Особливості експресії IL-10 у зв'язку з деякими факторами пухлинного мікрооточення та клінічним перебігом раку шлунка
Вивчення розвитку запальних процесів слизової оболонки, які в умовах імунного дисбалансу призводять до злоякісної трансформації епітелію, є одним
 з важливих аспектів дослідження патогенезу раку шлунка (РШ). В основі уникнення пухлиною імунного нагляду і неспроможності імунної відповіді лежа...
Збережено в:
| Опубліковано в: : | Онкологія |
|---|---|
| Дата: | 2017 |
| Автори: | , , |
| Формат: | Стаття |
| Мова: | Українська |
| Опубліковано: |
Інститут експериментальної патології, онкології і радіобіології ім. Р.Є. Кавецького НАН України
2017
|
| Теми: | |
| Онлайн доступ: | https://nasplib.isofts.kiev.ua/handle/123456789/145392 |
| Теги: |
Додати тег
Немає тегів, Будьте першим, хто поставить тег для цього запису!
|
| Назва журналу: | Digital Library of Periodicals of National Academy of Sciences of Ukraine |
| Цитувати: | Особливості експресії IL-10 у зв'язку з деякими факторами пухлинного мікрооточення та клінічним перебігом раку шлунка / Л.Д. Гуменюк, С.П. Меренцев, І.І. Ганусевич // Онкологія. — 2017. — Т. 19, № 2. — С. 125-130. — Бібліогр.: 21 назв. — укр. |
Репозитарії
Digital Library of Periodicals of National Academy of Sciences of Ukraine| _version_ | 1860237741534478336 |
|---|---|
| author | Гуменюк, Л.Д. Меренцев, С.П. Ганусевич, І.І. |
| author_facet | Гуменюк, Л.Д. Меренцев, С.П. Ганусевич, І.І. |
| citation_txt | Особливості експресії IL-10 у зв'язку з деякими факторами пухлинного мікрооточення та клінічним перебігом раку шлунка / Л.Д. Гуменюк, С.П. Меренцев, І.І. Ганусевич // Онкологія. — 2017. — Т. 19, № 2. — С. 125-130. — Бібліогр.: 21 назв. — укр. |
| collection | DSpace DC |
| container_title | Онкологія |
| description | Вивчення розвитку запальних процесів слизової оболонки, які в умовах імунного дисбалансу призводять до злоякісної трансформації епітелію, є одним
з важливих аспектів дослідження патогенезу раку шлунка (РШ). В основі уникнення пухлиною імунного нагляду і неспроможності імунної відповіді лежать різні механізми, результатом яких є формування імуносупресивного фону в пухлинному мікрооточенні. Перспективними для вивчення
в цьому напрямку є цитокін інтерлейкін-10 (ІL-10) та взаємозв’язки його
експресії з клітинними факторами пухлинного мікрооточення, зокрема
пухлиноасоційованими макрофагами (ПАМ) та процесами неоваскуляризації. Мета: дослідити особливості експресії IL-10 у тканині РШ залежно від клініко-патологічних характеристик пухлинного процесу, визначити зв’язки між кількістю IL-10-позитивних (IL-10⁺) клітин та ПАМ
і щільністю мікросудин (ЩМС) в тканині РШ, оцінити значення IL-10⁺-
клітин у клінічному перебігу захворювання. Об’єкт і методи: дослідження
проведено на зразках пухлинної тканини 112 хворих на первинний РШ І–
ІV стадії (pT1–4pN0–2pM0–1), використано імуногістохімічні, статистичні методи. Результати: кількість IL-10⁺-клітин є більшою на ранніх
стадіях захворювання, а також у гіперваскуляризованих пухлинах та в пухлинах з великою кількістю ПАМ. Хворі на РШ, у пухлинах яких кількість
IL-10⁺-клітин < 45%, ПАМ < 23% та ЩМС < 142 мкс/мм2
(при категорії Т1–3), живуть достовірно довше та мають нижчий ризик несприятливого перебігу захворювання, ніж пацієнти із відповідно вищими показниками. Висновки: кількість IL-10⁺-клітин в пухлині асоційована з пропухлинними факторами мікрооточення (ПАМ та ЩМС) та в сукупності
з ними може бути використана в контролі перебігу захворювання у пацієнтів із РШ з метою корекції протипухлинної терапії.
A study of the development of inflammatory processes of the mucous membrane, which in conditions of immune imbalance, leading to malignant transformation of the epithelium, is one of the important aspects of the pathogenesis of gastric cancer (GC). The
basis of avoidance of tumor immune surveillance and
the failure of the immune response are different mechanisms that result in the formation of immunosuppressive
background of tumor microenvironment. Perspective in
this respect is the exploring of the cytokine interleukin-10
(IL-10) and the relationship of its expression with cell
factors of tumor microenvironment particular tumor-associated macrophages (TAM) and the process of neovascularization. Objective: to investigate the features of expression of IL-10 in the tissue of GC depending on the
clinical and pathological characteristics of the tumor
process, to determine relationships between the number
of IL-10-positive (IL-10⁺) cells and TAM and microvascular density (MVD) in tissue GC, to assess the importance of IL-10⁺ cells in the clinical course of the disease. Object and methods: the study was conducted on
samples of tumor tissue of 112 patients in the primary
GC I–IV stage (pT1–4pN0–2pM0–1), immunohistochemical and statistical methods were used. Results:
the number of IL-10+ cells are more in the early stages
of the disease, as well as in hyper vascularized tumors
and tumors with a large amount of TAM. Patients with
GC, in tumors where the number of IL-10⁺ cells were
< 45%, TAM < 23% and MVD < 142 mcv/mm2
(with
categories T1–3), live significantly longer and have lower risk of adverse course of the disease than patients with
correspondingly higher rates. Conclusions: the number
of IL-10+ cells in the tumor is associated with protumor factors in the microenvironment (TAM and MVD),
and combined with them can be used in monitoring the
course of disease in patients with GC for correction antitumor therapy.
|
| first_indexed | 2025-12-07T18:26:08Z |
| format | Article |
| fulltext |
ОРИГИНАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ
125ОНКОЛОГИЯ • Т. 19 • № 2 • 2017 125
ВСТУП
Рак шлунка (РШ) є одним з найпоширеніших
онкологічних захворювань із високою летальніс
тю, що зумовлено пізньою діагностикою. Шлунко
вий канцерогенез — складний багатоетапний про
цес, що в тому числі включає поліетіологічний роз
виток запальних процесів слизової оболонки, які
в умовах імунного дисбалансу призводять до он
кологічної трансформації епітелію шлунка. Протя
гом останніх років активно досліджуються тканин
ні та генетичні зміни медіаторів імунітету, цитокінів
при пухлинах різної локалізації. Цитокіни, маючи
здатність регулювати процеси функціональної ак
тивності клітин, проліферації, диференціації, ангіо
генезу, а також здійснювати міжклітинні і міжсис
темні взаємодії, визначати тип, силу та тривалість
імунної відповіді, можуть зумовлювати як про, так
і протипухлинні ефекти.
В основі уникнення пухлиною імунного нагля
ду і неспроможності імунної відповіді лежать різ
ні механізми, результатом яких є формування іму
носупресивного фону в пухлинному мікрооточен
ні. Добре відома здатність самих пухлинних клітин
продукувати фактори імунної супресії. Перспектив
ним для вивчення в цьому напрямку є інтерлейкін10
(ІL10) [1] — важливий імунорегуляторний цитокін,
який продукується головним чином активованими
Тклітинами, моноцитами, Вклітинами і тимоци
тами. Маючи властивості модулятора, ІL10 може
як стимулювати, так і пригнічувати імунну відпо
відь при пухлинній прогресії [2]. Показано, що під
вищення концентрації ІL10 в плазмі крові може зу
мовлювати розвиток пухлини шляхом запобігання
презентації пухлинних антигенів, захищаючи їх від
CD8цитотоксичних лімфоцитів. Самі пухлинні клі
тини солідних злоякісних новоутворень здатні про
дукувати ІL10, при цьому відзначається негативна
роль ІL10 для організму. Так, за даними H. Hatanaka
та співавторів, у ІL10трансгенних мишей пухлини
більш агресивні, а введення лімфоцитів від цих ми
шей призводить до прискорення росту пухлини. З ін
шого боку, антиангіогенні ефекти ІL10 можуть зу
ОСОБЛИВОСТІ ЕКСПРЕСІЇ
IL-10 У ЗВ’ЯЗКУ З ДЕЯКИМИ
ФАКТОРАМИ ПУХЛИННОГО
МІКРООТОЧЕННЯ ТА КЛІНІЧНИМ
ПЕРЕБІГОМ РАКУ ШЛУНКА
Вивчення розвитку запальних процесів слизової оболонки, які в умовах імун-
ного дисбалансу призводять до злоякісної трансформації епітелію, є одним
з важливих аспектів дослідження патогенезу раку шлунка (РШ). В осно-
ві уникнення пухлиною імунного нагляду і неспроможності імунної відпо-
віді лежать різні механізми, результатом яких є формування імуносупре-
сивного фону в пухлинному мікрооточенні. Перспективними для вивчення
в цьому напрямку є цитокін інтерлейкін-10 (ІL-10) та взаємозв’язки його
експресії з клітинними факторами пухлинного мікрооточення, зокрема
пухлиноасоційованими макрофагами (ПАМ) та процесами неоваскуляри-
зації. Мета: дослідити особливості експресії IL-10 у тканині РШ залеж-
но від клініко-патологічних характеристик пухлинного процесу, визна-
чити зв’язки між кількістю IL-10-позитивних (IL-10+) клітин та ПАМ
і щільністю мікросудин (ЩМС) в тканині РШ, оцінити значення IL-10+-
клітин у клінічному перебігу захворювання. Об’єкт і методи: дослідження
проведено на зразках пухлинної тканини 112 хворих на первинний РШ І–
ІV стадії (pT1–4pN0–2pM0–1), використано імуногістохімічні, статис-
тичні методи. Результати: кількість IL-10+-клітин є більшою на ранніх
стадіях захворювання, а також у гіперваскуляризованих пухлинах та в пух-
линах з великою кількістю ПАМ. Хворі на РШ, у пухлинах яких кількість
IL-10+-клітин < 45%, ПАМ < 23% та ЩМС < 142 мкс/мм2 (при катего-
рії Т1–3), живуть достовірно довше та мають нижчий ризик несприят-
ливого перебігу захворювання, ніж пацієнти із відповідно вищими показ-
никами. Висновки: кількість IL-10+-клітин в пухлині асоційована з про-
пухлинними факторами мікрооточення (ПАМ та ЩМС) та в сукупності
з ними може бути використана в контролі перебігу захворювання у паці-
єнтів із РШ з метою корекції протипухлинної терапії.
Л.Д. Гуменюк1
С.П. Меренцев2
І.І. Ганусевич1
1Інститут експериментальної
патології, онкології
і радіобіології
ім. Р.Є. Кавецького НАН
України
2Київський міський клінічний
онкологічний центр МОЗ
України, Київ, Україна
Ключові слова: рак шлунка,
IL-10, пухлиноасоційовані
макрофаги, щільність
мікросудин, виживаність
хворих.
ОНКОЛОГИЯ • Т. 19 • № 2 • 2017
ОРИГИНАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ
126
мовлювати протективний і превентивний вплив щодо
виникнення і росту злоякісних пухлин [3].
Однією з головних ознак запалення, пов’язаного
з пухлинним процесом, є наявність у пухлині макро
фагів. Більшість прогресуючих солідних пухлин ак
тивно інфільтровані ними. Макрофаги походять від
циркулюючих моноцитів, які селективно залучають
ся у пухлинне мікрооточення факторами хемотакси
су. За певних умов макрофаги здатні поляризувати
ся у дві субпопуляції — М1 та М2, перші з яких мають
властивість знищувати пухлинні клітини, другі — сти
мулювати ріст пухлини [4–6]. Макрофаги, присут
ні в злоякісних пухлинах, належать головним чином
до макрофагів М2 — так званих пухлиноасоційованих
макрофагів (ПАМ) [7]. Вони характеризуються вира
женою здатністю адаптуватися до гіпоксичних умов.
Дефіцит кисню може викликати зниження мобіль
ності ПАМ, сприяючи їх накопиченню в гіпоксичних
ділянках, при цьому спостерігається супресія проти
пухлинної активності ПАМ. У помірно оксигенова
них ділянках пухлини ПАМ можуть відігравати роль
як негативних, так і позитивних регуляторів росту пух
лини [7–9]. Таким чином, наявні дані свідчать про не
однозначність «поведінки» ПАМ та ІL10 залежно від
мікрооточення пухлини.
Метою роботи було дослідити особливості екс
пресії IL10 залежно від клінікопатологічних по
казників, зв’язок між кількістю IL10позитивних
(IL10+) клітин у тканині РШ і такими факторами
мікрооточення пухлини, як кількість ПАМ та щіль
ність мікросудин (ЩМС), оцінити значення IL10+
клітин у клінічному перебігу захворювання.
ОБ’ЄКТ І МЕТОДИ ДОСЛІДЖЕННЯ
Для дослідження використовували операційний ма
теріал (зразки пухлинної тканини) 112 хворих на пер
винний РШ, які перебували на лікуванні у Київському
міському клінічному онкологічному центрі МОЗ Укра
їни з 2008 по 2015 р. Пацієнти не отримували передопе
раційної терапії. Стадію захворювання визначали відпо
відно до номенклатури TNM [10], гістологічну класи
фікацію пухлини — згідно з рекомендаціями WHO [11].
Хворі були проінформовані та дали згоду на викорис
тання матеріалу з дослідницькою метою. Kлінічні ха
рактеристики пацієнтів із РШ наведено у табл. 1.
Імуногістохімічним (ІГХ) методом у тканині РШ
досліджували кількість IL10+клітин, кількість ПАМ
(CD68+клітин) та ЩМС (CD34+клітин). Зразки тка
нини РШ фіксували в 4% забуференому розчині ней
трального формаліну і заливали в парафін. Парафіно
ві зрізи товщиною 4–6 мкм були монтовані на скель
ця з адгезивними властивостями («SuperFrost Plus»,
ФРН). У день проведення ІГХ реакції здійснювали
депарафінування та зневоднення зрізів. Для опти
мального ІГХ визначення експресії маркера прово
дили демаскування антигену шляхом обробки зрізів
у мікрохвильовій печі в розчині цитратного буфера
(рН 6,0). Як первинні використовували МкАТ про
ти IL10 (клон 9E10, «Diagnostic BioSystems») [1:10],
проти CD68 (клон PGM1, «DakoCytomation», Да
нія) [1:80], проти CD34 (клас II, клон QBEnd,
«DakoCytomation», Данія) [1:100]. Через 1 год зрізи
3 рази відмивали від незв’язаних первинних антитіл
у PBS (phosphatebuffered saline). Далі скельця зі зрі
зами інкубували при кімнатній температурі протя
гом 45 хв із застосуванням як вторинних реагентів
із системи PolyVueHRP Detection System Components
(«Diagnostic BioSystems», США). Як субстратхромо
ген використовували 3,3´діамінобензидин тетрагі
дрохлорид (ДАБ). Препарати додатково забарвлюва
ли гематоксиліном Майєра. Візуалізацію результатів
ІГХ реакції проводили за допомогою світлооптично
го мікроскопа Axioscop (Zeiss) при збільшенні ×160,
×400. Результат ІГХ забарвлення оцінювали напівкіль
кісним методом. У кожному препараті підраховували
≈1000 клітин і визначали відсоток позитивних клітин
(IL10, CD68). Відповідно до значення медіани CD68+
клітин (23%) виділяли умовно малу та велику кількість
ПАМ [21]. Підрахунок кількості CD34+клітин про
водили за N. Wiedner та співавторами [12], обчислю
ючи кількість мікросудин на 1 мм2 (мкс/мм2). Рівень
неоваскуляризації оцінювали відповідно до значення
медіани ЩМС (133 мкс/мм2), умовно класифікували
пухлини як гіповаскуляризовані (< 133 мкс/мм2) та гі
перваскуляризовані (≥ 133 мкс/мм2) [21].
Статистичний аналіз проводили за допомогою
пакетів прикладних програм Statistica 6.0 та Prism
version 4.3. Виживаність хворих визначали за ме
тодом Каплана — Мейєра, розбіжності між криви
ми виживаності аналізували за допомогою logrank
Таблиця 1
Розподіл хворих за клініко-патологічними характеристиками
Показник
Кількість
хворих
n %
Стать,
n = 112 (100%)
Чоловіки 75 67
Жінки 37 33
Категорія рТ,
n = 112 (100%)
T1 4 4
T2 20 18
T3 63 56
T4 25 22
Категорія рN,
n = 112 (100%)
N0 54 48
N1 23 21
N2 35 31
Категорія М,
n = 112 (100%)
M0 99 88
M1 13 12
Стадія (рTNM),
n = 112 (100%)
I 19 17
II 32 29
III 34 30
IV 27 24
Гістологічна струк-
тура пухлини,
n = 112 (100%)
Аденокарцинома 66 60
Слизовий рак 6 5
Перснеподібно-клітинний рак 6 5
Недиференційований рак 34 30
Ступінь диференці-
ації (pG),
n = 112 (100%)
G1 4 4
G2 24 21
G3 50 45
G4 34 30
Анатомічна локалі-
зація пухлини,
n = 112 (100%)
Верхня третина шлунка 20 18
Середня третина шлунка 31 28
Нижня третина шлунка 56 50
Тотальне ураження 5 4
ОРИГИНАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ
127ОНКОЛОГИЯ • Т. 19 • № 2 • 2017 127
тесту з використанням χ2. Статистична значущість
прийнята при р < 0,05.
РЕЗУЛЬТАТИ ТА ЇХ ОБГОВОРЕННЯ
Позитивну реакцію з МкАТ, специфічними
до IL10, виявлено в усіх досліджених зразках пухли
ни (рис. 1, a). Кількість IL10+клітин варіювала в ме
жах 10–80%, значення медіани становило 40%, середнє
значення — 42 ± 2%. Також у пухлинах усіх обстежених
хворих визначено кількість СD68+ (ПАМ) (рис. 1, б)
та СD34+клітин (ЩМС) (рис. 1, в). Cереднє значення
СD68+клітин у пухлинній тканині становило 24 ± 1%,
медіана — 23% при розкиді значень 2 ÷ 90%. Виявле
но, що ЩМС не є однорідною в тканині РШ і характе
ризується значною варіабельністю. Зокрема, кількість
мікросудин на 1 мм2 варіює від 22 до 367 мкс/мм2 (ме
діана 133 мкс/мм2), середнє значення 144 ± 5 мкс/мм2.
а
б
в
Рис. 1. ІГХ виявлення клітин в тканині РШ: а — IL10+;
б — СD68+; в — СD34+. Зб. × 400
Показники кількості IL10+клітин, ПАМ та ЩМС
у пухлинній тканині залежно від клінікопатологіч
них характеристик хворих на РШ наведено в табл. 2.
Як свідчать результати порівняльного аналізу,
кількість IL10+клітин у пухлинній тканині не від
різняється суттєво та/або достовірно залежно від віку
(вікові категорії <63–>63), статі хворих, анатоміч
ної локалізації пухлини, її гістологічної структури
та ступеня диференціювання (G), категорії (Т), на
явності регіонарних (N) і віддалених метастазів (M),
стадії захворювання (TNM).
Таблиця 2
Клініко-патологічні характеристики хворих на РШ
та кількість IL-10+-, CD68+-, CD34+-клітин у пухлині
Показник IL-10+
M ± m, %
CD68+ (ПАМ)
M ± m, %
CD34+ (ЩМС)
M ± m, мкс/мм2
Стать
Чоловіки 46 ± 3 23 ± 1 145 ± 6
Жінки 38 ± 3 24 ± 2 138 ± 8
Гістологічна структура
Аденокарцинома 44 ± 3 24 ± 1 137 ± 5
Слизовий рак 43 ± 6 21 ± 3 144 ± 22
Перснеподібно-клітин-
ний рак 34 ± 5 23 ± 2 147 ± 16
Недиференційова-
ний рак 50 ± 3 22 ± 2 173 ± 15*
Категорія рТ
T1–2 50 ± 6 20 ± 2 149 ± 10
T3–4 41 ± 2 25 ± 1* 142 ± 5
Категорія рN
N0 43 ± 3 22 ± 1 150 ± 6
N1–2 42 ± 3 26 ± 1* 137 ± 7
Категорія M
М0 44 ± 2 23 ± 1 145 ± 5
М1 32 ± 6 29 ± 3* 130 ± 12
Стадія (pТNM)
I 50 ± 7 20 ± 2 149 ± 11
II 45 ± 4 23 ± 2 149 ± 9
III 40 ± 4 23 ± 2 141 ± 8
IV 40 ± 4 27 ± 2* 137 ± 10
Ступінь диференціювання (рG)
G1–2 46 ± 6 22 ± 2 140 ± 7
G3–4 42 ± 2 24 ± 1 144 ± 5
Анатомічне розташування пухлини
Верхня третина шлунка 45 ± 7 25 ± 2 144 ± 12
Середня третина 38 ± 4 21 ± 2 139 ± 9
Нижня третина 44 ± 3 24 ± 1 146 ± 6
Тотальне ураження 33 ± 11 25 ± 4 146 ± 24
Примітки: *р < 0,05.
При цьому слід зазначити наявність деяких тен
денцій, зокрема більшої кількості IL10+клітин
у тканині РШ чоловіків порівняно із жінками: 46 ± 3
та 38 ± 3% відповідно (р = 0,07). Спостерігається тен
денція до оберненої залежності між кількістю IL10+
клітин та наявністю віддалених метастазів (M). Проте
менша кількість IL10+клітин у тканині РШ хворих
із категорією М1 порівняно з хворими без виявлених
метастазів (М0) — 32 ± 6 та 44 ± 2% мала недостатній
рівень статистичної значущості (р = 0,08).
Разом з тим кількість CD68+клітин (ПАМ) є до
стовірно більшою у хворих як з категорією М1, так
і з категорією N1, порівняно з хворими з категорією
М0 та N0 відповідно. Також кількість CD68+клітин
у тканині РШ є більшою в пухлинах T3–4 порівняно
з T1–2 (р < 0,05). Відмічено більшу кількість CD68+
клітин у пацієнтів із IV стадією захворювання порівня
но з хворими з I стадією (р < 0,05). Зв’язок кількості IL
10+клітин у тканині РШ зі стадією злоякісного проце
су має тенденцію до зворотної закономірності: 47 ± 3%
(I–II стадії) та 40 ± 3% (III–IV стадії), при недостат
ньому рівні значущості (р = 0,07) (рис. 2, 3). Отже, для
ОНКОЛОГИЯ • Т. 19 • № 2 • 2017
ОРИГИНАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ
128
кількості IL10+клітин та ПАМ характерна різноспря
мованість взаємозв’язків з деякими клінікопатологіч
ними характеристиками хворих на РШ. Можливо, це
пов’язано з тим, що функціональне імуносупресивне
значення IL10 найбільше проявляється саме на ран
ніх етапах пухлинного процесу, але недостатній рівень
статистичної значущості виявлених закономірностей
не дозволяє зробити однозначні висновки.
Рис. 2. Кількість IL10+клітин та рівень неоваскуляриза
ції тканини РШ (p = 0,01): 1 — гіпо, 2 — гіперваскуляри
зовані пухлини шлунка
Рис. 3. Кількість IL10+клітин та рівень ПАМ у тканині
РШ: 1 — мала кількість ПАМ; 2 — велика кількість ПАМ
(p = 0,006)
Характерно, що ЩМС у тканині недиференційова
ного РШ (173 ± 15 мкс/мм2) є достовірно вищою, ніж
в аденокарциномі (137 ± 5 мкс/мм2) (р < 0,05). Збіль
шення кількості IL10+клітин у тканинах недифе
ренційованого раку (50 ± 3%) порівняно з аденокар
циномою (44 ± 3%) має недостатній рівень статистич
ної значущості (p = 0,07). Спостерігається тенденція
до оберненої залежності між ЩМС та наявністю ре
гіонарних метастазів (N) і стадією пухлинного проце
су (pTNM) (р = 0,07). Таким чином, для показників
ЩМС і кількості IL10+клітин відзначається тенден
ція до односпрямованості взаємозв’язків із деякими
клінікопатологічними характеристиками.
Аналіз кількості IL10+клітин в пухлинній тканині
шлунка залежно від ступеня неоваскуляризації пухли
ни виявив, що в гіперваскуляризованих пухлинах біль
ша кількість IL10+клітин (47,3 ± 3,5%), ніж в гіповас
куляризованих (38,5 ± 2,5%) (р < 0,05). Встановлено,
що в пухлинах, які характеризуються навністю вели
кої кількості ПАМ (≥ 23% CD68+клітин), кількість IL
10+клітин була більшою (47,5 ± 2,8%), ніж в пухлинах
з малою кількістю ПАМ IL10+клітин (35,9 ± 3,0%)
(р < 0,01). Ці дані опосередковано свідчать про те, що
пропухлинні властивості IL10 переважають над про
типухлинними при РШ. Зокрема, подібність характеру
взаємозв’язків кількості IL10+клітин та ЩМС у пух
линній тканині з деякими клінікопатологічними ха
рактеристиками хворих і виявлений прямий кореля
ційний зв’язок між IL10 та ЩМС можуть свідчити
про вплив IL10 на процеси неоваскуляризації у РШ.
Також пропухлинні властивості IL10 підтверджують
ся наявністю прямої кореляції між кількістю IL10+
клітин та CD68+клітин (ПАМ), а тенденція до різно
спрямованості цих показників при різних ступенях
поширення пухлинного процесу РШ може бути зу
мовлена тим, що IL10 експресується як макрофага
ми, так і пухлинними клітинами.
Загальна виживаність (ЗВ) хворих із пухлина
ми, що характеризуються кількістю IL10+клітин
< 45%, є достовірно вищою, ніж пацієнтів з кіль
кістю IL10+клітин ≥ 45% (рис. 4). Хворі, у пухли
нах яких виявлено меншу кількість IL10+клітин,
мають майже в 2 рази нижчий ризик несприятли
вого перебігу захворювання (hazard ratio — HR),
ніж ті, у яких більша кількість IL10+клітин в пух
лині (HR = 1,8; 95% confidence interval (CI) 0,56–
4,25; p < 0,05).
Рис. 4. ЗВ хворих на РШ залежно від кількості IL10+
клітин в пухлині (logrank test, χ2=3,719; p = 0,05)
Тривалість життя хворих, в пухлинах яких вияв
лено велику кількість ПАМ, була значно меншою
(р < 0,001), ніж в групі пацієнтів з малою кількістю
ПАМ (рис. 5). Ризик несприятливого перебігу за
хворювання у пацієнтів, у пухлинах яких виявлено
велику кількість ПАМ, зростає більш ніж у 2 рази
(HR = 2,4; 95% CI 0,86–7,27; p < 0,05).
Не виявлено відмінностей в тривалості життя хво
рих на РШ з гіпо та гіперваскуляризованими пухли
нами (</≥ 133 мкс/мм2). Враховуючи виявлені осо
бливості ЩМС у пухлинах із різним ступенем ура
ження стінки шлунка (категорія Т), ми провели також
аналіз ЗВ в групах пацієнтів категорій Т1–3 залежно
ОРИГИНАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ
129ОНКОЛОГИЯ • Т. 19 • № 2 • 2017 129
від рівнів ЩМС у пухлині. У результаті виявлено, що
тривалість життя хворих категорій Т1–3 з гіповаску
ляризованими пухлинами була вірогідно більшою,
ніж пацієнтів з гіперваскуляризованими злоякісни
ми утвореннями (рис. 6). Таким чином, значення
ЩМС у пухлинній тканині як прогностичного факто
ра у хворих на РШ може бути адекватним при враху
ванні ступеня ураження стінки шлунка (категорії Т).
Рис. 5. ЗВ хворих на РШ залежно від кількості ПАМ
(CD68+клітин) у пухлині (logrank test, χ2 = 16,7; р < 0,001)
Рис. 6. ЗВ хворих на РШ категорій Т1–3 залежно від ЩМС
в пухлині (logrank test, χ2 = 3,85; р = 0,049)
У дослідженнях G. Pawelec показано, що деякі
імуносупресивні цитокіни, такі як трансформуючий
фактор росту β (TGFβ) і IL10, секретуються пух
линними клітинами і пов’язані з імуносупре сією [1].
При цьому, за даними H. Saito та співавторів, підви
щена експресія TGFβ1 у тканині РШ корелює з по
ганим прогнозом [13]. Виявлено, що гіперекс пресія
IL10 в пухлині відмічається при онкологічних захво
рюваннях різної етіології, в тому числі при раку леге
ні й меланомі [14, 15]. Крім того, показано, що екс
пресія IL10 достовірно корелює з поганим прогно
зом при недрібноклітинному раку легені [14]. Однак
кількість досліджень щодо прогностичної значущості
IL10 при РШ вкрай обмежена. У цій роботі виявле
но досить високий відсоток IL10+клітин у тканині
РШ. Велика кількість IL10+клітин є характерною
для пухлин хворих без віддалених метастазів та I–
II стадії раку, що може свідчити про імуносупресивну
дію IL10 уже на ранніх стадіях пухлинного процесу.
Ріст та метастазування злоякісних пухлини, як ві
домо, залежать від неоваскуляризації пухлини [16].
Ступінь ангіогенезу пухлини пов’язаний із клінічними
характеристиками хворих на недрібноклітинний рак
легені, РШ [17], стравоходу [18] і товстої кишки [19].
У дослідженнях T. Sakamoto та співавторів у пухли
нах шлунка виявлено прямий кореляційний зв’язок
між експресією IL10 та VEGF (фактор росту ендоте
лію судин) [20]. Нещодавно було показано, що IL10
зумовлює васкуляризацію через експресію ангіопое
тину 1 і 2 та рецептора ангіопоетину (TIE2) при не
дрібноклітинному раку легені [3]. Отримані нами дані
щодо подібності характеру взаємозв’язків кількості IL
10+клітин та ЩМС у тканині РШ з деякими клініко
патологічними характеристиками хворих і виявлений
прямий кореляційний зв’язок між IL10 та ЩМС мо
жуть свідчити про вплив IL10 на процеси неоваску
ляризації у РШ.
Велика кількість ПАМ є характерною для кате
горії Т3–4 пухлин та IV стадії захворювання, а також
пов’язана з регіонарним та віддаленим метастазуванням
і ЗВ хворих на РШ. Отже, прогресування РШ супрово
джується підвищенням рівнів інфільтрації пухлини ма
крофагами. Відомо, що ПАМ можуть продукувати низ
ку цитокінів, зокрема IL10. Виявлений в наших дослі
дженнях прямий кореляційний зв’язок між кількістю
ПАМ та IL10 у пухлині шлунка, а також нижча вижи
ваність хворих на РШ, у яких ці показники є високи
ми, свідчать про імуносупресивну роль ПАМ та IL10
та про вихід пухлини зпід імунного контролю при РШ.
У роботі T. Sakamoto та співавторів виявлено,
що гіперекспресія IL10 була незалежним прогнос
тичним фактором при РШ [20]. Отримані нами ре
зультати співвідносяться з вищенаведеними дани
ми: у нашому дослідженні велика кількість (> 45%)
IL10+клітин у пухлині шлунка достовірно корелює
з поганим прогнозом захворювання.
Таким чином, у представленій роботі показа
но, що рівень IL10 в пухлині пов’язаний з пропух
линними факторами мікрооточення (ПАМ, ЩМС),
а високі рівні його експресії асоційовані з несприят
ливим перебігом РШ. Визначення кількості IL10+
клітин у пухлині, з урахуванням пропухлинної ролі
IL10, може бути використане в контролі за перебігом
РШ з метою корекції схем протипухлинної терапії.
ВИСНОВКИ
1. Кількість IL10+клітин і ЩМС у пухлині ма
ють позитивний односпрямований зв’язок із деяки
ми клінікопатологічними характеристиками хво
рих на РШ, зокрема зі статтю, стадією захворюван
ня (pTNM) та гістологічним типом пухлини.
2. Виявлено, що більша кількість IL10+клітин
характерна для гіперваскуляризованих пухлин
(≥ 133 мкс/мм2) та пухлин із великою кількістю ПАМ
(≥ 23%).
3. Встановлено, що у хворих на РШ, пухлини яких
характеризуються кількістю IL10+клітин ≥ 45%,
CD68+клітин (ПАМ) ≥ 23% та ЩМС (при категорі
ях Т1–3) ≥ 142 мкс/мм2, тривалість життя є меншою,
зростає ризик несприятливого перебігу захворювання.
ОНКОЛОГИЯ • Т. 19 • № 2 • 2017
ОРИГИНАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ
130
4. Визначення кількості IL10+клітин у пухлині,
з урахуванням пропухлинної ролі IL10, може бути
використане для контролю за перебігом РШ з ме
тою корекції схем протипухлинної терапії.
СПИСОК ВИКОРИСТАНОЇ ЛІТЕРАТУРИ
1. Pawelec G. Tumour escape: antitumour effectors too much
of a good thing? Cancer Immunol Immunother 2004; 53: 262–74.
2. Sharma S, Stolina M, Lin Y, et al. T cellderived IL10 pro
motes lung cancer growth by suppressing both T cell and APC func
tion. J Immunol 1999; 163: 5020–8.
3. Hatanaka H, Abe Y, Naruke M, et al. Significant correlation
between interleukin 10 expression and vascularization through an
giopoietin/TIE2 networks in nonsmall cell lung cancer. Clin Can
cer Res 2001; 7: 1287–92.
4. Allavena P, Siva A, Solinas G, et al. The inflammatory mi
croenvironment in tumor progression: the role of tumorassociated
macrophages. Crit Rev Oncol Hematol 2008; 66: 1–9.
5. Pollard JW. Tumoreducated macrophages promote tu
mor progression and metastasis. Nat Rev Cancer 2004; 4: 71–8.
6. Mantovani A. La mala educatión of tumorassociated mac
rophages: diverse pathways and new players. Cancer Cell 2010;
17: 111–2.
7. Sica A, Schioppa T, Mantovani A, et al. Tumorassociated
macrophages are a distinct M2 polarised population promoting
tumor progression: potential targets of anticancer therapy. Eur J
Cancer 2006; 42: 717–27.
8. Lewis C, Murdoch C. Macrophages responses to hypoxia:
implications for tumor progression and anticancer therapies. Am
J Pathol 2005; 167: 627–35.
9. Sica A, Allavena P, Mantovani A. Cancer related inflamma
tion: the macrophage connection. Cancer Lett 2008; 264: 204–15.
10. International Union Against Cancer, TNM Classification
of Malignant Tumors, 6th edition. L.H. Sobin and C. Wittekind,
Eds. WileyLiss, New York, NY, USA, 2002.
11. Fenoglio-Preiser C, Carneiro F, Correa P, et al. Gastric car
cinoma, in World Health Organization Classification of Tumors.
Tumours of the Stomach. S.R. Hamilton and L.A. Aaltonen, Eds.,
vol. 3, chapter 3, pp. 39–52, IARC Press, Lyon, France, 2000.
12. Weidner N, Semple JP, Welch WR, Folkman J. Tumor an
giogenesis and metastasis. Сorrelation in invasive breast carcino
ma. N Engl J Med 1991; 324: 1–8.
13. Saito H, Tsujitani S, Oka S, et al. The expression of trans
forming growth factorb1 is significantly correlated with the expres
sion of vascular endothelial growth factor and poor prognosis of pa
tients with advanced gastric carcinoma. Cancer 1999; 86: 1455–62.
14. Hatanaka H, Abe Y, Kamiya T, et al. Clinical implications
of interleukin (IL)10 induced by nonsmallcell lung cancer. Ann
Oncol 2000; 11: 815–19.
15. Dummer W, Bastian BC, Ernst N, et al. Interleukin10
production in malignant melanoma: preferential detection of IL
10secreting tumor cells in metastatic lesions. Int J Cancer 1996;
66: 607–10.
16. Folkman J. What is the evidence that tumors are angiogen
esis dependent? J Natl Cancer Inst 1990; 82: 4–6.
17. Macchiarini P, Fontanini G, Hardin MJ, et al. Relation
of neovascularisation to metastasis of nonsmallcell lung cancer.
Lancet 1992; 340: 145–6.
18. Tanigawa N, Matsumura M, Amaya H, et al. Tumor vas
cularity correlates with the prognosis of patients with esophageal
squamous cell carcinoma. Cancer 1997; 79: 220–5.
19. Takahashi Y, Tucker SL, Kitadai Y, et al. Vessel counts and
expression of vascular endothelial growth factor as prognostic fac
tors in nodenegative colon cancer. Arch Surg 1997; 132: 541–6.
20. Sakamoto T, Saito H, Tatebe S, et al. Interleukin10 ex
pression significantly correlates with minor CD8+ Tcell infiltra
tion and high microvessel density in patients with gastric cancer. J
Cancer 2006; 118: 1909–14.
21. Osinsky S, Bubnovskaya L, Ganusevich I. Hypoxia tumor
associated macrophages, microvessel density VEGF and matrix
metalloproteinases in human gastric cancer: interaction and im
pact on survival. Clin Trans Oncol 2011: 13 (2): 133–8.
PECULIARITY OF THE EXPRESSION
OF IL-10 IN CONNECTION WITH SOME
FACTORS OF THE TUMOR
MICROENVIRONMENT AND THE CLINICAL
COURSE OF GASTRIC CANCER
L.D. Gumenyuk, S.P. Merentsev, I.I. Ganusevich
Summary. A study of the development of inflammato-
ry processes of the mucous membrane, which in condi-
tions of immune imbalance, leading to malignant trans-
formation of the epithelium, is one of the important as-
pects of the pathogenesis of gastric cancer (GC). The
basis of avoidance of tumor immune surveillance and
the failure of the immune response are different mecha-
nisms that result in the formation of immunosuppressive
background of tumor microenvironment. Perspective in
this respect is the exploring of the cytokine interleukin-10
(IL-10) and the relationship of its expression with cell
factors of tumor microenvironment particular tumor-as-
sociated macrophages (TAM) and the process of neovas-
cularization. Objective: to investigate the features of ex-
pression of IL-10 in the tissue of GC depending on the
clinical and pathological characteristics of the tumor
process, to determine relationships between the number
of IL-10-positive (IL-10+) cells and TAM and micro-
vascular density (MVD) in tissue GC, to assess the im-
portance of IL-10+ cells in the clinical course of the di-
sease. Object and methods: the study was conducted on
samples of tumor tissue of 112 patients in the primary
GC I–IV stage (pT1–4pN0–2pM0–1), immunohis-
tochemical and statistical methods were used. Results:
the number of IL-10+ cells are more in the early stages
of the disease, as well as in hyper vascularized tumors
and tumors with a large amount of TAM. Patients with
GC, in tumors where the number of IL-10+ cells were
< 45%, TAM < 23% and MVD < 142 mcv/mm2 (with
cate gories T1–3), live significantly longer and have low-
er risk of adverse course of the disease than patients with
correspondingly higher rates. Conclusions: the number
of IL-10+ cells in the tumor is associated with protu-
mor factors in the microenvironment (TAM and MVD),
and combined with them can be used in monitoring the
course of disease in patients with GC for correction an-
titumor therapy.
Key Words: gastric cancer, IL10, tumorassociated
macrophages, microvascular density, survival.
Адреса для листування:
Гуменюк Л.Д.
03022, Київ, вул. Васильківська, 45
Інститут експериментальної патології, онкології
і радіобіології ім. Р.Є. Кавецького НАН України
Email: gumenyuk_ld@ukr.net
Одержано: 01.02.2017
|
| id | nasplib_isofts_kiev_ua-123456789-145392 |
| institution | Digital Library of Periodicals of National Academy of Sciences of Ukraine |
| issn | 1562-1774 |
| language | Ukrainian |
| last_indexed | 2025-12-07T18:26:08Z |
| publishDate | 2017 |
| publisher | Інститут експериментальної патології, онкології і радіобіології ім. Р.Є. Кавецького НАН України |
| record_format | dspace |
| spelling | Гуменюк, Л.Д. Меренцев, С.П. Ганусевич, І.І. 2019-01-21T11:52:00Z 2019-01-21T11:52:00Z 2017 Особливості експресії IL-10 у зв'язку з деякими факторами пухлинного мікрооточення та клінічним перебігом раку шлунка / Л.Д. Гуменюк, С.П. Меренцев, І.І. Ганусевич // Онкологія. — 2017. — Т. 19, № 2. — С. 125-130. — Бібліогр.: 21 назв. — укр. 1562-1774 https://nasplib.isofts.kiev.ua/handle/123456789/145392 Вивчення розвитку запальних процесів слизової оболонки, які в умовах імунного дисбалансу призводять до злоякісної трансформації епітелію, є одним
 з важливих аспектів дослідження патогенезу раку шлунка (РШ). В основі уникнення пухлиною імунного нагляду і неспроможності імунної відповіді лежать різні механізми, результатом яких є формування імуносупресивного фону в пухлинному мікрооточенні. Перспективними для вивчення
 в цьому напрямку є цитокін інтерлейкін-10 (ІL-10) та взаємозв’язки його
 експресії з клітинними факторами пухлинного мікрооточення, зокрема
 пухлиноасоційованими макрофагами (ПАМ) та процесами неоваскуляризації. Мета: дослідити особливості експресії IL-10 у тканині РШ залежно від клініко-патологічних характеристик пухлинного процесу, визначити зв’язки між кількістю IL-10-позитивних (IL-10⁺) клітин та ПАМ
 і щільністю мікросудин (ЩМС) в тканині РШ, оцінити значення IL-10⁺-
 клітин у клінічному перебігу захворювання. Об’єкт і методи: дослідження
 проведено на зразках пухлинної тканини 112 хворих на первинний РШ І–
 ІV стадії (pT1–4pN0–2pM0–1), використано імуногістохімічні, статистичні методи. Результати: кількість IL-10⁺-клітин є більшою на ранніх
 стадіях захворювання, а також у гіперваскуляризованих пухлинах та в пухлинах з великою кількістю ПАМ. Хворі на РШ, у пухлинах яких кількість
 IL-10⁺-клітин < 45%, ПАМ < 23% та ЩМС < 142 мкс/мм2
 (при категорії Т1–3), живуть достовірно довше та мають нижчий ризик несприятливого перебігу захворювання, ніж пацієнти із відповідно вищими показниками. Висновки: кількість IL-10⁺-клітин в пухлині асоційована з пропухлинними факторами мікрооточення (ПАМ та ЩМС) та в сукупності
 з ними може бути використана в контролі перебігу захворювання у пацієнтів із РШ з метою корекції протипухлинної терапії. A study of the development of inflammatory processes of the mucous membrane, which in conditions of immune imbalance, leading to malignant transformation of the epithelium, is one of the important aspects of the pathogenesis of gastric cancer (GC). The
 basis of avoidance of tumor immune surveillance and
 the failure of the immune response are different mechanisms that result in the formation of immunosuppressive
 background of tumor microenvironment. Perspective in
 this respect is the exploring of the cytokine interleukin-10
 (IL-10) and the relationship of its expression with cell
 factors of tumor microenvironment particular tumor-associated macrophages (TAM) and the process of neovascularization. Objective: to investigate the features of expression of IL-10 in the tissue of GC depending on the
 clinical and pathological characteristics of the tumor
 process, to determine relationships between the number
 of IL-10-positive (IL-10⁺) cells and TAM and microvascular density (MVD) in tissue GC, to assess the importance of IL-10⁺ cells in the clinical course of the disease. Object and methods: the study was conducted on
 samples of tumor tissue of 112 patients in the primary
 GC I–IV stage (pT1–4pN0–2pM0–1), immunohistochemical and statistical methods were used. Results:
 the number of IL-10+ cells are more in the early stages
 of the disease, as well as in hyper vascularized tumors
 and tumors with a large amount of TAM. Patients with
 GC, in tumors where the number of IL-10⁺ cells were
 < 45%, TAM < 23% and MVD < 142 mcv/mm2
 (with
 categories T1–3), live significantly longer and have lower risk of adverse course of the disease than patients with
 correspondingly higher rates. Conclusions: the number
 of IL-10+ cells in the tumor is associated with protumor factors in the microenvironment (TAM and MVD),
 and combined with them can be used in monitoring the
 course of disease in patients with GC for correction antitumor therapy. uk Інститут експериментальної патології, онкології і радіобіології ім. Р.Є. Кавецького НАН України Онкологія Оригинальные исследования Особливості експресії IL-10 у зв'язку з деякими факторами пухлинного мікрооточення та клінічним перебігом раку шлунка Peculiarity of the expression of IL-10 in connection with some factors of the tumor microenvironment and the clinical course of gastric cancer Article published earlier |
| spellingShingle | Особливості експресії IL-10 у зв'язку з деякими факторами пухлинного мікрооточення та клінічним перебігом раку шлунка Гуменюк, Л.Д. Меренцев, С.П. Ганусевич, І.І. Оригинальные исследования |
| title | Особливості експресії IL-10 у зв'язку з деякими факторами пухлинного мікрооточення та клінічним перебігом раку шлунка |
| title_alt | Peculiarity of the expression of IL-10 in connection with some factors of the tumor microenvironment and the clinical course of gastric cancer |
| title_full | Особливості експресії IL-10 у зв'язку з деякими факторами пухлинного мікрооточення та клінічним перебігом раку шлунка |
| title_fullStr | Особливості експресії IL-10 у зв'язку з деякими факторами пухлинного мікрооточення та клінічним перебігом раку шлунка |
| title_full_unstemmed | Особливості експресії IL-10 у зв'язку з деякими факторами пухлинного мікрооточення та клінічним перебігом раку шлунка |
| title_short | Особливості експресії IL-10 у зв'язку з деякими факторами пухлинного мікрооточення та клінічним перебігом раку шлунка |
| title_sort | особливості експресії il-10 у зв'язку з деякими факторами пухлинного мікрооточення та клінічним перебігом раку шлунка |
| topic | Оригинальные исследования |
| topic_facet | Оригинальные исследования |
| url | https://nasplib.isofts.kiev.ua/handle/123456789/145392 |
| work_keys_str_mv | AT gumenûkld osoblivostíekspresííil10uzvâzkuzdeâkimifaktoramipuhlinnogomíkrootočennâtaklíníčnimperebígomrakušlunka AT merencevsp osoblivostíekspresííil10uzvâzkuzdeâkimifaktoramipuhlinnogomíkrootočennâtaklíníčnimperebígomrakušlunka AT ganusevičíí osoblivostíekspresííil10uzvâzkuzdeâkimifaktoramipuhlinnogomíkrootočennâtaklíníčnimperebígomrakušlunka AT gumenûkld peculiarityoftheexpressionofil10inconnectionwithsomefactorsofthetumormicroenvironmentandtheclinicalcourseofgastriccancer AT merencevsp peculiarityoftheexpressionofil10inconnectionwithsomefactorsofthetumormicroenvironmentandtheclinicalcourseofgastriccancer AT ganusevičíí peculiarityoftheexpressionofil10inconnectionwithsomefactorsofthetumormicroenvironmentandtheclinicalcourseofgastriccancer |