Стволовые клетки при острых миелоидных лейкозах
В обзоре проанализированы современные представления о лейкемических стволовых клетках (ЛСК) при острых миелоидных лейкозах. Существование ЛСК было впервые установлено в 1997 г. ЛСК возникают из гемопоэтических стволовых клеток или коммитированных гемопоэтических клеток-предшественников. В процессе...
Saved in:
| Published in: | Онкологія |
|---|---|
| Date: | 2018 |
| Main Authors: | , , , , , |
| Format: | Article |
| Language: | Russian |
| Published: |
Інститут експериментальної патології, онкології і радіобіології ім. Р.Є. Кавецького НАН України
2018
|
| Subjects: | |
| Online Access: | https://nasplib.isofts.kiev.ua/handle/123456789/145304 |
| Tags: |
Add Tag
No Tags, Be the first to tag this record!
|
| Journal Title: | Digital Library of Periodicals of National Academy of Sciences of Ukraine |
| Cite this: | Стволовые клетки при острых миелоидных лейкозах / Д.Ф. Глузман, Л.М. Скляренко, Т.С. Иванивская, С.В. Коваль, А.М. Вакульчук, В.Н. Зинченко // Онкологія. — 2018. — Т. 20, № 1. — С. 4-9. — Бібліогр.: 55 назв. — рос. |
Institution
Digital Library of Periodicals of National Academy of Sciences of Ukraine| _version_ | 1859948998158188544 |
|---|---|
| author | Глузман, Д.Ф. Скляренко, Л.М. Иванивская, Т.С. Коваль, С.В. Вакульчук, А.М. Зинченко, В.Н. |
| author_facet | Глузман, Д.Ф. Скляренко, Л.М. Иванивская, Т.С. Коваль, С.В. Вакульчук, А.М. Зинченко, В.Н. |
| citation_txt | Стволовые клетки при острых миелоидных лейкозах / Д.Ф. Глузман, Л.М. Скляренко, Т.С. Иванивская, С.В. Коваль, А.М. Вакульчук, В.Н. Зинченко // Онкологія. — 2018. — Т. 20, № 1. — С. 4-9. — Бібліогр.: 55 назв. — рос. |
| collection | DSpace DC |
| container_title | Онкологія |
| description | В обзоре проанализированы современные представления о лейкемических
стволовых клетках (ЛСК) при острых миелоидных лейкозах. Существование ЛСК было впервые установлено в 1997 г. ЛСК возникают из гемопоэтических стволовых клеток или коммитированных гемопоэтических клеток-предшественников. В процессе злокачественной трансформации они
приобретают способность к самоподдержанию, пролиферации и дифференциации вследствие генетических и эпигенетических изменений и клональной диверсификации. В регуляции ЛСК существенное значение имеют
взаимодействие с микроокружением, сигнальные пути, микроРНК. Дальнейшие усилия должны быть направлены на создание методов терапии
с целью элиминации ЛСК.
В огляді проаналізовано сучасні уявлення про лейкемічні стовбурові клітини (ЛСК) при гострих мі- єлоїдних лейкозах. Існування ЛСК було вперше встановлено в 1997 р. ЛСК виникають із гемопоетичних стовбурових клітин або комітованих гемопоетичних клітин-попередників. Упроцесі злоякісної трансфор- мації вони набувають здатності до самопідтримки, проліферації і диференціації внаслідок генетичних та епігенетичних змін і клональної диверсифікації. У регуляції ЛСК істотне значення має взаємодія змікро- оточенням, сигнальні шляхи, мікроРНК. Подальші зусилля повинні бути спрямовані на створення методів терапії з метою елімінації ЛСК.
The existence of leukemic stem cells (LSC)
in acute myeloid leukemias was firstly evidenced in 1997.
LSC arise from haematopoietic stem cells or commited hematopoietic progenitor cells. During the process of malignant
transformation they acquire the capacity of self-renewal,
proliferation and differention through genetic and epigenetic alteration and clonal diversification. The surface markers of LSC are heterogenous. In regulation of LSC play important role the interaction with their microenvironment,
critical signaling pathways and non-coding RNAs. Further
efforts are needed to develop efficient LSC-based treatment
of leukemia.
|
| first_indexed | 2025-12-07T16:15:51Z |
| format | Article |
| fulltext |
ОНКОЛОГИЯ • Т. 20 • № 1 • 2018
ОБЗОР
4
Основой развития лейкозов, как и солидных но-
вообразований различных органов и тканей, являет-
ся возникновение клона патологических клеток [1].
Образующие инфильтраты в костном мозге и дру-
гих органах и появляющиеся в крови при острых
миелоидных лейкозах (ОМЛ) лейкемические бласт-
ные клетки являются потомками одной клетки,
подвергающейся злокачественной трансформа-
ции, — полипотентной гемопоэтической стволо-
вой клетки (ГСК) или коммитированной кровет-
ворной клетки-предшественницы. Образующиеся
при этом лейкемические стволовые клетки (ЛСК)
играют важнейшую роль в прогрессировании забо-
левания, возникновении рецидивов и резистентно-
сти к химиотерапии.
Экспериментальные доказательства существо-
вания клоногенных ЛСК были получены немно-
гим более 20 лет тому назад [2]. Они основывались
на опытах по гетеротрансплантации на мышах с вы-
раженным комбинированным иммунодефицитом
(SCID) и мышах NOD/SCID, полученных в резуль-
тате скрещивания нетучных диабетических мышей
(NOD) и мышей SCID. Как известно, мыши первой
категории не имеют Т- и В-лимфоцитов, а у вторых
не определяется активность естественных клеток-
киллеров и в наличии дефекты активности макро-
фагов и активации комплемента [3, 4].
При пересадке клеток костного мозга и перифе-
рической крови больных ОМЛ мышам было четко
показано, что большинство лейкемических бласт-
ных клеток не способны к пролиферации. Клоно-
генными свойствами обладали лишь способные
к самоподдержанию ЛСК, содержащиеся преиму-
щественно во фракции CD34+CD38– клеток, доля
которых у пациентов с различными формами ОМЛ,
выделяемыми в соответствии с общепринятыми
международными классификациями (ФАБ и ВОЗ),
варьирует от 0,2 до 1% [3, 5].
Именно эта малочисленная популяция ЛСК, на-
ходящаяся на вершине клеточной иерархии, спо-
собна инициировать лейкоз при трансплантации
иммунодефицитным мышам, поддерживать раз-
витие заболевания в серийных пассажах и частич-
но дифференцироваться в основную массу лейке-
мических бластов (не-ЛСК), по цитоморфологиче-
ским признакам идентичных исходной форме ОМЛ,
но не способных к самоподдержанию [6].
Следует отметить, что примененные при иден-
тификации ЛСК методические приемы в последу-
ющем были эффективно использованы для выявле-
ния и характеристики стволовых опухолевых клеток
(cancer stem cells) при изучении широкого спектра
злокачественных опухолей различной локализации
и гистогенеза [7].
ИММУНОФЕНОТИП ЛСК
ПРИ CD34+ И CD34– ОМЛ
CD34+ ОМЛ. Большинство работ по изучению
иммунофенотипа ЛСК проведено с использовани-
ем клеток больных ОМЛ, у которых примерно в 75%
случаев более чем на 10% бластов определялась экс-
прессия антигена CD34 (сиаломуцина, участвующе-
го в межклеточной адгезии). В наиболее ранних ис-
следованиях показано, что на поверхностных мем-
бранах клеток при ОМЛ, способных поддерживать
развитие лейкоза при серийных пассажах на мышах
NOD/SCID, выявляется антиген CD34 и не экс-
прессируется антиген СВ38 (АДФ-рибозилциклаза,
регулятор активации и пролиферации клеток) [6].
Подобные же данные о CD34+CD38– ЛСК получе-
ны и другими исследователями при трансплантации
лейкозных клеток как внутривенно, так и непосред-
СТВОЛОВЫЕ КЛЕТКИ
ПРИ ОСТРЫХ МИЕЛОИДНЫХ
ЛЕЙКОЗАХ
В обзоре проанализированы современные представления о лейкемических
стволовых клетках (ЛСК) при острых миелоидных лейкозах. Существо-
вание ЛСК было впервые установлено в 1997 г. ЛСК возникают из гемопо-
этических стволовых клеток или коммитированных гемопоэтических кле-
ток-предшественников. В процессе злокачественной трансформации они
приобретают способность к самоподдержанию, пролиферации и диффе-
ренциации вследствие генетических и эпигенетических изменений и кло-
нальной диверсификации. В регуляции ЛСК существенное значение имеют
взаимодействие с микроокружением, сигнальные пути, микроРНК. Даль-
нейшие усилия должны быть направлены на создание методов терапии
с целью элиминации ЛСК.
Д.Ф. Глузман1
Л.М. Скляренко1
Т.С. Иванивская1
С.В. Коваль1
А.М. Вакульчук2
В.Н. Зинченко3
1Институт экспериментальной
патологии, онкологии
и радиобиологии
им. Р.Е. Кавецкого НАН Украины
2Национальный институт
рака МЗ Украины
3Городская клиническая
больница № 9, Киев, Украина
Ключевые слова: острые
миелоидные лейкозы,
лейкемические стволовые
клетки, микроРНК.
ОБЗОР
5ОНКОЛОГИЯ • Т. 20 • № 1 • 2018 5
ственно в бедренную кость, использовавшими более
совершенные модели, включая NOD/SCID/IL2Rγ-
null (NSG) мышей [8].
В то же время установлено, что количество ЛСК
во фракции CD34+CD38– является не только крайне
малым, но и представлено иерархией клеток с раз-
личной способностью к самоподдержанию [9].
В последующих работах показано, что имму-
нофенотипическая характеристика ЛСК ОМЛ
не ограничивается указанными двумя маркерами
поверхностных мембран, а является более гетеро-
генной [10].
Однако следует отметить, что в более чем 50%
случаев ЛСК при ОМЛ CD34+ выявлены во фрак-
ции CD34+CD38+ клеток [11], а иногда во фракции
CD34– клеток, CD34–Lin+CD38+ и CD45RA+ кле-
ток [12].
Исследования последних лет позволили суще-
ственно дополнить данные о маркерах поверхност-
ных мембран ЛСК. Выявлена высокая экспрессия
в ЛСК ОМЛ антигенов CD123 (α-цепь рецептора
интерлейкина (ИЛ)-3), CD47, CD96, CLL-1, акцес-
сорного белка рецептора ИЛ-1, TIM3 и одновремен-
но слабая экспрессия антигенов CD90 и CD117 [9].
Сравнение иммунофенотипа и биологических
характеристик CD34+ и CD34– ЛСК при ОМЛ CD34+
показывает, что первые при трансплантации лейкоз-
ных клеток мышам NSG, как правило, определя-
ются в субпопуляции CD34+CD38–CD90–CD45RA+
клеток, напоминающих нормальные лимфоидно-
примированные мультипотентные клетки-пред-
шественники (LMPP-like ЛСК) и субпопуляции
CD34+CD38–CD123+CD45RA+ клеток, фенотип ко-
торых напоминает клетки-предшественники грану-
лоцитов и моноцитов (GMP-like ЛСК). Реже (в 10–
15% случаев) они выявляются в доминирующей суб-
популяции CD34+CD38–CD90–CD45RA– клеток,
близких по фенотипу к мультипотентным клеткам-
предшественникам (MPP-like ЛСК) [9].
Примерно у 80% больных ОМЛ отмечается со-
существование обеих популяций ЛСК, при котором
в иерархическом плане LMPP-подобные ЛСК рас-
полагаются выше и дают начало популяции GMP-
подобных ЛСК [9].
Установлена более высокая частота ЛСК
во фракции CD34+CD38– клеток ОМЛ, чем в попу-
ляции CD34+CD38+ клеток, и, соответственно, бо-
лее выраженная способность к самоподдержанию
наименее зрелых клеток [8, 13].
CD34– ЛСК ОМЛ выявлены в субпопуляции
CD34–CD117+ клеток, напоминающих по феноти-
пу клетки-предшественники гранулоцитов и макро-
фагов (GM-like ЛСК) [9].
CD34– ОМЛ. В эту группу входят 25% больных
ОМЛ, у которых экспрессия антигена CD34 опре-
деляется менее чем на 10% бластных клеток, но по-
вышена частота мутаций гена NPM1 [14], и, в мень-
шей степени, гена TET2 [15]. У них также отмечают
ЛСК, вызывающие развитие лейкоза при транс-
плантации мышам с выраженным иммунодефи-
цитом, большинство из которых содержится среди
CD34– бластов, а некоторые — в небольшом ком-
партменте CD34+ клеток. При CD34– ОМЛ в попу-
ляциях CD34– и CD34+ клеток определяется одина-
ковая частота ЛСК и сходные профили экспрессии
генов. При этом ЛСК в наибольшей степени напо-
минают GM-клетки-предшественники.
На поверхностных мембранах CD34– ЛСК
ОМЛ может определяться экспрессия таких марке-
ров кроветворных клеток-предшественников, как
CD15 и CD244 [9].
Ряд работ посвящен изучению ЛСК при от-
дельных подтипах ОМЛ со сбалансированны-
ми повторяющимися генетическими аномалия-
ми. В частности, в исследованиях in vitro установ-
лено образование колоний лейкемических бластов
из CD34+CD38–CD90– миелоидных полипотент-
ных предшественников (МПП) при ОМЛ с t(8;21),
но не из CD34+CD38–CD90+ ГСК. По мнению ав-
торов [16], это служит еще одним подтверждени-
ем возникновения данного подтипа заболевания,
встречающегося примерно у 1,6% взрослых боль-
ных ОМЛ, из трансформированных кроветворных
клеток-предшественников.
Особый интерес представляет острый промие-
лоцитарный лейкоз (ОПЛ) с t(15;17), PML-RARα,
на долю которого приходится 5–8% всех ОМЛ. Ис-
следователи столкнулись с особыми трудностями
идентификации ЛСК при данном подтипе ОМЛ
в опытах по культивированию и гетеротрансплан-
тации на иммунодефицитных животных [17]. Ис-
следования на мышиных моделях показали, что
ОПЛ-подобное заболевание инициируется скорее
в коммитированных миелоидных клетках-предше-
ственниках, чем в менее зрелых мультипотентных
клетках [17].
МИКРООКРУЖЕНИЕ ЛСК
В норме ГСК находятся в специализированных
нишах костного мозга. Постоянное взаимодействие
с клетками и внеклеточными структурами микро-
окружения играет важную роль в регуляции их са-
моподдержания и функционирования [18]. Суще-
ствует ряд доказательств, что появление лейкозно-
трансформированных клеток и инфильтрация ими
костного мозга приводит к разрушению существо-
вавших ниш и созданию новых, представленных
двумя различными зонами микроокружения (остео-
бластической и сосудистой) [19], в которых меняется
характер межклеточной адгезии и взаимодействия
со стромальными клетками костного мозга, осу-
ществляемого с помощью цитокинов и внутрикле-
точных сигналов [20]. Именно эти сигналы влияют
на способность ЛСК к самоподдержанию и нахож-
дению в состоянии покоя, предотвращают апоптоз.
Установлено, то ЛКС способны мигрировать
и оставаться в нишах костного мозга в результате
взаимодействия между рецептором CXC хемокина
ОНКОЛОГИЯ • Т. 20 • № 1 • 2018
ОБЗОР
6
4-го типа (CXCR4) и вырабатываемым стромаль-
ными клетками фактором SDF-1α, известным как
CXCL12 [21]. В настоящее время разрабатывается
новая стратегия терапии и изучается возможность
повышения чувствительности ЛСК к химиотера-
певтическим агентам при действии на их защитные
ниши, например при связывании молекул адгезии
CD44 и молекул адгезии сосудов (VCAM-1) [22].
ГЕНЕТИЧЕСКАЯ И ЭПИГЕНЕТИЧЕСКАЯ
ГЕТЕРОГЕННОСТЬ ЛСК ПРИ ОМЛ
Согласно современным представлениям, ЛСК,
возникающие из ГСК или ранних кроветворных
клеток-предшественников, в процессе злокаче-
ственной трансформации приобретают присущие
им свойства в результате постоянных генетических
и эпигенетических изменений и клональной дивер-
сификации.
Применение новейших методов секвенирования
позволило выявить достаточно большое количество
повторяющихся мутаций генов, играющих крити-
ческую роль в патогенезе ОМЛ человека [23–25].
Идентифицировано около 30 генов, мутации ко-
торых постоянно определяют более чем у 2% боль-
ных с различными формами ОМЛ. Эти данные
крайне важны для понимания клональной гетеро-
генности ОМЛ [26]. Пока же из результатов опытов
на иммунодефицитных мышах следует, что развитие
у них ОМЛ вызывается одним, генетически опреде-
ленным субклоном ЛСК, находящихся в первичном
или вторичном трансплантате [27]. Показано также,
что основная масса бластов, являющихся потомка-
ми ЛСК, содержащих мутации тех же генов, то есть
клонально с ними связанная, не вызывает развития
лейкоза в экспериментах по гетеротрансплантации.
Предполагают, что это может быть обусловле-
но эпигенетическими различиями между облада-
ющими подобными свойствами указанными кле-
точными популяциями. Изучение профилей мети-
лирования ДНК выявило отличия популяций ЛСК
от нормальных кроветворных клеток-предшествен-
ников — кластера GMP-подобных клеток (обога-
щенных мутациями генов FLT3 и NPM) и входящих
в кластер LMPP-подобных (обогащенных мутаци-
ями IDH1 и IDH2).
К числу эпигенетических относят также
посттранс плантационные модификации гистонов.
Эти и другие данные свидетельствуют о важной роли
эпигенетических изменений на ранних этапах лей-
кемогенеза [9, 28].
БИОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА ЛСК
И СИГНАЛЬНЫЕ ПУТИ, УЧАСТВУЮЩИЕ
В ИХ РЕГУЛЯЦИИ
Исследования с использованием в качестве мет-
ки 3Н-тимидина показали, что ЛСК у некоторых
больных ОМЛ, способные вызывать развитие лей-
коза у мышей NOD/SCID, до их трансплантации на-
ходились в фазе G0 митотического цикла [9]. В опы-
тах по гетеротрансплантации клеток ОМЛ челове-
ка мышам NSG установлено наличие у последних
в эндостальной зоне костного мозга покоящих-
ся CD34+CD38– ЛСК, резистентных к химиотера-
пии цитарабином. При действии экзогенного гра-
нулоцитарного колониестимулирующего факто-
ра эти ЛСК были способны вступать в клеточный
цикл и становились чувствительными к действию
цитарабина [29].
Известно, что ИЛ-3 относится к числу основных
цитокинов, участвующих в дифференцировке кле-
точных элементов миелопоэза. При его действии бо-
лее 70% бластных клеток при ОМЛ, культивируемых
in vitro, способны вступать в клеточный цикл [9]. В то
же время антитела, блокирующие α-цепь рецепто-
ра ИЛ-3 (CD123), ингибируют рост пересаженных
ЛСК у мышей NOD/SCID [30].
Для вступления в клеточный цикл культивиру-
емых in vitro клеток при некоторых цитогенетиче-
ских подтипах ОМЛ необходимо действие другого
колониестимулирующего фактора — макрофагаль-
ного [31]. В целом, результаты подобных исследо-
ваний показывают, что ЛСК, в отличие от основ-
ной массы бластов при ОМЛ, более часто находят-
ся в покоящемся состоянии, но при этом сохраняют
способность реагировать на действие гемопоэтиче-
ских ростовых факторов.
Изучен ряд генов, участвующих в реализации
внутриклеточных путей и процессов, определяю-
щих функциональные свойства ЛСК [20, 31]. Раз-
личными группами исследователей установлено,
что в регуляции выживания и самоподдержания
ЛСК, как и ГСК в норме, важную роль играют та-
кие сигнальные пути, как Wnt/β-катенин [30, 31,
33] и Hedgehog [34].
Известно, что активация пути Wnt/β-катенин
приводит к перемещению β-катенина в ядро, где
он индуцирует экспрессию ряда маркерных генов,
таких как c-Myc, c-Jun и циклин D1 [35, 36]. Экспе-
риментально подтверждено, что сигнальный путь
Wnt/β-катенин действует как клеточный регулятор,
контролирующий пролиферацию, выживаемость
и дифференцировку кроветворных клеток [37].
Исследования Y. Wang и соавторов [32] проведе-
ны на моделях ОМЛ у мышей, индуцированных ко-
экспрессией онкогенов Hoxa9 и Meis1a или слитным
онкобелком MLL-AF9. Авторам удалось показать,
что сигнальный путь Wnt/β-катенин крайне необ-
ходим для самоподдержания ЛСК, образующихся
из ГСК или более дифференцированных гранулоци-
тарно-макрофагальных клеток-предшественников.
Аберрантная активация данного сигнального пути
выявлена также непосредственно в клетках кро-
ви и костного мозга больных ОМЛ [38], что крайне
важно для выработки стратегии таргетной терапии.
К числу двух критических сигнальных путей,
связанных с выживанием ЛСК и стволовых кле-
ток других новообразований, относятся также си-
стемы, включающие янус-киназу (JAK)/передат-
ОБЗОР
7ОНКОЛОГИЯ • Т. 20 • № 1 • 2018 7
чик сигнала и активатор транскрипции (STAT)
и фосфатидилинозитид-3-киназу (PI3K)/белок ки-
наза В (АКТ). При злокачественной трансформа-
ции многих типов клеток, особенно гемопоэтиче-
ских, происходят нарушения в системах JAK/STAT
и/или PI3K/AKT, регулирующих их пролиферацию
и выживание [28].
Полагают, что ЛСК могут избежать программи-
рованной гибели при повышении регуляции NF-kB
(ядерного фактора, усиливающего экспрессию
k-легких цепей на активированных В-клетках) [39]
или при нарушении регуляции Fas/CD95 [40].
МикроРНК, АССОЦИИРОВАННЫЕ С ЛСК
ПРИ ОМЛ
МикроРНК, представляющие собой неболь-
шие молекулы (≈ 18–20 нуклеотидов), транскри-
бируемые с геномной ДНК, принимают участие
в регуляции экспрессии генов на разных этапах
нормального гемопоэза, включая наиболее ран-
ние (ГСК и коммитированные клетки-предше-
ственники) [41].
В частности, установлена важная роль
микроРНК-125а,b, микроРНК-126, микроРНК-
29а и микроРНК-142р в регуляции самоподдержа-
ния ГСК [9, 28, 42]. МикроРНК, ассоциированные
с ЛСК при ОМЛ, играют важную роль в патогене-
зе заболевания, возникновении ремиссии и разви-
тии рецидива [42, 43].
Значительный интерес в этом плане вызывает
семейство микроРНК-125 (125а,b,с). Экспрессия
микроРНК-125а, выполняющей опухолесупрессор-
ную роль, в наибольшей степени снижена при ОМЛ
с отсутствием цитогенетических аномалий и отно-
сительно благоприятным прогнозом [42]. Для ОМЛ
с транслокацией t(2;11)(p21;q23), напротив, резко
повышена экспрессия микроРНК-125b, блокиру-
ющая дифференцировку CD34+ клеток [44].
Усиление экспрессии микроРНК-125b в нор-
мальных ГСК, как полагают, приводит к развитию
лейкоза [42]. Чрезвычайно высокий уровень экс-
прессии микроРНК-125b-1 отмечается при ОМЛ
с транслокацией t(2;11)(p21;q23). Мишенями
микроРНК-125b являются транскрипты проапопто-
тических генов Bax1 и Bmf, она же, в свою очередь,
является мишенью NOTCH и негативным регуля-
тором гена p53 и ряда других генов [42].
МикроРНК-126, как показали результаты ис-
следований in vitro, увеличивает способность ЛСК
при ОМЛ к самоподдержанию, препятствует их
дифференцировке и обусловливает резистентность
к химиотерапии [45].
Установлено также, что повышенный уровень
микроРНК-126 влияет на клиническое течение па-
тологического процесса у больных ОМЛ пожилого
возраста и ассоциируется с неблагоприятным про-
гнозом и низкими показателями выживаемости
пациентов [46]. Что касается механизма участия
микро РНК-126 в регуляции клеточного цикла, то
известно, что они контролируют многие компонен-
ты сигнального пути PI3K-AKT-mTOR [47], опре-
деляющие нахождение ЛСК в фазе клеточного цик-
ла [45]. С учетом вышеизложенного микроРНК-126
может служить мишенью для специфической эра-
дикации ЛСК [46].
МикроРНК-29а и микроРНК-142-3р, уровень
которых значительно повышен в бластных клетках
крови и костного мозга больных ОМЛ, обладают
опухолесупрессорными свойствами.
Повышенная экспрессия этих микроРНК
в клетках усиливает их способность к дифферен-
цировке в зрелые гранулоциты и моноциты. И, на-
против, редукция экспрессии микроРНК-29а
или микроРНК-142-3р в модельных опытах по-
давляет способность лейкемических клеток к ми-
елоидной дифференцировке и ингибирует гены-
мишени соответственно циклинзависимой кина-
зы 6 (CDK6) и TFG-β-активированной киназы 1
(MAP3K7/связывающего белка 2 (ТАВ2)). Экс-
прессия всех генов семейства микроРНК-29 (29а,
29в, 29с) снижена в CD34+ клетках костного мозга
больных ОМЛ. В процессе мие лоидного лейкемо-
генеза гиперэкспрессия c-MYC приводит к пода-
влению экспрессии генов семейства микроРНК-29,
в результате чего при ОМЛ повышается экспрес-
сия белков Act2 и CCND2 [48–51].
С развитием ОМЛ связана также экспрессия ряда
других микроРНК, ассоциированных с ЛСК. Так,
эктопическая экспрессия микроРНК-29 индуци-
рует способность к самоподдержанию ранних ге-
мопоэтических клеток-предшественников (GMP)
и вызывает трансформацию миелопролифератив-
ных заболеваний в ОМЛ [52].
В качестве примера можно привести так-
же экспрессию микроРНК-17-92, регулирующе-
го ЛСК в моделях смешанно-линейного лейко-
за (MLL) [53]. На этой же экспериментальной
модели MLL человека показано, что ингибиро-
вание микро-РНК-196 или микроРНК-21 приво-
дит к снижению содержания ЛСК [54]. Недавно
установлено, что выделяемые ЛСК микровезику-
лы повышают жизнеспособность клеток при ОМЛ
и усиливают их способность к миграции. Гиперэкс-
прессия микроРНК-34а оказывает ингибирующее
влияние на этот процесс [55].
Кроме описанных, можно привести много дру-
гих данных, указывающих на возможную роль он-
комикроРНК и опухолесупрессорных микроРНК
в патогенезе различных цитологических форм и ци-
тогенетических подтипов ОМЛ [42, 43, 52]. В насто-
ящее время интенсивно изучаются мишени, на ко-
торые они действуют в ЛСК.
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Прошло немногим более 20 лет после того, как
в экспериментах по гетеротрансплантации на им-
мунодефицитных мышах получены несомнен-
ные доказательства существования ЛСК при ОМЛ
ОНКОЛОГИЯ • Т. 20 • № 1 • 2018
ОБЗОР
8
у человека. Это послужило серьезным импульсом
для идентификации стволовых опухолевых клеток
при других формах лейкозов и при солидных ново-
образованиях различной локализации и гистогене-
за. Признано, что ЛСК представляют собой гетеро-
генную популяцию клеток, основными свойствами
которой является способность к самоподдержанию,
пролиферации и дифференцировке. Установлен
иммунофенотип ЛСК при ОМЛ, включая экспрес-
сию антигенов на поверхностных мембранах кле-
ток, при различных цитоморфологических и цито-
генетических подтипах заболевания. Показана ге-
нетическая и эпигенетическая гетерогенность ЛСК.
Изучены клетки и внеклеточные факторы микро-
окружения ЛСК в костном мозге, сигнальные пути
и ассоциированные с ЛСК микроРНК, участвую-
щие в их регуляции.
Предстоит изучить взаимоотношения между
ЛСК при ОМЛ, образующимися в результате транс-
формации ГСК и ранних гемопоэтических клеток-
предшественников, и их непосредственными по-
томками — подавляющим большинством лейкеми-
ческих бластов, не обладающих свойствами ЛСК.
Открытым остается вопрос о гетерогенности ЛСК
и так называемых предлейкемических ГСК. Изуче-
ние проблем, связанных с ЛСК, имеет важное кли-
ническое значение для разработки методов тера-
пии, направленных на эрадикацию клеток-мише-
ней, индуцирующих развитие ОМЛ.
СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННОЙ
ЛИТЕРАТУРЫ
1. Fialkow P. Acute nonlymphoblastic leukemia: heterogene-
ity of stem cell origin. Blood 1981; 57: 1068–73.
2. Dick JE. Normal and leukemic stem cells assayed in SCID
mice. Semin Immunol 1996; 8: 197–206.
3. Passegue E, Jamleson CHM, Ailles LE, Weissman IL. Nor-
mal and leukemic hematopoiesis: are leukemias a stem cell disor-
ders or a reaquisition of stem cell characteristics. Proc Natl Acad
Sci USA 2003; 100: 11842–49.
4. Huntly BJD, Gilliland DG. Leukemia stem cells and the
evolution of cancer stem cell research. Nat Rev Cancer 2005;
5: 311–20.
5. Reya T, Morrison S, Clarke M, Weissman I. Stem cells, can-
cer and cancer stem cells. Nature 2011; 414: 105–11.
6. Bonnet D, Dick JE. Human acute myeloid leukemia is or-
ganised as a hierarchy that originate from primitive hematopoiet-
ic cell. Nat Med 1997; 3 (7): 730–37.
7. Wang JCY, Dick JE. Cancer stem cells. In: Devita, Hell-
man and Rosenberg’s Cancer: Principles and Practice of Oncol-
ogy, 8th ed. N.Y.: Lippincot Williams and Wilkins, 2008: 136–46.
8. Surry JE, Murphy K, Perry R, et al. Human acute myeloge-
nous leukemia stem cells are rare and heterogenous when assayed
in NOD/SCID/IL2Rγc-deficient mice. J Clin Invest 2011; 121
(1): 384–95.
9. Thomas D, Majeti R. Biology and relevance of human acute
myeloid leukemia stem cells. Blood 2017; 129 (12): 1577–85.
10. Dick JE. Acute myeloid leukaemia stem cells. Ann NY
Acad Sci 2005; 1044: 1–5.
11. Pabst C, Bergeron A, Lavallec VP, et al. GPR56 identifies
primary human acute myeloid leukemia cells was high repopulat-
ing potential in vivo. Blood 2016; 127 (16): 2018–27.
12. Iwasaki M, Liedtke M, Gentles AJ, Cleary ML. CD93 marks
a non-quiescent human leukemia stem cell population and is re-
quired for development of MLL-rearrangement acute myeloid leu-
kemia. Cell Stem Cells 2015; 17 (4): 412–21.
13. Eppert K, Takenaka K, Lechman ER, et al. Stem cell gene
expression programs influence clinical outcome in human leuke-
mia. Nat Med 2011; 17 (9): 1086–93.
14. Taussig DC, Vargaftig J, Miraki-Moud F, et al. Leukemia-
initiating cells from some acute myeloid leukemia patients with mu-
tated nucleophosmin reside in the CD34(–) fraction. Blood 2010;
115 (10): 1976–84.
15. Quek L, Otto GM, Garnett C, et al. Genetically distinct
leukemic stem cells in human CD34– acute myeloid leukemia are
arrested at a hematopoietic precursor-like stage. J Exp Med 2016;
213 (8): 1513–35.
16. Miyamoto T, Weissman IL, Akashi K. AML1/ETO expres-
sion nonleukemic stem cells in acute myelogenous leukemia with
8;21 chromosomal translocation. Proc Natl Acad Sci USA 2000;
97 (13): 7521–26.
17. Guibal FC, Alterich-Jorda M, Hirai H, et al. Identification
of a myeloid comitted progenitor as the cancer-initiating in acute
promyelocytic leukemia. Blood 2009; 114 (27): 5415–25.
18. Чертков ИЛ, Гуревич ОА. Стволовая кроветворная
клетка и ее микроокружение. М: Медицина, 1984. 240 с.
19. Colmone A, Amorim M, Pontier AL, et al. Leukemic cells
create bone marrow niches that disrupt the behavior of normal he-
matopoietic progenitor cells. Science 2008; 322: 1861–65.
20. Konopleva MY, Jordan CT. Leukemia stem cells and mi-
croenvironment: biology and therapeutic targeting. J Clin Oncol
2011; 29: 591–99.
21. Spoo AC, Lubbert M, Wierda WC, Burger JA. CXCR4 is
a prognostic marker in acute myelogenous leukemia. Blood 2007;
109: 786–91.
22. Jacamo R, Chen Y, Wang Z, et al. Reciprocal leukemia-stro-
ma VCAM-1/VLA-4 dependent activation of NF-kappaB medi-
ates chemoresistance. Blood 2014; 123: 2691–702.
23. Mardis ER, Ding L, Dooling DJ, et al. Recurring muta-
tions found by sequencing an acute myeloid leukemia genome. N
Engl J Med 2009; 361: 1058–66.
24. Greif PA, Eck SH, Konstandin NP, et al. Identification
of recurring tumor-specific somatic mutations in acute my-
eloid leukemia by transcriptome sequencing. Leukemia 2011;
25: 821–27.
25. Cancer Genome Atlas Research. Genomic and epigenom-
ic landscapes of adult de novo acute myeloid leukemia. N Engl J
Med 2013; 368: 2059–74.
26. Kreso A, Dick JE. Evolution of the cancer stem cell mod-
el. Cell Stem Cell 2014; 14 (3): 275–91.
27. Wang K, Sanchez-Martin M, Wang X, et al. Patient-de-
rived xenotransplantants can recapitulate the genetic driven land-
scape of acute leukemia. Leukemia 2017; 31 (1): 151–58.
28. Wang X, Huang Sh, Chen J-L. Understanding of leuke-
mic stem cells and their clinical implications. Mol Cancer 2017;
16 (2): 1–27.
29. Saito Y, Uchida N, Tanaka S, et al. Induction of cell cy-
cle entry eliminates human leukemia stem cells in mouse model
of AML. Nat Biotechnol 2010; 28 (3): 275–80.
30. Jin L, Lee EM, Ramshaw HS, et al. Monoclonal antibody-
mediated targeting of CD123, IL-3 receptor alpha chain, elimi-
nates human acute myeloid leukemia stem cells. Cell Stem Cell
2009; 5 (1): 31–42.
31. Schepers K, Pietras EM, Reynaud D, et al. Myelopro-
liferative neoplasia remodels the endosteal bone marrow niche
into a self-reinforcing leukemia niche. Cell Stem Cell 2013; 13:
285–89.
32. Wang Y, Krivtsov AV, Sinha AU, et al. The Want/beta-
catenin pathway is required for the development of leukemia stem
cells in AML. Science 2010; 327: 1650–53.
33. Siapati EK, Papadaki M, Kozaou Z, et al. Proliferation and
bone marrow engraftment of AML blasts is dependent on beta-
catenin signalling. Br J Haematol 2011; 152: 164–74.
ОБЗОР
9ОНКОЛОГИЯ • Т. 20 • № 1 • 2018 9
34. Zhao C, Chen A, Jamieson CH, et al. Hedgehog signalling
is essential for maintenance of cancer stem cells in myeloid leuke-
mia. Nature 2009; 458: 776–79.
35. Reya T, Duncan AW, Ailles L, et al. A role for Wnt signal-
ling in self-renewal of haematopoietic stem cells. Nature 2003;
423: 404–14.
36. Cobas M, Wilson A, Ernst B, et al. Beta-catenin in dis-
pensable for hematopoiesis and lymphopoiesis. J Exp Med 2004;
199: 211–13.
37. Duchartre Y, Kim YM, Kahn M. The Wnt signalling path-
way in cancer. Crit Rev Oncol Hematol 2016; 99: 141–49.
38. Griffiths EA, Gore SD, Hooker C, et al. Acute myeloid leu-
kemia is characterized by Wnt pathway inhibitor promotor hyper-
methylation. Leuk Lymphoma 2010; 51: 1711–19.
39. Guzman ML, Rossi RM, Karnischky L, et al. The sesqui-
terpene lactone parthenolide induces apoptosis of human acute
myelogenous leukemia stem and progenitor cells. Blood 2005;
105: 4163–69.
40. Costello RT, Mallet F, Gaugler B, et al. Human acute my-
eloid leukemia CD34+/CD38– progenitor cells have decreased sen-
sitivity to chemotherapy and FAS-induced apoptosis, reduced im-
munogenicity, and impaired dendritic cell transformation capac-
ities. Cancer Res 2000; 60: 4403–11.
41. Аушев ВН. МикроРНК: малые молекулы с большим
значением. Онкогематология 2015; 8 (1): 1–12.
42. Liao Q, Wang B, Li X, Jiang G. miRNAs in acute myeloid
leukemia. Oncotarget 2017; 8 (2): 3666–82.
43. Weiss CN, Ito K. A macro view of microRNAs: the disco-
very of microRNAs and their role in hematopoiesis and hemato-
logic disease. Int Rew Cell Mol Biol 2017; 334: 99–175.
44. Bousquet M, Quelen C, Rosati R, et al. Myeloid cell differ-
entiation arrest by miR-125b-1 in myelodysplastic syndrome and
acute myeloid keukemia with the t(11;14)(p21;q23) translocation.
J Exp Med 2008; 205 (11): 2499–506.
45. Lechman ER, Gentner B, Ng SWK, et al. MiR-126 regu-
lates distinct self-renewal outcomes in normal and malignant he-
matopoietic stem cells. Cancer Cell 2016; 29 (4): 214–28.
46. Dorrance AM, Neviant P, Ferenchak GJ, et al. Targeting
leukemia stem cells in vivo with antagomiR–126 nanoparticles in
acute myeloid leukemia. Leukemia 2015; 29 (11): 2143–53.
47. Lechman ER, Gentner B, van Galen P, et al. Attentiation
of miR-126 activity expands HSC in vivo without exhaustion. Cell
Stem Cells 2012; 11 (6): 799–811.
48. Wang XS, Gong JN, Yu J, et al. MicroRNA-29a and mi-
croRNA-142-3p are regulators of myeloid differentiation and acute
myeloid keukemia. Blood 2012; 119 (21): 4999–5004.
49. Dahhaus M, Rolf C, Ruck C, et al. Expression and prog-
nostic significance of hsa-miR-142-3p in acute leukemias. Neo-
plasma 2013; 60 (4): 432–38.
50. Gong JN, Yu J, Lin HS, et al. The role, mechanism and
potentially therapeutic application of microRNA-29 family in
acute myeloid leukemia. Cell Death Differ 2014; 21 (1): 100–12.
51. Han YC, Park CY, Bhagat G, et al. MicroRNA-29a induc-
es aberrant self-renewal capacity in hematopoietic progenitors, bi-
ased myeloid development and acute myeloid leukemia. J Exp Med
2010; 207 (3): 475–89.
52. Khalay M, Tavankoli M, Stranahan AW, Park CY. Pathogenic
microRNA’s in myeloid malignancies. Front Genet 2014; 5: 1–18.
53. Wong P, Iwasaki M, Somervaille TC, et al. The miR-17-
92 microRNA polycistron regulates MLL leukemia stem cell po-
tential by modulating p21 expression. Cancer Res 2010; 70 (9):
3833–42.
54. Velu CS, Chaubey A, Phelan JD, et al. Theraupetic antago-
nists of microRNAs deplete leukemia-initiating cell activity. J Clin
Invest 2014; 124 (1): 222–36.
55. Wang Y, Cheng Q, Liu J, Dong M. Leukemia stem cell-re-
leased microvesicles promote the survival and migration of myeloid
leukemia cells and these effects can be inhibited by microRNA-34a
overexpression. Stem Cell Intern 2016; 9: 313–25.
СТОВБУРОВІ КЛІТИНИ ПРИ ГОСТРИХ
МІЄЛОЇДНИХ ЛЕЙКОЗАХ
Д.Ф. Глузман1, Л.М. Скляренко1, Т.С. Іванівська1,
С.В. Коваль1, А.М. Вакульчук2, В.Н. Зінченко3
1Інститут експериментальної патології,
онкології і радіобіології ім. Р.Є. Кавецького
НАН України
2Національний інститут раку МОЗ України
3Міська клінічна лікарня № 9, Київ, Україна
Резюме. В огляді проаналізовано сучасні уявлення про
лейкемічні стовбурові клітини (ЛСК) при гострих мі-
єлоїдних лейкозах. Існування ЛСК було вперше вста-
новлено в 1997 р. ЛСК виникають із гемопоетичних
стовбурових клітин або комітованих гемопоетичних
клітин-попередників. У процесі злоякісної трансфор-
мації вони набувають здатності до самопідтримки,
проліферації і диференціації внаслідок генетичних та
епігенетичних змін і клональної диверсифікації. У ре-
гуляції ЛСК істотне значення має взаємодія з мікро-
оточенням, сигнальні шляхи, мікроРНК. Подальші зу-
силля повин ні бути спрямовані на створення методів
терапії з метою елімінації ЛСК.
Ключові слова: гострі мієлоїдні лейкози,
лейкемічні стовбурові клітини, мікроРНК.
STEM CELLS IN ACUTE MYELOID LEUKEMIAS
D.F. Gluzman1, L.M. Sklyarenko1, T.S. Ivanivska1,
S.V. Koval1, A.M. Vakulchuk2, V.N. Zinchenko3
1R.E. Kavetsky Institute of Experimental Pathology,
Oncology and Radiobiology, NAS of Ukraine
2National Cancer Institute, MH of Ukraine
3City Clinical Hospital № 9, Kyiv, Ukraine
Summary. The existence of leukemic stem cells (LSC)
in acute myeloid leukemias was firstly evidenced in 1997.
LSC arise from haematopoietic stem cells or commited he-
matopoietic progenitor cells. During the process of malignant
transformation they acquire the capacity of self-renewal,
proliferation and differention through gene tic and epigene-
tic alteration and clonal diversification. The surface mark-
ers of LSC are heterogenous. In regulation of LSC play im-
portant role the interaction with their microenvironment,
critical signaling pathways and non-coding RNAs. Further
efforts are needed to develop efficient LSC-based treatment
of leukemia.
Key Words: acute myeloid leukemias, leukemic
stem cell, microRNAs.
Адрес для переписки:
Глузман Д.Ф.
03022, Киев, ул. Васильковская, 45
Институт экспериментальной патологии,
онкологии и радиобиологии
им. Р.Е. Кавецкого НАН Украины
E-mail: gluzman@onconet.kiev.ua
Получено: 21.02.2018
|
| id | nasplib_isofts_kiev_ua-123456789-145304 |
| institution | Digital Library of Periodicals of National Academy of Sciences of Ukraine |
| issn | 1562-1774 |
| language | Russian |
| last_indexed | 2025-12-07T16:15:51Z |
| publishDate | 2018 |
| publisher | Інститут експериментальної патології, онкології і радіобіології ім. Р.Є. Кавецького НАН України |
| record_format | dspace |
| spelling | Глузман, Д.Ф. Скляренко, Л.М. Иванивская, Т.С. Коваль, С.В. Вакульчук, А.М. Зинченко, В.Н. 2019-01-20T09:48:33Z 2019-01-20T09:48:33Z 2018 Стволовые клетки при острых миелоидных лейкозах / Д.Ф. Глузман, Л.М. Скляренко, Т.С. Иванивская, С.В. Коваль, А.М. Вакульчук, В.Н. Зинченко // Онкологія. — 2018. — Т. 20, № 1. — С. 4-9. — Бібліогр.: 55 назв. — рос. 1562-1774 https://nasplib.isofts.kiev.ua/handle/123456789/145304 В обзоре проанализированы современные представления о лейкемических стволовых клетках (ЛСК) при острых миелоидных лейкозах. Существование ЛСК было впервые установлено в 1997 г. ЛСК возникают из гемопоэтических стволовых клеток или коммитированных гемопоэтических клеток-предшественников. В процессе злокачественной трансформации они приобретают способность к самоподдержанию, пролиферации и дифференциации вследствие генетических и эпигенетических изменений и клональной диверсификации. В регуляции ЛСК существенное значение имеют взаимодействие с микроокружением, сигнальные пути, микроРНК. Дальнейшие усилия должны быть направлены на создание методов терапии с целью элиминации ЛСК. В огляді проаналізовано сучасні уявлення про лейкемічні стовбурові клітини (ЛСК) при гострих мі- єлоїдних лейкозах. Існування ЛСК було вперше встановлено в 1997 р. ЛСК виникають із гемопоетичних стовбурових клітин або комітованих гемопоетичних клітин-попередників. Упроцесі злоякісної трансфор- мації вони набувають здатності до самопідтримки, проліферації і диференціації внаслідок генетичних та епігенетичних змін і клональної диверсифікації. У регуляції ЛСК істотне значення має взаємодія змікро- оточенням, сигнальні шляхи, мікроРНК. Подальші зусилля повинні бути спрямовані на створення методів терапії з метою елімінації ЛСК. The existence of leukemic stem cells (LSC) in acute myeloid leukemias was firstly evidenced in 1997. LSC arise from haematopoietic stem cells or commited hematopoietic progenitor cells. During the process of malignant transformation they acquire the capacity of self-renewal, proliferation and differention through genetic and epigenetic alteration and clonal diversification. The surface markers of LSC are heterogenous. In regulation of LSC play important role the interaction with their microenvironment, critical signaling pathways and non-coding RNAs. Further efforts are needed to develop efficient LSC-based treatment of leukemia. ru Інститут експериментальної патології, онкології і радіобіології ім. Р.Є. Кавецького НАН України Онкологія Обзор Стволовые клетки при острых миелоидных лейкозах Стовбурові клітини при гострих мієлоїдних лейкозах Stem cells in acute myeloid leukemias Article published earlier |
| spellingShingle | Стволовые клетки при острых миелоидных лейкозах Глузман, Д.Ф. Скляренко, Л.М. Иванивская, Т.С. Коваль, С.В. Вакульчук, А.М. Зинченко, В.Н. Обзор |
| title | Стволовые клетки при острых миелоидных лейкозах |
| title_alt | Стовбурові клітини при гострих мієлоїдних лейкозах Stem cells in acute myeloid leukemias |
| title_full | Стволовые клетки при острых миелоидных лейкозах |
| title_fullStr | Стволовые клетки при острых миелоидных лейкозах |
| title_full_unstemmed | Стволовые клетки при острых миелоидных лейкозах |
| title_short | Стволовые клетки при острых миелоидных лейкозах |
| title_sort | стволовые клетки при острых миелоидных лейкозах |
| topic | Обзор |
| topic_facet | Обзор |
| url | https://nasplib.isofts.kiev.ua/handle/123456789/145304 |
| work_keys_str_mv | AT gluzmandf stvolovyekletkipriostryhmieloidnyhleikozah AT sklârenkolm stvolovyekletkipriostryhmieloidnyhleikozah AT ivanivskaâts stvolovyekletkipriostryhmieloidnyhleikozah AT kovalʹsv stvolovyekletkipriostryhmieloidnyhleikozah AT vakulʹčukam stvolovyekletkipriostryhmieloidnyhleikozah AT zinčenkovn stvolovyekletkipriostryhmieloidnyhleikozah AT gluzmandf stovburovíklítiniprigostrihmíêloídnihleikozah AT sklârenkolm stovburovíklítiniprigostrihmíêloídnihleikozah AT ivanivskaâts stovburovíklítiniprigostrihmíêloídnihleikozah AT kovalʹsv stovburovíklítiniprigostrihmíêloídnihleikozah AT vakulʹčukam stovburovíklítiniprigostrihmíêloídnihleikozah AT zinčenkovn stovburovíklítiniprigostrihmíêloídnihleikozah AT gluzmandf stemcellsinacutemyeloidleukemias AT sklârenkolm stemcellsinacutemyeloidleukemias AT ivanivskaâts stemcellsinacutemyeloidleukemias AT kovalʹsv stemcellsinacutemyeloidleukemias AT vakulʹčukam stemcellsinacutemyeloidleukemias AT zinčenkovn stemcellsinacutemyeloidleukemias |