Лікувальний патоморфоз раку прямої кишки, зумовлений променевою терапією на фоні полірадіомодифікації із застосуванням антиметаболіту і попередника синтезу оксиду азоту

Мета дослідження: визначити ефективність неоад’ювантної променевої терапії (ПТ) на фоні полірадіомодифікації із застосуванням пероральної форми флуороурацилу (ФУ) і попередника синтезу оксиду азоту (NO) у хворих на рак прямої кишки (РПК) на основі об’єктивних показників лі...

Повний опис

Збережено в:

Бібліографічні деталі
Опубліковано в: :	Онкологія
Дата:	2015
Автори:	Голотюк, В.В., Багрій, М.М., Бурлака, А.П.
Формат:	Стаття
Мова:	Українська
Опубліковано:	Інститут експериментальної патології, онкології і радіобіології ім. Р.Є. Кавецького НАН України 2015
Теми:	Оригинальные исследования
Онлайн доступ:	https://nasplib.isofts.kiev.ua/handle/123456789/137965
Теги:	Додати тег Немає тегів, Будьте першим, хто поставить тег для цього запису!
Назва журналу:	Digital Library of Periodicals of National Academy of Sciences of Ukraine
Цитувати:	Лікувальний патоморфоз раку прямої кишки, зумовлений променевою терапією на фоні полірадіомодифікації із застосуванням антиметаболіту і попередника синтезу оксиду азоту / В.В. Голотюк, М.М. Багрій, А.П. Бурлака // Онкологія. — 2015. — Т. 17, № 1. — С. 38-42. — Бібліогр.: 17 назв. — укр.

Репозитарії

Digital Library of Periodicals of National Academy of Sciences of Ukraine

_version_	1860242182461456384
author	Голотюк, В.В. Багрій, М.М. Бурлака, А.П.
author_facet	Голотюк, В.В. Багрій, М.М. Бурлака, А.П.
citation_txt	Лікувальний патоморфоз раку прямої кишки, зумовлений променевою терапією на фоні полірадіомодифікації із застосуванням антиметаболіту і попередника синтезу оксиду азоту / В.В. Голотюк, М.М. Багрій, А.П. Бурлака // Онкологія. — 2015. — Т. 17, № 1. — С. 38-42. — Бібліогр.: 17 назв. — укр.
collection	DSpace DC
container_title	Онкологія
description	Мета дослідження: визначити ефективність неоад’ювантної променевої терапії (ПТ) на фоні полірадіомодифікації із застосуванням пероральної форми флуороурацилу (ФУ) і попередника синтезу оксиду азоту (NO) у хворих на рак прямої кишки (РПК) на основі об’єктивних показників лікувального патоморфозу. Об’єкт і методи: у роботі наведено результати порівняльного аналізу якісних і кількісних патоморфологічних змін у первинних пухлинах РПК ІІ– ІІІ стадії у 47 пацієнтів під впливом пролонгованої середньофракційної дистанційної гамма-терапії сумарною дозою 36–39 Гр, при комбінації її з пероральним прийомом тегафуру, а також після курсу ПТ на фоні полірадіомодифікації тегафуром і аргініну гідрохлоридом. Вивчали показники лікувального патоморфозу операційного матеріалу хворих у гістопрепаратах, забарвлених гематоксиліном і еозином, за Масоном, за Стідменом і за допомогою PASреакції. Результати: при використанні хемо- і полірадіомодифікації в більшості зразків частка життєздатного епітеліального компонента пухлин була істотно меншою, ніж при ПТ (р = 0,046), а додаткове введення пацієнтам попередників синтезу NO потенціювало антибластомний ефект хіміопроменевої терапії (р = 0,029). Зокрема, через 4–5 тиж після закінчення курсу лише ПТ площа залишкової ракової паренхіми в центральних і периферичних відділах пухлин становила відповідно 28,36 ± 1,93 і 11,76 ± 1,37%, після ПТ на фоні хеморадіомодифікації тегафуром — відповідно 22,63 ± 2,54 і 8,86 ± 0,72%, а за умов використання полірадіомодифікації відсоток життєздатної ракової паренхіми вдалося знизити до 14,76 ± 2,61 і 5,12 ± 0,68% відповідно. Висновок: неоад’ювантна ПТ з полірадіомодифікацією із застосуванням антиметаболіту і попередника синтезу NO дозволяє частіше досягати глибоких морфоструктурних змін у тканині РПК порівняно з традиційною ПТ Objective: to determine the efficacy of neoadjuvant radiotherapy (RT) with polyradiomodification using peroral form of 5-fluorouracil (5-FU) and precursor of nitric oxide (NO) in patients with rectal cancer (RC) on the basis of objective therapeutic pathomorphosis indices. Object and methods: this article presents the compa rative analysis of qualitative and quantitative pathological changes in primary tumors of 47 patients with RC stages ІІ– ІІІ under the influence of prolonged middle-fractionated RT with total focal dose of 36–39 Gy; radiochemotherapy with the usage of tegafur intake; and combination of gamma irradiation with polyradiomodification with tegafurum and L-arginine precursor arginine hydrochloride. The indices of medical pathomorphosis were studied in tumor’s histopatholo gic tissue specimens which were stained with hemato xylin and eosin, by Mason, by Stidmen and using PAS-reaction. Results: it was shown that the proportion of viable epithelial component of tumors was significantly lower in most samples after the usage of chemo- and polyradiomodification in comparison with RT alone (p = 0.029). In particular, 4–5 weeks after completion of RT resi dual cancer parenchyma area in the central and periphe ral regions of tumors was respectively 28.36 ± 1.93% and 11.76 ± 1.17%, in combination with tegafur — respectively 22.63 ± 2.54% and 8.86 ± 0.72%, and after RT with polyradiomodification the percentage of viable cancer parenchyma was reduced to respectively 14.76 ± 2.61% and 5.12 ± 0.68%. Conclusion: NR with polyradiomodification using peroral antimetabolite and NO precursor allows to achieve more profound morphostructural changes in CRC tissue compared with traditional RT.
first_indexed	2025-12-07T18:31:21Z
format	Article
fulltext	ÎÍÊÎËÎÃÈß • Ò. 17 • ¹ 1 • 2015 ÎÐÈÃÈÍÀËÜÍÛ Å ÈÑ Ñ ËÅÄÎ ÂÀ ÍÈß 38 ВСТУП Основним компонентом неоад’ювантного лі- кування хворих на рак прямої кишки (РПК) є курс променевої терапії (ПТ), яку застосовують як са- мостійно, так і в комбінації з радіомодифікуючими агентами. Найбільш ефективними з них обґрунто- вано визнано препарати флуороурацилу (ФУ), при- чому упродовж останніх років все частіше застосо- вують його пероральні форми, зокрема препарати на основі тегафуру [1]. Останні дозволяють створю- вати і підтримувати стабільно високу концентрацію ФУ у плазмі крові, аналогічно до пролонгованих ін- фузій, запобігаючи при цьому розвитку гематологіч- них ускладнень, пов’язаних із тривалими довеноз- ними введеннями. Наразі проводиться вивчення можливості засто- сування додаткових засобів, які при сумісному ви- користанні з хіміопрепаратами здатні забезпечити ефект полірадіомодифікації. Зокрема, дослідження останніх років дають теоретичне і експериментальне обґрунтування доцільності застосування попередни- ків синтезу оксиду азоту (NO) з метою хемо- і радіо- сенсибілізації злоякісних новоутворень, у тому числі РПК [2–4]. В умовах експерименту на моделі мета- болічно-індукованої гіпоксії показано, що радіо- сенсибілізуюча дія NO стосовно гіпоксичних клі- тин, високий відсоток яких характерний для РПК, більш виражена порівняно з клітинами в стані нор- моксії; при цьому NO за своєю дією симулює ефект кисню [5]. ЛІКУВАЛЬНИЙ ПАТОМОРФОЗ РАКУ ПРЯМОЇ КИШКИ, ЗУМОВЛЕНИЙ ПРОМЕНЕВОЮ ТЕРАПІЄЮ НА ФОНІ ПОЛІРАДІОМОДИФІКАЦІЇ ІЗ ЗАСТОСУВАННЯМ АНТИМЕТАБОЛІТУ І ПОПЕРЕДНИКА СИНТЕЗУ ОКСИДУ АЗОТУ Мета дослідження: визначити ефективність неоад’ювантної променевої те- рапії (ПТ) на фоні полірадіомодифікації із застосуванням пероральної форми флуороурацилу (ФУ) і попередника синтезу оксиду азоту (NO) у хворих на рак прямої кишки (РПК) на основі об’єктивних показників лікувального патомор- фозу. Об’єкт і методи: у роботі наведено результати порівняльного аналізу якісних і кількісних патоморфологічних змін у первинних пухлинах РПК ІІ– ІІІ стадії у 47 пацієнтів під впливом пролонгованої середньофракційної дис- танційної гамма-терапії сумарною дозою 36–39 Гр, при комбінації її з перо- ральним прийомом тегафуру, а також після курсу ПТ на фоні полірадіомоди- фікації тегафуром і аргініну гідрохлоридом. Вивчали показники лікувального патоморфозу операційного матеріалу хворих у гістопрепаратах, забарвле- них гематоксиліном і еозином, за Масоном, за Стідменом і за допомогою PAS- реакції. Результати: при використанні хемо- і полірадіомодифікації в більшос- ті зразків частка життєздатного епітеліального компонента пухлин була істотно меншою, ніж при ПТ (р = 0,046), а додаткове введення пацієнтам попередників синтезу NO потенціювало антибластомний ефект хіміопро- меневої терапії (р = 0,029). Зокрема, через 4–5 тиж після закінчення курсу лише ПТ площа залишкової ракової паренхіми в центральних і периферичних відділах пухлин становила відповідно 28,36 ± 1,93 і 11,76 ± 1,37%, після ПТ на фоні хеморадіомодифікації тегафуром — відповідно 22,63 ± 2,54 і 8,86 ± 0,72%, а за умов використання полірадіомодифікації відсоток життєздатної ракової паренхіми вдалося знизити до 14,76 ± 2,61 і 5,12 ± 0,68% відповідно. Висновок: неоад’ювантна ПТ з полірадіомодифікацією із застосуванням ан- тиметаболіту і попередника синтезу NO дозволяє частіше досягати глибо- ких морфоструктурних змін у тканині РПК порівняно з традиційною ПТ. В.В. Голотюк1 М.М. Багрій1 А.П. Бурлака2 1ДВНЗ «Івано-Франківський національний медичний університет», Івано-Франківськ 2Інститут експериментальної патології, онкології і радіобіології ім. Р.Є. Кавецького НАН України, Київ, Україна Ключові слова: рак прямої кишки, неоад’ювантна променева терапія, полірадіомодифікація, лікувальний патоморфоз, антиметаболіти, оксид азоту, аргініну гідрохлорид, тегафур. ÎÐÈÃÈÍÀËÜÍÛÅ ÈÑÑËÅÄÎÂÀÍÈß 39ÎÍÊÎËÎÃÈß • Ò. 17 • ¹ 1 • 2015 39 Клінічний досвід ПТ з одночасним введенням хво- рим препаратів-попередників синтезу NO відсутній. Ось чому нині актуальним є дослідження особливостей лікувального патоморфозу РПК після неоад’ювантного курсу ПТ на фоні полірадіомодифікації із застосуван- ням пероральних антиметаболітів і попередників синте- зу NO як об’єктивного показника безпосередньої ефек- тивності антибластомного лікування. Метою дослідження було визначити ефектив- ність неоад’ювантного курсу ПТ на фоні полірадіо- модифікації із застосуванням пероральної фор- ми ФУ і попередника NO у хворих на РПК на осно- ві об’єктивних показників лікувального патоморфозу. ОБ’ЄКТ І МЕТОДИ ДОСЛІДЖЕННЯ Проаналізовано результати обстежень і лікування 47 хворих на РПК, які перебували на лікуванні у від- діленні пухлин шлунково-кишкового тракту Івано- Франківського клінічного обласного диспансеру, з яких у 32 діагностовано ІІ стадію (Т 3–4 N 0 M 0 ) і у 15 — ІІІ ста- дію (Т 2–4 N 1–2 M 0 ) захворювання. У всіх пацієнтів вери- фіковано аденокарциному помірного ступеня диферен- ціювання. Діагноз, стадію захворювання і наявність ме- тастазів встановлювали відповідно до вимог доказової медицини (у ході відповідних клініко-інструменталь- них обстежень, морфологічно). Дослідження викону- вали згідно з принципами проведення біомедичних до- сліджень за участю людей, викладеними в Гельсінській декларації Всесвітньої медичної асоціації. Першу групу сформували 17 пацієнтів, що отрима- ли неоад’ювантний курс ПТ без застосування радіомо- дифікаторів (13 сеансів фракціями по 3 Гр до сумарної вогнищевої дози 39 Гр на ділянку пухлини) із подаль- шим хірургічним лікуванням через 4–6 тиж. 18 хворих 2-ї групи на фоні аналогічного курсу ПТ отримували хеморадіомодифікацію препаратом тегафур із розра- хунку 800 мг/добу за 2 прийоми per os (зранку і ввечері; для осіб із масою тіла < 70 кг) або 1200 мг за 3 прийоми (для пацієнтів із масою тіла > 70 кг) щодня упродовж усього курсу ПТ. До складу 3-ї групи увійшли 12 хво- рих, які отримували ПТ на фоні полірадіомодифікації тегафуром і внутрішньовенних інфузій препарату ар- гініну гідрохлориду в дозі 100 мл за 1 год до сеансу ПТ. Останній містить L-аргінін, який є субстратом для ін- дукованої синтази оксиду азоту (iNOS), попередником утворення в пухлинній тканині NO. Аргініну гідрохло- рид вводили хворим на РПК із супутньою серцево-су- динною патологією, ознаками гіпоксії, інтоксикації чи астенізації, що відповідало показанням до застосуван- ня препарату. Об’єктом нашого дослідження були гістопрепара- ти з операційного матеріалу хворих на РПК трьох груп. Вирізали по одній тканинній пластинці з 3 зон пухлини (периферичної, проміжної та центральної), після чого з них готували парафінові блоки. Виготовляли гістоло- гічні зрізи для кожної методики забарвлення на 3 рів- нях блоку — верхньому, середньому та нижньому; ана- лізували по 9 зрізів на одну методику, разом — 36 зрі- зів у кожного оперованого хворого. Серійні парафінові зрізи товщиною 4–5 мкм забарвлювали гематоксилі- ном і еозином, додатково використовували спеціаль- ні методи забарвлення: за Масоном — для виявлен- ня колагенових волокон, альціановим синім за Стід- меном — для виявлення кислих глікозаміногліканів, PAS-реакцію — для виявлення глікопротеїнів. Мікро- скопічне дослідження та фотозйомку виконували на мі- кроскопі Leica DME (Німеччина) при збільшенні × 40, × 100, × 200 та × 400. Для морфометричного досліджен- ня, яке проводили за допомогою програми Image Tool 3.0 for Windows, у кожному зрізі однієї пухлини вивча- ли по 10 полів зору мікроскопа при збільшенні × 200. Базу даних хворих на РПК із результатами їх обстежень сформували на основі електронних таблиць Microsoft® Office Excel 2003. Варіаційно-статистичний аналіз про- водили за допомогою прикладної програми Statistica v. 6.1, різницю між показниками вважали достовірною при р ≤ 0,05. РЕЗУЛЬТАТИ ТА ЇХ ОБГОВОРЕННЯ При всіх використаних методах передопераційної терапії РПК через 4–5 тиж після закінчення лікування відзначали гістологічну девіталізацію пухлинної тка- нини з перебудовою гістоархітектоніки, ступінь яких не залежав від стадії захворювання і критерію «Т» зо- крема. Переважали дегенеративно-некротичні зміни з частковою чи повною резорбцією пухлинної парен- хіми та заміщенням її сполучною тканиною, зростан- ням васкуляризації, інфільтрацією строми переважно клітинами лімфоїдного ряду та макрофагами. Альтера- тивні зміни характеризувалися мозаїчністю розподілу — від часткової дезорганізації до глибокого незворотного пошкодження пухлини. Особливістю терапевтично-індукованого патомор- фозу РПК у 82% усієї сукупності пацієнтів було утворен- ня виразкових дефектів пухлинної тканини. При цьо- му, якщо в 1-й групі хворих вони частіше формувалися у центральній зоні пухлини і глибина їх рідко переви- щувала зовнішній шар м’язової оболонки (рис. 1), то у хворих 2-ї та 3-ї груп після хіміо променевої терапії пошкодження пухлинної паренхіми відмічали як у по- верхневих, так і в глибоких зонах дослідження; при цьо- му переважали дистрофічні зміни дифузного характе- ру, а дно виразкових дефектів нерідко сягало межі з се- розною оболонкою. У дні виразкування виявляли ракові комплекси різ- них розмірів і ступеня дистрофічно-некротичних змін. Секреторна активність ракового епітелію у хворих усіх дослідних груп після проведеного лікування була різко знижена, лише в окремих полях зору відмічали альці- ан- та PAS-позитивні невеликі осередки слизу (рис. 2). Характерною ознакою реактивної клітинної інфіль- трації в 2-й і 3-й групах хворих порівняно з лише про- меневим лікуванням була значно вища щільність клі- тинних інфільтратів (лімфоцитів, макрофагів, плазмо- цитів, невеликої частки нейтрофільних лейкоцитів) на одиницю площі тканини на фоні великої кількості повнокровних тонкостінних судин (рис. 3). Після ПТ на фоні полірадіомодифікації частина ма- крофагів у тканині пухлини були різко збільшені в роз- мірах та мали просвітлену зернисту цитоплазму, нагаду- ÎÍÊÎËÎÃÈß • Ò. 17 • ¹ 1 • 2015 ÎÐÈÃÈÍÀËÜÍÛ Å ÈÑ Ñ ËÅÄÎ ÂÀ ÍÈß 40 ючи ксантомні клітини. У цій групі дослідження часто відмічали утворення осередкових колікваційних не- крозів ракової паренхіми невеликого діаметра з утво- ренням аморфного безструктурного некротичного де- триту (рис. 4). У зазначеній піддослідній групі візуалізувалися та- кож некрози за типом злущування клітин у просвіт за- лоз із секвестрацією некротичних вогнищ. Вираженою рисою терапевтично-індукованих змін у навколишній стромі були кількісні та якісні характеристики судин мі- кроциркуляторного русла (таблиця). Зокрема, відзнача- ли збільшення кількості перерізів паретично розшире- них судин поряд із групами клітин дисоційованих рако- вих комплексів. Альтеративні зміни ракової паренхіми супроводжувалися перифокальним розростанням спо- лучної тканини зі збільшенням у ній несульфатованих глікозаміногліканів і глікопротеїнів. Окремі комплекси й по одинокі пухлинні клітини залишалися наче «вму- рованими» серед сполучнотканинних елементів. Вна- слідок проведеної терапії помітним було фіброзування строми з формуванням кільцеподібних тяжів колаге- нових волокон навколо комплексів пухлинних клітин. Комплекс таких змін призводить до порушення парен- хіматозно-стромальних взаємодій у пухлині з дефектом міжклітинних контактів, що сприяє розвитку десквама- ції епітеліоцитів у просвіт залоз та їх секвестрації, а та- кож некрозу решти пухлинної тканини. У всіх групах хворих більш виражену реакцію сполучнотканинних елементів спостерігали в центральних відділах пухлини, причому площа склерозування була найбільшою в 3-й групі хворих, а найбільш інтенсивний розвиток грану- ляційної тканини відмічали в 1-й групі (див. таблицю). Згідно з даними морфометрії, хіміопроменеве ліку- вання дозволило досягти більш вираженого антиблас- томного ефекту порівняно з лише ПТ, що проявлялося меншою площею ракової паренхіми у зрізах операцій- ного пухлинного матеріалу. Застосування полірадіомо- дифікації впродовж курсу ПТ супроводжувалося по- дальшим суттєвим зменшенням середніх показників площі ракової паренхіми — до 14,76 ± 2,61% у централь- них і до 5,12 ± 0,68% у периферичних зонах пухлини, що в обох випадках є вдвічі меншим, ніж у хворих 1-ї групи (р = 0,029; р = 0,032; див. таблицю). При цьому структурні порушення виявляли в паренхімі, сполуч- ній тканині, кровоносному руслі, а індуковані пошко- дження реєстрували практично в усіх ділянках пухли- Рис. 1. Виразкування центральної зони пухлини у хворого 1-ї групи: тонкий шар тканинного детриту на поверхні ви- разки, глибше — розростання грануляційної тканини з фраг- ментами ракових залоз, чітко візуалізуються гладком’язові волокна. Забарвлення: гематоксиліном та еозином, × 200 Рис. 2. Секреторна активність окремих ракових епітеліо- цитів у хворого 1-ї групи з альціанофілією навколиш- ньої сполучної тканини. Забарвлення: альціановий си- ній за Стідменом, × 200 Рис. 3. Грануляційна тканина дна виразкового дефекту у хво- рого 2-ї групи: клітинний інфільтрат на фоні повнокров- них судин. Забарвлення : гематоксиліном та еозином, × 200 Рис. 4. Осередковий колікваційний некроз ракової парен- хіми у хворого 3-ї групи. Забарвлення: за Масоном, × 200. ÎÐÈÃÈÍÀËÜÍÛÅ ÈÑÑËÅÄÎÂÀÍÈß 41ÎÍÊÎËÎÃÈß • Ò. 17 • ¹ 1 • 2015 41 ни та на різній її глибині. Залишкові ракові комплекси у хворих 3-ї групи були з ознаками порушення гістоар- хітектоніки у вигляді дискомплексації неопластичної паренхіми з ди соціацією пухлинних пластів і комплек- сів на окремі хаотично розташовані групи клітин. Клі- тини були деформовані, з нечіткими межами, вакуо- лізованою цитоплазмою. Ядра збільшені, з грубодис- персним хроматином і розмитими межами нуклеолеми. У глибших відділах у товщі колагенових волокон від- значали судини більшого калібру за типом дрібних вен і дрібних артерій м’язового типу з накопиченням у їх стінці PAS-позитивних речовин, особливо у базальній мембрані. Частина цих судин були повнокровними, на- вколо деяких — явища периваскулярного набряку. По- між клітин відмічали накопичення як несульфатованих глікозаміногліканів, так і глікопротеїнів, що не було ха- рактерним для 1-ї і 2-ї груп дослідження. Якісні та кіль- кісні зміни основної речовини навколишньої сполуч- ної тканини свідчать про виражену десмопластичну ре- акцію оточуючої строми. Таким чином, неоад’ювантна ПТ, яку проводять на фоні полірадіомодифікації із застосуванням перо- рального антиметаболіту і попередника синтезу NO, дозволяє частіше досягнути глибоких морфоструктур- них змін у тканині РПК, ніж традиційна ПТ. Перо- ральний прийом тегафуру в комплексі хіміо променевої неоад’ювантної терапії хворих на місцево-пошире- ний РПК є обґрунтованим, оскільки він імітує тривалі 24-годинні довенозні інфузії препаратів ФУ, проведен- ня яких у клініці забезпечити проблематично. Особли- вістю тегафуру є активація його метаболітів безпосе- редньо в пухлинній тканині під дією ферменту тимі- динфосфорилази. Аналогічний процес відбувається також за участю мікросомальних ферментів у печінці, яка є найбільш частим органом гематогенного метаста- зування РПК [6]. Таким чином, тегафур стає активним агентом тільки після ферментного каскаду перетворень in vivo і характеризується селективністю цитотоксич- ної дії. Це дозволяє підтримувати постійний рівень ФУ в пухлині прямої кишки, на відміну від інших тканин, що забезпечує мінімізацію загальних побічних явищ і сприяє досягненню радіомодифікуючого ефекту шля- хом синхронізації клітинного циклу на найбільш раді- очутливі фази [7]. Введення L-аргініну, очевидно, сприяє підвищен- ню синтезу (за участю iNOS активованих макрофагів М1 у зоні новоутворення) ендогенного NO, який во- лодіє здатністю підвищувати чутливість пухлини до іо- нізуючої радіації. Більше того, М1-макрофаги, які входять до складу перитуморозних запальних інфіль- тратів, здатні забезпечити радіосенсибілізацію ново- утворення й опосередковано — через секрецію цито- кінів і стимуляцію ними iNOS у пухлинних клітинах [5, 8]. Доведено, що максимальна кількість NO, про- дукцію якої в межах пухлини може забезпечити сукуп- на локальна функціональна активність іNOS, не є на- стільки великою, щоб зумовити загибель пухлинних клітин, проте є достатньою для їх сенсибілізації до ци- тотоксичної дії хіміопрепаратів чи іонізуючого випро- мінювання [8, 9]. При вивченні механізмів синергіч- ної дії ПТ та NO на пухлину в умовах in vivo та in vitro багато дослідників отримали результати, які свідчать про важливе значення активації р53 ракових клітин внаслідок пошкодження молекул ДНК пероксинітри- том [2, 3, 10]. Крім того, встановлено, що сенсибіліза- ція до дії ПТ за рахунок NO значною мірою реалізуєть- ся через механізм S-нітрозилювання транскрипційних факторів NFjB, YY1 чи білків-регуляторів апоптозу, в тому числі представників родини bcl-2 [8]. У дослі- дженні [11] продемонстровано, що висока експресія iNOS у лінії клітин колоректального раку людини по- силює променево-індукований апоптоз через каспазо- залежний механізм. За певних умов NO та його похід- ні, в тому числі пероксинітрит, мають здатність запус- кати мітохондріальний шлях апоптозу при блокуванні цитохром С-оксидази мітохондрій і окиснення тіолів мітохондріальних мембран [9, 12]. Таким чином, NO на фоні опромінення, окрім безпосередньої пошко- джувальної дії на пухлинні клітини, через активацію процесів вільнорадикального окиснення має здатність стимулювати процеси апоптозу [2, 4, 8, 12–14], що у випадку вивчення особливостей лікувального пато- морфозу на світлооптичному рівні проявляється сут- тєвим зменшенням частки життєздатного епітеліаль- ного компонента пухлин після проведеної терапії. Ще одним ймовірним механізмом підвищення радіочут- ливості гіпоксичних ділянок пухлин є вплив на судин- не русло — за рахунок вазодилатаційної здатності NO посилюється гемоциркуляція в новоутворенні і, від- повідно, покращується оксигенація тканин [15–17]. Таким чином, показники лікувального патоморфо- зу після неоад’ювантної ПТ хворих на РПК із застосу- ванням запропонованої методики полірадіомодифіка- ції є обнадійливими, тому подальші дослідження будуть стосуватися вивчення віддалених результатів лікуван- ня пацієнтів. Таблиця Паренхіматозно-стромальні співвідношення в осередках інвазії РПК у хворих 1-ї, 2-ї та 3-ї групи Локалізація Група Ракова паренхіма, % ± m Некроз ракової паренхіми, % ± m Грануляційна тканина, % ± m Склероз, % ± m Судини, % ± m Клітинна інфільтрація Частка клітин, % ± m Площа на 1 клітину, мкм2 Центральна частина пухлини 1-ша 28,36 ± 1,93 3,84 ± 0,43 7,94 ± 0,97 31,22 ± 4,58 1,19 ± 0,00 20,89 ± 3,50 365,53 ± 45,31 2-га 22,63 ± 2,54* 4,11 ± 0,54 6,45 ± 0,79 39,12 ± 2,47* 1,33 ± 0,23 27,08 ± 3,78 170,41 ± 22,28* 3-тя 14,76 ± 2,61* 5,23 ± 0,58* 4,78 ± 0,56* 41,53 ± 4,26* 4,11 ± 0,57* 29,28 ± 2,67* 112,44 ± 16,58* Периферична частина пухлини 1-ша 11,76 ± 1,17 1,79 ± 0,23 4,89 ± 0,42 34,51 ± 4,11 3,35 ± 0,46 43,92 ± 5,47 286,61 ± 35,40 2-га 8,86 ± 0,72* 1,63 ± 0,19 5,42 ± 0,68 37,81 ± 4,72 5,33 ± 0,55* 41,24 ± 6,10 167,49 ± 18,37* 3-тя 5,12 ± 0,68* 1,74 ± 0,24 3,99 ± 0,47 38,62 ± 5,39 9,03 ± 1,45* 41,74 ± 5,09 118,29 ± 13,52* *р ≤ 0,05 порівняно з 1-ю групою. ÎÍÊÎËÎÃÈß • Ò. 17 • ¹ 1 • 2015 ÎÐÈÃÈÍÀËÜÍÛ Å ÈÑ Ñ ËÅÄÎ ÂÀ ÍÈß 42 ВИСНОВКИ 1. Через 4–5 тиж після пролонгованого курсу ПТ сумарною вогнищевою дозою 39 Гр в усіх групах хво- рих, незалежно від застосування радіомодифікаторів, у пухлинній тканині РПК переважають дегенератив- но-некротичні зміни з частковою чи повною резорб- цією пухлинної паренхіми та заміщенням її сполуч- ною тканиною, зростанням васкуляризації, інфіль- трацією строми переважно клітинами лімфоїдного ряду та макрофагами. 2. Безпосередні результати неоад’ювантного лі- кування хворих на РПК, які ґрунтуються на оцін- ці об’єктивних показників лікувального патоморфо- зу новоутворення, свідчать, що неоад’ювантна ПТ з полірадіомодифікацією із застосуванням тегафу- ру і препарату аргініну гідрохлориду (як попередни- ка синтезу NO) дозволяє частіше досягнути глибоких морфоструктурних змін у тканині РПК порівняно як із традиційною ПТ, так і з хіміопроменевою тера пією з тегафуром. СПИСОК ВИКОРИСТАНОЇ ЛІТЕРАТУРИ 1. Барсуков ЮА, Ткачев СИ, Мамедли ЗЗ и др. Фторпири- мидины в комплексном лечении операбельного рака прямой кишки. Онкол колопроктол 2011; 3: 45–50. 2. Mojic M, Mijatovic S, Maksimovic-Ivanic D, et al. Thera- peutic potential of nitric oxide-modified drugs in colon cancer cells. Mol Pharmacol 2012; 82 (4): 700–10. 3. Singh S, Gupta AK. Mini review nitric oxide: role in tumour bi- ology and iNOS/NO-based anticancer therapies. Cancer Chemoth- er Pharmacol 2011; 67 (6): 1211–24. 4. Donia M, Maksimovic-Ivanic D, Mijatovic S, et al. In vitro and in vivo anticancer action of saquinavir-NO, a no vel nitric oxide-deriv- ative of the protease inhibitor saquinavir, on hormone resistant pros- tate cancer cells. Cell Cycle 2011; 10 (3): 492–9. 5. De Ridder M, Van Esch G, Engels B, et al. Hypoxic tumor cell radiosensitization: role of the iNOS/NO pathway. Bull Cancer 2008; 95 (3): 282–91. 6. Манзюк ЛВ, Переводчикова НИ, Горбунова ВА и др. Фто- рафур — первый пероральный фторпиримидин в терапии мета- статического колоректального рака. Совр онкол 2001; 3 (4): 32–4. 7. Семикоз НГ, Ладур АИ, Колосов ИВ. Фторафур — эффек- тивность, проверенная временем (итоги новых исследований). Клин онкол 2011; 3 (3): 21–3. 8. Yasuda H. Solid tumor physiology and hypoxia-induced che- mo/radio-resistance: Novel strategy for cancer therapy: Nitric oxide donor as a therapeutic enhancer. Nitric Oxide 2008; 19 (2): 205–16. 9. Jeannin JF, Leon L, Cortier M, et al. Nitric oxide-induced re- sistance or sensitization to death in tumor cells. Nitric Oxide 2008; 19: 158–63. 10. Cook T, Wang Z, Alber S. Nitric oxide and ionizing radiation synergistically promote apoptosis and growth inhibition of cancer by activating p53. Cancer Res 2004; 64: 8015–21. 11. Chung P, Cook T, Liu K, et al. Overexpression of the human in- ducible nitric oxide synthase gene enhances radiation-induced apop- tosis in colorectal cancer cells via a caspase-dependent mechanism. Nitric Oxide 2003; 8 (2): 119–26. 12. Brown GC. Nitric oxide and mitochondria. Front Biosci 2007; 12: 1024–33. 13. Rahat MA, Hemmerlein B. Macrophage-tumor cell inter- actions regulate the function of nitric oxide. Front Physiol 2013; 4: art. 144. 14. Choudhari SK, Chaudhary M, Bagde S, et al. Nitric oxide and cancer: a review. World J Surg Oncol 2013; 11: 118. 15. Jordan BF, Misson PD, Demeure R, et al. Changes in tumor oxygenation/perfusion induced by the no donor, isosorbide dinitrate, in comparison with carbogen: monitoring by EPR and MRI. Int J Ra- diat Oncol Biol Phys 2000; 48 (2): 565–70. 16. Jordan BF, Beghein N, Aubry M, et al. Potentiation of radia- tion-induced regrowth delay by isosorbide dinitrate in FSaII murine tumors. Int J Cancer 2003; 103 (1): 138–41. 17. Kaneta T, Takai Y, Iwata R, et al. Influence of nitrogly cerin treatment on tumor uptake of hypoxia marker. Nucl Med 2007; 48: 333. THERAPEUTIC PATHOMORPHOSIS OF RECTAL CANCER TUMORS UNDER THE INFLUENCE OF RADIOTHERAPY WITH POLYRADIOMODIFICATION USING ANTIMETABOLITE AND L-ARGININE PRECURSOR V.V. Golotyuk, M.M. Bagriy, A.P. Burlaka Summary. Objective: to determine the efficacy of neoadju- vant radiotherapy (RT) with polyradiomodification using peroral form of 5-fluorouracil (5-FU) and precursor of nitric oxide (NO) in patients with rectal cancer (RC) on the basis of objective therapeutic pathomorphosis indices. Object and methods: this article presents the compa rative analysis of qualitative and quantitative pathological chan- ges in primary tumors of 47 patients with RC stages ІІ– ІІІ under the influence of prolonged middle-fractionated RT with total focal dose of 36–39 Gy; radiochemotherapy with the usage of tegafur intake; and combination of gam- ma irradiation with polyradiomodification with tegafurum and L-arginine precursor arginine hydrochloride. The in- dices of medical pathomorphosis were studied in tumor’s histopatholo gic tissue specimens which were stained with hemato xylin and eosin, by Mason, by Stidmen and using PAS-reaction. Results: it was shown that the proportion of viable epithelial component of tumors was significantly lo- wer in most samples after the usage of chemo- and polyra- diomodification in comparison with RT alone (p = 0.029). In particular, 4–5 weeks after completion of RT resi dual cancer parenchyma area in the central and periphe ral re- gions of tumors was respectively 28.36 ± 1.93% and 11.76 ± 1.17%, in combination with tegafur — respectively 22.63 ± 2.54% and 8.86 ± 0.72%, and after RT with polyra- diomodification the percentage of viable cancer parenchy- ma was reduced to respectively 14.76 ± 2.61% and 5.12 ± 0.68%. Conclusion: NR with polyradiomodification using peroral antimetabolite and NO precursor allows to achieve more profound morphostructural changes in CRC tissue compared with traditional RT. Key Words: rectal cancer, neoadjuvant radiotherapy, polyradiomodification, therapeutic pathomorphosis, antimetabolites, nitric oxide, L-arginine, arginine hydrochloride, tegafur. Адреса для листування: Голотюк В.В. 76008, Івано-Франківськ, вул. Галицька, 2 ДВНЗ «Івано-Франківський національний медичний університет» E-mail: golotiuk@rambler.ru Одержано: 27.11.2014
id	nasplib_isofts_kiev_ua-123456789-137965
institution	Digital Library of Periodicals of National Academy of Sciences of Ukraine
language	Ukrainian
last_indexed	2025-12-07T18:31:21Z
publishDate	2015
publisher	Інститут експериментальної патології, онкології і радіобіології ім. Р.Є. Кавецького НАН України
record_format	dspace
spelling	Голотюк, В.В. Багрій, М.М. Бурлака, А.П. 2018-06-17T19:43:41Z 2018-06-17T19:43:41Z 2015 Лікувальний патоморфоз раку прямої кишки, зумовлений променевою терапією на фоні полірадіомодифікації із застосуванням антиметаболіту і попередника синтезу оксиду азоту / В.В. Голотюк, М.М. Багрій, А.П. Бурлака // Онкологія. — 2015. — Т. 17, № 1. — С. 38-42. — Бібліогр.: 17 назв. — укр. https://nasplib.isofts.kiev.ua/handle/123456789/137965 Мета дослідження: визначити ефективність неоад’ювантної променевої терапії (ПТ) на фоні полірадіомодифікації із застосуванням пероральної форми флуороурацилу (ФУ) і попередника синтезу оксиду азоту (NO) у хворих на рак прямої кишки (РПК) на основі об’єктивних показників лікувального патоморфозу. Об’єкт і методи: у роботі наведено результати порівняльного аналізу якісних і кількісних патоморфологічних змін у первинних пухлинах РПК ІІ– ІІІ стадії у 47 пацієнтів під впливом пролонгованої середньофракційної дистанційної гамма-терапії сумарною дозою 36–39 Гр, при комбінації її з пероральним прийомом тегафуру, а також після курсу ПТ на фоні полірадіомодифікації тегафуром і аргініну гідрохлоридом. Вивчали показники лікувального патоморфозу операційного матеріалу хворих у гістопрепаратах, забарвлених гематоксиліном і еозином, за Масоном, за Стідменом і за допомогою PASреакції. Результати: при використанні хемо- і полірадіомодифікації в більшості зразків частка життєздатного епітеліального компонента пухлин була істотно меншою, ніж при ПТ (р = 0,046), а додаткове введення пацієнтам попередників синтезу NO потенціювало антибластомний ефект хіміопроменевої терапії (р = 0,029). Зокрема, через 4–5 тиж після закінчення курсу лише ПТ площа залишкової ракової паренхіми в центральних і периферичних відділах пухлин становила відповідно 28,36 ± 1,93 і 11,76 ± 1,37%, після ПТ на фоні хеморадіомодифікації тегафуром — відповідно 22,63 ± 2,54 і 8,86 ± 0,72%, а за умов використання полірадіомодифікації відсоток життєздатної ракової паренхіми вдалося знизити до 14,76 ± 2,61 і 5,12 ± 0,68% відповідно. Висновок: неоад’ювантна ПТ з полірадіомодифікацією із застосуванням антиметаболіту і попередника синтезу NO дозволяє частіше досягати глибоких морфоструктурних змін у тканині РПК порівняно з традиційною ПТ Objective: to determine the efficacy of neoadjuvant radiotherapy (RT) with polyradiomodification using peroral form of 5-fluorouracil (5-FU) and precursor of nitric oxide (NO) in patients with rectal cancer (RC) on the basis of objective therapeutic pathomorphosis indices. Object and methods: this article presents the compa rative analysis of qualitative and quantitative pathological changes in primary tumors of 47 patients with RC stages ІІ– ІІІ under the influence of prolonged middle-fractionated RT with total focal dose of 36–39 Gy; radiochemotherapy with the usage of tegafur intake; and combination of gamma irradiation with polyradiomodification with tegafurum and L-arginine precursor arginine hydrochloride. The indices of medical pathomorphosis were studied in tumor’s histopatholo gic tissue specimens which were stained with hemato xylin and eosin, by Mason, by Stidmen and using PAS-reaction. Results: it was shown that the proportion of viable epithelial component of tumors was significantly lower in most samples after the usage of chemo- and polyradiomodification in comparison with RT alone (p = 0.029). In particular, 4–5 weeks after completion of RT resi dual cancer parenchyma area in the central and periphe ral regions of tumors was respectively 28.36 ± 1.93% and 11.76 ± 1.17%, in combination with tegafur — respectively 22.63 ± 2.54% and 8.86 ± 0.72%, and after RT with polyradiomodification the percentage of viable cancer parenchyma was reduced to respectively 14.76 ± 2.61% and 5.12 ± 0.68%. Conclusion: NR with polyradiomodification using peroral antimetabolite and NO precursor allows to achieve more profound morphostructural changes in CRC tissue compared with traditional RT. uk Інститут експериментальної патології, онкології і радіобіології ім. Р.Є. Кавецького НАН України Онкологія Оригинальные исследования Лікувальний патоморфоз раку прямої кишки, зумовлений променевою терапією на фоні полірадіомодифікації із застосуванням антиметаболіту і попередника синтезу оксиду азоту Therapeutic pathomorphosis of rectal cancer tumors under the influence of radiotherapy with polyradiomodification using antimetabolite and l-arginine precursor Article published earlier
spellingShingle	Лікувальний патоморфоз раку прямої кишки, зумовлений променевою терапією на фоні полірадіомодифікації із застосуванням антиметаболіту і попередника синтезу оксиду азоту Голотюк, В.В. Багрій, М.М. Бурлака, А.П. Оригинальные исследования
title	Лікувальний патоморфоз раку прямої кишки, зумовлений променевою терапією на фоні полірадіомодифікації із застосуванням антиметаболіту і попередника синтезу оксиду азоту
title_alt	Therapeutic pathomorphosis of rectal cancer tumors under the influence of radiotherapy with polyradiomodification using antimetabolite and l-arginine precursor
title_full	Лікувальний патоморфоз раку прямої кишки, зумовлений променевою терапією на фоні полірадіомодифікації із застосуванням антиметаболіту і попередника синтезу оксиду азоту
title_fullStr	Лікувальний патоморфоз раку прямої кишки, зумовлений променевою терапією на фоні полірадіомодифікації із застосуванням антиметаболіту і попередника синтезу оксиду азоту
title_full_unstemmed	Лікувальний патоморфоз раку прямої кишки, зумовлений променевою терапією на фоні полірадіомодифікації із застосуванням антиметаболіту і попередника синтезу оксиду азоту
title_short	Лікувальний патоморфоз раку прямої кишки, зумовлений променевою терапією на фоні полірадіомодифікації із застосуванням антиметаболіту і попередника синтезу оксиду азоту
title_sort	лікувальний патоморфоз раку прямої кишки, зумовлений променевою терапією на фоні полірадіомодифікації із застосуванням антиметаболіту і попередника синтезу оксиду азоту
topic	Оригинальные исследования
topic_facet	Оригинальные исследования
url	https://nasplib.isofts.kiev.ua/handle/123456789/137965
work_keys_str_mv	AT golotûkvv líkuvalʹniipatomorfozrakuprâmoíkiškizumovleniipromenevoûterapíêûnafonípolíradíomodifíkacííízzastosuvannâmantimetabolítuípoperednikasintezuoksiduazotu AT bagríimm líkuvalʹniipatomorfozrakuprâmoíkiškizumovleniipromenevoûterapíêûnafonípolíradíomodifíkacííízzastosuvannâmantimetabolítuípoperednikasintezuoksiduazotu AT burlakaap líkuvalʹniipatomorfozrakuprâmoíkiškizumovleniipromenevoûterapíêûnafonípolíradíomodifíkacííízzastosuvannâmantimetabolítuípoperednikasintezuoksiduazotu AT golotûkvv therapeuticpathomorphosisofrectalcancertumorsundertheinfluenceofradiotherapywithpolyradiomodificationusingantimetaboliteandlarginineprecursor AT bagríimm therapeuticpathomorphosisofrectalcancertumorsundertheinfluenceofradiotherapywithpolyradiomodificationusingantimetaboliteandlarginineprecursor AT burlakaap therapeuticpathomorphosisofrectalcancertumorsundertheinfluenceofradiotherapywithpolyradiomodificationusingantimetaboliteandlarginineprecursor

Репозитарії

Схожі ресурси