Вплив молекулярного оточення на властивості алкалоїдів протипухлинного препарату Коніум
В роботі обґрунтовано використання моделі для опису характеристик алкалоїдів Коніуму. Критерієм адекватности моделі була мінімізація середньоквадратичної різниці між розрахованими і виміряними ІЧ-спектрами поглинання Коніуму у водному розчині. Досліджено вплив розчинника на конформаційні, енергетичн...
Gespeichert in:
| Veröffentlicht in: | Наносистеми, наноматеріали, нанотехнології |
|---|---|
| Datum: | 2014 |
| Hauptverfasser: | , , , , , , |
| Format: | Artikel |
| Sprache: | Ukrainisch |
| Veröffentlicht: |
Інститут металофізики ім. Г.В. Курдюмова НАН України
2014
|
| Online Zugang: | https://nasplib.isofts.kiev.ua/handle/123456789/140648 |
| Tags: |
Tag hinzufügen
Keine Tags, Fügen Sie den ersten Tag hinzu!
|
| Назва журналу: | Digital Library of Periodicals of National Academy of Sciences of Ukraine |
| Zitieren: | Вплив молекулярного оточення на властивості алкалоїдів протипухлинного препарату Коніум / М.А. Заболотний, Н.А. Полуян, Г.І. Довбешко, Ю.М. Кондрацький, М.П. Куліш, А.І. Момот, О.П. Дмитренко // Наносистеми, наноматеріали, нанотехнології: Зб. наук. пр. — К.: РВВ ІМФ, 2014. — Т. 12, № 4. — С. 651-664. — Бібліогр.: 11 назв. — укр. |
Institution
Digital Library of Periodicals of National Academy of Sciences of Ukraine| _version_ | 1860257187420438528 |
|---|---|
| author | Заболотний, М.А. Полуян, Н.А. Довбешко, Г.І. Кондрацький, Ю.М. Куліш, М.П. Момот, А.І. Дмитренко, О.П. |
| author_facet | Заболотний, М.А. Полуян, Н.А. Довбешко, Г.І. Кондрацький, Ю.М. Куліш, М.П. Момот, А.І. Дмитренко, О.П. |
| citation_txt | Вплив молекулярного оточення на властивості алкалоїдів протипухлинного препарату Коніум / М.А. Заболотний, Н.А. Полуян, Г.І. Довбешко, Ю.М. Кондрацький, М.П. Куліш, А.І. Момот, О.П. Дмитренко // Наносистеми, наноматеріали, нанотехнології: Зб. наук. пр. — К.: РВВ ІМФ, 2014. — Т. 12, № 4. — С. 651-664. — Бібліогр.: 11 назв. — укр. |
| collection | DSpace DC |
| container_title | Наносистеми, наноматеріали, нанотехнології |
| description | В роботі обґрунтовано використання моделі для опису характеристик алкалоїдів Коніуму. Критерієм адекватности моделі була мінімізація середньоквадратичної різниці між розрахованими і виміряними ІЧ-спектрами поглинання Коніуму у водному розчині. Досліджено вплив розчинника на конформаційні, енергетичні та коливні параметри алкалоїдів Коніуму з метою визначення можливости зміни їх біологічної активности. Встановлено, що алкалоїд γ-коніцеїну у вакуумі має шість стійких конформацій, а водному середовищі — дванадцять. Показано, що п’ять конформацій γ-коніцеїну у вакуумі складають один конформер, тому що різниці їхніх енергій є порядку енергії теплових коливань. У водному середовищі 12 конформацій γ-коніцеїну формують три конформери.
В работе обосновано использование модели для описания характеристик алкалоидов Кониума. Критерием адекватности модели была минимизация среднеквадратичной разницы между рассчитанными и измеренными ИК-спектрами поглощения Кониума в водном растворе. Исследовано влияние растворителя на конформационные, энергетические и колебательные параметры алкалоидов Кониума с целью определения возможности изменения их биологической активности. Установлено, что алкалоид γ-коницеина в вакууме имеет шесть устойчивых конформаций, а водной среде — двенадцать. Показано, что пять конформаций γ-коницеина в вакууме составляют один конформер, так как разница их энергий имеет порядок энергии тепловых колебаний. В водной среде 12 конформаций γ-коницеина формируют три конформера.
Use of the model for description of the characteristics of the Conium alkaloids is substantiated. Criterion for the adequacy of the model consists of the minimization of the root-mean-square difference between the calculated and measured IR absorption spectra of the aqueous–Conium solution. Influence of the solvent on the conformational, energy, and vibrational parameters of the Conium alkaloids is investigated to reveal the possibility of changing their biological activity. As revealed, the γ-Coniceine alkaloid in a vacuum has six stable conformations, and in the aqueous medium, it has twelve stable conformations. As shown, the five conformations of γ-Coniceine in a vacuum constitute one conformer, since difference of their energies is of the order of the energy of thermal vibrations. Within the aqueous medium, the twelve conformations of γ-Coniceine form the three conformers.
|
| first_indexed | 2025-12-07T18:50:33Z |
| format | Article |
| fulltext |
651
PACS numbers: 81.16.Fg, 87.15.ag, 87.15.hp, 87.15.nr, 87.19.xj, 87.64.Aa, 87.64.km
Вплив молекулярного оточення на властивості алкалоїдів
протипухлинного препарату Коніум
М. А. Заболотний, Н. А. Полуян, Г. І. Довбешко*,
Ю. М. Кондрацький**, М. П. Куліш, А. І. Момот, О. П. Дмитренко
Київський національний університет імені Тараса Шевченка,
фізичний факультет,
вул. Володимирська, 64,
01033 Київ, Україна
*Інститут фізики НАН України,
просп. Науки, 46,
03680, МСП, Київ-28, Україна
**Національний інститут раку,
вул. Ломоносова, 33/43,
03022 Київ, Україна
В роботі обґрунтовано використання моделі для опису характеристик ал-
калоїдів Коніуму. Критерієм адекватности моделі була мінімізація серед-
ньоквадратичної різниці між розрахованими і виміряними ІЧ-спектрами
поглинання Коніуму у водному розчині. Досліджено вплив розчинника на
конформаційні, енергетичні та коливні параметри алкалоїдів Коніуму з
метою визначення можливости зміни їх біологічної активности. Встанов-
лено, що алкалоїд -коніцеїну у вакуумі має шість стійких конформацій,
а водному середовищі — дванадцять. Показано, що п’ять конформацій -
коніцеїну у вакуумі складають один конформер, тому що різниці їхніх
енергій є порядку енергії теплових коливань. У водному середовищі 12
конформацій -коніцеїну формують три конформери.
Use of the model for description of the characteristics of the Conium alka-
loids is substantiated. Criterion for the adequacy of the model consists of the
minimization of the root-mean-square difference between the calculated and
measured IR absorption spectra of the aqueous–Conium solution. Influence
of the solvent on the conformational, energy, and vibrational parameters of
the Conium alkaloids is investigated to reveal the possibility of changing
their biological activity. As revealed, the -Coniceine alkaloid in a vacuum
has six stable conformations, and in the aqueous medium, it has twelve stable
conformations. As shown, the five conformations of -Coniceine in a vacuum
constitute one conformer, since difference of their energies is of the order of
the energy of thermal vibrations. Within the aqueous medium, the twelve
Наносистеми, наноматеріали, нанотехнології
Nanosystems, Nanomaterials, Nanotechnologies
2014, т. 12, № 4, сс. 651–664
2014 ІМÔ (Інститут металофізики
ім. Г. В. Курдюмова НАН України)
Надруковано в Україні.
Ôотокопіювання дозволено
тільки відповідно до ліцензії
652 М. А. ЗАБОЛОТНИЙ, Н. А. ПОЛУЯН, Г. І. ДОВБЕШКО та ін.
conformations of -Coniceine form the three conformers.
В работе обосновано использование модели для описания характеристик
алкалоидов Кониума. Критерием адекватности модели была минимиза-
ция среднеквадратичной разницы между рассчитанными и измеренными
ИК-спектрами поглощения Кониума в водном растворе. Исследовано
влияние растворителя на конформационные, энергетические и колеба-
тельные параметры алкалоидов Кониума с целью определения возможно-
сти изменения их биологической активности. Установлено, что алкалоид
-коницеина в вакууме имеет шесть устойчивых конформаций, а водной
среде — двенадцать. Показано, что пять конформаций -коницеина в ва-
кууме составляют один конформер, так как разница их энергий имеет по-
рядок энергии тепловых колебаний. В водной среде 12 конформаций -
коницеина формируют три конформера.
Ключові слова: онкологія, Коніум, конформація, конформер,-коніцеїн,
ІЧ-спектр.
(Отримано 12 травня 2014 р.)
1. ВСТУП
Незважаючи на стрімкий розвиток молекулярної біології та хімії,
що забезпечують швидке використання синтезованих de novo пре-
паратів, рослини залишаються традиційним і багатим джерелом
фармакологічно активних речовин. Так, майже половина сучасних
лікарських засобів, що використовуються в медицині, отримана з
рослинних екстрактів [1, 2].
Сказане повною мірою відноситься і до протипухлинних препара-
тів. До переліку ефективних протипухлинних препаратів рослинно-
го походження відносяться вінкристин, вінбластин, етопозид, тени-
позид, таксол, таксотер, топотекан, іринотекан та ін. Основними бі-
ологічно активними аґентами рослин, що використовуються в ме-
дицині для лікування злоякісних новоутворень, є алкалоїди, які
проявляють виражену цитостатичну дію на пухлинні клітини.
Досвід застосування протипухлинної хіміотерапії показав обме-
женість її можливостей і низьку ефективність при лікуванні місцево
поширених і десименованих форм злоякісних новоутворень. У
зв’язку з цим створення ефективних і малотоксичних протипух-
линних препаратів є одним з найактуальніших завдань сучасної он-
кології, а модифікація фармакологічних властивостей вже відомих
протипухлинних аґентів, спрямована на підвищення ефективности
та/або зниження токсичности, розглядається як перспективний на-
прям на шляху розробки ефективних протипухлинних препаратів.
В основі подібної модифікації протипухлинних препаратів в лі-
тературі пропонується використовувати зміну структури і власти-
ВПЛИВ ОТОЧЕННЯ НА ВЛАСТИВОСТІ АЛКАЛОЇДІВ ПРЕПАРАТУ КОНІУМ 653
востей молекул активного інґредієнта за рахунок утворення ком-
плексів з наноструктурних складових допанта [3, 4]. Такий підхід
передбачає необхідність певної обережности, тому що можливий
неконтрольований фазовий склад препарату. Досить розповсюдже-
ним є шлях використання протипухлинних препаратів за викорис-
тання вуглецевих наноструктур [3, 5]. У цьому випадку додаткову
пересторогу має викликати можлива токсичність вуглецевих нано-
структур, яка згідно з опублікованими даними може підсилювати-
ся після їх модифікації [6, 7]. Представляє інтерес розглянути мо-
жливість [8] модифікації конформаційних характеристик молекул
протипухлинних препаратів і обумовленої цим їх реакційної акти-
вности за рахунок зміни властивостей їх безпосереднього оточення
(розчинника). Особливо перспективним видається визначення мо-
жливости проведення модифікації протипухлинних препаратів за
рахунок оптимізації властивостей використаного розчинника без
зміни його хімічного складу. Прикладний інтерес до таких дослі-
джень обумовлений можливістю використання енергообміну між
розчинником і молекулами протипухлинних препаратів при попе-
редньому переведенні розчинника в метастабільний стан (напри-
клад, за рахунок радіаційного опромінення) як фактора, що моди-
фікує препарат. Перспективними кандидатами для створення но-
вих ефективних протипухлинних препаратів є піперидинові алка-
лоїди, які виявляють виражену цитостатичну дію на пухлинні клі-
тини. До них відносяться нейротоксини, представником яких є ал-
калоїди Коніуму, що мають високу протипухлинну активність [9].
Метою цієї роботи було визначення оптимальної числової моделі
для опису характеристик алкалоїдів Коніуму, встановлення впливу
розчинника на конформаційні, енергетичні та коливні параметри
алкалоїдів Коніуму з метою визначення можливости зміни їх біоло-
гічної активности.
Препарат Коніум виготовляється з екстракту болиголова Conium
malculatum (болиголов) і містить 5 основних алкалоїдів: коніїн
C8H17N, -коніцеїн C8H15N, N-метилконіїн C9H19N-1, конгідрин
C8H17NО, псевдоконгідрин C8H17NО. В основі механізму дії цього
препарату лежить цитостатичний ефект, зумовлений здатністю
препарату блокувати мітоз клітин на стадії метафази. Але для Коні-
уму характерним є сильний пригнічувальний вплив на лейкопоез і
тромбоцитопоез, що спричиняє важкі ускладнення з боку паренхі-
матозних органів, шлунково-кишкового тракту і нервової системи.
2. МАТЕРІАЛИ І МЕТОДИ
Аналіз характеристик молекул алкалоїдів проводили за допомогою
чисельного моделювання та аналізу спектрів поглинання в ІЧ-
області. При експериментальних дослідженнях використовувався
654 М. А. ЗАБОЛОТНИЙ, Н. А. ПОЛУЯН, Г. І. ДОВБЕШКО та ін.
препарат водного розчину Коніуму (Conium malculatum D3 вироб-
ництва фірми Weleda, Німеччина).
Вибір препаратів фірми Weleda обумовлювався стабільністю їх
ІК спектрів при заміні зразків. Для реєстрації спектрів Коніуму бу-
ло приготовлено таблетки в KBr. ІЧ-спектри були зареєстровані на
ІЧ-Ôур’є-спектрометрі Bruker IFS 66 (Німеччина) в геометрії на
пропускання при відносній вологості 65%. Точність визначення
хвильового числа становила 0,01 см
1, точність виміру поглинання
0,1%. Спектри були переведені в поглинання, після чого була про-
ведена корекція базової лінії. Реєстрація та обробка спектрів про-
водилася за допомогою програми OPUS 5.5.
Чисельний аналіз властивостей алкалоїдів Коніуму у вакуумі
проводився за допомогою програми Gaussian 03, методом функціо-
нала густини з гібридним функціоналом Becke 3 Lee Yang Parr
(B3LYP) з базисом 6-31G(d) Модельне дослідження алкалоїдів Ко-
ніуму у водному середовищі виконувалося за допомогою програми
Gaussian 09W методом Гартрі–Ôока з використанням базисів STO-
3G, 6-31G, 6-31G*. Визначення найбільш адекватного для аналізу
базису проводилося при використанні мінімізації середньоквадра-
тичної різниці між виміряними і розрахованими ІК-спектрами в
діапазоні [7000 см
1, 400 см
1] (оптимізація розрахунків спектрів).
Мінімальне значення середньоквадратичної різниці в останньо-
му випадку досягалося при використанні базису 6-31G, який піз-
ніше застосовувався при визначенні конформаційних, енергетич-
них і електрофізичних характеристик молекул алкалоїдів. Відзна-
чимо, що розрахунки при використанні базисів 6-31G, 6-31G*
роз-
поділу електронної густини в молекулах алкалоїдів дають близькі
результати. Ефекти сольватації враховувалися за допомогою моделі
реактивного поля SСI-РСМ. У цій моделі молекула розчиненої ре-
човини знаходиться в порожнині, поверхня якої задається сукупні-
стю сфер, центри яких знаходяться на атомах молекул розчиненої
речовини, а радіуси визначаються Ван дер Ваальсовими атомними
радіусами. Особливістю цієї моделі [10] реактивного поля є враху-
вання самоузгодженого взаємовпливу форми порожнини й елект-
ронної густини.
3. ЕКСПЕРИМЕНТ ТА ОБҐРУНТУВАННЯ МЕТОДУ
РОЗРАХУНКІВ
Однією з проблем, що ускладнює теоретичний аналіз конформацій-
ного стану молекул алкалоїдів Коніуму є невизначеність у виборі
методу розрахунку з використанням пакету Gaussian. Відомо, що
може реалізуватися [11] сильний вплив вибору методу розрахунку
на значення розподілу електронної густини на атомах органічних
молекул. Тому критерієм для вибору методу розрахунку ми вико-
ВПЛИВ ОТОЧЕННЯ НА ВЛАСТИВОСТІ АЛКАЛОЇДІВ ПРЕПАРАТУ КОНІУМ 655
ристовували найменше значення середньоквадратичної різниці
між розрахунковим і виміряним спектрами поглинання в ІЧ-
області. На рисунку 1 показано результати досліджень поглинання
(A) від енергії коливань в () обернених сантиметрах. Спочатку було
встановлено, що методи Гартрі–Ôока та матриці густини дають
практично однакові ІЧ-спектри алкалоїдів, що ілюструє рис. 1.
Значно сильніше спектри залежать від характеристик середови-
ща. Цей висновок ілюструє рис. 2.
Використовуючи метод Гартрі–Ôока і враховуючи поляризацій-
ний вплив водного середовища, цим же методом було розраховано
ІЧ-спектри поглинання інших алкалоїдів Коніуму (рис. 3, а–г). На
Рис. 2. Розраховані ІЧ-спектри молекул -коніцеїну у вакуумі (суцільна
лінія) і водному середовищі (пунктирна).
Рис. 1. Порівняння результатів розрахунку спектрів ІЧ-поглинання -
коніцеїну у воді з використанням методів Гартрі–Ôока (пунктирна крива)
і функціонала густини (суцільна крива).
656 М. А. ЗАБОЛОТНИЙ, Н. А. ПОЛУЯН, Г. І. ДОВБЕШКО та ін.
цих же графіках показано спектри алкалоїдів, визначених у ваку-
умі.
Надалі робиться припущення, що внесок окремих алкалоїдів в
спектр Коніуму є адитивним, і що у формуванні виміряного спект-
ру Коніуму домінувальним є внесок алкалоїдів, молекули яких
знаходяться в стані з найменшою енергією. Тоді, при врахуванні
розрахунків, наведених на рис. 2 і 3, одержуємо розрахунковий
спектр Коніуму, наведений на рис. 4.
Ми можемо бачити, що спів падіння між розрахованими і експе-
риментально визначеними спектрами поглинання Коніуму в ІЧ-
області є досить хорошим. Це говорить про те, що обраний метод
розрахунку підходить для аналізу спектрів Коніуму і визначення
властивостей його окремих алкалоїдів. На рисунку 5 наведено спе-
ктральну залежність різниці поглинання () Коніуму в ІЧ-ділянці
спектру, розраховану при використанні базисів 6-31G*
і 6-31G. З
наведеної залежности видно, що розраховані спектри поглинання
алкалоїдів Коніуму слабко залежать від використаного базису. Це
положення корелює з аналогічними висновками [11], зробленими
а б
в г
Рис. 3. Спектри поглинання алкалоїдів Коніуму в ІЧ-ділянці спектру (пу-
нктирна крива — в воді, суцільна крива — в вакуумі): а — конгідрин, б —
псевдоконгідрин, в — коніїн, г — N-метилконіїн.
ВПЛИВ ОТОЧЕННЯ НА ВЛАСТИВОСТІ АЛКАЛОЇДІВ ПРЕПАРАТУ КОНІУМ 657
при комп’ютерному дослідженні розподілу зарядів атомів ДНК-
інтеркалювальних ароматичних молекул.
4. РЕЗУЛЬТАТИ
Наведені нижче графіки були одержані при використанні обґрун-
тованого таким чином методу розрахунку. З них випливає, що ма-
ють місце істотні зміни спектрів поглинання молекул алкалоїдів
Коніуму в ІЧ-діапазоні при переході від вакууму до водного середо-
вища. Це може бути обумовлено тим, що зміна молекулярного ото-
чення спричиняє перерозподіл сил, які визначають конфіґураційні
Рис. 4. Виміряні (1) та розраховані у воді (2) ІЧ-спектри Коніуму.
Рис. 5. Різниця інтенсивности поглинання () водного розчину алкалоїдів
Коніуму в ІЧ-діапазоні, розрахованого при використанні базисів 6-31G*
і
6-31G.
658 М. А. ЗАБОЛОТНИЙ, Н. А. ПОЛУЯН, Г. І. ДОВБЕШКО та ін.
та коливні характеристики алкалоїдів.
ТАБЛИЦЯ 1. Значення енергій характерних частот поглинання (см
1) ал-
калоїдів у вакуумі та воді.
Тип коливання
Енергія (см
1)
поглинання у вакуумі
Енергія (см
1)
поглинання у воді
Конгідрин
Маятник О–Н 221,63 324,43
Маятник N–H 806,35 764,69
Валентні С–Н 3087,72 3082,96
Валентні С–Н 3096,54 3094,61
Валентні асиметричні С–Н 3231,86 3229,34
Валентні асиметричні С–Н 3269,42 3264,55
Валентні О–Н 4050,94 4003,53
Валентні N–H 3822,19 3802,34
Коніцеїн
вакуум вода
Асим. маятникові 265,49 263,18
Асим. віяльні 1280,73 1281,58
CN 1921,05 1906,61
Асим. валентні 3175,43 3184,18
Асим. валентні 3236,99 3237,42
Коніїн
вакуум вода
Асим. маятникові 484,67 488,97
Асим. маятникові 530,89 531,47
Асим. маятникові 612,57 626,46
Маятник N–H 717,32 761,58
Асим. крутил. C–N 1255,79 1242,82
Асим. крутил. C–N 1507,36 1500,90
Асим. валентні 304831 3061,8
Асим. валентні 3083,35 3094,91
Сим. валентні 3182,53 3179,39
N-метилконіїн
вакуум вода
Асим. маятникові 318,78 323,96
Локалізовані маятникові 1150,8 1146,37
Локалізовані маятникові 1237,86 1230,83
Валентні C–H 3044,62 3055,94
Валентні C–H 3269,28 3078,52
Валентні C–H 3105,73 3114,58
ВПЛИВ ОТОЧЕННЯ НА ВЛАСТИВОСТІ АЛКАЛОЇДІВ ПРЕПАРАТУ КОНІУМ 659
Зокрема, наведені дані інформують про різноспрямоване змі-
щення смуг ІЧ-поглинання молекул Коніуму у водному середовищі
по відношенню до вакууму. Так, у молекули коніцеїну при такому
переході відбувається зміщення ліній 1683 см
11705 см
1
і 2958
см
12920 см
1. Для молекул конгідрину характерні зсуви 1318
см
11368 см
1
і 3616 см
13582 см
1.
Як показують розрахунки, лінії поглинання конгідрину (рис. 3,
а) у воді в високочастотній області спектру пов’язані з коливаннями
атомів водню вздовж CH-зв’язку. У низькочастотній області спект-
рів проявляються коливання атомів C, які мають колективний ха-
рактер, а також коливання H зі зміною напрямку зв’язку СН. У
спектрі -коніцеїну присутня чітко виражена лінія 1702,41 см
1,
яка відповідає коливанням подвійного зв’язку CN; в спектрах чо-
тирьох інших алкалоїдів подібна лінія відсутня. У спектрі коніїну
(рис. 3, в) лінія 680,017 см
1
відповідає коливанню атомів C і чітко
вираженому коливанню атому H навколо атому N.
Подібні піки, але значно вищої інтенсивности поглинання, при-
сутні також в спектрах конгідрину (289,68 см
1
навколо атому кис-
ню, 719,989 см
1
навколо азоту) (рис. 3, a) та псевдоконгідрину
(567,54 см
1
навколо атому кисню, 247,96 см
1
— кисню) (рис. 3, б).
Більш детальну інформацію про значення частот поглинання та
елементи молекул, що їх обумовлюють, наведено в табл. 1.
Було визначено стійкі конформаційні стани молекули -
коніцеїну у вакуумі та воді. Вибір -коніцеїну було обумовлено ная-
вністю подвійного зв’язку, що надає йому більше можливостей для
створення стійких комплексів. Результати розрахунків наведено в
табл. 2.
З високою ймовірністю можна вважати, що значення дипольного
моменту і максимальні лінійні розміри молекули обумовлені різ-
ними факторами — обрахований коефіцієнт кореляції ранґів (Спі-
рмена) двох останніх стовпчиків табл. 2 дорівнює 0,06.
Відмітимо, що співставлення теоретичного аналізу ІЧ-спектрів
ТАБЛИЦЯ 2. Характеристики молекули -коніцеїну в вакуумі в стійких
конформаційних станах. Значення енергії молекули в конформації № і
позначалося Ei.
№ EE1, еВ Дипольний момент (дБ) Максимальні лінійні розміри, Å
1 0 1,77 8,37
2 0,034 1,78 8,30
3 0,022 1,84 7,55
4 0,028 1,88 7,61
6 0,134 1,92 8,25
7 0,054 1,79 7,25
660 М. А. ЗАБОЛОТНИЙ, Н. А. ПОЛУЯН, Г. І. ДОВБЕШКО та ін.
алкалоїдів з результатами експериментів ускладнює відсутність
інформації про конформаційний стан їхніх молекул. Адже відомо,
що структура спектру поглинання алкалоїдів Коніуму в ІЧ-області
суттєво змінюється при конформаційних перебудовах молекул [3,
4]. Це твердження ілюструє рис. 6, де наведено розраховані спектри
поглинання -коніцеїну в двох різних конформаційних станах в ва-
куумі. Тут наведено розраховані спектри поглинання молекул -
коніцеїну у вакуумі, що знаходяться в конформаційних станах 1 і 3
згідно з класифікацією табл. 2.
Молекула -коніцеїну в конформаційному стані 1 має найменше
значення енергії основного стану (Е1) — 368,63752 Гартрі — у порі-
внянні з іншими конформаціями.
Аналогічним чином було визначено стійкі конформаційні стани
алкалоїдів, що знаходяться у водному розчині. Результати розра-
хунків ілюструє рис. 7 на прикладі -коніцеїну. (Вибір як і раніше
обумовлено наявністю подвійного зв’язку.)
Вплив процесів поляризації водного оточення молекул і обумов-
лена цим зміна розподілу електронних густин в молекулі -
коніцеїну приводить до зміни кількости її стійких конформаційних
станів (а також їх енергетичних та оптичних характеристик). Дані
розрахунків наведено в табл. 3.
В якості характеристик конформаційних станів молекули -
коніцеїну було вибрано дипольний момент молекули та її максима-
льні лінійні розміри (відстань між двома найбільш віддаленими
атомами, що входять до складу молекули певної конформації). Ну-
мерація (i) конформацій молекули -коніцеїну проводилася згідно
зі схемами на рис. 6. Значення енергії молекули в конформації № і
Рис. 6. Порівняння розрахованих ІЧ-спектрів конформерів 1 і 3 -
коніцеїну (1 — суцільна лінія, 3 — пунктирна лінія). (Нумерацію конфо-
рмерів 1 і 3 взято відповідно до табл. 2.)
ВПЛИВ ОТОЧЕННЯ НА ВЛАСТИВОСТІ АЛКАЛОЇДІВ ПРЕПАРАТУ КОНІУМ 661
позначалося Ei. Найнижче значення енергії мала молекула -
коніцеїну в стані 3 і 4.
З наведених в табл. 2 даних видно, що 12 приведених конформа-
ційних станів можна умовно згрупувати в три конформери: до
складу першого входять молекули в станах 1–6 та 11, до другого —
7–10 і третього — 12. Різниця енергій між цими конформерами іс-
тотно перевищує kBT (kB — Больцманнова стала, Т — температура
середовища), що виключає можливість спонтанних переходів між
1 2 3
4 5 6
7 8 9
10 11 12
Рис. 7. Вигляд стійких конформаційних форм молекули -коніцеїну, що
знаходиться в водному середовищі.
662 М. А. ЗАБОЛОТНИЙ, Н. А. ПОЛУЯН, Г. І. ДОВБЕШКО та ін.
ними.
Проводячи аналіз аналогічним чином даних, одержаних при ро-
зрахунку характеристик молекул -коніцеїну у вакуумі у шістьох
стійких конформаційних станах, одержуємо два конформери —
один є мультиконформаційним, що налічує 5 конформацій, а дру-
гий, що відповідає більш високоенергетичному стану, — монокон-
формаційний. Ширина енергетичної щілини між рівнями двох
конформерів з найменшими енергіями приблизно у два рази мен-
ша, ніж у водному середовищі, що обумовлюється впливом поляри-
заційних ефектів. З цього випливає, що відносний розподіл між
конформерами алкалоїдів Коніуму може істотно залежати від влас-
тивостей розчинника, що може впливати на його активність.
5. ВИСНОВКИ
Головні висновки цієї роботи відносяться до класу алкалоїдів, що
входять до складу Коніуму (коніїну, -коніцеїну, N-метилконіїну,
конгідрину, псевдоконгідрину) і полягають у наступному.
1. Розраховані за допомогою програми Gaussian 09W спектри по-
глинання в ІЧ-області, дані конформаційних станів і значення ди-
польних моментів алкалоїдів коніїну, -коніцеїну, N-метилконіїну,
конгідрину, псевдоконгідрину практично збігаються при викорис-
танні методів Гартрі–Ôока і функціонала густини і базису 6-31G
(або його модифікацій). Використання програми Gaussian 09W, ме-
тоду Гартрі–Ôока або функціонала густини і базису 6-31G (або його
ТАБЛИЦЯ 3. Характеристики молекули -коніцеїну у водному розчині в
стійких конформаційних станах.
№ і EіE4, еВ
Число
комплексних частот
Дипольний
момент
Максимальні
лінійні розміри, Å
1 0,01 0 3,06 7,19
2 0,02 0 3,06 7,23
3 0 0 3,06 8,25
4 0 0 3,02 8,28
5 0,06 0 2,89 7,22
6 0,03 0 2,98 7,46
7 0,17 0 3,31 6,92
8 0,17 0 3,31 7,48
9 0,15 0 3,30 8,43
10 0,15 0 3,28 7,7
11 0,03 0 2,98 7,46
12 0,23 0 3,16 7,5
ВПЛИВ ОТОЧЕННЯ НА ВЛАСТИВОСТІ АЛКАЛОЇДІВ ПРЕПАРАТУ КОНІУМ 663
модифікацій) уможливлює якісно правильно описати особливості
поведінки алкалоїдів Коніуму в ІЧ-області.
2. Спектри поглинання в ІЧ-області, конформаційні стани і ди-
польні моменти алкалоїдів коніїну, -коніцеїну, N-метилконіїну,
конгідрину, псевдоконгідрину істотно відмінні у вакуумному та во-
дному середовищах.
3. Алкалоїд -коніцеїн у вакуумі має шість стійких конформацій,
а водному середовищі — дванадцять. П’ять конформацій (з шіс-
тьох) у вакуумі можна розглядати як один конформер, оскільки рі-
зниці їх енергій є одного порядку з енергією теплових коливань. У
водному середовищі 12 конформацій -коніцеїну формують три
конформери. Різниця енергій конформерів істотно перевищує енер-
гією теплових коливань.
4. Дипольний момент молекули -коніцеїну в стійких конформа-
ціях у водному середовищі в 2,5–3 рази перевищує значення дипо-
льних моментів стійких конформаційних станів у вакуумі, що мо-
же свідчити про полегшення комплексоутворення за його участю у
воді.
5. Конформаційні характеристики (а отже, біологічну актив-
ність) молекул коніїну, -коніцеїну, N-метилконіїну, конгідрину,
псевдоконгідрину в розчині можна змінювати варіюванням пара-
метрів розчинника.
ЦИТОВАНА ЛІТЕРАТУРА
1. I. Ernberg, Experimental Oncology, 35, No. 2: 128 (2013).
2. Е. С. Северин, А. В. Родина, Успехи биол. химии, 46: 43 (2006).
3. M. A. Zabolotnyi, A. I. Momot, G. I. Dovbeshko, E. P. Gnatyuk, G. I. Solyanyk,
O. P. Dmytrenko, and N. P. Kulish, Ukr. J. Phys., 57, No. 7: 1739 (2012).
4. М. А. Заболотный, А. И. Момот, Г. И. Довбешко, Е. П. Гнатюк,
Г. И. Соляник, Л. Н. Киркилевская, О. П. Дмитренко, Н. П. Кулиш,
Е. В. Ôузик, М. О. Кузьменко, Наносистеми, наноматеріали,
нанотехнології, 10, № 3: 553 (2012).
5. S. V. Prylutska, А. P. Burlaka, Yu. I. Prylutskyy, U. Ritter, and P. Scharf,
Біотехнологія, 4, № 6: 82 (2011).
6. Medicinal Chemistry and Pharmacological Potential of Fullerenes and Carbon
Nanotubes (Eds. F. Cataldo and T. da Ros) (Philadelphia: Springer: 2011).
7. G. L.Baker, А. Gupta, and M. L. Clark, Toxicol. Sci., 101, No. 1: 122 (2008).
8. В. В. Туров, В. Ô. Чехун, В. М. Гунько, В. Н. Барвинченко, С. В. Чехун,
А. В. Туров, Хімія, фізика та технологія поверхні, 1, № 4: 465 (2010).
9. Н. А. Назаренко, Э. В. Рехачева, Н. В. Соловьева, Э. В. Карпова, Патент
№ 94042544/14 (20.09.1996).
10. П. В. Серба, С. П. Мирошниченко, Ю. Ô. Блинов, Квантово-химические
расчёты в программе GAUSSIAN: пособие по курсу «Физика
низкоразмерных систем» (Таганрог: 2012), c. 103.
11. В. В. Костюков, Н. М. Хомутова, Вісник СевНТУ. Серія: Фізика біологічних
систем і молекул, 113: 46 (2011).
664 М. А. ЗАБОЛОТНИЙ, Н. А. ПОЛУЯН, Г. І. ДОВБЕШКО та ін.
REFERENCES
1. I. Ernberg, Experimental Oncology, 35, No. 2: 128 (2013).
2. E. S. Severin and A. V. Rodina, Uspekhi Biol. Khimii, 46: 43 (2006)
(in Russian).
3. M. A. Zabolotnyi, A. I. Momot, G. I. Dovbeshko, E. P. Gnatyuk, G. I. Solyanyk,
O. P. Dmytrenko, and N. P. Kulish, Ukr. J. Phys., 57, No. 7: 1739 (2012).
4. M. A. Zabolotnyy, A. I. Momot, G. I. Dovbeshko, E. P. Gnatyuk, G. I. Solyanik,
L. N. Kirkilevska, O. P. Dmytrenko, M. P. Kulish, K. V. Fuzik, and
M. O. Kuz’menko, Nanosistemi, Nanomateriali, Nanotehnologii, 10, No. 3: 553
(2012) (in Russian).
5. S. V. Prylutska, А. P. Burlaka, Yu. I. Prylutskyy, U. Ritter, and P. Scharf,
Biotekhnologiya, 4, No. 6: 82 (2011).
6. Medicinal Chemistry and Pharmacological Potential of Fullerenes and Carbon
Nanotubes (Eds. F. Cataldo and T. da Ros) (Philadelphia: Springer: 2011).
7. G. L.Baker, А. Gupta, and M. L. Clark, Toxicol. Sci., 101, No. 1: 122 (2008).
8. V. V. Turov, V. F. Chekhun, V. M. Hunko, V. N. Barvynchenko, S. V. Chekhun,
and A. V. Turov, Khimiia, Fizyka ta Tekhnologiya Poverkhni, 1, No. 4: 465
(2010) (in Ukrainian).
9. N. A. Nazarenko, Eh. V. Rekhacheva, N. V. Solov’yova, and Eh. V. Karpova,
Patent No. 94042544/14 (20.09.1996) (in Russian).
10. P. V. Serba, S. P. Miroshnichenko, and Yu. F. Blinov, Kvantovo-Khimicheskie
Rashchyoty v Programme GAUSSIAN: Posobie po Kursu ‘Fizika
Nizkorazmernykh Sistem’ (Taganrog: 2012), p. 103 (in Russian).
11. V. V. Kostyukov and N. M. Khomutova, Visnyk SevNTU. Seriya: Fizyka
Biologichnykh System i Molekul, 113: 46 (2011).
|
| id | nasplib_isofts_kiev_ua-123456789-140648 |
| institution | Digital Library of Periodicals of National Academy of Sciences of Ukraine |
| issn | 1816-5230 |
| language | Ukrainian |
| last_indexed | 2025-12-07T18:50:33Z |
| publishDate | 2014 |
| publisher | Інститут металофізики ім. Г.В. Курдюмова НАН України |
| record_format | dspace |
| spelling | Заболотний, М.А. Полуян, Н.А. Довбешко, Г.І. Кондрацький, Ю.М. Куліш, М.П. Момот, А.І. Дмитренко, О.П. 2018-07-13T08:30:45Z 2018-07-13T08:30:45Z 2014 Вплив молекулярного оточення на властивості алкалоїдів протипухлинного препарату Коніум / М.А. Заболотний, Н.А. Полуян, Г.І. Довбешко, Ю.М. Кондрацький, М.П. Куліш, А.І. Момот, О.П. Дмитренко // Наносистеми, наноматеріали, нанотехнології: Зб. наук. пр. — К.: РВВ ІМФ, 2014. — Т. 12, № 4. — С. 651-664. — Бібліогр.: 11 назв. — укр. 1816-5230 PACS: 81.16.Fg, 87.15.ag, 87.15.hp, 87.15.nr, 87.19.xj, 87.64.Aa, 87.64.km https://nasplib.isofts.kiev.ua/handle/123456789/140648 В роботі обґрунтовано використання моделі для опису характеристик алкалоїдів Коніуму. Критерієм адекватности моделі була мінімізація середньоквадратичної різниці між розрахованими і виміряними ІЧ-спектрами поглинання Коніуму у водному розчині. Досліджено вплив розчинника на конформаційні, енергетичні та коливні параметри алкалоїдів Коніуму з метою визначення можливости зміни їх біологічної активности. Встановлено, що алкалоїд γ-коніцеїну у вакуумі має шість стійких конформацій, а водному середовищі — дванадцять. Показано, що п’ять конформацій γ-коніцеїну у вакуумі складають один конформер, тому що різниці їхніх енергій є порядку енергії теплових коливань. У водному середовищі 12 конформацій γ-коніцеїну формують три конформери. В работе обосновано использование модели для описания характеристик алкалоидов Кониума. Критерием адекватности модели была минимизация среднеквадратичной разницы между рассчитанными и измеренными ИК-спектрами поглощения Кониума в водном растворе. Исследовано влияние растворителя на конформационные, энергетические и колебательные параметры алкалоидов Кониума с целью определения возможности изменения их биологической активности. Установлено, что алкалоид γ-коницеина в вакууме имеет шесть устойчивых конформаций, а водной среде — двенадцать. Показано, что пять конформаций γ-коницеина в вакууме составляют один конформер, так как разница их энергий имеет порядок энергии тепловых колебаний. В водной среде 12 конформаций γ-коницеина формируют три конформера. Use of the model for description of the characteristics of the Conium alkaloids is substantiated. Criterion for the adequacy of the model consists of the minimization of the root-mean-square difference between the calculated and measured IR absorption spectra of the aqueous–Conium solution. Influence of the solvent on the conformational, energy, and vibrational parameters of the Conium alkaloids is investigated to reveal the possibility of changing their biological activity. As revealed, the γ-Coniceine alkaloid in a vacuum has six stable conformations, and in the aqueous medium, it has twelve stable conformations. As shown, the five conformations of γ-Coniceine in a vacuum constitute one conformer, since difference of their energies is of the order of the energy of thermal vibrations. Within the aqueous medium, the twelve conformations of γ-Coniceine form the three conformers. uk Інститут металофізики ім. Г.В. Курдюмова НАН України Наносистеми, наноматеріали, нанотехнології Вплив молекулярного оточення на властивості алкалоїдів протипухлинного препарату Коніум Article published earlier |
| spellingShingle | Вплив молекулярного оточення на властивості алкалоїдів протипухлинного препарату Коніум Заболотний, М.А. Полуян, Н.А. Довбешко, Г.І. Кондрацький, Ю.М. Куліш, М.П. Момот, А.І. Дмитренко, О.П. |
| title | Вплив молекулярного оточення на властивості алкалоїдів протипухлинного препарату Коніум |
| title_full | Вплив молекулярного оточення на властивості алкалоїдів протипухлинного препарату Коніум |
| title_fullStr | Вплив молекулярного оточення на властивості алкалоїдів протипухлинного препарату Коніум |
| title_full_unstemmed | Вплив молекулярного оточення на властивості алкалоїдів протипухлинного препарату Коніум |
| title_short | Вплив молекулярного оточення на властивості алкалоїдів протипухлинного препарату Коніум |
| title_sort | вплив молекулярного оточення на властивості алкалоїдів протипухлинного препарату коніум |
| url | https://nasplib.isofts.kiev.ua/handle/123456789/140648 |
| work_keys_str_mv | AT zabolotniima vplivmolekulârnogootočennânavlastivostíalkaloídívprotipuhlinnogopreparatukoníum AT poluânna vplivmolekulârnogootočennânavlastivostíalkaloídívprotipuhlinnogopreparatukoníum AT dovbeškogí vplivmolekulârnogootočennânavlastivostíalkaloídívprotipuhlinnogopreparatukoníum AT kondracʹkiiûm vplivmolekulârnogootočennânavlastivostíalkaloídívprotipuhlinnogopreparatukoníum AT kulíšmp vplivmolekulârnogootočennânavlastivostíalkaloídívprotipuhlinnogopreparatukoníum AT momotaí vplivmolekulârnogootočennânavlastivostíalkaloídívprotipuhlinnogopreparatukoníum AT dmitrenkoop vplivmolekulârnogootočennânavlastivostíalkaloídívprotipuhlinnogopreparatukoníum |