Молекулярний дизайн біологічно активних похідних N-фенілантранілової кислоти за моделлю de nova
Більшість QSAR-методів базується на встановленні залежності різних видів біологічної активності сполук від їх фізико-хімічних параметрів, визначення яких експериментально досить утруднене, а розраховані вони теоретично і найчастіше мають систематичні відхилення. Мета роботи – емпіричним методом...
Збережено в:
| Опубліковано в: : | Журнал органічної та фармацевтичної хімії |
|---|---|
| Дата: | 2018 |
| Автори: | , , , , |
| Формат: | Стаття |
| Мова: | Ukrainian |
| Опубліковано: |
Інститут органічної хімії НАН України
2018
|
| Онлайн доступ: | https://nasplib.isofts.kiev.ua/handle/123456789/141561 |
| Теги: |
Додати тег
Немає тегів, Будьте першим, хто поставить тег для цього запису!
|
| Назва журналу: | Digital Library of Periodicals of National Academy of Sciences of Ukraine |
| Цитувати: | Молекулярний дизайн біологічно активних похідних N-фенілантранілової кислоти за моделлю de nova / О.М. Свєчнікова, С.В. Колісник, О.Ф. Винник, Т.А. Костіна, Т.В. Жукова // Журнал органічної та фармацевтичної хімії. — 2018. — Т. 16, вип. 1(61). — С. 49-53. — Бібліогр.: 11 назв. — укр. |
Репозитарії
Digital Library of Periodicals of National Academy of Sciences of Ukraine| id |
nasplib_isofts_kiev_ua-123456789-141561 |
|---|---|
| record_format |
dspace |
| spelling |
Свєчнікова, О.М. Колісник, С.В. Винник, О.Ф. Костіна, Т.А. Жукова, Т.В. 2018-09-04T20:24:38Z 2018-09-04T20:24:38Z 2018 Молекулярний дизайн біологічно активних похідних N-фенілантранілової кислоти за моделлю de nova / О.М. Свєчнікова, С.В. Колісник, О.Ф. Винник, Т.А. Костіна, Т.В. Жукова // Журнал органічної та фармацевтичної хімії. — 2018. — Т. 16, вип. 1(61). — С. 49-53. — Бібліогр.: 11 назв. — укр. 0533-1153 DOI: https://doi.org/10.24959/ophcj.18.937 https://nasplib.isofts.kiev.ua/handle/123456789/141561 547.835 Більшість QSAR-методів базується на встановленні залежності різних видів біологічної активності сполук від їх фізико-хімічних параметрів, визначення яких експериментально досить утруднене, а розраховані вони теоретично і найчастіше мають систематичні відхилення. Мета роботи – емпіричним методом за моделлю «de nova» визначити інкременти замісників в ізоструктурних рядах гідразидів та тіосемікарбазидів заміщених N-фенілантранілових кислот до їх протизапальної активності. Результати та їх обговорення. Дослідження здійснювалось для 18 тіосемікарбазидів (1 серія) та 15 гідразидів (2 серія) заміщених N-фенілантранілової кислоти. Розраховані інкременти показують, що введення замісників до антранілової частини молекули тіосемікарбазидів підсилює протизапальну активність. Інкременти замісників у неантраніловому фрагменті молекули мають різні знаки та величини, що залежать від природи та положення радикалу. Введення до антранілового фрагменту молекули гідразиду N-фенілантранілової кислоти у пара-положення замісників (Cl-, NO2-) підвищує протизапальну активність, а введення різних замісників у неантраніловий фрагмент молекули викликає як збільшення, так і зменшення lg П. Експериментальна частина. Вивчення протизапальної активності проводили на моделі «формалінового набряку» у щурів онкометричним методом. Речовини вводили перорально у вигляді тонкодиспергованої суспензії, стабілізованої емульгатором твіном-80 у дозах 50 мг/кг маси тіла тварин. Препарат порівняння індометацин вводився у дозі 50 мг/кг. Висновки. Емпіричним методом визначені інкременти замісників в ізоструктурних рядах тіосемікарбазидів та гідразидів заміщених N-фенілантранілових кислот. Проаналізовано залежність інкрементів від природи та положення замісників у молекулах. Большинство QSAR-методов базируется на установлении зависимости различных видов биологической активности соединений от их физико-химических параметров, определение которых экспериментально довольно затруднительно, а рассчитанные теоретически зачастую имеют систематические отклонения. Цель работы – эмпирическим методом на модели «de nova» определить инкременты заместителей в изоструктурных рядах гидразидов и тиосемикарбазидов замещенных N-фенилантраниловых кислот к их противовоспалительной активности. Результаты и их обсуждение. Исследование проведено для 18 тиосемикарбазидов (1 серия) и 15 гидразидов (2 серия) замещенных N-фенилантраниловой кислоты. Рассчитанные инкременты показывают, что введение заместителей в антраниловую часть молекулы тиосемикарбазидов усиливает противовоспалительную активность. Инкременты заместителей в неантраниловом фрагменте молекулы имеют различные знаки и величины, зависящие от природы и положения радикала. Введение заместителей (Cl-, NO2-) в пара-положение антранилового фрагмента молекулы гидразида N-фенилантраниловой кислоты повышает противовоспалительную активность, а введение различных заместителей в неантраниловый фрагмент молекулы вызывает как увеличение, так и уменьшение lg П. Экспериментальная часть. Исследование противовоспалительной активности проводилось на модели «формалинового отека» у крыс онкометрическим методом. Вещества вводили перорально в виде тонкодисперсной суспензии, стабилизированной эмульгатором твином-80 в дозах 50 мг/кг массы тела животных. Препарат сравнения индометацин вводился в дозе 50 мг/кг. Выводы. Эмпирическим методом определены инкременты заместителей в изоструктурных рядах тиосемикарбазидов и гидразидов замещенных N-фенилантраниловых кислот. Проанализирована зависимость инкрементов от природы и положения заместителей в молекулах. Most QSAR methods are based on determination of dependence of different types of biological activity of compounds on their physicochemical parameters, which determination is experimentally quite difficult, while those compounds that are calculated theoretically often have systematic deviations. Aim. To determine the increments of substituents in isostructural series of hydrazides and thiosemicarbazides of substituted N-phenylanthranilic acids for their anti-inflammatory activity by the empirical method on the de nova model. Results and discussion. The study was conducted for 18 thiosemicarbazide (batch 1) and 15 hydrazides (batch 2) of substituted N-phenylanthranilic acid. The increments calculated show that introduction of substituents in the anthranilic moiety of the thiosemicarbazide molecule increases the anti-inflammatory activity. The increments of substituents in the non-anthranilic fragment of the molecule have different signs and values, depending on the nature and position of the radical. Introduction of substituents (Cl-, NO2-) into the para-position of the anthranilic fragment of the molecule of N-phenylantranilic acid hydrazide increases the anti-inflammatory activity, while introduction of various substituents into the non-anthranilic fragment of the molecule causes both an increase and a decrease in lg P. Experimental part. The study of the anti-inflammatory activity was performed on the “formalin edema” model in rats using the oncometric method. The substances were administered orally in the form of a fine suspension stabilized by the emulsifier Tween-80 in the doses of 50 mg/kg of the animal body weight. The reference drug indomethacin was administered in the dose of 50 mg/kg. Conclusions. The increments of substituents in isostructural series of hydrazides and thiosemicarbazides of substituted N-phenylanthranilic acids have been determined by the empirical method. The dependence of the increments on the nature and position of substituents in molecules has been analyzed. uk Інститут органічної хімії НАН України Журнал органічної та фармацевтичної хімії Молекулярний дизайн біологічно активних похідних N-фенілантранілової кислоти за моделлю de nova Молекулярный дизайн биологически активных производных N-фенилантраниловой кислоты по модели de nova The molecular design of biologically active derivatives of N-phenylanthranilic acid Article published earlier |
| institution |
Digital Library of Periodicals of National Academy of Sciences of Ukraine |
| collection |
DSpace DC |
| title |
Молекулярний дизайн біологічно активних похідних N-фенілантранілової кислоти за моделлю de nova |
| spellingShingle |
Молекулярний дизайн біологічно активних похідних N-фенілантранілової кислоти за моделлю de nova Свєчнікова, О.М. Колісник, С.В. Винник, О.Ф. Костіна, Т.А. Жукова, Т.В. |
| title_short |
Молекулярний дизайн біологічно активних похідних N-фенілантранілової кислоти за моделлю de nova |
| title_full |
Молекулярний дизайн біологічно активних похідних N-фенілантранілової кислоти за моделлю de nova |
| title_fullStr |
Молекулярний дизайн біологічно активних похідних N-фенілантранілової кислоти за моделлю de nova |
| title_full_unstemmed |
Молекулярний дизайн біологічно активних похідних N-фенілантранілової кислоти за моделлю de nova |
| title_sort |
молекулярний дизайн біологічно активних похідних n-фенілантранілової кислоти за моделлю de nova |
| author |
Свєчнікова, О.М. Колісник, С.В. Винник, О.Ф. Костіна, Т.А. Жукова, Т.В. |
| author_facet |
Свєчнікова, О.М. Колісник, С.В. Винник, О.Ф. Костіна, Т.А. Жукова, Т.В. |
| publishDate |
2018 |
| language |
Ukrainian |
| container_title |
Журнал органічної та фармацевтичної хімії |
| publisher |
Інститут органічної хімії НАН України |
| format |
Article |
| title_alt |
Молекулярный дизайн биологически активных производных N-фенилантраниловой кислоты по модели de nova The molecular design of biologically active derivatives of N-phenylanthranilic acid |
| description |
Більшість QSAR-методів базується на встановленні залежності різних видів біологічної активності
сполук від їх фізико-хімічних параметрів, визначення яких експериментально досить утруднене, а розраховані вони теоретично і найчастіше мають систематичні відхилення.
Мета роботи – емпіричним методом за моделлю «de nova» визначити інкременти замісників в ізоструктурних рядах гідразидів та тіосемікарбазидів заміщених N-фенілантранілових кислот до їх протизапальної активності.
Результати та їх обговорення. Дослідження здійснювалось для 18 тіосемікарбазидів (1 серія) та
15 гідразидів (2 серія) заміщених N-фенілантранілової кислоти. Розраховані інкременти показують, що
введення замісників до антранілової частини молекули тіосемікарбазидів підсилює протизапальну активність. Інкременти замісників у неантраніловому фрагменті молекули мають різні знаки та величини, що
залежать від природи та положення радикалу. Введення до антранілового фрагменту молекули гідразиду
N-фенілантранілової кислоти у пара-положення замісників (Cl-, NO2-) підвищує протизапальну активність,
а введення різних замісників у неантраніловий фрагмент молекули викликає як збільшення, так і зменшення lg П.
Експериментальна частина. Вивчення протизапальної активності проводили на моделі «формалінового набряку» у щурів онкометричним методом. Речовини вводили перорально у вигляді тонкодиспергованої суспензії, стабілізованої емульгатором твіном-80 у дозах 50 мг/кг маси тіла тварин. Препарат порівняння індометацин вводився у дозі 50 мг/кг.
Висновки. Емпіричним методом визначені інкременти замісників в ізоструктурних рядах тіосемікарбазидів та гідразидів заміщених N-фенілантранілових кислот. Проаналізовано залежність інкрементів від
природи та положення замісників у молекулах.
Большинство QSAR-методов базируется на установлении зависимости различных видов биологической
активности соединений от их физико-химических параметров, определение которых экспериментально
довольно затруднительно, а рассчитанные теоретически зачастую имеют систематические отклонения.
Цель работы – эмпирическим методом на модели «de nova» определить инкременты заместителей
в изоструктурных рядах гидразидов и тиосемикарбазидов замещенных N-фенилантраниловых кислот к
их противовоспалительной активности.
Результаты и их обсуждение. Исследование проведено для 18 тиосемикарбазидов (1 серия) и 15
гидразидов (2 серия) замещенных N-фенилантраниловой кислоты. Рассчитанные инкременты показывают, что введение заместителей в антраниловую часть молекулы тиосемикарбазидов усиливает противовоспалительную активность. Инкременты заместителей в неантраниловом фрагменте молекулы имеют
различные знаки и величины, зависящие от природы и положения радикала. Введение заместителей (Cl-,
NO2-) в пара-положение антранилового фрагмента молекулы гидразида N-фенилантраниловой кислоты
повышает противовоспалительную активность, а введение различных заместителей в неантраниловый
фрагмент молекулы вызывает как увеличение, так и уменьшение lg П.
Экспериментальная часть. Исследование противовоспалительной активности проводилось на модели «формалинового отека» у крыс онкометрическим методом. Вещества вводили перорально в виде
тонкодисперсной суспензии, стабилизированной эмульгатором твином-80 в дозах 50 мг/кг массы тела
животных. Препарат сравнения индометацин вводился в дозе 50 мг/кг.
Выводы. Эмпирическим методом определены инкременты заместителей в изоструктурных рядах
тиосемикарбазидов и гидразидов замещенных N-фенилантраниловых кислот. Проанализирована зависимость инкрементов от природы и положения заместителей в молекулах.
Most QSAR methods are based on determination of dependence of different types of biological activity of
compounds on their physicochemical parameters, which determination is experimentally quite difficult, while
those compounds that are calculated theoretically often have systematic deviations.
Aim. To determine the increments of substituents in isostructural series of hydrazides and thiosemicarbazides
of substituted N-phenylanthranilic acids for their anti-inflammatory activity by the empirical method on
the de nova model.
Results and discussion. The study was conducted for 18 thiosemicarbazide (batch 1) and 15 hydrazides
(batch 2) of substituted N-phenylanthranilic acid.
The increments calculated show that introduction of substituents in the anthranilic moiety of the thiosemicarbazide
molecule increases the anti-inflammatory activity. The increments of substituents in the non-anthranilic
fragment of the molecule have different signs and values, depending on the nature and position of the radical.
Introduction of substituents (Cl-, NO2-) into the para-position of the anthranilic fragment of the molecule of
N-phenylantranilic acid hydrazide increases the anti-inflammatory activity, while introduction of various substituents
into the non-anthranilic fragment of the molecule causes both an increase and a decrease in lg P.
Experimental part. The study of the anti-inflammatory activity was performed on the “formalin edema”
model in rats using the oncometric method. The substances were administered orally in the form of a fine suspension
stabilized by the emulsifier Tween-80 in the doses of 50 mg/kg of the animal body weight. The reference
drug indomethacin was administered in the dose of 50 mg/kg.
Conclusions. The increments of substituents in isostructural series of hydrazides and thiosemicarbazides
of substituted N-phenylanthranilic acids have been determined by the empirical method. The dependence of the
increments on the nature and position of substituents in molecules has been analyzed.
|
| issn |
0533-1153 |
| url |
https://nasplib.isofts.kiev.ua/handle/123456789/141561 |
| citation_txt |
Молекулярний дизайн біологічно активних похідних N-фенілантранілової кислоти за моделлю de nova / О.М. Свєчнікова, С.В. Колісник, О.Ф. Винник, Т.А. Костіна, Т.В. Жукова // Журнал органічної та фармацевтичної хімії. — 2018. — Т. 16, вип. 1(61). — С. 49-53. — Бібліогр.: 11 назв. — укр. |
| work_keys_str_mv |
AT svêčníkovaom molekulârniidizainbíologíčnoaktivnihpohídnihnfenílantranílovoíkislotizamodellûdenova AT kolísniksv molekulârniidizainbíologíčnoaktivnihpohídnihnfenílantranílovoíkislotizamodellûdenova AT vinnikof molekulârniidizainbíologíčnoaktivnihpohídnihnfenílantranílovoíkislotizamodellûdenova AT kostínata molekulârniidizainbíologíčnoaktivnihpohídnihnfenílantranílovoíkislotizamodellûdenova AT žukovatv molekulârniidizainbíologíčnoaktivnihpohídnihnfenílantranílovoíkislotizamodellûdenova AT svêčníkovaom molekulârnyidizainbiologičeskiaktivnyhproizvodnyhnfenilantranilovoikislotypomodelidenova AT kolísniksv molekulârnyidizainbiologičeskiaktivnyhproizvodnyhnfenilantranilovoikislotypomodelidenova AT vinnikof molekulârnyidizainbiologičeskiaktivnyhproizvodnyhnfenilantranilovoikislotypomodelidenova AT kostínata molekulârnyidizainbiologičeskiaktivnyhproizvodnyhnfenilantranilovoikislotypomodelidenova AT žukovatv molekulârnyidizainbiologičeskiaktivnyhproizvodnyhnfenilantranilovoikislotypomodelidenova AT svêčníkovaom themoleculardesignofbiologicallyactivederivativesofnphenylanthranilicacid AT kolísniksv themoleculardesignofbiologicallyactivederivativesofnphenylanthranilicacid AT vinnikof themoleculardesignofbiologicallyactivederivativesofnphenylanthranilicacid AT kostínata themoleculardesignofbiologicallyactivederivativesofnphenylanthranilicacid AT žukovatv themoleculardesignofbiologicallyactivederivativesofnphenylanthranilicacid |
| first_indexed |
2025-11-26T05:04:37Z |
| last_indexed |
2025-11-26T05:04:37Z |
| _version_ |
1850612723581190144 |
| fulltext |
Журнал органічної та фармацевтичної хімії. – 2018. – Т. 16, вип. 1 (61)
49
ISSN 2518-1548 (Online) ISSN 2308-8303 (Print)
УДК 547.835 https://doi.org/10.24959/ophcj.18.937
О. М. Свєчнікова, С. В. Колісник*, О. Ф. Винник, Т. А. Костіна*, Т. В. Жукова*
Харківський національний педагогічний університет імені Г. С. Сковороди
м. Харків, вул. Алчевських, 29. E-mail: ele-2-na@ukr.net
* Національний фармацевтичний університет
Молекулярний дизайн біологічно активних похідних
N-фенілантранілової кислоти за моделлю de nova
Більшість QSAR-методів базується на встановленні залежності різних видів біологічної активності
сполук від їх фізико-хімічних параметрів, визначення яких експериментально досить утруднене, а розра-
ховані вони теоретично і найчастіше мають систематичні відхилення.
Мета роботи – емпіричним методом за моделлю «de nova» визначити інкременти замісників в ізо-
структурних рядах гідразидів та тіосемікарбазидів заміщених N-фенілантранілових кислот до їх проти-
запальної активності.
Результати та їх обговорення. Дослідження здійснювалось для 18 тіосемікарбазидів (1 серія) та
15 гідразидів (2 серія) заміщених N-фенілантранілової кислоти. Розраховані інкременти показують, що
введення замісників до антранілової частини молекули тіосемікарбазидів підсилює протизапальну актив-
ність. Інкременти замісників у неантраніловому фрагменті молекули мають різні знаки та величини, що
залежать від природи та положення радикалу. Введення до антранілового фрагменту молекули гідразиду
N-фенілантранілової кислоти у пара-положення замісників (Cl-, NO2-) підвищує протизапальну активність,
а введення різних замісників у неантраніловий фрагмент молекули викликає як збільшення, так і змен-
шення lg П.
Експериментальна частина. Вивчення протизапальної активності проводили на моделі «формалі-
нового набряку» у щурів онкометричним методом. Речовини вводили перорально у вигляді тонкодиспер-
гованої суспензії, стабілізованої емульгатором твіном-80 у дозах 50 мг/кг маси тіла тварин. Препарат по-
рівняння індометацин вводився у дозі 50 мг/кг.
Висновки. Емпіричним методом визначені інкременти замісників в ізоструктурних рядах тіосемікар-
базидів та гідразидів заміщених N-фенілантранілових кислот. Проаналізовано залежність інкрементів від
природи та положення замісників у молекулах.
Ключові слова: заміщені N-фенілантранілової кислоти; протизапальна активність; молекулярний дизайн
O. M. Svechnikova, S. V. Kolisnyk, O. F. Vinnyk, T. A. Kostina, T. V. Zhukova
The molecular design of biologically active derivatives of N-phenylanthranilic acid
Most QSAR methods are based on determination of dependence of different types of biological activity of
compounds on their physicochemical parameters, which determination is experimentally quite difficult, while
those compounds that are calculated theoretically often have systematic deviations.
Aim. To determine the increments of substituents in isostructural series of hydrazides and thiosemicar-
bazides of substituted N-phenylanthranilic acids for their anti-inflammatory activity by the empirical method on
the de nova model.
Results and discussion. The study was conducted for 18 thiosemicarbazide (batch 1) and 15 hydrazides
(batch 2) of substituted N-phenylanthranilic acid.
The increments calculated show that introduction of substituents in the anthranilic moiety of the thiosemicar-
bazide molecule increases the anti-inflammatory activity. The increments of substituents in the non-anthranilic
fragment of the molecule have different signs and values, depending on the nature and position of the radi-
cal. Introduction of substituents (Cl-, NO2-) into the para-position of the anthranilic fragment of the molecule of
N-phenylantranilic acid hydrazide increases the anti-inflammatory activity, while introduction of various substitu-
ents into the non-anthranilic fragment of the molecule causes both an increase and a decrease in lg P.
Experimental part. The study of the anti-inflammatory activity was performed on the “formalin edema”
model in rats using the oncometric method. The substances were administered orally in the form of a fine sus-
pension stabilized by the emulsifier Tween-80 in the doses of 50 mg/kg of the animal body weight. The reference
drug indomethacin was administered in the dose of 50 mg/kg.
Conclusions. The increments of substituents in isostructural series of hydrazides and thiosemicarbazides
of substituted N-phenylanthranilic acids have been determined by the empirical method. The dependence of the
increments on the nature and position of substituents in molecules has been analyzed.
Key words: substituted N-phenylanthranilic acids; anti-inflammatory activity
Е. Н. Свечникова, С. В. Колесник, А. Ф. Винник, Т. А. Костина, Т. В. Жукова
Молекулярный дизайн биологически активных производных N-фенилантраниловой
кислоты по модели de nova
Большинство QSAR-методов базируется на установлении зависимости различных видов биологической
активности соединений от их физико-химических параметров, определение которых экспериментально
довольно затруднительно, а рассчитанные теоретически зачастую имеют систематические отклонения.
Цель работы – эмпирическим методом на модели «de nova» определить инкременты заместителей
в изоструктурных рядах гидразидов и тиосемикарбазидов замещенных N-фенилантраниловых кислот к
их противовоспалительной активности.
Žurnal organìčnoï ta farmacevtičnoï hìmìï. – 2018. – Vol. 16, Iss. 1 (61)
50
ISSN 2308-8303 (Print) ISSN 2518-1548 (Online)
Результаты и их обсуждение. Исследование проведено для 18 тиосемикарбазидов (1 серия) и 15
гидразидов (2 серия) замещенных N-фенилантраниловой кислоты. Рассчитанные инкременты показыва-
ют, что введение заместителей в антраниловую часть молекулы тиосемикарбазидов усиливает противо-
воспалительную активность. Инкременты заместителей в неантраниловом фрагменте молекулы имеют
различные знаки и величины, зависящие от природы и положения радикала. Введение заместителей (Cl-,
NO2-) в пара-положение антранилового фрагмента молекулы гидразида N-фенилантраниловой кислоты
повышает противовоспалительную активность, а введение различных заместителей в неантраниловый
фрагмент молекулы вызывает как увеличение, так и уменьшение lg П.
Экспериментальная часть. Исследование противовоспалительной активности проводилось на мо-
дели «формалинового отека» у крыс онкометрическим методом. Вещества вводили перорально в виде
тонкодисперсной суспензии, стабилизированной эмульгатором твином-80 в дозах 50 мг/кг массы тела
животных. Препарат сравнения индометацин вводился в дозе 50 мг/кг.
Выводы. Эмпирическим методом определены инкременты заместителей в изоструктурных рядах
тиосемикарбазидов и гидразидов замещенных N-фенилантраниловых кислот. Проанализирована зависи-
мость инкрементов от природы и положения заместителей в молекулах.
Ключевые слова: замещенные N-фенилантраниловой кислоты; противовоспалительная активность;
молекулярный дизайн
Більшість QSAR-методів базується на встанов-
ленні залежностей різних видів біологічної актив-
ності сполук від їх фізико-хімічних параметрів,
визначення яких експериментально досить утруд-
нене, а вони розраховані теоретично і найчастіше
мають систематичні відхилення. Тому викорис-
тання емпіричних методів прогнозування фарма-
кологічної активності є актуальним.
Мета даної роботи – емпіричним методом за
моделлю «de nova» визначити інкременти заміс-
ників в ізоструктурних рядах гідразидів та тіо-
семікарбазидів заміщених N-фенілантранілових
кислот до їх протизапальної активності.
Емпіричні методи засновані на визначенні інкре-
ментів, що вносять замісники у різних положен-
нях структури молекули до даного виду актив-
ності. Найбільш поширеним є модель de nova [1].
Згідно з цим методом біологічний відгук (lg A) спо-
луки визначається сумою внесків (ai), що вносить
кожен замісник:
lg A = a0 + ∑si ∙ ai, (1)
де: a0 – активність незаміщеної структури; si - кри-
терій Кронекера: si = 0, коли замісник у даному по-
ложенні відсутній; si = 1 при наявності відповідно-
го замісника; ai – інкремент, що вносить замісник.
Тобто приймається адитивність внесків різних
замісників даної молекули до її біологічної активності.
Обробка даних методом найменших квадра-
тів дозволяє визначити значення інкрементів ai.
За допомогою цієї моделі була успішно спрогно-
зована антималярійна активність фенілхінолін-
карбінолів [2]; гіпоглікемічна активність піпери-
дин сульфанілсемікарбазидів [3]; біологічна актив-
ність комплексів на основі піридоксину, гліцину
та Феруму [4]; похідних естрадіолу [5]; показники
токсичності пестицидів ряду фенілсечовини [6];
біологічна активність фосфор-похідних ефедри-
нових алкалоїдів [7]. В обзорі [8] переконливо по-
казані перспективи використання моделі de nova
для молекулярного дизайну біологічно активних
сполук.
Для прогнозування біологічної активності по-
хідних N-фенілантранілової кислоти модель de nova
не застосовувалась.
Дослідження здійснювалось для 18 тіосемікар-
базидів (1 серія) та 15 гідразидів (2 серія) замі-
щених N-фенілантранілової кислоти.
Для аналізу використовувались дані з проти-
запальної активності цих сполук (модель форма-
лінового набряку). Мірою біологічного відгуку слу-
жив lg П, значення якого наведені в табл. 1, 2.
У першій серії оцінювався внесок 2 замісників
до антранілового фрагмента молекули та 9 – до
неантранілового, тобто була складена вихідна мат-
риця, що містить 12 стовбців та 18 рядків:
0 i i
ik
lg П lg П s a ,� � �� (2)
де: k = 1-12; i = 0-18.
Її розв’язання методом лінійного кореляцій-
ного аналізу [9] дозволило розрахувати інкремен-
ти замісників, наведені у табл. 3. Одержані дані
показують, що введення замісників до антраніло-
вої частини молекули тіосемікарбазидів підсилює
протизапальну активність, причому інкремент 4-
нітрогрупи приблизно в 1,4 рази вище, ніж у 4-
хлор-замісника. Інкременти замісників у неантра-
ніловому фрагменті молекули мають різні знаки
та величини, що залежать від природи та поло-
ження радикалу. Наприклад, введення СН3-групи
в орто-положення практично не впливає на lg П,
а її введення до мета- та пара-положень підвищує
протизапальну активність. Додатний інкремент
має і 3-Br-замісник.
Статистичні характеристики одержаного рів-
няння (табл. 3) надійні, що підтверджено його ви-
сокою прогнозуючою здатністю (табл. 1).
У другій серії розраховувалися внески до проти-
запальної активності 2 замісників в антраніловій
частині молекули гідразиду N-фенілантранілової
Журнал органічної та фармацевтичної хімії. – 2018. – Т. 16, вип. 1 (61)
51
ISSN 2518-1548 (Online) ISSN 2308-8303 (Print)
кислоти та 8 замісників в неантраніловій части-
ні цієї молекули. Складена вихідна матриця, що
містить 10 стовпців та 15 рядків:
0 i i
ik
lg П lg П s a ,� � �� (3)
де: k = 1-15; i = 0-9.
Її розв’язання методом лінійного кореляцій-
ного аналізу [9] дозволило розрахувати інкремен-
ти замісників до протизапальної активності ба-
зової сполуки (табл. 4).
Одержані дані свідчать, що введення до антра-
нілового фрагменту молекули гідразиду N-феніл-
антранілової кислоти у пара-положення замісни-
ків (Cl-, NO2-) підвищує протизапальну активність,
але у різних ступенях: інкремент 4-NO2-групи у
7,2 рази перебільшує внесок 4-Cl-радикалу. Вве-
дення різних замісників у неантраніловий фраг-
мент молекули викликає як збільшення, так і змен-
шення lg П. Введення СН3-радикалу до орто- та
пара-положень послаблює протизапальну дію, а
поява його у мета-положенні підсилює її. Меток-
си-група в орто-положенні викликає збільшення
lg П, а у пара-положенні здійснює протилежний
вплив. Введення 2’-Cl замісника також підсилює
біологічний відгук.
Одержані параметри кореляційного рівняння (3)
статистично достовірні (табл. 4) та надійно прогно-
зують протизапальну дію сполук цього ізострук-
турного ряду (табл. 3).
Експериментальна частина
Вивчення протизапальної активності прово-
дили на моделі «формалінового набряку» у щурів
онкометричним методом з використанням ртут-
ного онкометра [10]. Речовини вводили перораль-
но у вигляді тонкодиспергованої суспензії, стабі-
лізованої емульгатором твін-80 у дозах 50 мг/кг
Таблиця 1
Значення протизапальної активності
тіосемікарбазидів заміщених N-фенілантранілових
кислот: експериментальні (lg Пексп.), розраховані
за рівнянням (2) (lg Прозр.), та абсолютна помилка
цього розрахунку (Δlg П)
R R1 lg Пексп. lg Прозр.
Δlg П = lg Пексп. –
lg Прозр.
4-Cl H 1,351 1,397 -0,046
4-Cl 2-CH3 1,398 1,399 -0,001
4-Cl 3-CH3 1,465 1,424 0,041
4-Cl 4-CH3 1,451 1,410 0,041
4-Cl 2-OCH3 1,332 1,324 0,008
4-Cl 4-OCH3 1,308 1,303 0,005
4-Cl 3,4-(CH3)2 1,407 1,438 -0,031
4-Cl 3,5-(CH3)2 1,512 1,507 0,005
4-Cl 4-OC2H5 1,377 1,400 -0,023
4-NO2 H 1,461 1,469 -0,008
4-NO2 2-CH3 1,472 1,471 0,001
4-NO2 4-CH3 1,483 1,483 0,000
4-NO2 2-OCH3 1,388 1,396 0,008
4-NO2 4-OCH3 1,371 1,376 -0,005
4-NO2 3,4-(CH3)2 1,501 1,511 -0,011
4-NO2 3-Br 1,771 1,756 0,015
4-NO2 2-Cl 1,617 1,610 0,007
4-NO2 4-Cl 1,668 1,660 0,008
Таблиця 2
Значення протизапальної активності гідразидів
заміщених N-фенілантранілових кислот:
експериментальні (lg Пексп.), розраховані за
рівнянням (3) (lg Прозр.), та абсолютна помилка
цього розрахунку (Δlg П)
R R1 lg Пексп. lg Прозр.
Δlg П = lg Пексп. –
lg Прозр.
4-Cl H 1,072 1,067 0,005
4-Cl 2-CH3 0,991 0,997 -0,006
4-Cl 3-CH3 0,983 0,983 0,000
4-Cl 4-CH3 0,964 0,973 -0,009
4-Cl 2-OCH3 0,983 1,086 -0,103
4-Cl 4-OCH3 1,035 0,998 0,037
4-Cl 3,5-(CH3)2 1,093 1,041 0,052
4-Cl 4-OC2H5 0,996 0,991 0,005
4-Cl 2-Cl 1,176 1,158 0,018
4-NO2 H 1,300 1,328 -0,028
4-NO2 2-CH3 1,264 1,258 0,006
4-NO2 4-CH3 1,242 1,233 0,009
4-NO2 2-OCH3 1,449 1,346 0,103
4-NO2 4-OCH3 1,221 1,258 -0,037
4-NO2 3,5-(CH3)2 1,250 1,308 -0,052
Žurnal organìčnoï ta farmacevtičnoï hìmìï. – 2018. – Vol. 16, Iss. 1 (61)
52
ISSN 2308-8303 (Print) ISSN 2518-1548 (Online)
маси тіла тварин. Препарат порівняння індоме-
тацин вводився у дозі 50 мг/кг.
Дослідження проводили на білих щурах-сам-
цях лінії Вістар масою 200-250 г. Запалення викли-
кали 2,5 % розчином формаліну, 0,1 мл якого вво-
дили субплантарно у праву задню лапу щура. До
провокації набряку вимірювали вихідний об’єм
лапи в умовних одиницях, після введення фор-
маліну виміри проводилися кожну годину впро-
довж 6 годин. Паралельно ставився контрольний
дослід – у тварин викликали запалення, але перо-
рально вводили дистильовану воду. Протизапальну
активність речовин, що вивчалися, виражали у від-
сотках по відношенню до контролю для кожної го-
дини досліду і в середньому за 6 годин. Статистичну
обробку одержаних даних проводили за ДФУ [11].
Висновки
1. Емпіричним методом визначені інкремен-
ти замісників в ізоструктурних рядах тіосемікар-
базидів та гідразидів заміщених N-фенілантрані-
лових кислот.
2. Проаналізовано залежність інкрементів від
природи та положення замісників у молекулах.
3. Одержані дані будуть використані для мо-
лекулярного дизайну активних фармакофорів в
цих ізоструктурних рядах.
Конфлікт інтересів: відсутній.
Перелік використаних джерел інформації
1. Free, S. M. A mathematical contribution to structure – activity studies / S. M. Free, J. M. Wilson // J. Med. Chem. – 1964. – Vol. 7, Issue 4. –
P. 395–399. doi: 10.1021/jm00334a001
2. Craig, R. H. Structure–antibacterial activity relationships of 2–phenyl–quinoline–4–carbynols / R. H. Craig // J. Pharm. Sci. – 1972. – Vol. 61, Issue 4. –
P. 423–428.
3. Smithfield, W. R. Relation between chemical structure and pharmaceutical activity of pyperidinsulfamoil substituted thiosemicarbazide / W. R. Smith-
field, W. D. Purcell // J. Pharm. Sci. – 1967. – Vol. 56, Issue 6. – P. 557–579.
4. Компьютерный прогноз биологической активности комплекса на основе пиридоксина, глицина и железа / З. М. Булатова, П. С. Лыма-
рев, Т. Т. Осмоналиева и др. // Вестник КазНУ. Серия Биология. – 2012. – № 1 (53). – С. 27–29.
5. Иванов, В. В. Дискриминантный анализ биологически активных производных эстрадиола / В. В. Иванов, Л. А. Слета, А. А. Толстая //
Журн. орг. та фарм. химії. – 2003. – Т. 2, Вып. 4 (8). – С. 66–68.
6. Дрожжина, Н. А. Математическое прогнозирование показателей токсичности и гигиенических нормативов пестицидов ряда фенил-
мочевины для оценки их экологической безопасности / Н. А. Дрожжина // Вестник Рос. университета дружбы народов. Серия : Меди-
цина. – 2004. – № 2 (26). – С. 96–101.
7. Газалиев, А. М. Новые фосфорпроизводные эфедриновых алкалоидов / А. М. Газалиев, М. Ж. Журигенов, С. Д. Фазылов. – Алматы :
Гылым, 1992. – 176 с.
Таблиця 4
Коефіцієнти кореляційного рівняння для
гідразидів заміщених
N-фенілантранілових кислот
За
м
іс
ни
к
R
Ко
еф
іц
іє
нт
Зн
ач
ен
ня
ко
еф
іц
іє
нт
а
За
м
іс
ни
к
R 1
Ко
еф
іц
іє
нт
Зн
ач
ен
ня
ко
еф
іц
іє
нт
а
H a0 1,024 2-CH3 a3 -0,070
4-Cl a1 0,042 2-OCH3 a4 0,019
4-NO2 a2 0,302 2-Cl a5 0,092
n = 15
S = 0,032
R = 0,831
3-CH3 a6 0,058
4-CH3 a7 -0,094
4-OCH3 a8 -0,069
4-OC2H5 a9 -0,075
Таблиця 3
Коефіцієнти кореляційного рівняння для
тіосемікарбазидів заміщених
N-фенілантранілових кислот
За
м
іс
ни
к
R
Ко
еф
іц
іє
нт
Зн
ач
ен
ня
ко
еф
іц
іє
нт
а
За
м
іс
ни
к
R 1
Ко
еф
іц
іє
нт
Зн
ач
ен
ня
ко
еф
іц
іє
нт
а
H a0 1,197 2-CH3 a3 0,002
4-Cl a1 0,199 2-OCH3 a4 -0,073
4-NO2 a2 0,272 2-Cl a5 0,140
n = 18
S = 0,032
R = 0,976
3-CH3 a6 0,028
3-Br a7 0,286
4-CH3 a8 0,014
4-OCH3 a9 0,093
4-OC2H5 a10 0,003
4-Cl a11 0,190
Журнал органічної та фармацевтичної хімії. – 2018. – Т. 16, вип. 1 (61)
53
ISSN 2518-1548 (Online) ISSN 2308-8303 (Print)
8. Navdeep, S. S. A Review on Computational Methods in Developing Quantitative Structure–Activity Relationships (QSAR) / S. S. Navdeep // J. of
Drug Design and Discovery. – 2012. – Vol. 3, Issue 3. – P. 815–836.
9. Руденко, В. М. Математична статистика : навч. посіб. / В. М. Руденко. – К. : Центр учбової літератури, 2012. – 304 с.
10. Мохорт, Н. А. Новый метод измерения объема лапы крыс / Н. А. Мохорт, Т. К. Рябуха // Патол. физиол. и эксперимент. терапия. – 1971. –
Т. 15, № 2. – С. 100–102.
11. Державна фармакопея України / Державне підприємство «Науково–експертний фармакопейний центр». – 1–е вид. – Х. : РІРЕГ, 2001. – 556 с.
References
1. Free, S. M., Wilson, J. W. (1964). A Mathematical Contribution to Structure–Activity Studies. Journal of Medicinal Chemistry, 7 (4), 395–399. doi:
10.1021/jm00334a001
2. Craig, R. H. (1972). Structure–antibacterial activity relationships of 2–phenyl–quinoline–4–carbynols. J. Pharm. Sci., 61 (4), 423–428.
3. Smithfield, W. R., Purcell, W. D. (1967). Relation between chemical structure and pharmaceutical activity of pyperidinsulfamoil substituted thio-
semicarbazide. J. Pharm. Sci., 56 (6), 557–579.
4. Bulatova, Z. M., Lymarev, P. S., Osmonalieva, T. T. et al. (2012). Vestnik KazNU. Seriia Biologicheskaia, 1(53), 27–29.
5. Ivanov, V. V., Sleta, L. A., Tolstaia, A. A. (2003). Zhurnal organicheskoi i farmatcevticheskoi khimii, 2, (4 (8)), 66–68.
6. Drozhzhyna, N. A. (2004). Vestnik Rossiiskogo universiteta druzhby narodov. Seriia: Meditcina, 2 (26), 96–101.
7. Gazaliev, A. M., Zhurigenov, M. Zh., Fazylov, S. D. (1992) Novye fosforproizvodnye efedrinovykh alkaloidov. Almaty: Gylym, 176.
8. Navdeep, S. S. (2012). Review on Computational Methods in Developing Quantitative Structure–Activity Relationships (QSAR). Journal of Drug
Design and Discovery, 3 (3), 815–836.
9. Rudenko, V. M. (2012). Matematychna statystyka. Kyiv: Tsentr uchbovoi lіteratury, 304.
10. Mokhort, N. A., Riabukha, T. K. (1971). Patologicheskaia fiziologiia i eksperimentalnaia terapiia, 15 (2), 100–102.
11. Derzhavna farmakopeia Ukrainy. (2001). Kharkiv: RIREH, 1, 556.
Надійшла до редакції 13.11.2017 р.
|