Концентрація фосфоліпідів у сироватці крові хворих на рак шлунка, рівень гіпоксії первинної пухлини: аналіз можливого взаємозв'язку з мінімальною залишковою хворобою
Мета: виявити асоціацію між змінами концентрації фосфоліпідів у сироватці крові хворих на рак шлунка (РШ), рівнем гіпоксії в первинній пухлині і наявністю дисемінованих пухлинних клітин (ДПК) у кістковому мозку (КМ). Об’єкт і методи: загалом обстежено 67 хворих на первинний РШ в Київському міському...
Збережено в:
| Опубліковано в: : | Онкологія |
|---|---|
| Дата: | 2016 |
| Автори: | , , , , |
| Формат: | Стаття |
| Мова: | Українська |
| Опубліковано: |
Інститут експериментальної патології, онкології і радіобіології ім. Р.Є. Кавецького НАН України
2016
|
| Теми: | |
| Онлайн доступ: | https://nasplib.isofts.kiev.ua/handle/123456789/145272 |
| Теги: |
Додати тег
Немає тегів, Будьте першим, хто поставить тег для цього запису!
|
| Назва журналу: | Digital Library of Periodicals of National Academy of Sciences of Ukraine |
| Цитувати: | Концентрація фосфоліпідів у сироватці крові хворих на рак шлунка, рівень гіпоксії первинної пухлини: аналіз можливого взаємозв'язку з мінімальною залишковою хворобою / Л.М. Бубновська, В.М. Михайленко, С.П. Меренцев, В.В. Трачевський, І.І. Ганусевич // Онкологія. — 2016. — Т. 18, № 4. — С. 277-282. — Бібліогр.: 35 назв. — укр. |
Репозитарії
Digital Library of Periodicals of National Academy of Sciences of Ukraine| _version_ | 1859803579672428544 |
|---|---|
| author | Бубновська, Л.М. Михайленко, В.М. Меренцев, С.П. Трачевський, В.В. Ганусевич, І.І. |
| author_facet | Бубновська, Л.М. Михайленко, В.М. Меренцев, С.П. Трачевський, В.В. Ганусевич, І.І. |
| citation_txt | Концентрація фосфоліпідів у сироватці крові хворих на рак шлунка, рівень гіпоксії первинної пухлини: аналіз можливого взаємозв'язку з мінімальною залишковою хворобою / Л.М. Бубновська, В.М. Михайленко, С.П. Меренцев, В.В. Трачевський, І.І. Ганусевич // Онкологія. — 2016. — Т. 18, № 4. — С. 277-282. — Бібліогр.: 35 назв. — укр. |
| collection | DSpace DC |
| container_title | Онкологія |
| description | Мета: виявити асоціацію між змінами концентрації фосфоліпідів у сироватці крові хворих на рак шлунка (РШ), рівнем гіпоксії в первинній пухлині і наявністю дисемінованих пухлинних клітин (ДПК) у кістковому мозку (КМ).
Об’єкт і методи: загалом обстежено 67 хворих на первинний РШ в Київському міському клінічному онкологічному центрі. Рівень гіпоксії у пухлині, а також концентрації фосфоліпідів у сироватці крові оцінювали за допомогою 31Р
ЯМР-спектроскопії. ДПК у КМ виявляли імуноцитохімічним методом. Результати: встановлено, що за умов знижених концентрацій лізофосфатидилхоліну (lysophosphatidylcholine (LPC) <0,160 ммоль/л) у сироватці крові
хворих вірогідність появи ДПК у КМ зростає в 6,99 раза (odds ratio 6,99; 95%
довірчий інтервал 1,586–25,508; χ2 = 8,118; p < 0,01); ДПК в КМ виявляли
в 81,8% хворих (p < 0,01) у разі, коли первинна пухлина знаходилася в умовах
сильної та середньої гіпоксії. Висновки: показано, що існує взаємозв’язок змін
концентрації LPC у сироватці крові хворих із мінімальною залишковою хворобою, а саме, зниження рівнів LPC асоціюється з наявністю ДПК у КМ хворих (p < 0,01), і ця асоціація посилюється за умов гіпоксії в первинній пухлині (p < 0,01). Отримані дані дають підставу розглядати зміни концентрації
LPC у сироватці крові, а саме її зниження, як можливий біомаркер пухлинної
прогресії, який може бути важливим для моніторингу клінічного перебігу захворювання і прогностичним фактором ризику виникнення рецидиву хвороби,
що має особливе значення за умов індивідуалізації терапії.
Aim: to determine the possible associations between changes of phospholipids concentrations in blood
serum, levels of primary tumor hypoxia and availability of disseminated tumor cells (DTC) in bone marrow
(BM) in patients with gastric cancer (GC). Patients and
methods: a total of 67 patients with primary GC were diagnosed and treated at the Kyіv City Clinical Oncological Center. The level of tumor hypoxia as well concentrations of phospholipids in blood serum were evaluated
using 31P NMR spectroscopy. DTCs were detected using
immunocytochemistry. Results: it was determined that under low concentrations of lysophosphatidylcholine (LPC
< 0.160 mmol/l) in blood serum in patients the probability of appearance of tumor cells in BM is increased by
a factor of 6,99 (odds ratio 699; 95% confidence interval 1.586–25.508; χ2 = 8.118; p < 0.01) and DTCs in
BM were persisted in 81,8% of patients (p < 0.01) when
primary tumors were characterized by severe and moderate hypoxia. Conclusion: it was shown that there is a relationship between LPC concentrations in blood serum of
GC patients and minimal residual disease, namely: reduction of LPC levels are associated with availability of
DTCs in BM (p < 0.01) and such association is enhanced
by the hypoxia in primary tumor (p < 0.01). It is suggested that changes of LPC concentrations in blood serum of
patients with GC may be as relevant biomarker of tumor
progression for monitoring of disease outcome and may
be of great importance to predict the recurrence especially under individualizing therapy.
|
| first_indexed | 2025-12-07T15:14:54Z |
| format | Article |
| fulltext |
ОРИГИНАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ
277ОНКОЛОГИЯ • Т. 18 • № 4 • 2016 277
ВСТУП
Результати лікування хворих на рак шлунка (РШ)
залишаються незадовільними. Віддалені метастази є
ключовим фактором, який впливає на прогноз. Ві
домо, що навіть радикальна операція не може гаран
тувати позитивні віддалені результати, які залежать
від ранньої дисемінації пухлинних клітин (ПК) ще
до оперативного втручання [1, 2].
Дисеміновані пухлинні клітини (ДПК), як і цир
кулюючі ПК у периферичній крові, належать до ка
тегорії так званої мінімальної залишкової хвороби.
Мінімальна залишкова хвороба означає присутність
ПК, котрі не можуть бути виявлені на основі засто
сування рутинних діагностичних методів [3]. Одні
єю з причин виходу клітин із первинного вогнища
є несприятливі умови мікрооточення, зокрема гіпо
ксія і нестача поживних речовин. Циркулюючі ПК
після виходу з пухлинного вузла залишаються голо
вним чином у кістковому мозку (КМ), що забезпе
чує їм сприятливі умови існування, і зберігають по
тенціал до перетворення у метастази. Перебування
ПК у латентному стані, часто протягом тривалого
часу, є однією з найактуальніших проблем клінічної
онкології [4]. Тому виявлення ДПК у КМ набуває
важливого значення в оцінці ризику раннього мета
стазування і прогнозуванні перебігу захворювання.
Особливе місце у пухлинному мікрооточенні,
яке відіграє ключову роль у рості пухлини, посідає
внутрішньопухлинна гіпоксія [5]. У багатьох екс
периментальних та клінічних дослідженнях чітко
доведено, що гіпоксія індукує експресію цілої низ
ки сигнальних шляхів, які забезпечують виживан
ня ПК за умов несприятливого мікрооточення, зо
крема нестачі кисню, та злоякісну прогресію і ме
тастазування у віддалені органи [6, 7]. Зроблено
також припущення, що гіпоксіяасоційований про
філь пухлини з його багатьма сигнальними шляха
ми і факторами регулює й контролює ріст пухлини
та її прогресію [8, 9].
Дані, насамперед клінічні, щодо зв’язку між рів
нем гіпоксії первинної пухлини та наявністю ДПК
у КМ у доступній літературі практично відсутні.
Водночас виявлено асоціацію між наявністю ДПК
у КМ та рівнем гіпоксії у первинній пухлині хво
рих на РШ [10].
КОНЦЕНТРАЦІЯ ФОСФОЛІПІДІВ
У СИРОВАТЦІ КРОВІ ХВОРИХ
НА РАК ШЛУНКА, РІВЕНЬ ГІПОКСІЇ
ПЕРВИННОЇ ПУХЛИНИ: АНАЛІЗ
МОЖЛИВОГО ВЗАЄМОЗВ’ЯЗКУ
З МІНІМАЛЬНОЮ ЗАЛИШКОВОЮ
ХВОРОБОЮ
Мета: виявити асоціацію між змінами концентрації фосфоліпідів у сироват-
ці крові хворих на рак шлунка (РШ), рівнем гіпоксії в первинній пухлині і на-
явністю дисемінованих пухлинних клітин (ДПК) у кістковому мозку (КМ).
Об’єкт і методи: загалом обстежено 67 хворих на первинний РШ в Київсько-
му міському клінічному онкологічному центрі. Рівень гіпоксії у пухлині, а та-
кож концентрації фосфоліпідів у сироватці крові оцінювали за допомогою 31Р
ЯМР-спектроскопії. ДПК у КМ виявляли імуноцитохімічним методом. Ре-
зультати: встановлено, що за умов знижених концентрацій лізофосфати-
дилхоліну (lysophosphatidylcholine (LPC) <0,160 ммоль/л) у сироватці крові
хворих вірогідність появи ДПК у КМ зростає в 6,99 раза (odds ratio 6,99; 95%
довірчий інтервал 1,586–25,508; χ2 = 8,118; p < 0,01); ДПК в КМ виявляли
в 81,8% хворих (p < 0,01) у разі, коли первинна пухлина знаходилася в умовах
сильної та середньої гіпоксії. Висновки: показано, що існує взаємозв’язок змін
концентрації LPC у сироватці крові хворих із мінімальною залишковою хво-
робою, а саме, зниження рівнів LPC асоціюється з наявністю ДПК у КМ хво-
рих (p < 0,01), і ця асоціація посилюється за умов гіпоксії в первинній пухли-
ні (p < 0,01). Отримані дані дають підставу розглядати зміни концентрації
LPC у сироватці крові, а саме її зниження, як можливий біомаркер пухлинної
прогресії, який може бути важливим для моніторингу клінічного перебігу за-
хворювання і прогностичним фактором ризику виникнення рецидиву хвороби,
що має особливе значення за умов індивідуалізації терапії.
Л.М. Бубновська1
В.М. Михайленко1
С.П. Меренцев2
В.В. Трачевський3
І.І. Ганусевич1
1Інститут експериментальної
патології, онкології
і радіобіології
ім. Р.Є. Кавецького
НАН України
2Київський міський клінічний
онкологічний центр
3Технічний центр
НАН України, Київ, Україна
Ключові слова: рак шлунка,
гіпоксія, дисеміновані пухлинні
клітини, фосфоліпіди,
лізофосфатидилхолін.
ОНКОЛОГИЯ • Т. 18 • № 4 • 2016
ОРИГИНАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ
278
Доведено, що, як зміни в сигнальних шляхах, так
і знижений рівень оксигенації в пухлинній тканині
(гіпоксія), роблять свій внесок у підвищення рівня
фосфоліпідів (ФЛ) у пухлині [11]. Пухлина, в свою
чергу, впливає на системний метаболізм ФЛ, що
позначається на їх концентрації в крові та КМ. По
силена проліферація ПК веде до збільшеного спо
живання ФЛ, ніж це потрібно нормальній клітині.
Це узгоджується з біохімічними змінами в сироват
ці крові пацієнтів зі злоякісними захворюваннями
і зменшенням як рівня окремих ФЛ, так і загальної
їх кількості у хворих.
Визначення концентрації ФЛ у сироватці кро
ві та рівня гіпоксії в пухлинній тканині стало мож
ливим завдяки застосуванню методу 31Р ЯМР
спектроскопії. Аналіз 31Р ЯМРспектрів ФЛ визна
чає ліпідний і фосфоліпідний профіль у тканинах,
клітинах, сироватці та плазмі периферичної крові.
Також перспективними є роботи з визначення змін
фосфоліпідного складу мембран мононуклеарів як
периферичної крові, так і КМ [12].
Моніторинг змін фосфоліпідного метаболіз
му, вивчення модуляції сигналів ФЛ на 31Р ЯМР
спектрах, оцінка значення цих резонансів можуть
бути важливими не тільки в діагностичних цілях,
але й як контроль за ефективністю впровадженої ін
дивідуальної терапії хворих, а також у прогнозуван
ні прогресування перебігу захворювання [12, 13].
У низці досліджень були виявлені системні
зміни ФЛ в плазмі, сироватці периферичної кро
ві у хворих на рак щитоподібної залози [14], нир
ки [15], товстої кишки [16], молочної залози [17],
а також у пацієнтів зі злоякісними захворювання
ми системи крові (гостра лейкемія, множинна міє
лома, лімфома) [18, 19] і показана можливість про
гнозу перебігу захворювання та моніторингу тера
пії [12, 20].
Нашими попередніми дослідженнями встанов
лено зниження рівня ФЛ у сироватці периферичної
крові у хворих на РШ порівняно з практично здо
ровими людьмидонорами і продемонстрована важ
ливість застосування визначення концентрації ФЛ
у клінічній практиці [21].
Метою цього дослідження було виявити, чи іс
нує певна асоціація між змінами концентрації ФЛ
у сироватці крові хворих на РШ, рівнем гіпоксії
в первинній пухлині та наявністю ДПК у КМ.
ОБ’ЄКТ І МЕТОДИ ДОСЛІДЖЕННЯ
Обстежено 67 хворих на первинний РШ, що пе
ребували на лікуванні в Київському міському клі
нічному онкологічному центрі: чоловіків було 42
(62,7%), жінок — 25 (37,3%). Середній вік пацієн
тів становив 68,6 року (від 29 до 81 року). Згідно
з класифікацією TNM, 6й перегляд [22], І стадію
захворювання встановлено у 12 (17,9%), ІІ — у 13
(19,4%), ІІІ — у 25 (37,3%), VI — у 17 (25,4%) хво
рих відповідно.
Хворі не отримували передопераційної хіміоте
рапії або променевої терапії. Гістологічний тип пух
лини оцінювали згідно з класифікацією Всесвітньої
організації охорони здоров’я [23]. Усі пацієнти, які
обстежувалися, були попереджені про проведен
ня дослідження, дали інформовану згоду на участь
у ньому та використання матеріалу з дослідниць
кою метою.
Визначення рівня гіпоксії у тканині пухлини ме-
тодом 31Р ЯМР-спектроскопії. Зразки пухлин
ної тканини шлунка отримували під час опе
рації. Оцінку рівня гіпоксії проводили за до
помогою 31Р ЯМРспектроскопії . Спектри
перхлорних екстрактів тканини [24] реєструва
ли на спектрометрі Bruker 400 MHz (Widebore
Ultrashield, AV400 electronics, ФРН), викорис
товуючи 5 мм кювети. 31Р ЯМРспектри вимірю
вали при 161,976 МГц зі спектральною шириною
в 64 724,9 Гц, 90° шириною імпульсу, лінійним
розширенням 10 Гц. Кількість сканів у середньо
му за спектрами становила 1024. Тринатрієва сіль
метилендифосфонієвої кислоти (MDPA) (Sigma,
США) слугувала внутрішнім стандартом. Усі 31Р
хімічні зрушення у спектрах були співвіднесені
до сигналу фосфокреатину (РСr), який був позна
чений як 0,0 ppm. Області спектральних сигналів
на спектрах (за обчисленнями приладу) вимірю
вали інтегральним способом. 31Р ЯМРспектри
були отримані в Технічному центрі НАН Укра
їни на базі Інституту металофізики ім. Г.В. Кур
дюмова НАН України.
Визначення концентрації ФЛ у сироватці кро-
ві методом 31Р ЯМР-спектроскопії. Периферичну
кров у хворих в об’ємі 7–10 мл забирали натщер
це в стерильні пробірки перед операцією. Сиро
ватку крові для аналізу отримували загальноприй
нятим методом при центрифугуванні 4000 об./хв.
31Р ЯМРспектри сироватки крові вимірюва
ли на спектрометрі Mercury300BB (Varian, США),
обладнаним Sparcs station, при 121,5 МГц зі спек
тральною шириною 12000 Гц; ширина імпульсу —
45°, лінійне розширення — 10 Гц, з використанням
5 мм пробірок.
Спектр ФЛ розміщується на ЯМРшкалі в облас
ті сигналу ортофосфорної кислоти Н3РО4 (0,00 ppm)
у дуже вузькому діапазоні, тому стандартом слугу
вала MDPA, яка містилася в запаяному капілярі
в ЯМРпробірці зі зразком і яка має своє постійне
місце на шкалі, а саме — 16,74 ppm.
Для ідентифікації розміщення інтегральних сиг
налів окремих ФЛ на ЯМРшкалі, тобто їх хіміч
ні зсуви — δ [ppm], були встановлені хімічні зсуви
стандартних ФЛ (Sigma, США), а саме фосфати
дилхоліну (phosphatidylcholine — PC), лізофос
фатидилхоліну (lysophosphatidylcholine — LPC),
сфінгомієліну (sphingomyelin — SM), фосфатидил
етаноламіну (phosphatidylethanolamine — PE) [21].
Концентрації обчислювали за стандартною фор
мулою [12].
ОРИГИНАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ
279ОНКОЛОГИЯ • Т. 18 • № 4 • 2016 279
Виявлення ПК у КМ (імуноцитохімічний метод).
КМ отримували пункцією стернальної кістки хво
рих на РШ перед оперативним втручанням в об’ємі
від 2,0 до 3,5 мл. Для виявлення ДПК серед моно
нуклеарів КМ використовували моноклональні
мишачі антитіла проти панцитокератину (panCK,
clone АЕ1/АЕ3, Dako Cytomation, Данія). Кожний
аналіз мав негативний контроль: забарвлення клі
тин у цитоспінових препаратах неспецифічним IgG1
(MOPC21, Sigma, США). Кількість ДПК обчислю
вали на 106 мононуклеарів КМ. Зразки КМ визна
чали як позитивні, якщо одну або більше ДПК ре
єстрували на 106 мононуклеарів КМ (досліджували
від 6 до 12 препаратів від кожного хворого).
Cтатистичні методи. Статистичні аналізи ви
конано за допомогою пакетів прикладних програм
NCSS 2000/PASS 2000 та Prism, version 4.3. Різни
цю між показниками оцінювали з використанням
tкритерію Стьюдента, прогностичне значення по
казників оцінювали за допомогою пропорційної
моделі Cox з використанням χ2 тесту та коефіцієн
та вірогідності (odds ratio — OR). Статистична зна
чущість прийнята при р < 0,05.
РЕЗУЛЬТАТИ ТА ЇХ ОБГОВОРЕННЯ
Оцінку рівня гіпоксії тканини проводили за спів
відношенням PME/Pi (phosphomonoesters/inorganic
phosphate), оскільки існує достовірна кореляція між
рО2 тканини та цим співвідношенням (p < 0,001) [25,
26].
Рівні гіпоксії в тканині РШ у обстежених хво
рих, оцінені за допомогою ЯМРспектроскопії, роз
поділялися таким чином: сильна гіпоксія — PME/
Pi < 1,0; середня гіпоксія — 1,0 < PME/Pi < 1,4; по
мірна гіпоксія — 1,4 < PME/Pi < 2,0 і слабка гіпок
сія — 2,0 < PME/Pi < 2,4, або пухлини є «задовіль
но» оксигенованими [27].
Встановлено, що гіпоксичні пухлини шлунка
(сильна гіпоксія — PME/Pi < 1,0; середня гіпок
сія — 1,0 < PME/Pi < 1,4) в обстежених хворих ста
новлять 67,9%, а оксигеновані (помірна гіпоксія —
1,4 < PME/Pi < 2,0 і слабка гіпоксія — 2,0 < PME/
Pi < 2,4) — 34,1%.
ДПК у КМ були виявлені у 63,6% обстеже
них хворих на РШ, в тому числі з категорією М0 —
у 50,4%, з категорією М1 — у 73,7% випадків. Виявле
но асоціацію наявності ДПК у КМ із рівнем гіпоксії
в пухлині: сильну i средню гіпоксію пухлини (PME/
Pi < 1,4) визначено у 78,3% хворих із ДПК у КМ, тоді
як помірну i слабку (PME/Pi > 1,4) — у 38,4% (р <
0,01). Вірогіднісь появи ДПК у КМ хворих із кате
горією M0 зростає майже в 5 разів в умовах сильної
і середньої гіпоксії (PME/Pi < 1,4) у первинній пух
лині (OR 4,83; 95% confidence interval (CI); χ2 = 5,023;
p < 0,001), що свідчить про те, що гіпоксія відіграє
ключову роль у процесі метастазування, а саме по
яві ДПК у КМ, як і було встановлено раніше [10].
З’ясовано, що концентрації всіх ФЛ, які реєстру
ються на 31Р ЯМРспектрах сироватки крові хво
рих на РШ, а саме: РС, LPC, SM + PE, знижують
ся (на 37,6; 69 (р < 0,05) та 26,7% відповідно) порів
няно з цими показниками у донорській сироватці
крові. Найбільш чутливим до метаболічних змін ви
явився LPC [21].
Виходячи з того, що концентрація як окремих
ФЛ, так і їхньої сумарної кількості знижена у хво
рих на РШ, встановлено медіани концентрації для
кожного з ФЛ сироватки крові, включаючи і су
марну концентрацію (ΣPL). У табл. 1 представлено
розподілення хворих щодо наявності в них ДПК
у КМ залежно від медіани концентрації кожного
окремого ФЛ у сироватці крові та продемонстро
вано, що чіткої залежності наявності ДПК у КМ
від концентрацій РС, SM + PE, а також ΣPL не ви
явлено, хоча в більшості пацієнтів при зниженому
рівні цих ФЛ в сироватці крові відмічають ДПК.
Привертає до себе увагу LPC, при зниженому рів
ні якого (LPC < 0,160 ммоль/л) ДПК у КМ фік
сують у більш ніж 70% хворих. Встановлено, що
вірогідність появи ДПК у таких пацієнтів зрос
тає більш ніж у 6 разів (OR 6,99; 95% CI 1,586–
25,508; χ2 = 8,118; p < 0,01), що свідчить про тіс
ний взаємозв’язок між концентрацією LPC у си
роватці крові і появою ДПК у КМ.
Таблиця 1
Наявність ДПК у КМ залежно від концентрації ФЛ в сироватці
крові хворих на РШ
ДП
К
у
КМ
ФЛ
РС, ммоль/л LPC, ммоль/л SM + PE,
ммоль/л ΣPL, ммоль/л
М = 1,490* М = 0,160* М = 0,445* М = 2,420*
< М > М < М > М < М > М < М > М
Кі
ль
кіс
ть
х
во
ри
х,
%
56,3 51,0 71,4** 26,3 51,1 40,0 58,8 46,7
*Медіана (М) ФЛ; **р < 0,05.
Наявність ДПК у КМ хворих залежно від кон
центрації окремих ФЛ і рівня гіпоксії в первинній
пухлині наведено в табл. 2. Вірогідну різницю в по
яві ДПК у КМ пацієнтів відповідно до концентрації
РС, SM + PE, а також сумарної кількості ФЛ (ΣPL)
при гіпоксії первинної пухлини виявити не вдало
ся, але простежується певна тенденція: при зниже
ній концентрації кожного із ФЛ, а також їх суми
і за умови, що первинна пухлина знаходиться в ста
ні гіпоксії, у більшості хворих у КМ містяться ДПК.
Таблиця 2
Кількість хворих із ДПК у КМ залежно від концентрації ФЛ
у сироватці крові і гіпоксії в первинній пухлині
Рівень
гіпоксії
ФЛ
РС LPC SM + PE ΣPL
< М > М < М > М < М > М < М > М
Кількість хворих, %
PME/Pi < 1,4 58,4, 53,4, 69,0* 33,1 60,0 47,9 51,3 43,1
PME/Pi > 1,4 53,2 45,2 56,9 37,5 56,2 41,9 47,9 40,1
*p < 0,05.
ОНКОЛОГИЯ • Т. 18 • № 4 • 2016
ОРИГИНАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ
280
Лише концентрація LPC у сироватці крові хво
рих асоціюється з рівнем гіпоксії в первинній пух
лині: за умов, коли в сироватці крові концентрація
LPC знижена (LPC < 0,160 ммоль/л), а первинна
пухлина знаходиться в умовах сильної i серед
ньої гіпоксії (PME/Pi < 1,4), ДПК в КМ виявля
ють у 69,0% випадків (OR 3,44; 95% CI 1,239–8,714;
χ2 = 4,1; p < 0,05). Більш того, виявлено, що коли
у таких хворих зі зниженим рівнем LPC первин
на пухлина знаходиться в умовах сильної гіпоксії
(PME/Pi < 1,0), ДПК у КМ визначають у 81,8% хво
рих, і вірогідність появи ДПК у КМ зростає май
же в 6 разів (OR 5,948; 95% CI 1,528–23,11; χ2 =
7,15; p < 0,01).
Коли в сироватці крові хворих концентрація
LPC не надто знижена (LPC > 0,160 ммоль/л),
а первинна пухлина знаходиться в умовах сильної
i середньої гіпоксії (PME/Pi < 1,4), ДПК в КМ ви
являють в 33,1% випадків, а при помірній i слаб
кій (PME/Pi > 1,4) гіпоксії в первинній пухлині —
в 37,5%. Треба пам’ятати, що концентрація LPC
> 0,160 ммоль/л як медіани для LPC є умовною,
встановленою для хворих онкологічного профі
лю і є значно нижчою порівняно з нижньою ме
жею концентрації для цього ФЛ в крові практич
но здорових людей.
Головною метою сучасної аналітичної діагнос
тичної стратегії в медицині є визначення якомога
більшої кількості хімічних показників і факторів
за мінімальних втручань. Ядерномагнітна спек
троскопія дозволяє проводити дослідження мета
болічних характеристик ПК людини в клінічних
умовах in vitro і in vivo. 31Рядра надають інформа
цію про енергетичний статус (фосфокреатин, не
органічний фосфат, нуклеозидтрифосфати), фос
фоліпідний метаболізм (фосфомоноестери і фос
фодіестери), внутрішньоклітинний рН. Тому 31Р
ЯМР може використовуватися як чутливий інди
катор рівнів багатоенергетичних фосфатів, що від
творює біоенергетичний статус тканини і, як на
слідок, статус оксигенації і васкуляризації [28].
31Р ЯМРспектроскопія може бути використана
як простий і інформативний метод визначення як
рівня гіпоксії в тканині, так і концентрацій окремих
ФЛ у сироватці периферичної крові хворих.
На матеріалі, отриманому від обстежених хворих
на РШ, підтверджено, що гіпоксичний статус пух
лини зумовлює появу ДПК у КМ [29]. Гіпоксичні
пухлини у обстежених пацієнтів становлять май
же 70%, ДПК у КМ виявляють у 63,6% усіх хворих
(у тому числі з категорією М0 — у 50,4%), що збіга
ється з даними сучасних досліджень, автори яких
відмічають, що у 25–60% пацієнтів з категорією М0
при різних локалізаціях новоутворень у КМ міс
тяться ПК [10, 30, 31]. Наявність ДПК в КМ асоці
юється з несприятливим перебігом захворювання.
Підтверджено асоціацію між рівнем гіпоксії пер
винної пухлини і наявністю ДПК в КМ: ПК в КМ
виявлено в 78,3% випадків, коли у хворих первин
на пухлина була гіпоксичною. Вірогідність появи
ДПК в КМ хворих із категорією М0 зростає май
же в 5 разів в умовах гіпоксії в первинній пухлині,
тоді як при стані умовно задовільної гіпоксії ДПК
в КМ відмічають у 38,4% пацієнтів. Отримані дані
свідчать про позитивний вплив гіпоксіяасоційо
ваних шляхів на процес вивільнення ПК із первин
ного вузла і їх дисемінації в КМ.
31Р ЯМРспектри сироватки крові обстежених
хворих на РШ відтворюють системні зміни ФЛ по
рівняно з вмістом ФЛ у крові практично здорових
людейдонорів, що збігається з даними доступної
літератури щодо змін фосфоліпідного метаболізму
у пацієнтів із саркомою, раком молочної залози,
метастатичним раком печінки, лімфомою, злоякіс
ними захворюваннями крові [18]. Автори публіка
цій надають інформацію щодо чутливості до тера
пії, появи резистентності до препаратів, прогнозу
проявів процесу метастазування. Такі зміни мо
жуть бути важливими для моніторингу клінічно
го перебігу захворювання за умов індивідуалізо
ваної терапії.
Для проведення відповідного аналізу було необ
хідним встановити медіани значень концентрацій
кожного із ФЛ, а також їх сумарної кількості в си
роватці крові хворих на РШ, оскільки фосфоліпід
ний статус у пацієнтів онкологічного профілю зна
чно відрізняється від показника у практично здо
рових людей. Значення цих медіан є умовними для
розподілу хворих на групи з помірним (> М) і сут
тєвим (< М) зниженням концентрацій ФЛ, поза
як для здорових людей існують встановлені норми:
РС — 2,260 ± 0,284 ммоль/л, SM + PE — 0,554 ±
0,065 ммоль/л, LPC — 0,301 ± 0,047 ммоль/л, ΣPL —
3,003 ± 0,354 ммоль/л.
Аналіз концентрацій ФЛ у сироватці крові хво
рих на РШ не виявив достовірної асоціації між рів
нем РС, SM + PE, а також сумарною кількістю ФЛ
ΣPL з наявністю ДПК у КМ, хоча певна тенденція
існує. Ймовірно, є необхідність проведення подіб
них досліджень надалі за участю більшої кількос
ті пацієнтів.
Серед ФЛ лише концентрація LPC в сироватці
крові хворих виявилася найбільш значущою. Коли
вона значно знижена (< М), то у більше ніж 70% хво
рих є вірогідність наявності ДПК у КМ (p < 0,01).
Показано, що така асоціація посилюється за умов
гіпоксії в первинній пухлині, про це свідчать про
аналізовані зміни концентрацій кожного з фосфо
ліпідів залежно від рівня гіпоксії первинної пухли
ни. Виявилося, що така залежність існує лише для
LPC, і, крім того, коли у таких хворих зі зниженим
рівнем LPC первинна пухлина знаходиться в умовах
сильної гіпоксії, вірогідність появи ДПК у КМ зна
чно зростає — до 81% (p < 0,01). Зниження концен
трації ФЛ, а саме LPC, у сироватці крові пацієнтів
із РШ свідчить про наявність у первинній пухлині
гіпоксичного стану, який відображається в ступе
ні агресивності пухлини, що підтверджує ключову
ОРИГИНАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ
281ОНКОЛОГИЯ • Т. 18 • № 4 • 2016 281
роль гіпоксії в появі ПК у КМ, а зміни концентра
ції LPC в крові можна розглядати як критерій ста
ну пухлинної прогресії.
Існує декілька можливих пояснень таких ме
таболічних змін, асоційованих з раком. Вони мо
жуть бути викликані підвищеною швидкістю фос
фоліпідного метаболізму (можливо, індукованого
більш високими концентраціями фосфомоноесте
рів і фосфодіестерів у ПК) або швидшою клітин
ною реплікацією ПК порівняно з іншими ткани
нами. Посилена проліферація ПК має призводи
ти до збільшеної потреби в ФЛ. Можливе ще одне
пояснення зниження рівня LPC в крові. Однією
з найбільш важливих функцій LPC (крім того, що
він бере участь у багатьох як фізіологічних, так і па
тологічних процесах в організмі) є утворення з ньо
го лізофосфатидилової кислоти (lysophsophatidic
acid — LPA), яка характеризується надзвичайною
біоактивністю. Підвищена продукція LPA є за
гальною характерною рисою різних типів пухлин
[32]. Це сильний плюрипотентний ліпідний меді
атор, котрий діє через плазмомембраноасоційо
вані рецептори із широким спектром клітинних
обов’язків. Він стимулює трансклітинну міграцію,
адгезію, секрецію ангіогенних факторів, агрегацію
тромбоцитів, регуляцію клітинної проліферації,
захист від апоптозу, модуляцію хемотаксису. Дея
кі з цих клітинних обов’язків визначають LPA як
медіатор пухлинної прогресії. LPA в дуже незна
чних концентраціях (60 мкM/л) робить свій ваго
мий внесок у процес ініціації розвитку пухлини,
посилює ангіо генез, міграцію клітин і їх вижива
ність, метастазування, резистентність до хіміоте
рапії [33]. ПК також можуть використовувати ФЛ,
які містяться усередині пухлинного мікрооточення,
не тільки для активації пухлинного процесу, але й
для формування імуносупресивного мікрооточен
ня, перешкоджаючи СD8+ Тлімфоцитам викону
вати свої цитолітичні функції [34]. СD8+ Тклітини
експресують декілька LPA рецепторів, в тому чис
лі LPA5, який функціонує як додатковий інгібітор
ний рецептор. Встановлено, що пухлиноспецифіч
ні СD8+ Тклітини, втрачаючи LPA5, можуть контр
олювати вже наявну прогресію більш ефективно,
ніж пухлиноспецифічні СD8+ Тклітини, які ма
ють у достатній кількості LPA5 [35].
ВИСНОВКИ
Таким чином, встановлено, що серед показни
ків ФЛ у сироватці крові хворих на РШ (РС, LPC,
SM + PE, ΣРL) лише зниження концентрації LPC
асоціюється з появою ДПК в КМ. Цей зв’язок поси
люється за умов гіпоксії в первинній пухлині, тому
значне зниження концентрації LPC може вказувати
на несприятливий перебіг захворювання. Особли
во це стосується хворих у стані ремісії, коли раптове
зниження рівня цього ФЛ може свідчити, що паці
єнт, незважаючи на задовільний стан, знаходиться
в групі ризику виникнення рецидиву захворюван
ня і потребує спеціального контролю, що особливо
важливо за умов індивідуалізації терапії. Отримані
дані дають підставу розглядати зниження концен
трації LPC в сироватці крові як можливий біомар
кер пухлинної прогресії.
Роботу виконано в рамках цільової програми нау
кових досліджень ВБФМБ НАН України «Функціо
нальна геноміка і метаболоміка в системній біо логії»
(номер державної реєстрації теми 0112U002193;
2012–2016 рр.).
СПИСОК ВИКОРИСТАНОЇ ЛІТЕРАТУРИ
1. Kienle P, Koch M. Minimal residual disease in gastrointes
tinal cancer. Semin Surg Oncol 2001; 20: 282–93.
2. Pantel K, Alix-Panabieres C, Riethdorf S. Cancer microme
tastases. Nat Rev Clin Oncol 2009; 6: 339–51.
3. Pantel K, Woelfe U. Detection and molecular characteriza
tion of disseminated tumor cells: implications for anticancer the
rapy. Biochim Biophys Acta 2005; 1756: 53–64.
4. Jauch K-W, Heiss MM, Gruetzner U, et al. Prognostic sig
nificance of bone marrow micrometastases in patients with gastric
cancer. J Clin Oncol 1996; 14: 1810–17.
5. Osinsky S, Vaupel P. Tumor microphysiology. Kiev: Nau
cova Dumka, 2009: 94–108.
6. Semenza GL. Cancerstromal cell interactions mediated by
hypoxiainducible factors promote angiogenesis, lymphangioge
nesis, and metastasis. Oncogene 2013; 31 (35): 4057–63.
7. Walsh JC, Lebedev A, Aten E, et al. The clinical importance
of assessing tumor hypoxia: relationship of tumor hypoxia to prog
nosis and therapeutic opportunities. Antioxidants Redox Signal
ing 2014; 21: 1516–54.
8. Chouaib S, Messa Y, Couve S, et al. Hypoxia promotes tu
mor growth in linking angiogenesis to immune escape. Frontiers
in Oncol 2012; 3: article 21, 1–10.
9. Masson N, Ratcliffe PJ. Hypoxia signaling pathways in can
cer metabolism: the importance of coselecting interconnected
physiological pathways. Cancer Metabolism 2014; 2: 3–7.
10. Bubnovskaya L, Kovelskaya A, Gumenyuk L, et al. Dissem
inated tumor cells in bone marrow of gastric cancer patients: cor
relation with tumor hypoxia and clinical relevance. J Oncol 2014;
2014, Article ID 582140, 7 p.
11. Podo F. Tumor phospholipid metabolism. NMR Biomed
1999; 12: 413–39.
12. Tuz MA, Kuliszkiewicz-Janus М, Baczyński S. Application
of 31Р magnetic resonаnce spectroscopy to observation of phos
pholipid concentration changes in blood serum, plasma, periphe
ral blood mononuclear cells and bone marrow mononuclear cells
from patients with hematological cancer — a methodological re
view. Polish J Chem 2006; 80: 1009–19.
13. Evelhoch J, Garwood M, Vigneron D, et al. Expanding the
use of magnetic resonance in the assessment of tumor response to
therapy: workshop report. Cancer Res 2005; 65: 7041–5.
14. Rafflet K, Moka D, Süllentrop F, et al. Systemic altera
tions in phospholipid concentrations of blood plasma in patients
with thyroid carcinoma: an in vitro 31P highresolution NMR study.
NMR Biomed 2000; 13: 8–13.
15. Süllentrop F, Moka D, Neubauer S, et al. 31P NMR spec
troscopy ob blood plasma: determination and quantification of
phospholipid classes in patients with renal cell carcinoma. NMR
Biomed 2002; 15: 60–8.
16. Merchant TE, Rasiumos JN, de Graaf PW, et al. Pospho
lipid profiles of human colon cancer using 31P magnetic resonance
spectroscopy. Int J Colorectal Dis 1991; 6: 121–26.
17. Merchant TE, Meneses P, Gierke LW, et al. 31P magnetic
resonance phospholipidprofiles of neoplastic human breast tissue.
Br J Cancer 1991; 63: 693–98.
ОНКОЛОГИЯ • Т. 18 • № 4 • 2016
ОРИГИНАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ
282
18. Kuliszkiewicz-Janus M, Janus W, Baczyński S. Application
of 31P NMR spectroscopy in clinical analysis of changes of serum
phospholipid in leukemia, lymphoma and some other nonhema
tological cancers. Anticancer Res 1996; 16: 1587–94.
19. Kuliszkiewicz-Janus M, Tuz MA, Kielbiński M, et al. 31P
MRS analysis of the phospholipid composition of the peripheral
blood mononuclear cells (PBMC) and bone marrow mononucle
ar cells (BMMC) of patients with acute leukemia (ASL). Cell Mol
Biol Lett 2009; 14: 35–45.
20. Evelhoch J, Garwood M, Vigneron D, et al. Expanding the
use of magnetic resonance in the assessment of tumor response to
therapy: Workshop Report. Cancer Res 2005; 65: 7041–4.
21. Бубновська ЛМ, Михайленко ВМ, Ковельська АВ
та ін. Визначення концентрації фосфоліпідів в сироватці
крові хворих на рак шлунка за допомогою 31P ЯМР спек
троскопії. Зб: Лучевая диагностика, лучевая терапия 2014;
3–4: 20–7.
22. International Union Against Cancer, TNM Classification
of Malignant Tumors, ed. by L.H. Sobin and C. Wittekind, Wi
leyLiss, New York, NY, USA, 6th edition, 2002.
23. Fenoglio-Preiser C, Carneiro F, Correa P, et al. Gastric
carcinoma. In: World Health Organization Classification of Tu
mors. Tumours of the Stomach (SR Hamilton LA Aaltonen, eds.),
Lyon, IARC Press 2000; 3: 39–52.
24. Бубновська ЛМ, Ковельська АВ, Болдескул ІЄ та ін. Рі
вень гіпоксії у тканині раку шлунка та перебіг захворювання.
Онкологія 2009; 1: 39–43.
25. Vaupel P, Okunieff P, Kallinowski F, et al. Correlation be
tween 31PNMR spectroscopy and tissue O2 tension measurements
in a murine fibrocarcoma. Radiat Res 1989; 120: 477–93.
26. Rofstad EK, De Muth D, Fenton BM, Sutherland RM. 31Р
Nuclear magnetic resonance spectroscopy studies of tumor en
ergy metabolism and its relationship to intracapillary oxyhemo
globin saturation status and tumor hypoxia. Cancer Res 1988; 48:
5440–46.
27. Osinsky S, Bubnovskaya L, Ganusevich I, et al. Hypo xia,
tumourassociated macrophages, microvessel density, VEGF and
matrix metalloproteinases in human gastric cancer: interaction and
impact on survival. Clin Transl Oncol 2011; 13: 133–38.
28. Glickson JD, Evanochko WT, Sakai TT, Ng NC. In vivo
NMR studies of RIF1 tumors. In: Magnetic Pesonance in Can
cer. Allen P, Boisvert DPJ, Lenth BC (eds), Toronto: Pergamon
Press, 1986: 71–82.
29. Vaupel P, Maye A. Hypoxia in cancer: significance and
impact on clinical outcome. Cancer Met Rev 2007; 26: 225–39.
30. Alix-Panabières C, Riethdorf S, Pantel K. Circulating tu
mor cells and bone marrow micrometastasis. Clin Cancer Res
2008; 14: 5013–21.
31. Lin H, Balic M, Zhengу S, еt al. Disseminatedand circu
lating tumor cells: role in effective cancer management. Crit Rev
Oncol/Hematol 2011; 77: 1–11.
32. Sasagawa T, Okita M, Murakami J, et al. Abnormal se
rum lisophospholipids in multiple myeloma parients. Lipids 1999;
34 : 17–21.
33. Shida D, Kitayama J, Yamaguchi H, et al. Lysophospha
tidic Acid (LPA) enhanced the metastatic potential of human
colon carcinoma DLD1 cells through LPA1. Cancer Res 2003;
63: 1706–11.
34. Oda SK, Strauch P, Fujiwara Y, et al. Lysophosphatidic
Acid inhibits CD Tcell activation and control of tumor progres
sion. Cancer Imminol Res 2013; 1: 245–55.
35. Mclntyre TM, Pontsler A, Silva A, et al. Identification of
an intracellular receptor for Lysophosphatidic Acid (LPA): LPA is
a transcellular PPARγ agonist. PNAS 2003; 100: 131–36.
CONCENTRATIONS OF PHOSPHOLIPIDS
IN BLOOD SERUM OF GASTRIC CANCER
PATIENTS, LEVEL OF TUMOR HYPOXIA:
ANALYSIS OF POSSIBLE ASSOCIATION
WITH MINIMAL RESIDUAL DISEASE
L.N. Bubnovskaya, V.M. Mikhailenko,
S.P. Merentsev, V.V. Trachevsky, I.I. Ganusevich
Summary. Aim: to determine the possible associations be-
tween changes of phospholipids concentrations in blood
serum, levels of primary tumor hypoxia and availabil-
ity of disseminated tumor cells (DTC) in bone marrow
(BM) in patients with gastric cancer (GC). Patients and
methods: a total of 67 patients with primary GC were di-
agnosed and treated at the Kyіv City Clinical Oncolo-
gical Center. The level of tumor hypoxia as well concen-
trations of phospholipids in blood serum were evaluated
using 31P NMR spectroscopy. DTCs were detected using
immunocytochemistry. Results: it was determined that un-
der low concentrations of lysophosphatidylcholine (LPC
< 0.160 mmol/l) in blood serum in patients the proba-
bility of appearance of tumor cells in BM is increased by
a factor of 6,99 (odds ratio 699; 95% confidence inter-
val 1.586–25.508; χ2 = 8.118; p < 0.01) and DTCs in
BM were persisted in 81,8% of patients (p < 0.01) when
primary tumors were characterized by severe and mode-
rate hypoxia. Conclusion: it was shown that there is a re-
lationship between LPC concentrations in blood serum of
GC patients and minimal resi dual disease, namely: re-
duction of LPC levels are associated with availability of
DTCs in BM (p < 0.01) and such association is enhanced
by the hypoxia in primary tumor (p < 0.01). It is suggest-
ed that changes of LPC concentrations in blood serum of
patients with GC may be as relevant biomarker of tumor
progression for monitoring of disease outcome and may
be of great importance to predict the recurrence especial-
ly under individualizing therapy.
Key Words: gastric cancer, hypoxia,
disseminated tumor cells, phospholipids,
lysophosphatidylcholine.
Адреса для листування:
Бубновська Л.М.
03022, Київ, вул. Васильківська, 45
Інститут експериментальної патології, онкології
і радіобіології ім. Р.Є. Кавецького НАН України
Email: osinskySP12@ukr.net
Одержано: 11.10.2016
|
| id | nasplib_isofts_kiev_ua-123456789-145272 |
| institution | Digital Library of Periodicals of National Academy of Sciences of Ukraine |
| issn | 1562-1774 |
| language | Ukrainian |
| last_indexed | 2025-12-07T15:14:54Z |
| publishDate | 2016 |
| publisher | Інститут експериментальної патології, онкології і радіобіології ім. Р.Є. Кавецького НАН України |
| record_format | dspace |
| spelling | Бубновська, Л.М. Михайленко, В.М. Меренцев, С.П. Трачевський, В.В. Ганусевич, І.І. 2019-01-20T08:53:05Z 2019-01-20T08:53:05Z 2016 Концентрація фосфоліпідів у сироватці крові хворих на рак шлунка, рівень гіпоксії первинної пухлини: аналіз можливого взаємозв'язку з мінімальною залишковою хворобою / Л.М. Бубновська, В.М. Михайленко, С.П. Меренцев, В.В. Трачевський, І.І. Ганусевич // Онкологія. — 2016. — Т. 18, № 4. — С. 277-282. — Бібліогр.: 35 назв. — укр. 1562-1774 https://nasplib.isofts.kiev.ua/handle/123456789/145272 Мета: виявити асоціацію між змінами концентрації фосфоліпідів у сироватці крові хворих на рак шлунка (РШ), рівнем гіпоксії в первинній пухлині і наявністю дисемінованих пухлинних клітин (ДПК) у кістковому мозку (КМ). Об’єкт і методи: загалом обстежено 67 хворих на первинний РШ в Київському міському клінічному онкологічному центрі. Рівень гіпоксії у пухлині, а також концентрації фосфоліпідів у сироватці крові оцінювали за допомогою 31Р ЯМР-спектроскопії. ДПК у КМ виявляли імуноцитохімічним методом. Результати: встановлено, що за умов знижених концентрацій лізофосфатидилхоліну (lysophosphatidylcholine (LPC) <0,160 ммоль/л) у сироватці крові хворих вірогідність появи ДПК у КМ зростає в 6,99 раза (odds ratio 6,99; 95% довірчий інтервал 1,586–25,508; χ2 = 8,118; p < 0,01); ДПК в КМ виявляли в 81,8% хворих (p < 0,01) у разі, коли первинна пухлина знаходилася в умовах сильної та середньої гіпоксії. Висновки: показано, що існує взаємозв’язок змін концентрації LPC у сироватці крові хворих із мінімальною залишковою хворобою, а саме, зниження рівнів LPC асоціюється з наявністю ДПК у КМ хворих (p < 0,01), і ця асоціація посилюється за умов гіпоксії в первинній пухлині (p < 0,01). Отримані дані дають підставу розглядати зміни концентрації LPC у сироватці крові, а саме її зниження, як можливий біомаркер пухлинної прогресії, який може бути важливим для моніторингу клінічного перебігу захворювання і прогностичним фактором ризику виникнення рецидиву хвороби, що має особливе значення за умов індивідуалізації терапії. Aim: to determine the possible associations between changes of phospholipids concentrations in blood serum, levels of primary tumor hypoxia and availability of disseminated tumor cells (DTC) in bone marrow (BM) in patients with gastric cancer (GC). Patients and methods: a total of 67 patients with primary GC were diagnosed and treated at the Kyіv City Clinical Oncological Center. The level of tumor hypoxia as well concentrations of phospholipids in blood serum were evaluated using 31P NMR spectroscopy. DTCs were detected using immunocytochemistry. Results: it was determined that under low concentrations of lysophosphatidylcholine (LPC < 0.160 mmol/l) in blood serum in patients the probability of appearance of tumor cells in BM is increased by a factor of 6,99 (odds ratio 699; 95% confidence interval 1.586–25.508; χ2 = 8.118; p < 0.01) and DTCs in BM were persisted in 81,8% of patients (p < 0.01) when primary tumors were characterized by severe and moderate hypoxia. Conclusion: it was shown that there is a relationship between LPC concentrations in blood serum of GC patients and minimal residual disease, namely: reduction of LPC levels are associated with availability of DTCs in BM (p < 0.01) and such association is enhanced by the hypoxia in primary tumor (p < 0.01). It is suggested that changes of LPC concentrations in blood serum of patients with GC may be as relevant biomarker of tumor progression for monitoring of disease outcome and may be of great importance to predict the recurrence especially under individualizing therapy. uk Інститут експериментальної патології, онкології і радіобіології ім. Р.Є. Кавецького НАН України Онкологія Оригинальные исследования Концентрація фосфоліпідів у сироватці крові хворих на рак шлунка, рівень гіпоксії первинної пухлини: аналіз можливого взаємозв'язку з мінімальною залишковою хворобою Concentrations of phospholipids in blood serum of gastric cancer patients, level of tumor hypoxia: analysis of possible association with minimal residual disease Article published earlier |
| spellingShingle | Концентрація фосфоліпідів у сироватці крові хворих на рак шлунка, рівень гіпоксії первинної пухлини: аналіз можливого взаємозв'язку з мінімальною залишковою хворобою Бубновська, Л.М. Михайленко, В.М. Меренцев, С.П. Трачевський, В.В. Ганусевич, І.І. Оригинальные исследования |
| title | Концентрація фосфоліпідів у сироватці крові хворих на рак шлунка, рівень гіпоксії первинної пухлини: аналіз можливого взаємозв'язку з мінімальною залишковою хворобою |
| title_alt | Concentrations of phospholipids in blood serum of gastric cancer patients, level of tumor hypoxia: analysis of possible association with minimal residual disease |
| title_full | Концентрація фосфоліпідів у сироватці крові хворих на рак шлунка, рівень гіпоксії первинної пухлини: аналіз можливого взаємозв'язку з мінімальною залишковою хворобою |
| title_fullStr | Концентрація фосфоліпідів у сироватці крові хворих на рак шлунка, рівень гіпоксії первинної пухлини: аналіз можливого взаємозв'язку з мінімальною залишковою хворобою |
| title_full_unstemmed | Концентрація фосфоліпідів у сироватці крові хворих на рак шлунка, рівень гіпоксії первинної пухлини: аналіз можливого взаємозв'язку з мінімальною залишковою хворобою |
| title_short | Концентрація фосфоліпідів у сироватці крові хворих на рак шлунка, рівень гіпоксії первинної пухлини: аналіз можливого взаємозв'язку з мінімальною залишковою хворобою |
| title_sort | концентрація фосфоліпідів у сироватці крові хворих на рак шлунка, рівень гіпоксії первинної пухлини: аналіз можливого взаємозв'язку з мінімальною залишковою хворобою |
| topic | Оригинальные исследования |
| topic_facet | Оригинальные исследования |
| url | https://nasplib.isofts.kiev.ua/handle/123456789/145272 |
| work_keys_str_mv | AT bubnovsʹkalm koncentracíâfosfolípídívusirovatcíkrovíhvorihnarakšlunkarívenʹgípoksíípervinnoípuhlinianalízmožlivogovzaêmozvâzkuzmínímalʹnoûzališkovoûhvoroboû AT mihailenkovm koncentracíâfosfolípídívusirovatcíkrovíhvorihnarakšlunkarívenʹgípoksíípervinnoípuhlinianalízmožlivogovzaêmozvâzkuzmínímalʹnoûzališkovoûhvoroboû AT merencevsp koncentracíâfosfolípídívusirovatcíkrovíhvorihnarakšlunkarívenʹgípoksíípervinnoípuhlinianalízmožlivogovzaêmozvâzkuzmínímalʹnoûzališkovoûhvoroboû AT tračevsʹkiivv koncentracíâfosfolípídívusirovatcíkrovíhvorihnarakšlunkarívenʹgípoksíípervinnoípuhlinianalízmožlivogovzaêmozvâzkuzmínímalʹnoûzališkovoûhvoroboû AT ganusevičíí koncentracíâfosfolípídívusirovatcíkrovíhvorihnarakšlunkarívenʹgípoksíípervinnoípuhlinianalízmožlivogovzaêmozvâzkuzmínímalʹnoûzališkovoûhvoroboû AT bubnovsʹkalm concentrationsofphospholipidsinbloodserumofgastriccancerpatientsleveloftumorhypoxiaanalysisofpossibleassociationwithminimalresidualdisease AT mihailenkovm concentrationsofphospholipidsinbloodserumofgastriccancerpatientsleveloftumorhypoxiaanalysisofpossibleassociationwithminimalresidualdisease AT merencevsp concentrationsofphospholipidsinbloodserumofgastriccancerpatientsleveloftumorhypoxiaanalysisofpossibleassociationwithminimalresidualdisease AT tračevsʹkiivv concentrationsofphospholipidsinbloodserumofgastriccancerpatientsleveloftumorhypoxiaanalysisofpossibleassociationwithminimalresidualdisease AT ganusevičíí concentrationsofphospholipidsinbloodserumofgastriccancerpatientsleveloftumorhypoxiaanalysisofpossibleassociationwithminimalresidualdisease |