Молекулярне профілювання пухлин передміхурової залози

Молекулярне профілювання пухлин передміхурової залози

Встановлено рівень відносної експресії 56 генів у аденокарциномах передміхурової залози (Т), парних умовних нормах (N) та аденомах (А). Знайдено 30 генів, що мають диференційну експресію у Т в порівнянні з А. Серед них гени, що пов’язані з раком передміхурової залози та простат-специфічні — AR, KRT...

Full description

Saved in:
Bibliographic Details
Date:2018
Main Authors: Геращенко, Г.В., Риндич, А.В., Кашуба, В.І.
Format: Article
Language:Ukrainian
Published: Видавничий дім "Академперіодика" НАН України 2018
Series:Доповіді НАН України
Subjects:
Біологія
Online Access:https://nasplib.isofts.kiev.ua/handle/123456789/141185
Tags: Add Tag
No Tags, Be the first to tag this record!
Journal Title:Digital Library of Periodicals of National Academy of Sciences of Ukraine
Cite this:Молекулярне профілювання пухлин передміхурової залози / Г.В. Геращенко, А.В. Риндич, В.І. Кашуба // Доповіді Національної академії наук України. — 2018. — № 6. — С. 113-119. — Бібліогр.: 10 назв. — укр.

Institution

Digital Library of Periodicals of National Academy of Sciences of Ukraine
id nasplib_isofts_kiev_ua-123456789-141185
record_format dspace
spelling nasplib_isofts_kiev_ua-123456789-1411852025-02-09T17:04:59Z Молекулярне профілювання пухлин передміхурової залози Молекулярное профилирование опухолей предстательной железы Molecular profiling of prostate tumors Геращенко, Г.В. Риндич, А.В. Кашуба, В.І. Біологія Встановлено рівень відносної експресії 56 генів у аденокарциномах передміхурової залози (Т), парних умовних нормах (N) та аденомах (А). Знайдено 30 генів, що мають диференційну експресію у Т в порівнянні з А. Серед них гени, що пов’язані з раком передміхурової залози та простат-специфічні — AR, KRT18, MMP9, PTEN, TMPRSS2:ERG, VIM, ESR1, GCR, PDL1, PRLR, SRD5A2, VDR, три гени довгих некодуючих РНК — PCA3, SCHLAP1, HOTAIR, ряд генів, що характеризують стан мікрооточення пухлин (фібробласти, лімфоцити, макрофаги) — THY1, CXCL12, CXCL14, CTGF, HIF1A, FAP, IFNB1, CTLA4, IL1RL1, IL1R1, CD163, CCR4, CCL17, CCL22, NOS2A. 29 генів з 56 досліджених мають значущі кореляції відносної експресії у Т з клінічними та патологічними характеристиками пухлин (ступінь Глісона, стадія, рівень простат-специфічних антигенів, вік). Отримані результати є основою для розробки набору молекулярного профілювання пухлин пе редміхурової залози. Установлен уровень относительной экспрессии 56 генов в аденокарциномах простаты (Т), парных условных нормах (N) и аденомах (А). Найдено 30 генов, имеющих дифференциальную экспрессию в Т по сравнению с А. Среди них гены, связанные с раком простаты и простат-специфические — AR, KRT18, MMP9, PTEN, TMPRSS2: ERG, VIM, ESR1, GCR, PDL1, PRLR, SRD5A2, VDR, три гена длинных некодирующих РНК — PCA3, SCHLAP1, HOTAIR, ряд генов, характеризующих состояние микроокружения опухолей (фибробласты, лимфоциты, макрофаги) — THY1, CXCL12, CXCL14, CTGF, HIF1A, FAP, IFNB1, CTLA4, IL1RL1, IL1R1, CD163, CCR4, CCL17, CCL22, NOS2A. 29 генов из 56 исследованных имеют значимые корреляции относительной экспрессии в Т с клиническими и патологическими характеристиками опухолей (степень Глисона, стадия, уровень ПСА, возраст). Полученные результаты являются основой для разработки набора молекулярного профилирования опухолей предстательной железы. We have detected the relative gene expression levels (RE) of 56 genes in prostate adenocarcinomas (T), paired conventionally normal tissues (N), and adenomas (A). We have found 30 differential expressed genes in T compa red with A. Among them, there were cancer-related and prostate specific genes (AR, KRT18, MMP9, PTEN, TMPRSS2: ERG, VIM, ESR1, GCR, PDL1, PRLR, SRD5A2, VDR), 3 genes of lncRNA (PCA3, SCHLAP1, HOTAIR), several genes characterizing the state of a tumor microenvironment (fibroblasts, lymphocytes, macrophages) (THY1, CXCL12, CXCL14, CTGF, HIF1A, FAP, IFNB1, CTLA4, IL1RL1, IL1R1, CD163, CCR4, CCL17, CCL22, NOS2A). It is found that 29 of 56 genes have significant RE correlations in T with clinical and pathological characteristics (Gleason score, stage, PSA level, age). The obtained results are the basis for the prostate tumors molecular profiling. 2018 Article Молекулярне профілювання пухлин передміхурової залози / Г.В. Геращенко, А.В. Риндич, В.І. Кашуба // Доповіді Національної академії наук України. — 2018. — № 6. — С. 113-119. — Бібліогр.: 10 назв. — укр. 1025-6415 DOI: doi.org/10.15407/dopovidi2018.06.113 https://nasplib.isofts.kiev.ua/handle/123456789/141185 577.218+616.65 uk Доповіді НАН України application/pdf Видавничий дім "Академперіодика" НАН України
institution Digital Library of Periodicals of National Academy of Sciences of Ukraine
collection DSpace DC
language Ukrainian
topic Біологія
Біологія
spellingShingle Біологія
Біологія
Геращенко, Г.В.
Риндич, А.В.
Кашуба, В.І.
Молекулярне профілювання пухлин передміхурової залози
Доповіді НАН України
description Встановлено рівень відносної експресії 56 генів у аденокарциномах передміхурової залози (Т), парних умовних нормах (N) та аденомах (А). Знайдено 30 генів, що мають диференційну експресію у Т в порівнянні з А. Серед них гени, що пов’язані з раком передміхурової залози та простат-специфічні — AR, KRT18, MMP9, PTEN, TMPRSS2:ERG, VIM, ESR1, GCR, PDL1, PRLR, SRD5A2, VDR, три гени довгих некодуючих РНК — PCA3, SCHLAP1, HOTAIR, ряд генів, що характеризують стан мікрооточення пухлин (фібробласти, лімфоцити, макрофаги) — THY1, CXCL12, CXCL14, CTGF, HIF1A, FAP, IFNB1, CTLA4, IL1RL1, IL1R1, CD163, CCR4, CCL17, CCL22, NOS2A. 29 генів з 56 досліджених мають значущі кореляції відносної експресії у Т з клінічними та патологічними характеристиками пухлин (ступінь Глісона, стадія, рівень простат-специфічних антигенів, вік). Отримані результати є основою для розробки набору молекулярного профілювання пухлин пе редміхурової залози.
format Article
author Геращенко, Г.В.
Риндич, А.В.
Кашуба, В.І.
author_facet Геращенко, Г.В.
Риндич, А.В.
Кашуба, В.І.
author_sort Геращенко, Г.В.
title Молекулярне профілювання пухлин передміхурової залози
title_short Молекулярне профілювання пухлин передміхурової залози
title_full Молекулярне профілювання пухлин передміхурової залози
title_fullStr Молекулярне профілювання пухлин передміхурової залози
title_full_unstemmed Молекулярне профілювання пухлин передміхурової залози
title_sort молекулярне профілювання пухлин передміхурової залози
publisher Видавничий дім "Академперіодика" НАН України
publishDate 2018
topic_facet Біологія
url https://nasplib.isofts.kiev.ua/handle/123456789/141185
citation_txt Молекулярне профілювання пухлин передміхурової залози / Г.В. Геращенко, А.В. Риндич, В.І. Кашуба // Доповіді Національної академії наук України. — 2018. — № 6. — С. 113-119. — Бібліогр.: 10 назв. — укр.
series Доповіді НАН України
work_keys_str_mv AT geraŝenkogv molekulârneprofílûvannâpuhlinperedmíhurovoízalozi
AT rindičav molekulârneprofílûvannâpuhlinperedmíhurovoízalozi
AT kašubaví molekulârneprofílûvannâpuhlinperedmíhurovoízalozi
AT geraŝenkogv molekulârnoeprofilirovanieopuholejpredstatelʹnojželezy
AT rindičav molekulârnoeprofilirovanieopuholejpredstatelʹnojželezy
AT kašubaví molekulârnoeprofilirovanieopuholejpredstatelʹnojželezy
AT geraŝenkogv molecularprofilingofprostatetumors
AT rindičav molecularprofilingofprostatetumors
AT kašubaví molecularprofilingofprostatetumors
first_indexed 2025-11-28T09:40:52Z
last_indexed 2025-11-28T09:40:52Z
_version_ 1850026637164281856
fulltext 113ISSN 1025­6415. Допов. Нац. акад. наук Укр. 2018. № 6 В останні роки все більше досліджень спрямовано на виявлення особливостей та характе­ ристик пухлин передміхурової залози (ПЗ) як на генетичному, епігенетичному, так і тран­ скриптомному рівнях з використанням сучасних технологій мікрочипів та сиквенування нового покоління [1, 2]. Впровадження цих методів у клінічну практику та діагностику про­ блематичне через високу вартість приладів та реактивів. Крім того, це пов’язано зі складно­ щами обробки результатів як величезних масивів даних. Водночас за допомогою методу ПЛР у реальному часі можна швидко і набагато дешевше вирішити це завдання, що дасть можливість надалі розробити тест­системи для профілювання пухлин. Це допоможе у роз­ критті як механізмів та особливостей канцерогенезу пухлин ПЗ, так і в розумінні перебігу захворювання, уточненні прогнозу та підборі ефективного лікування. Згідно із сучасним уявленням [3, 4], пухлинний процес має певні характеристики, які обумовлені не тільки особливостями пухлинних клітин, а й рядом характеристик орга­ нізму, що відображається на складі мікрооточення пухлин, стані імунної системи та строми органів. Тому для встановлення характеристик конкретної пухлини необхідно врахову­ вати і ці показники. © Г.В. Геращенко, А.В. Риндич, В.І. Кашуба, 2018 doi: https://doi.org/10.15407/dopovidi2018.06.113 УДК 577.218+616.65 Г.В. Геращенко, А.В. Риндич, В.І. Кашуба Інститут молекулярної біології і генетики НАН України, Київ E­mail: g.v.gerashchenko@imbg.org.ua Молекулярне профілювання пухлин передміхурової залози Представлено членом­кореспондентом НАН України А.В. Риндич Встановлено рівень відносної експресії 56 генів у аденокарциномах передміхурової залози (Т), парних умов них нормах (N) та аденомах (А). Знайдено 30 генів, що мають диференційну експресію у Т в порівнян­ ні з А. Серед них гени, що пов’язані з раком передміхурової залози та простат­специфічні — AR, KRT18, MMP9, PTEN, TMPRSS2:ERG, VIM, ESR1, GCR, PDL1, PRLR, SRD5A2, VDR, три гени довгих некодуючих РНК — PCA3, SCHLAP1, HOTAIR, ряд генів, що характеризують стан мікрооточення пухлин (фіброблас­ ти, лімфоцити, макрофаги) — THY1, CXCL12, CXCL14, CTGF, HIF1A, FAP, IFNB1, CTLA4, IL1RL1, IL1R1, CD163, CCR4, CCL17, CCL22, NOS2A. 29 генів з 56 досліджених мають значущі кореляції відносної експресії у Т з клініч ни ми та патологічними характеристиками пухлин (ступінь Глісона, стадія, рівень простат­ специфічних ан ти генів, вік). Отримані результати є основою для розробки набору молекулярного профілю­ вання пухлин пе редміхурової залози. Ключові слова: відносна експресія генів, пухлини передміхурової залози, молекулярні характеристики пухлини, мікрооточення пухлини. 114 ISSN 1025­6415. Dopov. Nac. akad. nauk Ukr. 2018. № 6 Г.В. Геращенко, А.В. Риндич, В.І. Кашуба Таблиця 1. Відмінності ВЕ генів/транскриптів між групами аденокарцином (Т), УНТ (N) та аденом (А) ПЗ № Ген / транскрипт Маркер епі теліальних клітин Маркер раку ПЗ Маркер фіб ро блас тів, клітин імунної системи, запалення Різниця ВЕ між парами T/N, p < 0,05* Різниця ВЕ між групами T/A, p < 0,05** Різниця ВЕ між групами T/N, p < 0,05** 1 AR (1 isof) * p = 0,021 2 CASP3 * 3 CDH1 * 4 CDH2 * * 5 FN1 * * 6 KRT18 * * p < 0,001 p = 0,001 p = 0,018 7 MKI67 * p = 0,017 8 MMP2 * p = 0,011 9 MMP9 * p = 0,014 p = 0,001 10 NKX3­1 * 11 OCLN * 12 PSA * * 13 PTEN * p = 0,015 14 TMPRSS2:ERG * p = 0,003 p = 0,010 15 VIM * * p = 0,009 p = 0,007 16 XIAP * 17 PCA3# * p = 0,001 18 HOTAIR# * p = 0,007 p < 0,001 p = 0,047 19 SCHLAP1# * p = 0,013 20 ESR1 * * p = 0,010 p < 0,001 21 ESR2 * * 22 GCR * p = 0,030 23 INSR A * * 24 INSR B * * p = 0,037 25 IGF1R * 26 IGF1R tr * 27 MSMB * 28 PDL1 * * p = 0,043 & p = 0,016 & 29 PRLR * * p = 0,004 30 PRL * 31 SRD5A1 * 32 SRD5A2 * p < 0,001 33 VDR * p = 0,050 34 THY1 * p = 0,011 35 ACTA2 * 36 CXCL12 * p < 0,001 37 CXCL14 * p = 0,002 p < 0,001 p = 0,025 38 CTGF * p = 0,005 p < 0,001 39 HIF1A * p = 0,008 & 40 S100A4 * 41 FAP * p = 0,021 p = 0,015 42 IFNB1 * p = 0,008 & p = 0,001 & 43 CIAS * 44 CTLA4 * p = 0,016 45 KLRK * 46 IRF1 * 115ISSN 1025­6415. Допов. Нац. акад. наук Укр. 2018. № 6 Молекулярне профілювання пухлин передміхурової залози Таблиця 2. Значущі кореляції за Спірменом (rs) між ВЕ досліджуваних генів у аденокарциномах ПЗ та клініко­патологічними показниками Ген Ступінь Глісона Стадія ПСА, нг/мл Вік Ген Ступінь Глісона Стадія ПСА, нг/мл Вік AR (1isof) 0,109 –0,381 –0,147 –0,154 HIF1A –0,403 –0,538 –0,233 0,204 CDH1 –0,132 –0,385 –0,233 –0,001 S100A4 0,353 0,336 0,141 0,027 NKX3­1 –0,024 –0,353 –0,263 0,085 IFNB 0,401 0,654 0,221 –0,177 XIAP 0,003 –0,352 –0,046 0,154 CTLA4 –0,382 –0,148 –0,117 0,172 ESR2 –0,354 0,142 –0,271 –0,011 IRF1 –0,316 –0,303 –0,417 0,151 INSR A –0,157 –0,478 –0,178 –0,058 IL1RL1 –0,057 0,033 –0,410 0,020 IGF1R –0,146 –0,441 –0,319 –0,004 IL1R1 –0,272 –0,406 –0,321 –0,084 MSMB –0,437 –0,114 –0,315 –0,180 IL2RA –0,449 –0,155 –0,166 0,023 PDL1 –0,503 –0,301 –0,492 0,268 CD68 –0,217 –0,369 –0,097 0,136 PRLR –0,009 –0,326 –0,254 –0,056 CD163 0,224 0,615 0,230 0,193 PRL 0,007 0,437 –0,168 –0,052 CCR4 –0,492 –0,436 –0,214 0,193 SRD5A2 –0,520 –0,395 –0,461 0,032 CCL17 0,437 0,435 0,324 0,092 VDR –0,382 –0,444 –0,409 0,261 CCL22 –0,304 –0,398 –0,174 0,004 THY1 –0,056 0,012 0,225 0,328 NOS2A –0,352 –0,407 –0,169 0,034 CXCL14 0,360 0,181 0,479 0,148 Примітка. p < 0,05 — курсив, p < 0,01 — напівжирний шрифт; при FDR = 0,25. Продовження табл. 1 № Ген / транскрипт Маркер епі теліальних клітин Маркер раку ПЗ Маркер фіб ро блас тів, клітин імунної системи, запалення Різниця ВЕ між парами T/N, p < 0,05* Різниця ВЕ між групами T/A, p < 0,05** Різниця ВЕ між групами T/N, p < 0,05** 47 IL1RL1 * p = 0,051 48 IL1R1 * p = 0,049 p = 0,004 49 IL2RA * 50 HLA G * 51 CD68 * 52 CD163 * p = 0,005 & p = 0,049 & 53 CCR4 * p = 0,002 54 CCL17 * p = 0,015 55 CCL22 * p = 0,038 & 56 NOS2A * p = 0,013 p = 0,05 & p = 0,007 & Примітка. 1—19 — гени, що пов’язані з раком ПЗ та ЕМП; 20—33 — простат­специфічні гени; 34—42 — ге ни, пов’язані з експресією фібробластів та пухлино­асоційованих фібробластів; 43—50 — гени, пов’язані із запа­ ленням, лімфоцитами; 51—56 — гени, пов’язані з макрофагами та пухлино­асоційованими макрофагами. * Парний тест Вілкоксона з FDR = 0,2. ** Данна—Бонферроні тест для множинних порівнянь, FDR = 0,2. & Наявність достовірної різниці між групами при врахуванні стадій захворювання. # Довгі некодуючі РНК. 116 ISSN 1025­6415. Dopov. Nac. akad. nauk Ukr. 2018. № 6 Г.В. Геращенко, А.В. Риндич, В.І. Кашуба Щоб вирішити завдання профілювання, треба розуміти складності в отриманні резуль­ татів та їх інтерпретації. Одна з них — велика дисперсія експресії генів у пухлинах ПЗ [1]. Це пояснюється, по­перше, гетерогенністю самих пухлин, по­друге, тим, що в склад пухлин входять клітини різного походження: ракові клітини, нормальні епітеліальні клітини, фі­ бробласти та пухлиноасоційовані фібробласти, ендотеліальні клітини, лімфоцити, макро­ фаги та пухлиноасоційовані макрофаги, еритроцити і багато інших, які мають власний рі­ вень експресії генів. Тому пошук генів, що зможуть бути маркерами певних процесів та клі­ тин — дуже складне завдання. Найчастіше це неможливо зробити за допомогою одного гена, тоді як сигнатури (набори) здатні виконати цю роль. Тому ми пропонуємо розшири ти спектр досліджуваних генів для характеристики пух­ лин ПЗ та використовувати для молекулярного профілювання не тільки гени, що харак­ теризують злоякісні новоутворен ня, процес ептеліально­мезенхімального переходу (ЕМП) та простат­специфічні гени, а й гени­маркери фібробластів та пухлиноасоційованих фіб­ робластів, маркери лімфоцитів та запалення, маркери макрофагів та пухлиноасоційова­ них макрофагів. Усі гени відібрані нами за результатами попередніх досліджень, даними літератури та біоінформатичного пошуку [5—8]. Визначення показників взаємодії пух­ лини з організмом та мікрооточення є особливо актуальним у світлі активного розвитку сучасних методів імунотерапії. Матеріали і методи. Збір зразків пухлин передміхурової залози ПЗ (Т), умовно нор­ мальних тканин (УНТ) (N) (з протилежної пухлині частини залози) та доброякісних гі­ перплазій (аденом (А)) здійснювали після хірургічної резекції з миттєвим заморожуванням у рідкому азоті в медичних закладах Києва як описано раніше [5, 9] з дотриманням усіх пра­ вил Гельсінської декларації та етичних комітетів медичних закладів. Дослідження прове­ дено на 37 зразках аденокарцином ПЗ з різним ступенем Глісона та різними стадіями за ­ х ворювання на 37 парних УНТ та 20 аденомах ПЗ. Злоякісні пухлини були охарактеризова­ ні за міжнародною системою класифікації пухлин (TNM). Виділення загальної РНК та синтез кДНК. З перетертих у рідкому азоті зразків тканин виділяли загальну РНК за допомогою TRI­реагенту (SIGMA) згідно з протоколом вироб­ ника. Концентрацію зразків РНК аналізували на спектрофотометрі (NanoDrop Technolo­ gies Inc., США). Якість зразків встановлювали за співвідношенням 28S та 18S rRNA на ага­ розному гелі. З оброблених ДНКазоюI, вільною від РНКази, зразків загальної РНК синте­ зували кДНК за допомогою RevertAid H­Minus M­MuLV Reverse Transcriptase (Thermo Fisher Scientific, США) згідно з протоколом виробника. Кількісна ПЛР (кПЛР). Рівень відносної експресії (ВЕ) досліджених генів встановлено як описано раніше [5] з використанням Maxima SYBR Green Master mix (Thermo Fisher Scientific, США) на приладі Bio­Rad CFX96 Real­Time PCR Detection System (США). Праймери були підібрані за допомогою бази даних https://primerdepot.nci.nih.gov/ та https://www.ncbi.nlm.nih.gov/tools/primer­blast/. Чотири референсні гени (TBP, HPRT, ALAS1 та TUBA1B) були використані для нормалізації розрахунків ВЕ для моделей 2–∆Ct та 2–∆∆Ct як описано раніше [5, 9]. Статистичний аналіз з використанням непараметричних тестів та поправок на множин­ ні порівняння за тестом Данна—Бонферроні для множинних порівнянь та FDR = 0,1 ÷ 0,25 виконували як описано в [5]. 117ISSN 1025­6415. Допов. Нац. акад. наук Укр. 2018. № 6 Молекулярне профілювання пухлин передміхурової залози Результати та обговорення. Профілювання пухлин ПЗ включає декілька етапів. Спо­ чатку необхідно встановити рівень експресії досліджуваних генів і визначити, чи є різниця ВЕ між групами злоякісних пухлин та доброякісних пухлин й УНТ. Встановити кореляції між експресією генів і клініко­патологічними показниками (стадією захворювання, сту­ пенем Глісона, концентрацією ПСА, віком тощо) в аденокарциномах ПЗ та кореляції між експресією генів. Після цього слід відібрати гени, що мають значущі зміни в пухлинах та кореляції з вказаними показниками. Нами встановлено рівень ВЕ 56 генів (табл. 1): гени 1—19 належать до маркерів пухлин ПЗ та ЕМП, гени 20—33 експресуються в ПЗ і мають важливі функції в чутливості до сте роїдних та пептидних гормонів, гени 34—56 є маркерами стану строми ПЗ, імунної системи та мікрооточення пухлин. Після проведення статистичного аналізу ВЕ як парних T/N зразків, так і груп (T, N, A) виявлено статистично значущу різницю ВЕ для 33 генів з 56 між аденокарциномами (Т) та аденомами (А), або УНТ. З них 14 генів мають достовірні відмінності ВЕ між Т та парними N. 30 генів мають відмінності ВЕ між групами Т та A, 7 генів — між групами Т та N. Наявність різниці у кількості генів більш ніж удвічі, що мають відмінності ВЕ між T/N та T/А, підтверджує висунуте нами раніше припущення [5, 9, 10], що УНТ від пацієнтів з раком ПЗ не є адекватним контролем. Це підтверджує наявність злитого транскрипту TMPRSS2:ERG у N практично з такою ж частотою, як і в Т [9]. Це також підтверджує майже однакова частота зниження експресії та рівень ВЕ PTEN у Т та N [5]. Водночас ці показники мають статистично значущі відмінності в групі аденом ПЗ (А) у порівнянні як з Т, так і з N. Гени, що не мають статистично значущих відмінностей між ВЕ у досліджених групах, можуть бути корисними в проведенні кластеризації та розділенні пухлини ПЗ на групи з унікальним профілем експресії [5]. Наприклад, для генів PSA та NKX3­1 не знайдено жод­ них відмінностей між групами і ці гени мають досить великий діапазон експресії в адено­ карциномах, тобто є пухлини з високим та низьким рівнем ВЕ, які, вірогідно, можуть нале­ жати до різних молекулярних підтипів [1, 5]. Встановлення кореляції за Спірменом між експресією генів у аденокарциномах пе­ редміхурової залози (Т) та клініко­патологічними характеристиками показало наявність значущих кореляцій у 29 з 56 досліджених генів (табл. 2). 16 з 29 генів, що мають кореля­ ції, характеризують мікрооточення пухлин та стан імунної системи. Максимальна кількість кореляцій (по три зі ступенем Глісона, стадією та рівнем ПСА) притаманна двом генам: SRD5A2 та VDR. Причому обидва мають негативні кореляції із клініко­патологічними ха­ рактеристиками, що свідчить про втрату експресії цих генів при прогресуванні пухлин ПЗ. Найвищі значення r s ВЕ та стадії раку ПЗ встановлено для генів IFNB (r s = 0,654), CD163 (r s = 0,615) та HIF1A (r s = −0,538). Ряд генів, у яких не виявлено значущих кореляцій з клініко­патологічними показника­ ми, або не мають важливого значення в канцерогенезі ПЗ, або їх аберації відбуваються на ранніх стадіях ракової трансформації клітин та визначають певний молекулярний тип пух­ лини, як наприклад: наявність злитого транскрипту TMPRSS2:ERG, втрата експресії PTEN або NKX3­1 [9, 5, 1]. Отримані результати є основою для розробки набору молекулярного профілювання пухлин ПЗ, який дасть змогу оцінити як стан пухлин ПЗ, так і мікрооточення та імунної системи. 118 ISSN 1025­6415. Dopov. Nac. akad. nauk Ukr. 2018. № 6 Г.В. Геращенко, А.В. Риндич, В.І. Кашуба ЦИТОВАНА ЛІТЕРАТУРА 1. Cancer Genome Atlas Research Network. The molecular taxonomy of primary prostate cancer. Cell. 2015. 163, № 4. P. 1011—1125. doi: https://doi.org/10.1016/j.cell.2015.10.025 2. Dmitriev A.A., Rosenberg E.E., Krasnov G.S., Gerashchenko G.V., Gordiyuk V.V., Pavlova T.V., Kudryav­ tseva A.V., Beniaminov A.D., Belova A.A., Bondarenko Y.N., Danilets R.O., Glukhov A.I., Kondratov A.G., Alexeyenko A., Alekseev B.Y., Klein G., Senchenko V.N., Kashuba V.I. Identification of novel epigenetic markers of prostate cancer by notI­microarray analysis. Dis. Markers. 2015. 2015. 241301, 13 p. doi: https:// dx.doi.org/10.1155/2015/241301 3. Hanahan D., Weinberg R.A. Hallmarks of cancer: the next generation. Cell. 2011. 144, № 5. P. 646—674. doi: https://doi.org/10.1016/j.cell.2011.02.013 4. Pickup M.W., Mouw J.K., Weaver V.M. The extracellular matrix modulates the hallmarks of cancer. EMBO Rep. 2014. 15, № 12. P. 1243—1253. doi: https://doi.org/10.15252/embr.201439246. 5. Gerashchenko G.V., Mankovska O.S., Dmitriev A.A., Mevs L.V., Rosenberg E.E., Pikul M.V., Maryny­ chenko M.V., Gryzodub O.P., Stakhovsky E.O., Kashuba V.I. Expression of epithelial­mesenchymal transi­ tion­re lated genes in prostate tumours. Biopolym. Cell. 2017. 33, № 5. P. 335—355. doi: https://doi.org/ 10.7124/bc.00095E 6. Strasner A., Karin M. Immune infiltration and prostate cancer. Front Oncol. 2015. № 5. 128. doi: https://doi. org/10.3389/fonc.2015.00128 7. Shiga K., Hara M., Nagasaki T., Sato T., Takahashi H., Takeyama H. Cancer­associated fibroblasts: their characteristics and their roles in tumor growth. Cancers. 2015. 7, № 4. P. 2443—2458. doi: https://doi. org/10.3390/cancers7040902 8. Maolake A., Izumi K., Shigehara K., Natsagdorj A., Iwamoto H., Kadomoto S., Takezawa Y., Machioka K., Narimoto K., Namiki M., Lin W.J., Wufuer G., Mizokami A. Tumor­associated macrophages promote prostate cancer migration through activation of the CCL22­CCR4 axis. Oncotarget. 2017. 8, № 6. P. 9739—9751. doi: https://doi.org/10.18632/oncotarget.14185 9. Mevs L.V., Gerashchenko G.V., Rosenberg E.E., Pikul M.V., Marynychenko M.V., Gryzodub O.P., Vozia­ nov S.O., Stakhovsky E.A., Kashuba V.I. Detection of prostate specific ETS fusion transcripts in cancer samples. Biopolym. Cell. 2017. 33, № 4. P. 256—267. doi: https://doi.org/10.7124/bc.000958 10. Rosenberg E.E., Gerashchenko G.V., Hryshchenko N.V., Mevs L.V., Nekrasov K.A., Lytvynenko R.A., Vit­ ruk Y.V., Gryzodub O.P., Stakhovsky E.A., Kashuba V.I. Expression of cancer­associated genes in prostate tumors. Exp. Oncol. 2017. 39, № 2. P. 131—137. Надійшло до редакції 27.02.2018 REFERENCES 1. Cancer Genome Atlas Research Network. (2015). The molecular taxonomy of primary prostate cancer. Cell., 163, No. 4, pp. 1011­1125. doi: https://doi.org/10.1016/j.cell.2015.10.025 2. Dmitriev, A. A., Rosenberg, E. E., Krasnov, G. S., Gerashchenko, G. V., Gordiyuk, V. V., Pavlova, T. V., Kud­ ryavtseva, A. V., Beniaminov A. D., Belova, A. A., Bondarenko, Y. N., Danilets, R. O., Glukhov, A. I., Kon dra­ tov, A. G., Alexeyenko, A., Alekseev, B. Y., Klein, G., Senchenko, V. N. & Kashuba, V. I. (2015). Identification of novel epigenetic markers of prostate cancer by notI­microarray analysis. Dis. Markers., 2015, 241301, 13 pp. doi: https://doi.org/10.1155/2015/241301 3. Hanahan, D. & Weinberg, R. A. (2011). Hallmarks of cancer: the next generation. Cell, 144, No. 5, pp. 646­ 674. doi: https://doi.org/10.1016/j.cell.2011.02.013 4. Pickup, M. W., Mouw, J. K. & Weaver, V. M. (2014). The extracellular matrix modulates the hallmarks of cancer. EMBO Rep., 15, No. 12, pp. 1243­1253. doi: https://doi.org/10.15252/embr.201439246 5. Gerashchenko, G. V., Mankovska, O. S., Dmitriev, A. A., Mevs, L. V., Rosenberg, E. E., Pikul, M. V., Ma ry ny­ chenko, M. V., Gryzodub, O. P., Stakhovsky, E. O. & Kashuba, V. I. (2017). Expression of epithelial­ mesenchymal transition­related genes in prostate tumours. Biopolym. Cell, 33, No. 5, pp. 335­355. doi: https://doi.org/10.7124/bc.00095E 6. Strasner, A. & Karin, M. (2015). Immune infiltration and prostate cancer. Front Oncol., No. 5, 128. doi: https://doi.org/10.3389/fonc.2015.00128 119ISSN 1025­6415. Допов. Нац. акад. наук Укр. 2018. № 6 Молекулярне профілювання пухлин передміхурової залози 7. Shiga, K., Hara, M., Nagasaki, T., Sato, T., Takahashi, H. & Takeyama, H. (2015). Cancer­associated fibroblasts: their characteristics and their roles in tumor growth. Cancers, 7, No. 4, pp. 2443­2458. doi: https://doi.org/ 10.3390/cancers7040902 8. Maolake, A., Izumi, K., Shigehara K., Natsagdorj, A., Iwamoto, H., Kadomoto, S., Takezawa, Y., Machioka, K., Narimoto, K., Namiki, M., Lin, W. J., Wufuer, G. & Mizokami, A. (2017). Tumor­associated macrophages promote prostate cancer migration through activation of the CCL22­CCR4 axis. Oncotarget, 8, No. 6, pp. 9739­9751. doi: https://doi.org/10.18632/oncotarget.14185 9. Mevs, L. V., Gerashchenko, G. V., Rosenberg, E. E., Pikul, M. V., Marynychenko, M. V., Gryzodub, O. P., Vozianov, S. O., Stakhovsky, E. A. & Kashuba, V.I. (2017). Detection of prostate specific ETS fusion trans­ cripts in cancer samples. Biopolym. Cell., 33. No. 4, pp. 256­267. doi: https://doi.org/10.7124/bc.000958 10. Rosenberg, E. E., Gerashchenko, G. V., Hryshchenko, N. V., Mevs L. V., Nekrasov, K. A., Lytvynenko, R. A., Vitruk, Y. V., Gryzodub, O. P., Stakhovsky, E. A. & Kashuba, V. I. (2017). Expression of cancer­associated genes in prostate tumors. Exp. Oncol., 39, No. 2, pp. 131­137. Received 27.02.2018 А.В. Геращенко, А.В. Рындич, В.И. Кашуба Институт молекулярной биологии и генетики НАН Украины, Киев E­mail: g.v.gerashchenko@imbg.org.ua МОЛЕКУЛЯРНОЕ ПРОФИЛИРОВАНИЕ ОПУХОЛЕЙ ПРЕДСТАТЕЛЬНОЙ ЖЕЛЕЗЫ Установлен уровень относительной экспрессии 56 генов в аденокарциномах простаты (Т), парных ус­ ловных нормах (N) и аденомах (А). Найдено 30 генов, имеющих дифференциальную экспрессию в Т по сравнению с А. Среди них гены, связанные с раком простаты и простат­специфические — AR, KRT18, MMP9, PTEN, TMPRSS2: ERG, VIM, ESR1, GCR, PDL1, PRLR, SRD5A2, VDR, три гена длинных некодирую­ щих РНК — PCA3, SCHLAP1, HOTAIR, ряд генов, характеризующих состояние микроокружения опухолей (фибробласты, лимфоциты, макрофаги) — THY1, CXCL12, CXCL14, CTGF, HIF1A, FAP, IFNB1, CTLA4, IL1RL1, IL1R1, CD163, CCR4, CCL17, CCL22, NOS2A. 29 генов из 56 исследованных имеют значимые кор­ реляции относительной экспрессии в Т с клиническими и патологическими характеристиками опухолей (степень Глисона, стадия, уровень ПСА, возраст). Полученные результаты являются основой для разра­ ботки набора молекулярного профилирования опухолей предстательной железы. Ключевые слова: относительная экспрессия генов, опухоли простаты, молекулярные характеристики опухоли, микроокружение опухоли. G.V. Gerashchenko, A.V. Rynditch, V.I. Kashuba Institute of Molecular Biology and Genetics of the NAS of Ukraine, Kiev E­mail: g.v.gerashchenko@imbg.org.ua MOLECULAR PROFILING OF PROSTATE TUMORS We have detected the relative gene expression levels (RE) of 56 genes in prostate adenocarcinomas (T), paired conventionally normal tissues (N), and adenomas (A). We have found 30 differential expressed genes in T com­ pa red with A. Among them, there were cancer­related and prostate specific genes (AR, KRT18, MMP9, PTEN, TMPRSS2: ERG, VIM, ESR1, GCR, PDL1, PRLR, SRD5A2, VDR), 3 genes of lncRNA (PCA3, SCHLAP1, HOTAIR), several genes characterizing the state of a tumor microenvironment (fibroblasts, lymphocytes, macrophages) (THY1, CXCL12, CXCL14, CTGF, HIF1A, FAP, IFNB1, CTLA4, IL1RL1, IL1R1, CD163, CCR4, CCL17, CCL22, NOS2A). It is found that 29 of 56 genes have significant RE correlations in T with clinical and pa thological characteristics (Gleason score, stage, PSA level, age). The obtained results are the basis for the pros­ tate tumors molecular profiling. Keywords: relative gene expression, prostate tumors, tumor molecular characteristics, tumor microenvironment.

Similar Items