт. [16] експресію c-myc спостерігали
у 36,0 та 66,3% пухлин шлунка відповідно. Показа-
но також, що при імуногістохімічному (ІГХ) дослі-
дженні експресія c-myc частіше наявна в клітинах
раку шлунка кишечного типу порівняно з дифузним
та асоціюється з інвазивним фенотипом пухлинних
клітин [17]. Цікаво, що раніше ці автори висловлю-
вали думку, що цитоплазматична імунореактивність
c-myc може бути загальною характеристикою раку
шлунка дифузного типу [18]. C.R. de Souza та спів-
авт. [2] виявили позитивне забарвлення ядер клітин
раку шлунка при визначенні білка с-myc у 76,8% ви-
падків, при цьому частіше це було відмічено у пухли-
нах кишечного типу, при глибокій пенетрації пухли-
ни та наявності віддалених метастазів. Автори зро-
били висновок щодо порушення регуляції ексапесії
c-myc як ознаки несприятливого прогнозу перебігу
захворювання. Базуючись на даних доступної літера-
тури та власних результатах, L. Zhang та співавт. [1]
висловили припущення, що експресія c-myc є ви-
значальною для росту пухлинних клітин, їх вижи-
вання та підтримки злоякісного потенціалу.
Дослідження, в яких показано гальмування рос-
ту новоутворень за умов інгібіції c-myc, підтвердили
цю тезу [19–21]. Водночас встановлено, що інакти-
вація c-myc здатна призвести до втрати злоякісного
фенотипу, тоді як після зняття блокади c-myc у пев-
них випадках можна спостерігати поновлення росту
пухлини [22]. C.M. Shachaf та D.W. Felsher [22] при-
пустили, що тоді, коли інактивація c-myc може спо-
нукати пухлину повернутися до нормального стану,
деякі клітини залишають латентну здатність знову
набувати злоякісних властивостей, що вказує на їх
можливість існувати у стані «сплячки». Автори на-
водять результати досліджень на трансгенних ми-
шах, які дозволяють зробити припущення, що інак-
тивація онкогена с-MYC може індукувати стан пух-
линної «сплячки».
Враховуючи наведені дані щодо зв’язку с-MYC
із ростом пухлини та відомий стимулювальний
вплив гіпоксії пухлини на її прогресію, ми постави-
ли за мету визначити можливу асоціацію між експре-
сією білка c-myc у тканині раку шлунка, внутріш-
ньопухлинною гіпоксією та клініко-патологічними
характеристиками процесу і виживаністю хворих.
ОБ’ЄКТ І МЕТОДИ ДОСЛІДЖЕННЯ
Обстежено 60 хворих (40 чоловіків та 20 жінок)
з діагнозом «первинний рак шлунка», які лікува-
лися у Київському міському клінічному онколо-
гічному центрі МОЗ України. Хворі до операції не
отримували терапії. Зразки видаленої під час хі-
рургічного втручання пухлини миттєво занурюва-
ли в рідкий азот для подальшого дослідження мето-
дом ЯМР-спектроскопії (визначення рівня гіпок-
сії у пухлині) і зимографії (визначення активності
матриксних металопротеїназ ММП-2 і -9 у пухли-
ні) та у формалін для проведення ІГХ дослідження.
У хворих отримували також зразки кісткового моз-
ку зі стернальної кістки для пошуку пухлинних клі-
тин (усі зазначені методи описано раніше [23, 24]).
Стадію захворювання визначали відповідно до но-
менклатури TNM [26], гістологічну класифікацію
пухлини — згідно з рекомендаціями ВООЗ [27].
Усі хворі були сповіщені про дослідження та дали
свою згоду на використання операційного матері-
алу. Kлінічні характеристики хворих на рак шлун-
ка наведено у табл. 1.
ÎÐÈÃÈÍÀËÜÍÛÅ ÈÑÑËÅÄÎÂÀÍÈß
33ÎÍÊÎËÎÃÈß • Ò. 17 • ¹ 1 • 2015 33
Таблиця 1
Клініко-патологічні характеристики хворих на рак шлунка
Показник
Кількість хворих,
n (%)
Вік (роки), середнє, розподіл
Стать
Чоловіки
Жінки
Локалізація пухлини
Верхня третина шлунка
Середня третина шлунка
Нижня третина шлунка
Тотальне ураження шлунка
Гістологічна структура
Аденокарцинома
Слизовий рак
Перснеподібно-клітинний рак
Недиференційований рак
Ступінь диференціювання
G1
G2
G3
G4
Стадія TNM
I
II
III
IV
Категорія рТ
1
2
3
4
Категорія рN
N0
N1
N2
Віддалені метастази
Відсутні (M0)
Наявні (M1)
63 (32–79)
40 (67,0)
20 (33,0)
9 (15,0)
18 (30,0)
31 (52,0)
2 (3,0)
43 (72,0)
5 (8,0)
5 (8,0)
7 (12,0)
4 (7,0)
13 (22,0)
35 (58,0)
8 (13,0)
12 (20,0)
20 (33,0)
15 (25,0)
13 (22,0)
2 (3,0)
12 (21,0)
32 (53,0)
14 (23,0)
37 (61,0)
10 (17,0)
13 (22,0)
50 (83,0)
10 (17,0)
Кількість c-myc-позитивних клітин у зразках тка-
нини раку шлунка визначали ІГХ методом. Зразки
тканини раку шлунка фіксували в 4% забуференому
розчині нейтрального формаліну і заливали в пара-
фін згідно зі стандартом. Парафінові зрізи товщи-
ною 4–6 мкм були монтовані на скельця з адгезив-
ними властивостями (SuperFrost Plus, ФРН). У день
проведення ІГХ реакції здійснювали депарафінуван-
ня та зневоднення зрізів. Для оптимального ІГХ ви-
значення експресії антигену проводили демаскуван-
ня антигену шляхом обробки зрізів у мікрохвильовій
печі в розчині цитратного буфера рН 6,0. Усі інкуба-
ційні цикли, передбачені при ІГХ виявленні антиге-
ну, проводили у вологій камері при кімнатній тем-
пературі. Як первинні використовували МкАТ про-
ти білка c-myc (МкАТ миші, клон 9E10, Diagnostic
BioSystems) [1:10]. Через 1 год зрізи 3 рази відмива-
ли від незв’язаних первинних антитіл у PBS. Далі
скельця зі зрізами інкубували при кімнатній тем-
пературі протягом 45 хв із застосуванням як вто-
ринних реагентів із системи PolyVueHRP Detection
System Components («Diagnostic BioSystems», США).
Як субстрат-хромоген використовували 3,3´-діамі-
нобензидин тетрагідрохлорид (ДАБ). Препарати до-
фарбовували гематоксиліном Майєра.
Візуалізацію результатів ІГХ реакції проводили
за допомогою світлооптичного мікроскопа Axioscop
(Zeiss) при збільшенні × 65, × 160, × 400.
Результат ІГХ забарвлення оцінювали напів-
кількісним методом. У кожному препараті підра-
ховували 1000 клітин і визначали відсоток c-myc-
позитивних клітин.
Статистичні аналізи виконано за допомогою па-
кетів прикладних програм NCSS 2000/PASS 2000
та Prism, version 4.3. Виживаність хворих визнача-
ли за методом Каплана — Мейєра, розбіжності між
кривими виживаності аналізували за допомогою
log-rank тесту з використанням χ2 тесту. Статистич-
на значущість прийнята при р < 0,05.
РЕЗУЛЬТАТИ ТА ЇХ ОБГОВОРЕННЯ
Встановлено, що кількість пухлин із c-myc-
позитивним ядром в клітинах становила 65,0%
(39 пухлин) та із c-myc-позитивною цитоплаз-
мою — 85,0% (51 пухлина). Середня кількість
клітин із c-myc-позитивним ядром становила
23,9 ± 1,7% (медіана — 20, розкид 10–45%), серед-
ня кількість клітин із c-myc-позитивною цитоплаз-
мою — 32,7 ± 2,5% (медіана — 30, розкид 10–70%).
Не визначено суттєвих корелятивних зв’язків між
кількістю c-myc-позитивних пухлинних клітин і
клініко-патологічними характеристиками процесу
(табл. 2). Водночас можна констатувати, що серед
пухлин із позитивними за c-myc ядрами та цитоплаз-
мою превалюють аденокарциноми та пухлини зі сту-
пенем диференціації G
3
. Крім того, було більше клі-
тин із позитивним забарвленням цитоплазми у па-
цієнтів із III стадією захворювання та з категорією
Т
3
(p < 0,05). Ці дані співвідносяться з результатами
інших досліджень, у яких показана кореляція екс-
пресії c-myc у пухлинах з глибиною пенетрації но-
воутворення та більш агресивним типом росту [2].
Встановлено, що кількість c-myc-позитивних
клітин корелює з рівнем гіпоксії пухлини: чим
сильнішою є гіпоксія, тим менше у пухлині c-myc-
позитивних клітин (r = 0,4; p = 0,02). Подібний
зв’язок виявлено і для клітин із c-myc-позитивною
цитоплазмою. Чим більше виражена гіпоксія, тим
менше клітин із c-myc-позитивною цитоплазмою
(r = 0,3; p = 0,02). Однак статистично достовір-
ний зв’язок між рівнем гіпоксії та кількістю клітин
із c-myc-позитивним ядром був відсутній (r = 0,26;
p = 0,07). Ці дані вказують на те, що кількість c-myc-
позитивних клітин у пухлині зменшується при гі-
поксії та збільшується при оксигенації, що відпо-
відає даним щодо прямого зв’язку між експресією
c-myc і проліферативною активністю пухлинних
клітин [3], яка, як відомо, за умов оксигенації зна-
чно посилюється. Можна також припустити, що ві-
дома асоціація між цитоплазматичною експресією
c-myc і станом «сплячки» пухлинних клітин може
бути пов’язана із пристосуванням пухлинних клітин
до несприятливих умов, якими є гіпоксія, та пере-
ходу до стану спокою, включаючи можливий вихід
ÎÍÊÎËÎÃÈß • Ò. 17 • ¹ 1 • 2015
ÎÐÈÃÈÍÀËÜÍÛ Å ÈÑ Ñ ËÅÄÎ ÂÀ ÍÈß
34
із пухлини та переміщення до нових місць, зокре-
ма у кістковий мозок.
Таблиця 2
c-myc-Позитивні та негативні пухлинні клітини та клініко-пато-
логічні характеристики хворих на рак шлунка
Показник
ІГХ реакція на c-myc
в ядрі,
n клітин (%)
ІГХ реакція
на c-myc у цито-
плазмі, n клітин (%)
негативна
(21; 35,0)
позитивна
(39; 65,0)
негативна
(9; 15,0)
позитивна
(51; 85,0)
Гістологічна
структура
Аденокарцинома
Слизовий рак
Перснеподібно-
клітинний рак
Недиференційований
рак
Локалізація
пухлини
Верхня третина
Середня третина
Нижня третина
Тотальне ураження
Ступінь
диференціювання
G1
G2
G3
G4
Стадія TNM
I
II
III
IV
Категорія рТ
1
2
3
4
Категорія рN
N0
N1
N2
Віддалені
метастази
Відсутні (M0)
Наявні (M1)
13 (21,7)
1 (1,6)
3 (5,0)
4 (6,7)
4 (6,7)
5 (8,3)
12 (20,0)
0
1 (1,7)
5 (8,3)
10 (16,7)
5 (8,3)
4 (6,7)
9 (15,0)
4 (6,7)
4 (6,7)
0
5 (8,3)
13 (21,7)
3 (5,0)
14 (23,4)
2 (3,3)
5 (8,3)
19 (31,6)
2 (3,3)
30 (50,0)*
4 (6,7)
2 (3,3)
3 (5,0)
5 (8,3)
13 (21,7)
19 (31,7)
2 (3,3)
3 (5,0)
8 (13,3)
25 (41,7)*
3 (5,0)
8 (13,3)
11 (18,3)
11 (18,3)
9 (15,0)
2 (3,3)
7 (11,7)
19 (31,7)
11 (18,3)
23 (38,4)
8 (13,4)
8 (13,4)
31 (51,7)
8 (13,4)
4 (6,8)
0
3 (5,0)
2 (3,3)
2 (3,3)
3 (5,0)
4 (6,7)
0
0
1 (1,6)
5 (8,3)
3 (5,0)
1 (1,6)
3 (5,0)
3 (5,0)
2 (3,3)
0
1 (1,6)
7 (11,7)
1 (1,6)
4 (6,7)
1 (1,6)
4 (6,7)
8 (13,4)
1 (1,6)
39 (65,0)*
5 (8,3)
2 (3,3)
5 (8,3)
7 (11,7)
15 (25,0)
27 (45,0)
2 (3,3)
4 (6,7)
12 (20,0)
30 (50,0)*
5 (8,3)
11 (18,3)
17 (28,3)
12 (20,0)*
11 (18,4)
2 (3,3)
11 (18,3)
25 (41,7)*
13 (21,7)
33 (55,0)
9 (15,0)
9 (15,0)
41 (68,3)
10 (16,7)
*p < 0,05 порівняно з позитивними до c-myc пухлинами в ядрі та цито-
плазмі у підгрупах «гістологічна структура», «ступінь диференціювання»,
«стадія TNM» i «категорія рТ».
Узагальнюючи отримані дані, слід зазначити, що
загалом експресія c-myc у пухлинах шлунка знижу-
ється на фоні зростання рівня внутрішньопухлинної
гіпоксії. Це корелює з відомим фактом, що при гі-
поксії зростає експресія HIF-1α, який, як відомо, пе-
ребуває із с-myc в антагоністичних зв’язках, хоча й
за умов оксигенації [28]. Однак висловлюється при-
пущення, що у пухлинах, де спостерігається дерегу-
ляція с-MYC, має місце співпраця HIF-1 та c-myc,
спрямована на надання пухлині злоякісного фено-
типу, зокрема через індукцію ферментів, що мають
відношення до аеробного гліколізу [28]. Також при-
пускають, що за гіпоксичних умов с-MYC стає час-
тиною молекулярного шляху HIF-α-c-myc, що адап-
тує пухлинні клітини до гіпоксії, зміненого метабо-
лізму, ангіогенезу та забезпечує їх виживання [2, 6].
Раніше ми продемонстрували, що при вираженій гі-
поксії у пухлинах шлунка збільшена кількість клі-
тин, позитивних до HIF-1α [29]; це збігається зі зни-
женням експресії c-myc у пухлинах при підвищенні
рівня гіпоксії, що і показано у цій роботі. Слід та-
кож зазначити, що у 3,7% пухлин шлунка нами вияв-
лено гіперекспресію HIF-1α, при цьому всі ці пухли-
ни були задовільно оксигеновані (PME/Pi > 2,0) [30].
Важливим виявився той факт, що виживаність хворих
із пухлинами, які характеризувалися гіперекспресією
HIF-1α, була найвищою. Можливо, у такому випад-
ку, тобто при задовільній оксигенації пухлини, мож-
на говорити про наявність антагонізму між HIF-1α
та c-myc, експресія якого була знижена за цих умов,
що втілилося у сприятливий перебіг захворюван-
ня. Цей результат певним чином збігається з да-
ними R. Noguera та співавт. [31], які показали, що
високий рівень HIF-1 негативно корелює з розви-
неною клінічною стадією нейробластоми та її вас-
куляризацією.
Дещо несподіваним з позицій участі c-myc у ста-
новленні агресивності пухлини виявилися наші дані
щодо зв’язку між експресією c-myc та наявністю
дисемінованих пухлинних клітин (ДПК) у кістково-
му мозку. Встановлено, що ДПК виявляють у кістко-
вому мозку у 1,5 раза рідше у хворих, у яких пухли-
ни характеризуються наявністю c-myc-позитивних
клітин (як у ядрі, так і цитоплазмі). Іншими слова-
ми, позитивна реакція клітин пухлин при визначе-
ні c-myc співвідноситься з меншою частотою пух-
линних клітин у кістковому мозку.
Певним підтвердженням цього висновку може
слугувати виявлення прямої кореляції між кількіс-
тю пухлинних клітин із c-myc-позитивною цито-
плазмою і активністю ММП-9 у тканині новоутво-
рення: кількість таких клітин збільшується на фоні
зростання активності ММП-9 (r = 0,41; p = 0,01).
Інші зв’язки c-myc-позитивності в усіх варіантах,
як з активністю ММП-9, так і з ММП-2, виявилися
статистично недостовірними. Отримані дані щодо
прямої кореляції між с-myc-позитивними клітина-
ми та активністю МПП-9 у зв’язку з наведеними
вище даними щодо відсутності асоціації між c-myc-
позитивними клітинами у пухлині та ДПК можна
пояснити тим, що клітини з експресією c-myc у ци-
топлазмі вважають неактивними, іншими словами
«сплячими». У цьому випадку, незважаючи на під-
вищення активності ММП-9, яке має ремоделюва-
ти позаклітинний матрикс і сприяти виходу пухлин-
них клітин у циркуляцію, пухлинні клітини з ци-
топлазматичною експресією c-myc залишаються
у пухлині у «сплячому», непроліферативному ста-
ні та не потрапляють у кістковий мозок. Зазначи-
мо, що механізми цих взаємозв’язків слід вивчити
більш детально.
Проведено аналіз зв’язку між виживаністю хво-
рих та кількістю c-myc-позитивних клітин у пухлині.
Встановлено, що виживаність пацієнтів із пухлина-
ми, що характеризуються помірною гіпоксією, та на-
явністю клітин із c-myc-позитивними ядрами була
ÎÐÈÃÈÍÀËÜÍÛÅ ÈÑÑËÅÄÎÂÀÍÈß
35ÎÍÊÎËÎÃÈß • Ò. 17 • ¹ 1 • 2015 35
статистично суттєво гірша за таку хворих із с-myc-
негативними ядрами (χ2 = 4,110; р = 0,0426) (рис. 1).
Дані, що вказують на прямий зв’язок експресії c-myc
у ядрі пухлинних клітин із несприятливим перебі-
гом захворювання, підтверджуються тим фактом,
що виживаність хворих із пухлинами, у яких кіль-
кість c-myc-позитивних ядер була вищою за значен-
ня медіани, гірша, ніж виживаність хворих із пухли-
нами, в яких кількість c-myc-позитивних ядер була
меншою за медіану (χ2 = 3,719; р = 0,05) (рис. 2).
Слід відмітити, що зв’язки між виживаністю хво-
рих і кількістю клітин із c-myc-позитивною цито-
плазмою виявилися статистично недостовірними
(p > 0,05). Не встановлено також достовірної коре-
ляції між експресією c-myc та виживаністю хворих
із пухлинами у стані сильної гіпоксії.
0 100 200 300 400 500 600
0
15
30
45
60
75
90
105
Òèæí³
Âè
æ
èâ
àí
³ñ
òü
,%
à
á
Рис. 1. Загальна виживаність (оцінка за Капланом — Ме-
йєром, log-rank тест, χ2 = 4,110, p = 0,0426) хворих на рак
шлунка, пухлини яких позитивні (а) та негативні (б)
за експресією c-myc у ядрі
0 100 200 300 400 500 600
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
110
Òèæí³
Âè
æ
èâ
àí
³ñ
òü
, %
à
á
Рис. 2. Загальна виживаність (оцінка за Капланом — Ме-
йєром, log-rank тест, χ2 = 3,719, p = 0,05) хворих на рак
шлунка. Розподіл пухлин проведено відносно медіани
кількості позитивних клітин за ядерним забарвленням
(медіана = 20%; а — більше медіани; б — менше медіани)
Обговорюючи отримані дані у контексті ролі
c-myc у пухлинній прогресії та значення встанов-
лення експресії c-myc у пухлинних клітинах люди-
ни для прогнозу, слід звернутися до відомих фак-
тів. Продемонстровано, що домінуюча локалізація
с-myc спостерігається в інтерфазних клітинах у стані
спокою, тоді як проліферуючі клітини демонструють
ядерну локалізацію с-myc [4, 32]. Відомо, що інакти-
вація с-myc призводить до пригнічення росту пух-
лини та формування стану спокою [33]. Водночас
показано, що найкраща виживаність при раку яєч-
ника була у хворих, пухлини яких виявилися нега-
тивними за р53 та позитивними за р27 і c-myc [34].
Ці дані дещо суперечать результатам багатьох до-
сліджень, в яких чітко доведено, що гіперекспресія
c-myc притаманна багатьом агресивним пухлинам
людини, та які стали основою рекомендацій щодо
створення протипухлинних засобів, мішенню яких
має бути c-myc [32]. Показано, що c-myc перш за все
є фактором, який сприяє активному росту та прогре-
сії пухлини [32, 35, 36]. Однак встановлення функ-
ціонального значення c-myc для пухлинного росту
потребує подальших досліджень [6].
Отримані нами результати чітко свідчать, що екс-
пресія c-myc тісно пов’язана з рівнем гіпоксії у пух-
лині. При зростанні рівня гіпоксії експресія c-myc
у пухлинних клітинах пригнічується. Ці дані підтвер-
джують результати роботи [35], в якій показано, що
за умов гіпоксії та нестачі глюкози відбувається при-
гнічення експресії c-myc, яке може супроводжувати-
ся адаптацією клітин до несприятливих умов та пе-
реходом їх у стан спокою, в якому вони пережива-
ють несприятливі умови існування [22, 33].
Слід також констатувати, що роль білка c-myc
у пухлинах складна і вирішення цього питання є
актуальним. З одного боку, гіперекспресія c-myc
стимулює ріст пухлини та її агресивність, з іншо-
го, за певних умов, перш за все гіпоксії, відбуваєть-
ся пригнічення c-myc, що супроводжується форму-
ванням стану спокою, який буде захищати пухлинні
клітини як від несприятливих умов мікрооточення,
так і, вірогідно, від цитостатичних агентів.
Можна припустити, що прогностичне значення
експресії c-myc у пухлинах слід розглядати у комп-
лексі з іншими показниками як біологічного про-
філю новоутворення, так і мікрооточення пухлин-
них клітин. За умов «сильної» гіпоксії у тканині раку
шлунка рівень c-myc-позитивних клітин як за по-
казниками ядерного, так і цитоплазматичного за-
барвлення не має вагомого прогностичного значен-
ня. Однак за умов задовільної оксигенації, що вка-
зує на сприятливий прогноз, перш за все з позицій
чутливості пухлинних клітин до цитостатичних за-
собів, високий рівень клітин із с-myc-позитивними
ядрами може бути фактором несприятливого про-
гнозу перебігу захворювання.
ВИСНОВКИ
1. У хворих на рак шлунка кількість пухлин
із c-myc-позитивним ядром у клітинах становила
65,0%, із c-myc позитивною цитоплазмою — 85,0%.
Середня кількість клітин із c-myc-позитивним
ядром — 23,9 ± 1,7% та з c-myc-позитивною ци-
топлазмою — 32,7 ± 2,5% (медіана — 30%, розкид
10–70%). Серед пухлин, клітини яких позитивні
до c-myc як за забарвленням ядер, так і цитоплазми,
превалюють аденокарциноми та пухлини зі ступе-
нем диференціювання G
3.
Більше клітин, позитив-
них до c-myc за забарвленням цитоплазми, вияв-
ÎÍÊÎËÎÃÈß • Ò. 17 • ¹ 1 • 2015
ÎÐÈÃÈÍÀËÜÍÛ Å ÈÑ Ñ ËÅÄÎ ÂÀ ÍÈß
36
лено у хворих із III стадією захворювання та з ка-
тегорією Т
3
.
2. У пухлинах, що характеризуються висо-
ким рівнем гіпоксії, зменшується кількість c-myc-
позитивних клітин.
3. Спостерігається зворотня кореляція між екс-
пресією c-myc та наявністю ДПК у кістковому мозку.
4. Встановлено пряму кореляцію між експре сією
c-myc у пухлині та активністю ММП-9.
5. Виживаність хворих, пухлини яких були пози-
тивними за ядерним забарвленням на c-myc та ха-
рактеризувалися задовільною оксигенацією, була
статистично достовірно гіршою, ніж така у пацієн-
тів із негативними за c-myc пухлинами.
СПИСОК ВИКОРИСТАНОЇ ЛІТЕРАТУРИ
1. Zhang L, Hou Y, Ashktorab H, et al. The impact of C-MYC
gene expression on gastric cancer cell. Mol Cell Biochem 2010;
344: 125–35.
2. Souza de CR, Leal MF, Calcagno D, et al. MYC deregulation
in gastric cancer and its clinicopathological imlications. PLoS One
2013; 8: e64420.
3. Huang LE. Carrot and stick: HIF-α engages c-Myc in
hypoxic adaptation. Cell Death Different 2008; 15: 672–7.
4. Soldani C, Bottone MG, Biggiogera M, et al. Nuclear
localization of phosphorylated c-Myc protein in human tumor
cells. Eur J Histochem 2002; 46: 377–80.
5. Calcagno DQ, Leal MF, Assumpcao PP, et al. MYC and
gastric adenocarcinoma carcinogenesis. World J Gastroenterol
2008; 14: 5962–8.
6. Podar K, Anderson KC. A therapeutic role for targeting
c-Myc/HIF-1-dependent signaling pathways. Cell Cycle 2010;
9: 1722–8.
7. He C, Jiang H, Geng S, et al. Expression and prognostic
value of c-Myc and Fas (CD95/APO1) in patients with pancreatic
cancer. Int J Clin Exp Pathol 2014; 7: 742–50.
8. Ninomiya I, Yonemura Y, Matsumoto H, et al. Expression of
c-myc gene product in gastric carcinoma. Oncology 1991; 48: 149–53.
9. Spandidos DA, Karayiannis M, Yiagnisis M, et al.
Immunohistochemical analysis of the expression of the c-myc
oncoprotein in human stomach cancers. Digestion 1991; 50:
127–34.
10. Onoda N, Maeda K, Chung YS, et al. Overexpression
of c-myc messenger RNA in primary and metastatic lesions of
carcinoma of the stomach. J Am Coll Surg 1996; 182: 55–9.
11. Han S, Kim H-Y, Lark K, et al. C-myc expression is related
with cell proliferation and associated with poor clinical outcome
in human gastric cancer. J Korean Mol SCi 1999; 14: 526–30.
12. Xu AG, Li SG, Liu JH, Gan AH. Function of apoptosis
and expression of the proteins Bcl-2, p53 and C-myc in
the development of gastric cancer. World J Gastroenterol 2001;
7: 403–6.
13. Yang GF, Deng CS, Xiong YY, et al. Expression of nuclear
factor-kappa B and target genes in gastric precancerous lesions
and adenocarcinoma: association with Helicobactor pylori cagA
(+) infection. World J Gastroenterol 2004; 10: 491–6.
14. Kozma L, Kiss I, Hajdu J, et al. C-myc amplification and
cluster analysis in human gastric carcinoma. Anticancer Res 2001;
21: 707–10.
15. Milne AN, Sitarz R, Carvalho R, et al. Early onset gastric
cancer: on the road to unraveling gastric carcinogenesis. Curr Mol
Med 2007; 7: 15–28.
16. Liu X, Yu H, Cai H, Wang Y. Expression of CD24, p21,
p53, and c-myc in alpha-fetoprotein-producing gastric cancer:
correlation with clinicopathologic characteristics and survival.
J Surg Oncol 2014; 109: 859–64.
17. Calcagno DQ, Freitas VM, Leal MF, et al. MYC,
FBXW7 and TP53 copy number variation and expression in gastric
cancer. BMC Gastroenterology 2013; 13: 141.
18. Сalcagno DQ, Guimarães AC, Leal MF, et al. MYC
insertions in diffuse-type gastric adenocarcinoma. Anticancer Res
2009; 29: 2479–84.
19. Wang Y-H, Liu S, Zhang G, et al. Knockdown of c-Myc
expression by RNAi inhibits MCF-7 breast tumor cells growth
in vitro and in vivo. Breast Cancer Res 2005; 7: R220–8.
20. Delmore JE, Issa GC, Lemieux ME, et al. BET
bromodomain inhibition as a therapeutic strategy to target c-Myc.
Cell 2011; 146: 904–7.
21. Soucek L, Whitfield JR, Sodir NM, et al. Inhibition of Myc
family proteins eradicates KRas-driven lung cancer in mice. Genes
Dev 2013; 27: 504–13.
22. Shachaf CM, Felsher DW. Tumor dormancy and MYC
inactivation: pushing cancer to the brink of normalcy. Cancer Res
2005; 65: 4471–4.
23. Бубновська ЛМ, Ковельська АВ, Болдескул ІЄ та ін. Рі-
вень гіпоксії у тканині раку шлунка та перебіг захворювання.
Онкология 2009; 11: 39–44.
24. Bubnovskaya L, Kovelskaya A, Gumenyuk L, et al.
Disseminated tumor cells in bone marrow of gastric cancer patients:
correlation with tumor hypoxia and clinical relevance. J Oncol
2014; 2014: article ID582140, 7 p.
25. Osinsky S, Bubnovskaya L, Ganusevich I, et al. Hypoxia,
tumour-associated macrophages, microvessel density, VEGF and
matrix metalloproteinases in human gastric cancer: interaction and
impact on survival. Clin Transl Oncol 2011; 13:133–8.
26. International Union Against Cancer, TNM Classification
of Malignant Tumors / Ed. by L.H. Sobin and C. Wittekind. New
York, Wiley-Liss, 6th ed. 2002.
27. Fenoglio-Preiser C, Carneiro F, Correa P, et al. Gastric
carcinoma, in World Health Organization Classification of Tumors.
Tumours of the Stomach / Ed. by S.R. Hamilton, L.A. Aaltonen.
IARC Press, Lyon, France, 2000; 3, Ch. 3: 39–52.
28. Dang CV, Kim J-W, Gao P, Yustein J. The interplay
between MYC and HIF in cancer. Nat Rev Cancer 2008; 8: 51–6.
29. Осинский СП, Гуменюк ЛД, Осинский ДС, Мерен-
цев СП. Экспрессия гипоксия-индуцибельного фактора-1α
в ткани рака желудка человека и ее связь с некоторыми кли-
ническими характеристиками заболевания. Онкология 2006;
8: 33–7.
30. Гуменюк ЛД. Гіпоксія-індукований фактор (HIF-1α)
і гіпоксія-асоційовані процеси у раку шлунка та їх зв’язок
з пухлинним ростом. Автореф дис … канд біол наук. Київ: Інст
експ патол онкол радіобіол ім. Р.Є. Кавецького. 2011. 20 с.
31. Noguera R, Fredlund E, Piqueras M, et al. HIF-1α and
HIF-2α are differentially regulated in vivo in neuroblastoma: high
HIF-1α correlates negatively to advanced clinical stage and tumor
vascularization. Clin Cancer Res 2009; 15: 7130–6.
32. Lin C-P, Liu C-R, Lee C-N, et al. Targeting c-Myc as
a novel approach for hepatocellular carcinoma. World J Hepatology
2010; 2: 16–20.
33. Shachaf CM, Kopelman AM, Arvanitis C, et al. MYC
inactivation uncovers pluripotent differentiation and tumor
dormancy in hepatocellular cancer. Nature 2004; 431: 1112–5.
34. Skirnisdóttir IA, Sorbe B, Lindborg K, Seidal T. Prognostic
impact of p53, p27, and C-MYC on clinicopathological features
and outcome in early-stage (FIGO I–II) epithelial ovarian cancer.
Int J Cynecol Cancer 2011; 21: 236–44.
35. Okuyama H, Endo H, Akashika T, et al. Downregulation of
c-MYC protein levels contributes to cancer cell survival under dual
deficiency of oxygen and glucose. Cancer Res 2010; 70: 10213–23.
36. Larsson L-G, Henriksson MA. The Yin and Yang functions
of the Myc oncoprotein in cancer development and as targets for
therapy. Exp Cell Res 2010; 316: 1429–37.
ÎÐÈÃÈÍÀËÜÍÛÅ ÈÑÑËÅÄÎÂÀÍÈß
37ÎÍÊÎËÎÃÈß • Ò. 17 • ¹ 1 • 2015 37
ІMMUNOHISTOCHEMICAL EVALUATION
OF с-MYC EXPRESSION IN GASTRIC
CANCER TISSUE: ASSOCIATION
WITH MICROENVIRONMENT INDICES,
DISSEMINATED TUMOR CELLS
AND SURVIVAL
L.D. Gumenyuk, D.S. Osinsky, L.N. Bubnovska,
І.І. Ganusevich, L.A. Mamontova, A.V. Kovelska,
S.P. Merentsev, S.P. Osinsky
Summary. Aim: to determine the possible association
between c-myc expression in gastric cancer, intratumor-
al hypo xia and clinicopathological characteristics and
patients survival. Methods: іmmunohistochemical, bio-
chemical, NMR spectroscopy, statistical. Results: it was
shown that the number of tumors with c-myc positive nu-
cleus in cells was 65.0% and with c-myc positive cyto-
plasm — 85.0%. The mean number of cells with c-myc-
positive nucleus was 23.9 ± 1.7% and with c-myc-po-
sitive cytoplasm — 32.7 ± 2.5%. Among the tumors with
cells that were positive to c-myc both by nuclear staining
and cytoplasmic staining dominate the adenocarcinoms
and tumors with G3 grade of differentiation. More c-myc
posi tive tumors with cytoplasmic staining were observed
in patients in stage III and Т3 category. The number of
c-myc posi tive cells with cytoplasmic staining was de-
creased in tumors that were characterized by high le-
vel of hypo xia (p < 0.02). The inverse correlation was
shown between c-myc expression and disseminated tu-
mor cells in bone marrow (p < 0.05). The direct corre-
lation was observed between the number of c-myc posi-
tive cells with cytoplasmic staining and MMP-9 acti-
vity in tumor (p < 0.01). It was determined that overall
survival of patients with tumors that were c-myc positive
with nuclear staining and characterized by weak hypo-
xia (satisfactory oxygenation) was statistically significant
poorer than that of patients with c-myc negative tumors.
Conclusion: c-myc expression is detected in gastric can-
cer cells both in nucleus and cytoplasm; the inhibition
of cytoplasmic expression of c-myc under strong hypo-
xia was observed; nuclear overexpression of c-myc un-
der weak hypo xia (satisfactory oxygenation) is associa-
ted with poorer overall survival; obtained results and lite-
rature data indicate the necessity to perform the more
detailed studies to evaluate the role of c-myс in tumor
growth due to multifunctional activity of c-myc in cells
under oxygenation and hypoxia.
Key Words: gastric cancer, c-myc protein, hypoxia,
tumor aggressiveness, survival.
Адреса для листування:
Гуменюк Л.Д.
03022, Київ, вул. Васильківська, 45
Інститут експериментальної патології, онкології
і радіобіології ім. Р.Є. Кавецького НАН України
Одержано: 12.11.2014
|
| id | nasplib_isofts_kiev_ua-123456789-137964 |
| institution | Digital Library of Periodicals of National Academy of Sciences of Ukraine |
| issn | 1562-1774 |
| language | Ukrainian |
| last_indexed | 2025-12-07T15:30:13Z |
| publishDate | 2015 |
| publisher | Інститут експериментальної патології, онкології і радіобіології ім. Р.Є. Кавецького НАН України |
| record_format | dspace |
| spelling | Гуменюк, Л.Д. Осинський, Д.С. Бубновська, Л.Н. Ганусевич, І.І. Мамонтова, Л.А. Ковельська, А.В. Меренцев, С.П. Осинський, С.П. 2018-06-17T19:42:49Z 2018-06-17T19:42:49Z 2015 Імуногістохімічна оцінка експресії с-myc у тканині раку шлунка: зв’язок із показниками мікрооточення, дисемінованими пухлинними клітинами та виживаністю / Л.Д. Гуменюк, Д.С. Осинський, Л.Н. Бубновська, І.І. Ганусевич, Л.А. Мамонтова, А.В. Ковельська, С.П. Меренцев, С.П. Осинський // Онкологія. — 2015. — Т. 17, № 1. — С. 31-37. — Бібліогр.: 36 назв. — укр. 1562-1774 https://nasplib.isofts.kiev.ua/handle/123456789/137964 Мета: визначити наявність можливої асоціації між експресією c-myc у тканині раку шлунка, внутрішньопухлинною гіпоксією, клініко-патологічними характеристиками процесу та виживаністю хворих. Методи: імуногістохімічні, біохімічні, ЯМР-спектроскопія, статистичні. Результати: встановлено, що кількість пухлин із c-myc-позитивним ядром у клітинах становила 65,0%, із c-myc-позитивною цитоплазмою — 85,0%. Середня кількість клітин із c-myc-позитивним ядром — 23,9 ± 1,7% та з c-myc-позитивною цитоплазмою — 32,7 ± 2,5%. Серед пухлин, клітини яких позитивні до c-myc за забарвленням як ядер, так і цитоплазми, превалюють аденокарциноми та пухлини із ступенем диференціації G3. Більше c-myc-позитивних клітин за забарвленням цитоплазми виявлено у хворих із III стадією пухлинного процесу та з категорією Т3 . У пухлинах, що характеризуються високим рівнем гіпоксії, зменшується кількість c-myc-позитивних клітин за цитоплазматичним забарвленням (p < 0,02). Встановлено зворотну кореляцію між експресією c-myc та наявністю дисемінованих пухлинних клітин у кістковому мозку (p < 0,05). Відзначено пряму кореляцію між кількістю клітин, позитивних до забарвлення на c-myc у цитоплазмі, та активністю ММП-9 у пухлині (p < 0,01). Встановлено, що виживаність хворих, пухлини яких були позитивними за ядерним забарвленням на c-myc та характеризувалися задовільною оксигенацією, була статистично достовірно гіршою, ніж така у хворих із негативними на c-myc пухлинами. Висновки: експресію c-myc виявляють у клітинах раку шлунка як в ядрі, так і в цитоплазмі. За умов сильної гіпоксії спостерігається пригнічення цитоплазматичної експресії c-myc; ядерна гіперекспресія c-myc за умов задовільної оксигенації асоціюється з гіршою виживаністю хворих. Отримані результати та дані доступної літератури вказують на необхідність більш детальних досліджень щодо визначення ролі c-myс у пухлинному рості через різноплановість його функціональної активності у клітині за умов оксигенації та гіпоксії. Aim: to determine the possible association between c-myc expression in gastric cancer, intratumoral hypo xia and clinicopathological characteristics and patients survival. Methods: іmmunohistochemical, biochemical, NMR spectroscopy, statistical. Results: it was shown that the number of tumors with c-myc positive nucleus in cells was 65.0% and with c-myc positive cytoplasm — 85.0%. The mean number of cells with c-mycpositive nucleus was 23.9 ± 1.7% and with c-myc-positive cytoplasm — 32.7 ± 2.5%. Among the tumors with cells that were positive to c-myc both by nuclear staining and cytoplasmic staining dominate the adenocarcinoms and tumors with G3 grade of differentiation. More c-myc posi tive tumors with cytoplasmic staining were observed in patients in stage III and Т3 category. The number of c-myc posi tive cells with cytoplasmic staining was decreased in tumors that were characterized by high level of hypo xia (p < 0.02). The inverse correlation was shown between c-myc expression and disseminated tumor cells in bone marrow (p < 0.05). The direct correlation was observed between the number of c-myc positive cells with cytoplasmic staining and MMP-9 activity in tumor (p < 0.01). It was determined that overall survival of patients with tumors that were c-myc positive with nuclear staining and characterized by weak hypoxia (satisfactory oxygenation) was statistically significant poorer than that of patients with c-myc negative tumors. Conclusion: c-myc expression is detected in gastric cancer cells both in nucleus and cytoplasm; the inhibition of cytoplasmic expression of c-myc under strong hypoxia was observed; nuclear overexpression of c-myc under weak hypo xia (satisfactory oxygenation) is associated with poorer overall survival; obtained results and literature data indicate the necessity to perform the more detailed studies to evaluate the role of c-myс in tumor growth due to multifunctional activity of c-myc in cells under oxygenation and hypoxia. uk Інститут експериментальної патології, онкології і радіобіології ім. Р.Є. Кавецького НАН України Онкологія Оригинальные исследования Імуногістохімічна оцінка експресії с-myc у тканині раку шлунка: зв’язок із показниками мікрооточення, дисемінованими пухлинними клітинами та виживаністю Іmmunohistochemical evaluation of с-myc expression in gastric cancer tissue: association with microenvironment indices, disseminated tumor cells and survival Article published earlier |
| spellingShingle | Імуногістохімічна оцінка експресії с-myc у тканині раку шлунка: зв’язок із показниками мікрооточення, дисемінованими пухлинними клітинами та виживаністю Гуменюк, Л.Д. Осинський, Д.С. Бубновська, Л.Н. Ганусевич, І.І. Мамонтова, Л.А. Ковельська, А.В. Меренцев, С.П. Осинський, С.П. Оригинальные исследования |
| title | Імуногістохімічна оцінка експресії с-myc у тканині раку шлунка: зв’язок із показниками мікрооточення, дисемінованими пухлинними клітинами та виживаністю |
| title_alt | Іmmunohistochemical evaluation of с-myc expression in gastric cancer tissue: association with microenvironment indices, disseminated tumor cells and survival |
| title_full | Імуногістохімічна оцінка експресії с-myc у тканині раку шлунка: зв’язок із показниками мікрооточення, дисемінованими пухлинними клітинами та виживаністю |
| title_fullStr | Імуногістохімічна оцінка експресії с-myc у тканині раку шлунка: зв’язок із показниками мікрооточення, дисемінованими пухлинними клітинами та виживаністю |
| title_full_unstemmed | Імуногістохімічна оцінка експресії с-myc у тканині раку шлунка: зв’язок із показниками мікрооточення, дисемінованими пухлинними клітинами та виживаністю |
| title_short | Імуногістохімічна оцінка експресії с-myc у тканині раку шлунка: зв’язок із показниками мікрооточення, дисемінованими пухлинними клітинами та виживаністю |
| title_sort | імуногістохімічна оцінка експресії с-myc у тканині раку шлунка: зв’язок із показниками мікрооточення, дисемінованими пухлинними клітинами та виживаністю |
| topic | Оригинальные исследования |
| topic_facet | Оригинальные исследования |
| url | https://nasplib.isofts.kiev.ua/handle/123456789/137964 |
| work_keys_str_mv | AT gumenûkld ímunogístohímíčnaocínkaekspresíísmycutkaninírakušlunkazvâzokízpokaznikamimíkrootočennâdisemínovanimipuhlinnimiklítinamitaviživanístû AT osinsʹkiids ímunogístohímíčnaocínkaekspresíísmycutkaninírakušlunkazvâzokízpokaznikamimíkrootočennâdisemínovanimipuhlinnimiklítinamitaviživanístû AT bubnovsʹkaln ímunogístohímíčnaocínkaekspresíísmycutkaninírakušlunkazvâzokízpokaznikamimíkrootočennâdisemínovanimipuhlinnimiklítinamitaviživanístû AT ganusevičíí ímunogístohímíčnaocínkaekspresíísmycutkaninírakušlunkazvâzokízpokaznikamimíkrootočennâdisemínovanimipuhlinnimiklítinamitaviživanístû AT mamontovala ímunogístohímíčnaocínkaekspresíísmycutkaninírakušlunkazvâzokízpokaznikamimíkrootočennâdisemínovanimipuhlinnimiklítinamitaviživanístû AT kovelʹsʹkaav ímunogístohímíčnaocínkaekspresíísmycutkaninírakušlunkazvâzokízpokaznikamimíkrootočennâdisemínovanimipuhlinnimiklítinamitaviživanístû AT merencevsp ímunogístohímíčnaocínkaekspresíísmycutkaninírakušlunkazvâzokízpokaznikamimíkrootočennâdisemínovanimipuhlinnimiklítinamitaviživanístû AT osinsʹkiisp ímunogístohímíčnaocínkaekspresíísmycutkaninírakušlunkazvâzokízpokaznikamimíkrootočennâdisemínovanimipuhlinnimiklítinamitaviživanístû AT gumenûkld ímmunohistochemicalevaluationofsmycexpressioningastriccancertissueassociationwithmicroenvironmentindicesdisseminatedtumorcellsandsurvival AT osinsʹkiids ímmunohistochemicalevaluationofsmycexpressioningastriccancertissueassociationwithmicroenvironmentindicesdisseminatedtumorcellsandsurvival AT bubnovsʹkaln ímmunohistochemicalevaluationofsmycexpressioningastriccancertissueassociationwithmicroenvironmentindicesdisseminatedtumorcellsandsurvival AT ganusevičíí ímmunohistochemicalevaluationofsmycexpressioningastriccancertissueassociationwithmicroenvironmentindicesdisseminatedtumorcellsandsurvival AT mamontovala ímmunohistochemicalevaluationofsmycexpressioningastriccancertissueassociationwithmicroenvironmentindicesdisseminatedtumorcellsandsurvival AT kovelʹsʹkaav ímmunohistochemicalevaluationofsmycexpressioningastriccancertissueassociationwithmicroenvironmentindicesdisseminatedtumorcellsandsurvival AT merencevsp ímmunohistochemicalevaluationofsmycexpressioningastriccancertissueassociationwithmicroenvironmentindicesdisseminatedtumorcellsandsurvival AT osinsʹkiisp ímmunohistochemicalevaluationofsmycexpressioningastriccancertissueassociationwithmicroenvironmentindicesdisseminatedtumorcellsandsurvival |