Наиболее распространенные молекулярно-генетические нарушения при неходжкинских лимфомах
Неходжкинские лимфомы представляют собой гетерогенную группу злокачественных заболеваний, которые развиваются из лимфатической системы. Неходжкинские лимфомы возникают в результате аккумуляции
 генетических аберраций, способствующих селективному росту злокачественного клона опухоли. Генетиче...
Saved in:
| Published in: | Онкологія |
|---|---|
| Date: | 2016 |
| Main Authors: | , , , , |
| Format: | Article |
| Language: | Russian |
| Published: |
Інститут експериментальної патології, онкології і радіобіології ім. Р.Є. Кавецького НАН України
2016
|
| Subjects: | |
| Online Access: | https://nasplib.isofts.kiev.ua/handle/123456789/145123 |
| Tags: |
Add Tag
No Tags, Be the first to tag this record!
|
| Journal Title: | Digital Library of Periodicals of National Academy of Sciences of Ukraine |
| Cite this: | Наиболее распространенные молекулярно-генетические нарушения при неходжкинских лимфомах / И.А. Крячок, Е.О. Ульянченко, А.В. Мартинчик, М.В. Иномистова, Е.С. Филоненко // Онкологія. — 2016. — Т. 18, № 1. — С. 75-80. — Бібліогр.: 9 назв. — рос. |
Institution
Digital Library of Periodicals of National Academy of Sciences of Ukraine| _version_ | 1860266550246768640 |
|---|---|
| author | Крячок, И.А. Ульянченко, Е.О. Мартинчик, А.В. Иномистова, М.В. Филоненко, Е.С. |
| author_facet | Крячок, И.А. Ульянченко, Е.О. Мартинчик, А.В. Иномистова, М.В. Филоненко, Е.С. |
| citation_txt | Наиболее распространенные молекулярно-генетические нарушения при неходжкинских лимфомах / И.А. Крячок, Е.О. Ульянченко, А.В. Мартинчик, М.В. Иномистова, Е.С. Филоненко // Онкологія. — 2016. — Т. 18, № 1. — С. 75-80. — Бібліогр.: 9 назв. — рос. |
| collection | DSpace DC |
| container_title | Онкологія |
| description | Неходжкинские лимфомы представляют собой гетерогенную группу злокачественных заболеваний, которые развиваются из лимфатической системы. Неходжкинские лимфомы возникают в результате аккумуляции
генетических аберраций, способствующих селективному росту злокачественного клона опухоли. Генетические нарушения при лимфомах весьма специфичны, к ним относятся транслокации, делеции, которые могут
возникать в результате ошибок рекомбинации или ошибок сдвига изотипа. Представлен краткий обзор таких нарушений.
Non-Hodgkin’s lymphomas are heterogeneous group of malignant diseases that develop from
the lymphatic system. Non-Hodgkin’s lymphomas result from the accumulation of genetic aberrations promoting selective growth of the malignant clone. Genetic defects in lymphomas are highly specific and include
translocations, deletions, which may arise as a result of
recombination errors or errors of isotype’s shift. This article provides a brief overview of these disorders.
|
| first_indexed | 2025-12-07T19:01:31Z |
| format | Article |
| fulltext |
ЛЕКЦИЯ
75ОНКОЛОГИЯ • Т. 18 • № 1 • 2016 75
Неходжкинские лимфомы (НХЛ) — гетеро-
генная группа злокачественных заболеваний, ко-
торые развиваются из клеток лимфоидной ткани.
Современные успехи в области молекулярной ге-
нетики улучшили понимание биологии этих забо-
леваний. Определение профиля экспрессии генов
и секвенирование генома привело к открытию но-
вых звеньев патогенеза лимфом. Подобно другим
злокачественным новообразованиям, НХЛ возни-
кают в результате аккумуляции генетических абер-
раций, способствующих селективному росту клона
злокачественных клеток [1]. Генетические наруше-
ния при лимфомах НХЛ весьма специфичны. Об-
щая нестабильность генома, проявляющаяся в на-
коплении многочисленных хромосомных аберра-
ций, характерная для многих типов эпителиальных
опухолей, новообразованиям лимфоидной ткани
не свойственна. Нестабильность микросателлитных
повторов, связанная с дефектами генов репарации,
при НХЛ наблюдается редко. Как и при большин-
стве опухолей человека, генетические поврежде-
ния при НХЛ можно подразделить на две крупные
категории: активация протоонкогенов и инактива-
ция генов-супрессоров опухолевого роста. Инак-
тивация генов, подавляющих опухолевый рост,
при НХЛ происходит с участием тех же механизмов,
что и при других опухолях у человека.
Повторяющиеся транслокации, возникающие
на разных этапах дифференцировки В-клеток, ча-
сто являются начальным этапом злокачественной
трансформации, приводят к дерегуляции экспрес-
сии протоонкогенов [1].
Транслокации могут возникать в результате
ошибок V(D)J-рекомбинации или сдвига изоти-
па. К V(D)J-зависимым транслокациям относят-
ся t(11;14) при НХЛ из клеток мантии; t(14;18) —
при центрофолликулярной лимфоме; t(1;14)с уча-
стием гена BCL-9 — при лимфобластной лимфоме;
t(1;14) с участием гена BCL-10 — при MALT-
лимфомах. При сдвиге изотипа возникает вари-
ант транслокации t(8;14), характерный для спора-
дической лимфомы Беркитта; t(9;14) характерный
для лимфоплазмоцитарной лимфомы. Наконец,
транслокации могут появляться в результате оши-
бок соматических гипермутаций. Примером может
служить вариант транслокации t(8;14), характер-
ный для эндемичной лимфомы Беркитта. Кроме
того, соматическая гипермутация может затра-
гивать и повреждать гены, расположенные в дру-
гих локусах — BCL-6, CD95, PAX-5, MYC, Rho-TTF
и PIM-1 (таблица).
Таблица
Характерные цитогенетические аномалии
и экспрессия ряда онкогенов и генов-супрессоров опухолей
при различных формах НХЛ
Нозологическая форма
Специфические
транслокации
хромосом
Онкоге-
ны и гены-
супрессоры
Фолликулярная лимфо-
ма (ФЛ)
t(14;18)(q32;q21) BCL2
Лимфоплазмоцитарная лим-
фома
t(9;14)(р13;q32) PAX5
Мантийно-клеточная лим-
фома
t(11;14)(q13;q32) BCL-1
Экстранодальная
В-клеточная лимфома марги-
нальной зоны MALT-типа
t(11;18)(q21;q21) API, ML2
Лимфома Беркитта t(8;14)(q24;q32)
t(8;22)(q24;q11)
t(2;8)(р12;q24)
C-MYC
Диффузная
В-крупноклеточная лимфо-
ма (ДВККЛ)
Транслокация с вовле-
чением 3q27
BCL-6
Лимфобластная лимфо-
ма/лейкоз из Т-клеток-
предшественников
t(1;14)(р32–34;q11) TAL-1
Анапластическая крупнокле-
точная лимфома первично-
системного типа
t(2;5)(р23;q35)
Варианты трансло-
каций с вовлечени-
ем 2р23, в том чис-
ле t(1;2) t(2;3) inv (2)
(р23;q35)
NPM, ALK
и другие
гены-парт-
неры
В-клеточные НХЛ возникают на разных этапах
В-клеточной дифференцировки, которая начинает-
НАИБОЛЕЕ
РАСПРОСТРАНЕННЫЕ
МОЛЕКУЛЯРНО-ГЕНЕТИЧЕСКИЕ
НАРУШЕНИЯ ПРИ
НЕХОДЖКИНСКИХ ЛИМФОМАХ
Неходжкинские лимфомы представляют собой гетерогенную группу зло-
качественных заболеваний, которые развиваются из лимфатической си-
стемы. Неходжкинские лимфомы возникают в результате аккумуляции
генетических аберраций, способствующих селективному росту злокаче-
ственного клона опухоли. Генетические нарушения при лимфомах весь-
ма специфичны, к ним относятся транслокации, делеции, которые могут
возникать в результате ошибок рекомбинации или ошибок сдвига изоти-
па. Представлен краткий обзор таких нарушений.
И.А. Крячок
Е.О. Ульянченко
А.В. Мартинчик
М.В. Иномистова
Е.С. Филоненко
Национальный институт
рака, Киев, Украина
Ключевые слова:
неходжкинские лимфомы,
транслокации, делеции.
ОНКОЛОГИЯ • Т. 18 • № 1 • 2016
ЛЕКЦИЯ
76
ся в первичных лимфоидных органах, с последую-
щей дифференцировкой во вторичных лимфоидных
органах. Развитие В-клетки в костном мозгу ини-
циируется случайной рекомбинацией генов, коди-
рующих вариабельные сегменты тяжелых и легких
цепей иммуноглобулинов (Ig). В результате фор-
мируется В-клеточный рецептор. Этот процесс на-
зывается V(D)J-рекомбинацией и включает разры-
вы ДНК с участием генов RAG-1, RAG-2. Тяжелые
цепи иммуноглобулинов (IgH) состоят из различ-
ных V (variable — вариабельных), D (diversity — раз-
нообразных), J (joining — соединяющих) элементов,
легкие цепи — из V и J элементов. Выживают толь-
ко клетки, которые получили легкую (L) и тяжелую
(H) цепь, остальные подвергаются апоптозу. После
формирования В-клеточного рецептора лимфоци-
ты покидают костный мозг [1]. Создание необходи-
мого набора (В-клеточный рецептор/иммуноглобу-
лин) требует сложной перестройки последователь-
ности ДНК зародышевой линии в пределах локусов
генов IGH и IGL. IGH находится на дальнем конце
длинного плеча 14-й хромосомы (14q32). Существу-
ют 2 локуса гена IGL: IGК расположен на прокси-
мальном участке короткого плеча 2-й хромосомы
(2p11.2), IGL — на проксимальном участке длин-
ного плеча 22-й хромосомы (22q11.2) [2].
При антигенной активации В-клеток начинает-
ся реакция герминального центра в периферических
органах лимфопоэза, во время которой происходят
как минимум две модификации ДНК: соматическая
гипермутация и рекомбинация на этапе переключе-
ния («свич-класс» рекомбинация). Соматическая
гипермутация изменяет вариабельный сегмент Ig
с помощью мутаций, небольших делеций, для про-
дукции антител с повышенной аффинностью к кон-
кретным антигенам. Рекомбинация на этапе пере-
ключения является процессом, при котором класс
тяжелых цепей меняется с IgM на IgG, IgA или IgE.
После герминального центра В-клетки развива-
ются в клетки памяти или плазматические клетки.
V(D)J-рекомбинации, соматическая гипермутация
и рекомбинация на этапе переключения являются
ключевыми процессами, которые могут привести
к предрасположенности к развитию лимфомы [1].
Процессы перегруппировки генов Ig необходимы
для образования разнообразия В-клеточных рецеп-
торов, но при этом могут происходить сбои и нару-
шения регуляции, которые приводят к генетическим
изменениям: как к крупномасштабным аберрациям
на хромосомном уровне (что приводит к наруше-
нию регуляции онкогенов, например транслокации
IGH-BCL 2), так и нарушениям меньшего масшта-
ба (соматические мутации с изменением количества
копий генов, которые приводят к расстройству ре-
гуляции сигнальных путей в развивающихся лимфо-
цитах). При B-клеточной НХЛ периодически дис-
регулируются внутриклеточные пути управления
клеточным циклом, пути передачи сигналов с уча-
стием белков BCR, NF-kB, PI3K/AKT/MTOR [3].
Нарушения регуляции специфических онкоген-
ных путей, как правило, можно различать с учетом
общепринятой гистологической и иммунофеноти-
пической классификации Всемирной организации
здравоохранения (ВОЗ) опухолей из кроветворной
и лимфоидной ткани (2008 г.) [3].
Реаранжировку Ig, как правило, выявляют мето-
дом блот-анализа или полимеразной цепной реакции
(ПЦР). Метод саузерн-блот-гибридизации чрезвы-
чайно специфичный, однако имеет и существенные
недостатки: трудоемок, требует высокого качества из-
учаемой ДНК, длительного времени проведения, об-
ладает относительно невысокой чувствительностью,
требует наличия образцов свежей или замороженной
ткани. При этом выявление перестройки происходит
после рестрикции ДНК с последующей гибридиза-
цией со специфическим зондом [4–6]. Метод дает
хорошие результаты относительно генов с высоким
комбинаторным материалом — IgH, IgК, сложнее об-
стоит дело с генами IgL. Применение ПЦР позволяет
использовать меньшие количества ДНК. Метод ПЦР
имеет ряд преимуществ: высокую скорость, относи-
тельно низкую трудоемкость и простоту исполнения;
возможность анализировать образцы ДНК более низ-
кого качества, мелкие биоптаты и материал парафи-
новых блоков; высокую чувствительность — 1–10%
и более опухолевых клеток в образце. При исследо-
вании клональности В-клеточных НХЛ недостаточ-
но использовать лишь праймеры к FR3-региону, как
это делалось в ранних работах. Анализируя полную
перестройку, нужно использовать все три группы
праймеров: FR1, FR2 и FR3. При этом можно «про-
пустить» клональность в случае лимфом с высокой
степенью мутаций в V-сегментах (ДВККЛ, ФЛ, лим-
фома из клеток маргинальной зоны (MALT) и др.).
В данной ситуации целесообразно исследовать до-
полнительные локусы — неполную D-J-перестройку
и гены IgK или IgL. Только после этого можно досто-
верно судить о наличии/отсутствии клональности [7].
FR3-направленные праймеры позволяют вы-
явить около 60% злокачественных клоновых
В-клеток [7]. При сочетании FR2 и FR3 праймеров
можно идентифицировать от 70 до 90% новообра-
зований В-клеточной клональности в зависимости
от типа заболевания. Подобным образом можно
идентифицировать и дифференцировать новообра-
зование, возникшее de novo, и рецидив опухоли. Вы-
явленная клональность не является синонимом зло-
качественности и не всегда означает наличие НХЛ.
Крайне важно интерпретировать результаты моле-
кулярных тестов в контексте всех имеющихся ги-
стологических, клинических и иммуногистохими-
ческих данных. Необходимо тесное сотрудничество
патолога с молекулярным биологом и клиницистом.
Транслокация JH/BCL-2. Ген BCL-2 кодирует
мембранный белок, который локализуется на ми-
тохондриях, на гладком эндоплазматическом ре-
тикулуме и перинуклеарной мембране; существует
в виде высокомолекулярных комплексов. BCL-2 яв-
ЛЕКЦИЯ
77ОНКОЛОГИЯ • Т. 18 • № 1 • 2016 77
ляется членом BCL-2-семейства регуляторов апоп-
тоза. Противоапоптотическое действие BCL-2 осу-
ществляется с помощью нескольких механизмов.
Белок регулирует проницаемость мембран мито-
хондрий и поступление в цитоплазму цитохрома
С, который связывается с белком Apaf и вызывает
активацию каспаз. BCL-2 запускает активацию ан-
тиоксидантного пути, предотвращающего высво-
бождение свободных радикалов, а также регулиру-
ет выход кальция из эндоплазматического ретику-
лума. Роль гипер экспрессии BCL-2 в развитии ФЛ
носит сложный характер. Транслокация происходит
на уровне пре-В-клеток, но не препятствует даль-
нейшему созреванию В-клеток (гены IgH продук-
тивно перестроены на 2-м аллеле). Клетки-носи-
тельницы транслокации успешно проходят антиген-
независимый этап дифференцировки и дозревают
до стадии наив ных В-клеток IgM+/IgD+. Как и дру-
гие наивные клетки, многие из них погибают в те-
чение нескольких дней, поскольку не контактируют
с антигеном. Если же клетка-носительница трансло-
кации t(14;18) контактирует с антигеном, она акти-
вируется и делится. Потомки этой клетки устойчивы
к апоптозу, а на их пролиферацию не влияют обыч-
ные механизмы ограничения иммунного ответа. Об-
разовавшийся клон клеток длительно персистирует.
Со временем в нем накапливаются дополнительные
генетические повреждения, что приводит к возник-
новению НХЛ. В большинстве (70–80%) ФЛ выявля-
ют транслокации t(14;18)(q32;q21) с участием генов
IgH и Bcl-2. Вторичные генетические повреждения
при ФЛ менее постоянны. Делеция 6q27 отмечена
лишь в 27% случаев. Большинство фолликулярных
НХЛ со временем эволюционируют в более агрес-
сивные ДВККЛ. Гистологическая трансформация
сопровождается утратой функции гена р53. В ряде
случаев трансформации сопутствует утрата функции
гена INK4A, кодирующего белок р16 — ингибитор
циклинзависимых киназ, обусловленная делецией
соответствующего хромосомного участка, мутацией
или гиперметилированием промоторной области.
JH/BCL-1 t(11;14)(q13;q32). Транслокация
t(11;14), приводит к дерегуляции гена CCND1, ко-
дирующего циклин D1, который участвует во вхож-
дении клетки в клеточный цикл (из фазы G0 в G1).
Циклин D1 связывается с циклинзависимыми ки-
назами cdk4 или cdk6. Эти комплексы в середине G1
фазы участвуют в фосфорилировании опухолевых
супрессоров семейства рRb — негативных регулято-
ров перехода клетки из фазы G1 в фазу S. В покоя-
щихся клетках рRb и его гомологи дефосфорилиро-
ваны и образуют комплексы с транскрипционными
факторами семейства E2F (E2F-DP). Фосфорили-
рование рRb приводит к высвобождению E2F-DP,
последние поступают в ядро и индуцируют экс-
прессию генов, обеспечивающих S-фазу клеточно-
го цикла (репликацию ДНК). Таким образом, ги-
перэкспрессия циклина D1, избыток комплексов
циклин/ циклинзависимые киназы могут приводить
к выключению супрессорной активности рRb, что
способствует нерегулируемой клеточной пролифе-
рации. Большое количество дополнительных хро-
мосомных нарушений и наличие амплификации
отдельных локусов характерно для бластоидного
варианта НХЛ из клеток мантии, имеющего наи-
более неблагоприятный прогноз. Известны описа-
ния семейных случаев данного заболевания. Отме-
чено, что НХЛ из клеток мантии во втором поколе-
нии диагностируются в более молодом возрасте и им
свойственны более агрессивное клиническое тече-
ние и бластная морфология опухоли.
PAX-5/IgH t(9;14)(p13;q32). Уход от терминаль-
ной дифференцировки — признак лимфоплазмо-
цитарной НХЛ. В 50% этих опухолей выявляют
транслокацию t(9;14)(q13;q32) с участием локуса
Ig и гена PAX-5, белок которого (PAX-5) — транс-
крипционный фактор, активирующий различные
гены В-клеток и необходимый для коммитирова-
ния ранних гемопоэтических предшественников
в В-клеточную линию. PAX-5 может подавлять экс-
прессию другого транскрипционного фактора —
XBP1, которая необходима для дифференцировки
в плазматические клетки. В норме транскрипцию
PAX-5 контролирует транскрипционный репрессор
BLIMP1 (B-lymphocyte-induced maturation protein 1),
однако в результате транслокации экспрессия PAX-5
утрачивает такую зависимость. Гиперэкспрессия
PAX-5 блокирует дифференцировку в плазматиче-
ские клетки. В значительной степени это определяет
клиническую картину лимфоплазмоцитарной НХЛ:
опухолевый клон «заморожен» на стадии перехода
«герминальная клетка — плазматическая клетка».
В типичных случаях лимфоплазмоцитарной НХЛ
всегда имеются признаки соматической гиперму-
тации, но нет сдвига изотипа (что подтверждается
секрецией IgM).
API2/MLT, t(11;18)(q21;q21). В 30–50% случаев
MALT-лимфом выявляют транслокацию t(11;18)
(q21;q21), которая приводит к образованию и экс-
прессии химерного продукта генов API2-MLT. Вы-
сокая экспрессия API2 (apoptosis inhibitor-2) в лим-
фоцитах селезенки и тимуса может блокировать
апоптоз. MLT (MALT lymphoma translocation) игра-
ет важную роль в субклеточной локализации и ста-
бильности химерного продукта [8]. В норме API2 ло-
кализуется как в цитоплазме, так и в ядре, а MLT —
только в цитоплазме. По отдельности API2 и MLT
быстро разрушаются протеасомами. Химерный про-
дукт API2-MLT локализуется только в цитоплазме
и длительно остается стабильным. Таким образом,
транслокация приводит к появлению стабильно-
го химерного белка, оказывающего антиапопто-
тическое действие. MALT-лимфомы характеризу-
ются низкой фракцией пролиферирующих клеток,
основной патогенетический механизм этих опухо-
лей — дефект апоптоза.
BCL-6 транслокации. ДВККЛ гетерогенна
по морфологии, клинической картине, реакции
ОНКОЛОГИЯ • Т. 18 • № 1 • 2016
ЛЕКЦИЯ
78
на лечение, что частично объясняется разными ва-
риантами возникновения этой опухоли: она может
возникать de novo или развиваться на фоне существу-
ющей лимфомы из зрелых клеток в результате транс-
формации. Гетерогенность ДВККЛ отчасти может
быть объяснена при анализе профиля экспрессии
генов при этой форме НХЛ. При сравнении про-
филей экспрессии генов больных ДВККЛ и наив-
ных В-клеток, активированных В-клеток, В-клеток
центров фолликулов и, наконец, В-клеток памяти,
установлено, что ДВККЛ разделяется на два вари-
анта. Для первого характерно наличие клеток цен-
тров фолликулов, для второго — активированных
клеток на постфолликулярных стадиях. Первый ва-
риант получил название ДВККЛ из клеток герми-
нального центра, второй — ДВККЛ из активирован-
ных В-клеток. У больных с первым вариантом ответ
на терапию регистрируют в 75%, со вторым — толь-
ко в 25% случаев. Состояние генов Ig при этих вари-
антах ДВККЛ также различно. При ДВККЛ из кле-
ток герминального центра механизм соматической
гипермутации не выключен. При ДВККЛ из акти-
вированных клеток постгерминального уровня вну-
триклоновой гетерогенности нет, соматическая ги-
пермутация завершена. Наиболее частыми анома-
лиями при ДВККЛ являются различные нарушения
района 3q27, содержащего ген BCL-6. Белок BCL-6
выполняет регулирующую функцию и подавляет
транскрипцию генов. У человека высокий уровень
BCL-6 выявляют исключительно в В-клетках цен-
тров фолликулов — как в центробластах, так и в цен-
троцитах, и не отмечают в клетках пре- и постфол-
ликулярных стадий. В отсутствие BCL-6 (у нокаути-
рованных по BCL-6 мышей) зародышевые центры
лимфоидных фолликулов не образуются. Таким об-
разом, BCL-6 является ключевым регулятором фор-
мирования и нормальной функции зародышевых
центров. Прекращение экспрессии BCL-6 необхо-
димо для дальнейшей дифференцировки В-клеток.
Локус 3q27 не имеет постоянной хромосомы-парт-
нера, но все транслокации с его участием характе-
ризуются одной особенностью: кодирующая об-
ласть BCL-6 всегда остается интактной. В результа-
те транслокации происходит замещение промотора,
то есть последовательности, регулирующей экспрес-
сию BCL-6.
В норме BCL-6 подавляет экспрессию генов, уча-
ствующих в активации В-клеток, воспалении и тер-
минальной дифференцировке лимфоцитов. Од-
ной из основных мишеней BCL-6 является белок
BLIMP1, служащий ключевым регулятором терми-
нальной дифференцировки В-лимфоцитов в плаз-
матические клетки, блокирует передачу сигнала че-
рез В-клеточный рецептор, сдвиг изотипа, сомати-
ческую гипермутацию и другие функции В-клеток.
Таким образом, BLIMP1 вызывает глобальные из-
менения, в результате чего клетки терминальной
дифференцировки, то есть плазматические, очень
мало напоминают по профилю экспрессии зрелые
В-клетки. В ходе нормальной дифференцировки
В-клеток BLIMP1 и BCL-6 образуют регуляторную
петлю с отрицательной обратной связью, подавля-
ют экспрессию друг друга. В зародышевых центрах
лимфоидных фолликулов большинство В-клеток
экспрессируют BCL-6 и не экспрессируют BLIMP1.
Меньшая часть клеток, возможно, дифференциру-
ющаяся в плазматические, напротив, экспрессиру-
ет BLIMP1 и не экспрессирует BCL-6.
В физиологических условиях лимфоциты за-
родышевых центров получают мощные активаци-
онные сигналы от двух поверхностных рецепто-
ров — CD40 (Т-клетки) и В-клеточного рецепто-
ра (антиген). Оба сигнала активируют путь NF-kB,
что опосредованно (через IRF4) приводит к резко-
му снижению уровня BCL-6. В результате в клет-
ке преобладает экспрессия BLIMP1 и запускается
терминальная дифференцировка в плазматические
клетки. Транслокация с участием гена BCL-6 при-
водит к тому, что его экспрессия не зависит от сиг-
налов, поступающих через В-клеточный рецептор
и CD40. В итоге происходит блок дифференциров-
ки в плазматические клетки, «замораживание» кле-
ток — носительниц транслокаций на стадии заро-
дышевого центра, что способствует бесконтрольной
пролиферации. Длительное персистирование клет-
ки на стадии герминального центра может провоци-
ровать появление вторичных онкогенных наруше-
ний, возникающих в результате ошибок соматиче-
ской гипермутации и сдвига изотипа, что приводит
к развитию НХЛ.
С-MYC транслокации. При лимфоме Беркитта
происходит реципрокная транслока ция участков
хромосом 8 и 14. В результате участок хромосомы
8q24, содержащий c-MYC, транслоцируется на уча-
сток хромосомы 14 (14q32), в зону действия гена IgH,
что приводит к нарушению регуляции экспрессии
протоонкогена MYC. Белок MYC представляет со-
бой повсеместно экспрессируемый ядерный фосфо-
протеин bHLH-LZIP, который работает как транс-
крипционный фактор, регулирующий клеточную
пролиферацию, дифференцировку и апоптоз [9].
Основным следствием гиперэкспрессии MYC яв-
ляется усиление пролиферации клеток. Транслока-
ция t(8;14)(q24;q32) при лимфоме Беркитта наблю-
дается примерно в 80% случаев; в 10% происходит
другой вариант реципрокной трансло кации с встра-
иванием участка 8q24, несущего c-MYC в хромосо-
му 2, вблизи генов IgL — t(8;22)(q24;q11) или t(2;8)
(p11;q24). Клетки лимфомы Беркитта наследуют
от своего нормального аналога, центробласта, спо-
собность к интенсивному делению (каждые 6–7 ч).
Этим объясняется, с одной стороны, крайне агрес-
сивное течение заболевания, с другой — высокая
курабельность при адекватной интенсивной поли-
химиотерапии.
Молекулярными методами можно определить
и множество других цитогенетических аномалий. Де-
леции группы хромосом 13q14 и 11q, вероятно, —
ЛЕКЦИЯ
79ОНКОЛОГИЯ • Т. 18 • № 1 • 2016 79
наиболее распространенные цитогенетические ано-
малии при НХЛ из малых лимфоцитов/хроническом
лимфолейкозе (В-ХЛЛ). В-ХЛЛ без мутаций вари-
абельного региона (U-CLL) характеризуется про-
грессирующим течением, особым спектром цито-
генетических нарушений. Делеция 13q как един-
ственная аномалия встречается в 26% наблюдений,
трисомия 12 — в 19%, делеция 11q — в 27%, деле-
ция 17p — в 10%. Выявление повторяющихся ано-
малий показывает, что протоонкогены, поврежда-
емые в результате этих аберраций, играют важную
роль в клетках, из которых возникает В-ХЛЛ.
Наиболее вероятным кандидатом на роль
тумор-супрессорного гена при В-ХЛЛ в ра-
йоне 11q22.3-q23.1 является ген ATM (Ataxia
teleangiectasia mutated). В настоящее время также
показано, что ATM принимает участие в патогене-
зе Т-пролимфоцитарного лимфолейкоза. ATM со-
держит мутации и не экспрессируется при В-ХЛЛ
с делецией 11q. Делеции 17р13 повреждают опухо-
левый супрессор TP53, кодирующий белок р53. Три-
сомия 12 как генетическая аберрация, вероятно, ве-
дет к увеличению «дозы гена». Наиболее интересен
в плане возможного влияния эффекта «увеличения
дозы гена» белок гена MDM2, который связывается
с р53 и инактивирует его. Гиперэкспрессия MDM2
таким образом приводит к блокированию апоптоза,
индуцируемого повреждениями генома.
Т-клеточные опухоли. Перестройки генов Ig
и Т-клеточных рецепторов (Т-cell receptor —
TCR) — природный механизм, обеспечивающий
многообразие антител и Т-клеточных рецепторов.
Генетические реаранжировки этих генов происхо-
дят в ранней стадии развития Т-лимфоцитов и по-
зволяют каждой клетке экспрессировать уникаль-
ный ТСR. Иными словами, Т-лимфоциты разли-
чаются на генетическом уровне. Гены различных
ТCR перестраиваются по аналогичному механиз-
му, но с рядом особенностей и в определенном по-
рядке. Так, вначале происходит перестройка гена
дельта-цепей (TCRD), затем TCRG, следом TCRB
и, наконец, гена альфа-цепей (TCRA). Таким об-
разом, различают перестройки TCRδ (хромосомы
14q11), TCRγ (7q15), TCRβ; (7q34) и TCRα (14q11).
Основные методы ПЦР для выявления ТCR, как
правило, направлены на определение клонально-
сти TCRβ или TCRγ. Из-за сложности локуса TCRβ
при определении перестроек с помощью ПЦР тре-
буется большое количества праймеров. Определе-
ние реаранжировок в области TCRγ является менее
сложным. ПЦР-анализ с праймерами, направлен-
ными против Vγ1-8, Vγ9, Vγ10 и Vγ11, связанных
с мультиплексированием J региона праймеров, по-
зволяет выявить более 90% клональных клеточных
новообразований.
Транслокация t(2;5)(p23;q35). Анапластическая
крупноклеточная лимфома ALK+ в 90% случаев ха-
рактеризуется хромосомной транслокацией t(2;5)
(p23;q35) с вовлечением гена рецепторной тирозин-
киназы — ALK (анапластической лимфомной кина-
зы), локализующегося на хромосоме 2, и гена NPM
(нуклефосмина/В23), локализующегося на хромо-
соме 5. Эта реаранжировка приводит к образованию
химерного гена ALK/NPM, который кодирует кон-
ститутивный фукциональный активный химерный
белок. В настоящее время надежные МкАТ (клоны
ALK-1, ALKc и к белку p80-NPM-ALK) позволя-
ют иммуногистохимически определять транслока-
цию ALK, не прибегая к FISH-методу. Наиболее ча-
стой аберрацией кариотипа с вовлечением гена ALK
является t(2;5) (до 75–85% с реаранжировкой ALK).
В остальных 25% ALK+, лимфомах, отмечают вариа-
бельные реаранжировки с вовлечением гена ALK хро-
мосомы 2 и генов ТРМЗ, ТРМ4, TFG, ATIC, Clathrin,
Moesin, MYH9, АЮ17; например, t(l;2)/(q21;p23), ин-
версия хромосомы 2(p23;q35), t(2;3)(p23;q21), t(2;17)
(p23;q23), t(2;19)(p23;pl3.3), t(2;22)(p23;qll.2), t(X;2)
(qll-12;p23).
В классификации ВОЗ 2008 г. выделяют две
нозологические формы: анапластическую круп-
ноклеточную лимфому ALK+ и анапластическую
крупноклеточную лимфому ALK−, различающи-
еся по патогенезу, ответу на лечение и прогнозу.
ALK+ встречается у детей, подростков и взрослых,
характеризуется нодальной локализацией с частым
вовлечением костей, костного мозга, подкожно-
жировой ткани, селезенки. Для ALK− свойствен-
но вовлечение желудочно-кишечного тракта, пе-
чени, кожи.
Таким образом, современные представления
о НХЛ претерпели существенные изменения. Из-
менился сам принцип классифицирования лим-
фом. Определение каждой нозологической формы
НХЛ сегодня зависит не столько от «внешних при-
знаков» — морфологии и клинической картины,
сколько от того, из какой субпопуляции лимфоци-
тов она возникла, и какие молекулярные события
произошли в клетке-предшественнице. Характери-
стика молекулярно-генетических особенностей раз-
ных типов НХЛ быстро прогрессирует. Ожидается,
что будут выявлены дополнительные общие вари-
анты для различных подтипов НХЛ, и, возможно,
будут идентифицированы пан-лимфомные локу-
сы. Важная роль отводится генетической предрас-
положенности к развитию лимфоидных новообра-
зований. Интенсивно исследуются дополнительные
факторы для расширения панели прогностических
и диагностических маркеров при НХЛ. Углублен-
ные сведения об этиологии и патогенезе НХЛ бу-
дут способствовать пониманию того, как предот-
вратить и лечить указанные формы злокачествен-
ных новообразований [2].
На сегодня молекулярно-генетическое исследо-
вание клональности B- и Т-лимфоцитов — надеж-
ный метод комплексного анализа, который в кон-
тексте гистологических, клинических и иммуно-
гистохимических данных эффективно помогает
установить или подтвердить диагноз.
ОНКОЛОГИЯ • Т. 18 • № 1 • 2016
ЛЕКЦИЯ
80
СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННОЙ
ЛИТЕРАТУРЫ
1. Nogai H, Dorken B, Lenz G. Pathogenesis of non-Hodg-
kin’s lymphoma. J Clin Oncol 2011; 29 (14): 1803–11.
2. Cerhan JR, Slager SL. Familial predisposition and genetic
risk factors for lymphoma. Blood 2015; 126 (20): 2265–73.
3. Blombery PA, Wall M, Seymour JF. The molecular patho-
genesis of B-cell non-Hodgkin lymphoma. Eur J Haematol 2015;
95: 280–93.
4. Korsmeyer SJ, Hieter PA, Revetch JV, et al. Developmental
hierarchy of immunoglobulin gene rearrangements in human leu-
kemic pre-B-cells. Proc Natl Acad Sci USA 1981; 78: 7096–100.
5. Cossman J, Uppenkamp M, Sundeen J, et al. Molecular
genetics and the diagnosis of lymphoma. Arch Pathol Lab Med
1988; 112: 117–27.
6. Pascual V, Capra JD. Human immunoglobulin heavy-chain
variable region genes: organization, polymorphism, and expres-
sion. Adv Immunol 1991; 49: 1–74.
7. Abdel-Reheim FA, Edwards E, Arber DA. Utility of a ra-
pid polymerase chain reaction panel for the detection of molec-
ular changes in B-cell lymphoma. Arch Pathol Lab Med 1996;
120: 357–63.
8. Ярилин АА. Иммунология. Москва: ГЭОТАР-Медиа,
2010. 749 с.
9. Чехун ВФ, Юрченко ОВ. Современные молекулярно-
биологические аспекты В-клеточных неходжкинских зло-
качественных лимфом. Здоров’я України (онкологія) 2015;
1 (37): 278–9.
MOST COMMON
MOLECULAR-GENETIC CHANGES
IN NON-HODGKIN’S LYMPHOMAS
I.A. Kriachok, K.O. Ulyanchenko, A.V. Martynchyk,
M.V. Inomistova, K.S. Filonenko
Summary. Non-Hodgkin’s lymphomas are heteroge-
neous group of malignant diseases that develop from
the lymphatic system. Non-Hodgkin’s lymphomas re-
sult from the accumulation of genetic aberrations pro-
moting selective growth of the malignant clone. Genet-
ic defects in lymphomas are highly specific and include
translocations, deletions, which may arise as a result of
recombination errors or errors of isotype’s shift. This ar-
ticle provides a brief overview of these disorders.
Key Words: non-Hodgkin’s lymphomas,
translocations, deletions.
Адрес для переписки:
Ульянченко Е.О.
03022, Киев, ул. Ломоносова, 33/43
Национальный институт рака
E-mail: kate.ulianchenko@gmail.com
Получено: 29.02.2016
|
| id | nasplib_isofts_kiev_ua-123456789-145123 |
| institution | Digital Library of Periodicals of National Academy of Sciences of Ukraine |
| issn | 1562-1774 |
| language | Russian |
| last_indexed | 2025-12-07T19:01:31Z |
| publishDate | 2016 |
| publisher | Інститут експериментальної патології, онкології і радіобіології ім. Р.Є. Кавецького НАН України |
| record_format | dspace |
| spelling | Крячок, И.А. Ульянченко, Е.О. Мартинчик, А.В. Иномистова, М.В. Филоненко, Е.С. 2019-01-16T11:35:31Z 2019-01-16T11:35:31Z 2016 Наиболее распространенные молекулярно-генетические нарушения при неходжкинских лимфомах / И.А. Крячок, Е.О. Ульянченко, А.В. Мартинчик, М.В. Иномистова, Е.С. Филоненко // Онкологія. — 2016. — Т. 18, № 1. — С. 75-80. — Бібліогр.: 9 назв. — рос. 1562-1774 https://nasplib.isofts.kiev.ua/handle/123456789/145123 Неходжкинские лимфомы представляют собой гетерогенную группу злокачественных заболеваний, которые развиваются из лимфатической системы. Неходжкинские лимфомы возникают в результате аккумуляции
 генетических аберраций, способствующих селективному росту злокачественного клона опухоли. Генетические нарушения при лимфомах весьма специфичны, к ним относятся транслокации, делеции, которые могут
 возникать в результате ошибок рекомбинации или ошибок сдвига изотипа. Представлен краткий обзор таких нарушений. Non-Hodgkin’s lymphomas are heterogeneous group of malignant diseases that develop from
 the lymphatic system. Non-Hodgkin’s lymphomas result from the accumulation of genetic aberrations promoting selective growth of the malignant clone. Genetic defects in lymphomas are highly specific and include
 translocations, deletions, which may arise as a result of
 recombination errors or errors of isotype’s shift. This article provides a brief overview of these disorders. ru Інститут експериментальної патології, онкології і радіобіології ім. Р.Є. Кавецького НАН України Онкологія Лекция Наиболее распространенные молекулярно-генетические нарушения при неходжкинских лимфомах Most common molecular-genetic changes in non-hodgkin’s lymphomas Article published earlier |
| spellingShingle | Наиболее распространенные молекулярно-генетические нарушения при неходжкинских лимфомах Крячок, И.А. Ульянченко, Е.О. Мартинчик, А.В. Иномистова, М.В. Филоненко, Е.С. Лекция |
| title | Наиболее распространенные молекулярно-генетические нарушения при неходжкинских лимфомах |
| title_alt | Most common molecular-genetic changes in non-hodgkin’s lymphomas |
| title_full | Наиболее распространенные молекулярно-генетические нарушения при неходжкинских лимфомах |
| title_fullStr | Наиболее распространенные молекулярно-генетические нарушения при неходжкинских лимфомах |
| title_full_unstemmed | Наиболее распространенные молекулярно-генетические нарушения при неходжкинских лимфомах |
| title_short | Наиболее распространенные молекулярно-генетические нарушения при неходжкинских лимфомах |
| title_sort | наиболее распространенные молекулярно-генетические нарушения при неходжкинских лимфомах |
| topic | Лекция |
| topic_facet | Лекция |
| url | https://nasplib.isofts.kiev.ua/handle/123456789/145123 |
| work_keys_str_mv | AT krâčokia naiboleerasprostranennyemolekulârnogenetičeskienarušeniâprinehodžkinskihlimfomah AT ulʹânčenkoeo naiboleerasprostranennyemolekulârnogenetičeskienarušeniâprinehodžkinskihlimfomah AT martinčikav naiboleerasprostranennyemolekulârnogenetičeskienarušeniâprinehodžkinskihlimfomah AT inomistovamv naiboleerasprostranennyemolekulârnogenetičeskienarušeniâprinehodžkinskihlimfomah AT filonenkoes naiboleerasprostranennyemolekulârnogenetičeskienarušeniâprinehodžkinskihlimfomah AT krâčokia mostcommonmoleculargeneticchangesinnonhodgkinslymphomas AT ulʹânčenkoeo mostcommonmoleculargeneticchangesinnonhodgkinslymphomas AT martinčikav mostcommonmoleculargeneticchangesinnonhodgkinslymphomas AT inomistovamv mostcommonmoleculargeneticchangesinnonhodgkinslymphomas AT filonenkoes mostcommonmoleculargeneticchangesinnonhodgkinslymphomas |