Хронический лимфолейкоз: современные вопросы диагностики и лечения
Хронический лимфолейкоз (ХЛЛ)/лимфома из малых лимфоцитов является наиболее частой формой лимфопролиферативных заболеваний у взрослого населения стран Европы и Северной Америки. Применяемый в настоящее время комплексный анализ клинико-лабораторных признаков ХЛЛ позволяет своевременно устанавлива...
Saved in:
| Published in: | Онкологія |
|---|---|
| Date: | 2017 |
| Main Authors: | , |
| Format: | Article |
| Language: | Russian |
| Published: |
Інститут експериментальної патології, онкології і радіобіології ім. Р.Є. Кавецького НАН України
2017
|
| Subjects: | |
| Online Access: | https://nasplib.isofts.kiev.ua/handle/123456789/145479 |
| Tags: |
Add Tag
No Tags, Be the first to tag this record!
|
| Journal Title: | Digital Library of Periodicals of National Academy of Sciences of Ukraine |
| Cite this: | Хронический лимфолейкоз: современные вопросы диагностики и лечения / А.А. Фильченков, Л.М. Скляренко // Онкологія. — 2017. — Т. 19, № 4. — С. 235-246. — Бібліогр.: 92 назв. — рос. |
Institution
Digital Library of Periodicals of National Academy of Sciences of Ukraine| id |
nasplib_isofts_kiev_ua-123456789-145479 |
|---|---|
| record_format |
dspace |
| spelling |
Фильченков, А.А. Скляренко, Л.М. 2019-01-22T12:41:35Z 2019-01-22T12:41:35Z 2017 Хронический лимфолейкоз: современные вопросы диагностики и лечения / А.А. Фильченков, Л.М. Скляренко // Онкологія. — 2017. — Т. 19, № 4. — С. 235-246. — Бібліогр.: 92 назв. — рос. 1562-1774 https://nasplib.isofts.kiev.ua/handle/123456789/145479 Хронический лимфолейкоз (ХЛЛ)/лимфома из малых лимфоцитов является наиболее частой формой лимфопролиферативных заболеваний у взрослого населения стран Европы и Северной Америки. Применяемый в настоящее время комплексный анализ клинико-лабораторных признаков ХЛЛ позволяет своевременно устанавливать диагноз и определять стадию заболевания, что обусловливает дальнейшую тактику лечения. Выделен ряд критериев, которые дают возможность с высокой степенью достоверности индивидуально прогнозировать клиническое течение заболевания и результаты лечения больных ХЛЛ. Доклинические и клинические исследования показали чрезвычайную чувствительность субстратных клеток ХЛЛ к синтетическим BH3-миметикам и ингибиторам тирозинкиназы Брутона или PI3K киназ, которые участвуют в передаче регуляторных сигналов, опосредуемых B-клеточным рецептором. В обзоре представлены обобщенные данные о принципах современной диагностики ХЛЛ. Обсуждается стратегия фармакотерапии больных ХЛЛ, в том числе связанная с использованием новых таргетных препаратов. Chronic lymphocytic leukemia (CLL) is the most prevalent lymphoproliferative disorder in adults in Europe and North America. The up-to-date complex analysis of clinical and laboratory features of CLL allows for timely diagnosis and staging of the disease. Several criteria for individual prognosis of the clinical course and disease outcome have been recently delineated. Pre-clinical studies and clinical trials demonstrated the utmost sensitivity of the malignant lymphoid cells in CLL to a novel class of therapeutics known as BH3-mimetics and inhibitors of Bruton tyrosine kinase or PI3K kinases participating in B-cell receptor-mediated signal pathway. Herein, the current data on the basics of the modern diagnostic approaches of CLL are summarized. The strategies of the pharmacotherapy in CLL treatment including the use of the novel synthetic targeted drugs are discussed. ru Інститут експериментальної патології, онкології і радіобіології ім. Р.Є. Кавецького НАН України Онкологія Обзор Хронический лимфолейкоз: современные вопросы диагностики и лечения Сhronic lymphocytic leukemia: problems of diagnosis and therap Article published earlier |
| institution |
Digital Library of Periodicals of National Academy of Sciences of Ukraine |
| collection |
DSpace DC |
| title |
Хронический лимфолейкоз: современные вопросы диагностики и лечения |
| spellingShingle |
Хронический лимфолейкоз: современные вопросы диагностики и лечения Фильченков, А.А. Скляренко, Л.М. Обзор |
| title_short |
Хронический лимфолейкоз: современные вопросы диагностики и лечения |
| title_full |
Хронический лимфолейкоз: современные вопросы диагностики и лечения |
| title_fullStr |
Хронический лимфолейкоз: современные вопросы диагностики и лечения |
| title_full_unstemmed |
Хронический лимфолейкоз: современные вопросы диагностики и лечения |
| title_sort |
хронический лимфолейкоз: современные вопросы диагностики и лечения |
| author |
Фильченков, А.А. Скляренко, Л.М. |
| author_facet |
Фильченков, А.А. Скляренко, Л.М. |
| topic |
Обзор |
| topic_facet |
Обзор |
| publishDate |
2017 |
| language |
Russian |
| container_title |
Онкологія |
| publisher |
Інститут експериментальної патології, онкології і радіобіології ім. Р.Є. Кавецького НАН України |
| format |
Article |
| title_alt |
Сhronic lymphocytic leukemia: problems of diagnosis and therap |
| description |
Хронический лимфолейкоз (ХЛЛ)/лимфома из малых лимфоцитов является
наиболее частой формой лимфопролиферативных заболеваний у взрослого населения стран Европы и Северной Америки. Применяемый в настоящее время
комплексный анализ клинико-лабораторных признаков ХЛЛ позволяет своевременно устанавливать диагноз и определять стадию заболевания, что обусловливает дальнейшую тактику лечения. Выделен ряд критериев, которые
дают возможность с высокой степенью достоверности индивидуально прогнозировать клиническое течение заболевания и результаты лечения больных
ХЛЛ. Доклинические и
клинические исследования показали чрезвычайную чувствительность субстратных клеток ХЛЛ к синтетическим BH3-миметикам
и ингибиторам тирозинкиназы Брутона или
PI3K киназ, которые участвуют
в передаче регуляторных сигналов, опосредуемых B-клеточным рецептором.
В обзоре представлены обобщенные данные о принципах современной диагностики ХЛЛ. Обсуждается стратегия фармакотерапии больных ХЛЛ, в том
числе связанная с использованием новых таргетных препаратов.
Chronic lymphocytic leukemia (CLL) is the most prevalent lymphoproliferative disorder in adults
in Europe and North America. The up-to-date complex analysis of clinical and laboratory features of CLL allows for timely diagnosis and staging of the disease.
Several criteria for individual prognosis of the clinical
course and disease outcome have been recently delineated. Pre-clinical studies and clinical trials demonstrated the utmost sensitivity of the malignant lymphoid
cells in CLL to a novel class of therapeutics known as
BH3-mimetics and inhibitors of Bruton tyrosine kinase or PI3K kinases participating
in B-cell receptor-mediated signal pathway. Herein, the current data on the
basics of the modern diagnostic approaches of CLL are
summarized. The strategies of the pharmacotherapy in
CLL treatment including the use of the novel synthetic
targeted drugs are discussed.
|
| issn |
1562-1774 |
| url |
https://nasplib.isofts.kiev.ua/handle/123456789/145479 |
| citation_txt |
Хронический лимфолейкоз: современные вопросы диагностики и лечения / А.А. Фильченков, Л.М. Скляренко // Онкологія. — 2017. — Т. 19, № 4. — С. 235-246. — Бібліогр.: 92 назв. — рос. |
| work_keys_str_mv |
AT filʹčenkovaa hroničeskiilimfoleikozsovremennyevoprosydiagnostikiilečeniâ AT sklârenkolm hroničeskiilimfoleikozsovremennyevoprosydiagnostikiilečeniâ AT filʹčenkovaa shroniclymphocyticleukemiaproblemsofdiagnosisandtherap AT sklârenkolm shroniclymphocyticleukemiaproblemsofdiagnosisandtherap |
| first_indexed |
2025-11-26T00:08:34Z |
| last_indexed |
2025-11-26T00:08:34Z |
| _version_ |
1850593051370586112 |
| fulltext |
Обз Ор
235ОНКОЛОГИЯ • Т. 19 • № 4 • 2017 235
Хронический лимфолейкоз/лимфома из малых
лимфоцитов (ХЛЛ/ЛМЛ) является наиболее частой
формой лимфопролиферативных заболеваний у на-
селения стран Западной Европы и Северной Аме-
рики. Согласно уточненным данным Националь-
ного канцер-регистра Украины заболеваемость
ХЛЛ/ЛМЛ в нашей стране в 2011 г. составляла
3,19 на 100 000 населения, и на начало 2013 г. на он-
кологическом учете состояло 8109 больных с таким
диагнозом [1]. В странах СНГ заболевание наибо-
лее распространено среди представителей европео-
идной расы, чрезвычайно редко развивается среди
узбеков и практически не регистрируется у буря-
тов. Стабильно повышенная частота заболеваемости
ХЛЛ/ЛМЛ отмечается среди евреев ашкенази. Важ-
но отметить, что расовые и национальные различия
в частоте заболеваемости сохраняются независимо
от места рождения и проживания. В среднем мужчи-
ны заболевают в 1,7 раза чаще, чем женщины, хотя
и в этом случае отмечаются расово-национальные
различия (например, для жителей Швейцарии соот-
ношение заболевших ХЛЛ/ЛМЛ мужчин и женщин
составляет 1,4:1, тогда как в Китае — 3,2:1). Сред-
ний возраст больных варьирует между 70 и 72 года-
ми, поэтому ХЛЛ/ЛМЛ часто рассматривается как
«болезнь пожилых» с наличием характерной для
этой возрастной группы сопутствующей патологии.
Отмеченная в последнее время тенденция к относи-
тельному увеличению числа больных ХЛЛ моложе
55 лет (их доля не превышает 11% [1]), у которых за-
болевание диагностируют на ранних стадиях при на-
личии минимальных симптомов, вероятно, связана
с повышением уровня гематологического обслужи-
вания [2]. Длительное клинико-гематологическое
наблюдение таких больных позволило подразделить
их на две группы. У 40% пациентов отмечено про-
должительное стабильное течение заболевания без
проведения лечения (вероятность прожить до 12 лет
после установления диагноза составила 94%), тог-
да как у 60% больных заболевание прогрессирова-
ло (медиана выживаемости после проведения тера-
пии не превышала 5 лет) [2].
Установлена предрасположенность к развитию
заболевания у кровных родственников как по го-
ризонтальной, так и по вертикальной линии. Так,
риск развития ХЛЛ/ЛМЛ у ближайших родственни-
ков больных повышен в 8,5 раза [3]. Интересно, что
средний возраст на момент установления диагно-
за у больных, родственники которых также болели
ХЛЛ/ЛМЛ, составлял 58 лет, что на 14 лет меньше,
чем у больных без наличия ХЛЛ/ЛМЛ в семейном
анамнезе [4]. Помимо возрастных различий в мо-
мент диагноза, фактор наличия ХЛЛ/ЛМЛ в семей-
ном анамнезе никак не влиял на течение заболева-
ния. Представляется вероятным, что исследование
семей с множественными случаями заболевания
поможет определить генетическую составляющую
в развитии ХЛЛ/ЛМЛ. На определенную роль ге-
нетических факторов в этиологии заболевания ука-
зывает и тот факт, что частота заболеваемости ХЛЛ/
ЛМЛ среди потомков иммигрантов из стран Азии,
которые постоянно проживают в США, пример-
но соответствует таковой среди жителей азиатских
стран [5]. Одним из основных факторов окружаю-
щей среды, достоверно повышающих риск разви-
тия заболевания, считается воздействие инсекти-
цидов (после их применения в сельском хозяйстве
и в домашних условиях [6]). Радиогенную природу
ХЛЛ/ЛМЛ долгое время отрицали, но сегодня идея
о возможной роли ионизирующего излучения в воз-
никновении заболевания находит все большее число
сторонников [7–11]. Следует отметить, что в одном
ХРОНИЧЕСКИЙ ЛИМФОЛЕЙКОЗ:
СОВРЕМЕННЫЕ ВОПРОСЫ
ДИАГНОСТИКИ И ЛЕЧЕНИЯ
Хронический лимфолейкоз (ХЛЛ)/лимфома из малых лимфоцитов является
наиболее частой формой лимфопролиферативных заболеваний у взрослого на-
селения стран Европы и Северной Америки. Применяемый в настоящее время
комплексный анализ клинико-лабораторных признаков ХЛЛ позволяет своев-
ременно устанавливать диагноз и определять стадию заболевания, что обу-
словливает дальнейшую тактику лечения. Выделен ряд критериев, которые
дают возможность с высокой степенью достоверности индивидуально про-
гнозировать клиническое течение заболевания и результаты лечения больных
ХЛЛ. Доклинические и клинические исследования показали чрезвычайную чув-
ствительность субстратных клеток ХЛЛ к синтетическим BH3-миметикам
и ингибиторам тирозинкиназы Брутона или PI3K киназ, которые участвуют
в передаче регуляторных сигналов, опосредуемых B-клеточным рецептором.
В обзоре представлены обобщенные данные о принципах современной диагно-
стики ХЛЛ. Обсуждается стратегия фармакотерапии больных ХЛЛ, в том
числе связанная с использованием новых таргетных препаратов.
А.А. Фильченков
Л.М. Скляренко
Институт экспериментальной
патологии, онкологии
и радиобиологии
им. Р.Е. Кавецкого
НАН Украины, Киев, Украина
Ключевые слова: хронический
лимфолейкоз, лимфома
из малых лимфоцитов, клинико-
гематологические проявления,
критерии лабораторной
диагностики, прогностические
факторы, таргетная терапия,
ингибитор BCL-2, ингибиторы
киназ.
ОНКОЛОГИЯ • Т. 19 • № 4 • 2017
Обз Ор
236
из последних исследований когорты ликвидаторов
аварии на Чернобыльской атомной электростан-
ции из Украины наблюдалось достоверное повы-
шение риска смерти от ХЛЛ/ЛМЛ при увеличении
дозы (от 22 мГр) радиационного воздействия [12].
При анализе течения болезни у 13 580 боль-
ных ХЛЛ/ЛМЛ с 1983 по 2005 г. выявлено увели-
чение риска развития вторичных солидных опухо-
лей более чем в 2 раза [13]. При этом повышенный
риск развития колоректального рака, рака легко-
го, меланомы, рака предстательной железы и рака
почки характерен для больных обоих полов и всех
возрастных групп. Сообщалось также, что разви-
тие вторичных опухолей у больных ХЛЛ/ЛМЛ мо-
жет быть следствием проведенной химиотерапии
с использованием аналогов пуриновых нуклеози-
дов [14]. У небольшой части (2–8%) больных ХЛЛ/
ЛМЛ в результате трансформации развивается диф-
фузная В-крупноклеточная лимфома (синдром Рих-
тера) [15]. У 1–2% пациентов с ХЛЛ/ЛМЛ, находя-
щихся под наблюдением более 6 лет, могут диагно-
стировать острый лимфобластный лейкоз (чаще
L2 типа). В результате эволюции патологического
клона В-лимфоцитов возможна также трансформа-
ция ХЛЛ/ЛМЛ в плазмоклеточный лейкоз и множе-
ственную миелому [16].
В классификации гемопоэтических новообразо-
ваний ВОЗ 2008 г. и 2016 г. ХЛЛ объединен с ЛМЛ
в одну нозологическую форму на основе идентич-
ности цитоморфологических признаков, данных
гистологического изучения биоптатов лимфатиче-
ских узлов (ЛУ), иммунофенотипа и результатов мо-
лекулярно-генетического анализа [17, 18]. Поэтому
в дальнейшем для краткости мы будем использовать
термин «ХЛЛ». ХЛЛ характеризуется инфильтраци-
ей костного мозга (КМ), ЛУ, других тканей и появ-
лением в периферической крови (ПК) атипичных
CD5-положительных В-клеток, что сопровождает-
ся лимфоцитозом, лимфаденопатией и спленомега-
лией [15, 19]. Цель нашей обзорной работы — про-
анализировать современное состояние диагности-
ки и лечения у больных ХЛЛ.
ДИАГНОСТИКА ХЛЛ
Клинико-гематологические проявления заболева-
ния. ХЛЛ характеризуется разнообразием клини-
ческих проявлений, обусловленных инфильтраци-
ей КМ и других органов лейкемическими клетками.
Увеличенные ЛУ выявляют в шейной, подмышеч-
ной и паховой областях. При исследовании орга-
нов брюшной полости в большинстве случаев опре-
деляются спленомегалия и гепатомегалия. Уве-
личение печени обычно встречается на фоне уже
имеющегося увеличения селезенки и ЛУ. Неред-
ко у больных отмечают поражения кожи, органов
желудочно- кишечного тракта, легких, почек, дру-
гих органов [20, 21]. Иногда диагноз ХЛЛ устанав-
ливают у лиц, не предъявляющих каких-либо жа-
лоб, при выполнении общего анализа крови в ходе
планового обследования по поводу других заболева-
ний или во время диспансеризации. При прогресси-
ровании опухолевого процесса могут возникать жа-
лобы на общую слабость и быструю утомляемость.
При определении клинической стадии заболевания
наиболее широкое применение приобрели система
стадирования ХЛЛ по Rai, которая была предложе-
на в 1975 г. американскими гематологами [22], и си-
стема стадирования ХЛЛ по Binet [23]. Позже первая
была несколько модифицирована (табл. 1 по [24])
и в настоящее время используется в США. Систе-
ма Binet (табл. 2 по [24]), разработанная в 1977 г.
во Франции, шире применяется в странах Европы.
Предложенные критерии выделяемых групп ри-
ска коррелируют со средней продолжительностью
жизни больных ХЛЛ и используются при прогно-
зировании течения заболевания и оценке резуль-
татов лечения.
Таблица 1
Группы риска больных ХЛЛ по Rai [24]
Группа риска Клинико-лабораторные
признаки
Медиа-
на выжи-
ваемости,
лет*
Низкий риск
(0–I стадии по Rai)
Лимфоцитоз без цитопении, лимфа-
денопатии или спленомегалии
13
Средний риск
(II стадия по Rai)
Лимфоцитоз, лимфаденопатия и/или
спленомегалия без цитопении
8
Высокий риск
(III–IV стадии
по Rai)
Лимфоцитоз и цитопения (уровень
гемоглобина ≤ 110 г/л и/или содер-
жание тромбоцитов ≤ 100•109/л)
2
*Ожидаемая продолжительность жизни может увеличиться после при-
менения новых методов лечения.
Таблица 2
Группы риска больных ХЛЛ по Binet [24]
Группа риска Клинико-лабораторные
признаки
Медиана
выжива-
емости,
лет**
Низкий риск
(стадия A по Binet)
Менее 3 зон с клиническими призна-
ками поражения* без цитопении
13
Средний риск
(стадия B по Binet)
3 и более зон с клиническими при-
знаками поражения* без цитопении
8
Высокий риск
(стадия C по Binet)
Цитопения (уровень гемоглобина
≤ 110 г/л и/или содержание тромбо-
цитов ≤ 100•109/л)
2
*Одно- и двухстороннее увеличение шейных, подмышечных, паховых
ЛУ, селезенки, печени.
**Ожидаемая продолжительность жизни может вырасти после приме-
нения новых методов лечения.
Лабораторная диагностика. Критериями лабо-
раторного диагноза ХЛЛ является наличие в ПК
CD5-положительных В-лимфоцитов в количестве,
превышающем 5•109/л, и в КМ — не менее 30%
подобных клеток [1]. Абсолютное количество лейко-
цитов в ПК больных ХЛЛ обычно колеблется в ши-
роких пределах, иногда достигая 150–400•109/л.
На момент установления диагноза признаки ане-
мии и тромбоцитопении отмечают у 30% пациентов.
В мазках ПК больных ХЛЛ при микроскопиче-
ском исследовании чаще всего определяют моно-
морфную популяцию клеток с цитоморфологиче-
скими признаками малых лимфоцитов и высоким
Обз Ор
237ОНКОЛОГИЯ • Т. 19 • № 4 • 2017 237
ядерно-цитоплазматическим соотношением (бо-
лее 90% лейкемических клеток). Помимо основно-
го мелкоклеточного варианта заболевания, разли-
чают также смешанноклеточный/атипичный ХЛЛ
(с наличием атипичных клеток или же клеток с при-
знаками пролимфоцитов при их содержании менее
55% от общего количества лимфоцитов [1]). Нередко
в мазках ПК больных ХЛЛ регистрируют так называ-
емые клетки лейколиза (тени Боткина — Гумпрехта).
Их появление, вероятно, обусловлено хрупкостью
мембран лейкемических клеток, что приводит к их
разрушению при приготовлении мазков.
КМ при ХЛЛ, по данным цитологического ис-
следования, обычно гиперклеточный. Заключение
о характере патологического процесса при изуче-
нии мазков из пунктатов КМ следует давать с из-
вестной долей осторожности, так как при этом мо-
гут быть выявлены клетки из очаговых лимфоид-
ных инфильтратов, отмечаемых в норме и при ряде
заболеваний, которые по цитоморфологическим
признакам не отличаются от клеток при ХЛЛ [25].
В связи с этим наряду с исследованием пунктатов
КМ у больных ХЛЛ рекомендуется проводить гисто-
логическое изучение трепанобиоптатов КМ. По ре-
зультатам изучения гистологических срезов выделя-
ют следующие типы инфильтрации КМ лимфоид-
ными клетками при ХЛЛ: нодулярный (очаговый),
интерстициальный, смешанный (нодулярный и ин-
терстициальный) и диффузный. Последний тип ас-
социирован с плохим прогнозом [26]. Характер по-
ражения КМ коррелирует с клинической стадией
заболевания и выживаемостью больных. В ЛУ нор-
мальная цитоархитектоника сменяется диффузной
инфильтрацией малыми лимфоцитами, идентич-
ными таковым в KM.
Диагноз ЛМЛ устанавливают при наличии лим-
фаденопатии, спленомегалии, цитопении и харак-
терных для ХЛЛ гистоморфологических и иммуно-
фенотипических признаков при условии, что суб-
стратные (лейкемические) лимфоидные клетки
отсутствуют в ПК и КМ. У больных ЛМЛ при ци-
тологическом исследовании в мазках ПК и стер-
нального пунктата КМ не выявляют очаговые
или очагово-диффузные инфильтраты из лимфо-
идных клеток. Биопсия ЛУ является обязательной
для установления диагноза ЛМЛ [27]. При отсут-
ствии лимфаденопатии, спленомегалии, цитопе-
нии и при условии, что содержание В-лимфоцитов
в ПК не превышает 5•109/л, процесс определяет-
ся как моноклональный В-клеточный лимфоци-
тоз (МВЛ). Согласно результатам иммунофенотипи-
рования, МВЛ представляет собой ХЛЛ-подобную
патологию (в 75% случаев), атипичный ХЛЛ с CD5-
отрицательными клетками [28]. МВЛ подразделя-
ют на две группы в зависимости от абсолютного со-
держания В-лимфоцитов в ПК (< или ≥ 0,5•109/л).
МВЛ с низким содержанием В-лимфоцитов свя-
зывают с возрастными изменениями кроветворе-
ния и/или хронической антигеннной стимуляцией.
МВЛ с высоким содержанием В-лимфоцитов рас-
сматривают как предопухолевое состояние, кото-
рое может предшествовать развитию В-клеточного
ХЛЛ [1]. Сегодня в связи с применением новых те-
рапевтических средств особое значение приобрета-
ет дифференциальная диагностика ХЛЛ и ряда дру-
гих форм лимфопролиферативных заболеваний (та-
ких как В-клеточный пролимфоцитарный лейкоз,
волосатоклеточный лейкоз), неходжкинской лим-
фомы в фазе лейкемизации (фолликулярная лимфо-
ма, лимфома из клеток мантийной зоны, лимфома
маргинальной зоны селезенки и т.д.).
При выявлении в ПК и КМ высокого содержа-
ния лимфоцитов в обязательном порядке проводят
их иммунофенотипирование. Для этого используют-
ся высокочувствительные методы иммуноцитологии
или проточной цитометрии с применением панели
моноклональных антител (МкАт) к поверхностным
дифференцировочным антигенам. На поверхност-
ных мембранах клеток ПК и КМ при ХЛЛ отмечают
экспрессию антигенов CD19, CD20, CD79a, специ-
фических для В-лимфоцитов [17]. На поверхност-
ных мембранах лейкемических клеток, как прави-
ло, выявляют IgM, реже — IgМ и IgD и крайне ред-
ко — IgD. Реакции при выявлении поверхностных
иммуноглобулинов при ХЛЛ выражены слабее, чем
на нормальных В-лимфоцитах ПК. На мембранах
клеток циркулирующей в ПК моноклональной по-
пуляции определяется только один тип легких це-
пей иммуноглобулинов — κ или λ. В части случа-
ев ХЛЛ тяжелые и легкие цепи иммуноглобулинов
того же класса (подтипа) могут выявляться и в ци-
топлазме клеток.
У подавляющего большинства больных ХЛЛ
определяется антиген CD23 — маркер активирован-
ных В-клеток. Важнейшим иммунофенотипическим
признаком В-клеток при ХЛЛ является наличие
на поверхностных мембранах антигена CD5, обычно
экспрессирующегося на Т-клетках и считающегося
их специфическим маркером. Однако установлено,
что и в норме небольшая часть В-лимфоцитов ПК
экспрессирует этот антиген [15]. У 7–20% больных
ХЛЛ на поверхностных мембранах клеток не выяв-
ляют экспрессию антигена CD5. У данной катего-
рии пациентов чаще отмечают более выраженную
экспрессию тяжелых и легких цепей иммуноглобу-
линов на поверхностных мембранах клеток и диа-
гностируют изолированную спленомегалию. Кли-
ническое течение и медиана выживаемости боль-
ных с данным подтипом заболевания практически
не отличаются от таковых у обычных наблюдаемых.
На поверхностных мембранах субстратных клеток
ХЛЛ определяют экспрессию антигена CD43 и у не-
которых больных более высокую, чем в норме, экс-
прессию белка BCL-2 [29]. Более детально биоло-
гическое значение белков семейства BCL-2 рассма-
тривается в разделе «Лечение ХЛЛ». Положительную
реакцию при иммуноцитохимическом выявлении
антигена CD38 у больных ХЛЛ отмечают при отсут-
ОНКОЛОГИЯ • Т. 19 • № 4 • 2017
Обз Ор
238
ствии мутаций генов вариабельных участков тяжелых
цепей иммуноглобулинов (IGVH) [30]. Одновремен-
ное определение экспрессии антигена CD23 и цикли-
на D1 используют в дифференциальной диагностике
ХЛЛ и лимфомы из клеток мантийной зоны в фазе
лейкемизации [15]. Однако клетки при ХЛЛ в неко-
торых случаях могут быть CD23-отрицательными,
а при лимфомах из клеток мантийной зоны может
проявляться экспрессия CD23. У больных ХЛЛ со-
ответственно в 26,7 и 20% случаев отмечают экс-
прессию миеломоноцитарных антигенов CD11c
и CD11b [25]. CD11c-положительные клетки чаще
выявляют у больных ХЛЛ с коротким временем
удво ения количества лимфоцитов в ПК (< 12 мес),
а CD11b-положительные лимфоциты чаще реги-
стрируют у больных с большим количеством вовле-
ченных в патологический процесс органов. Не ис-
ключено, что более агрессивное течение заболевания
при наличии на поверхностных мембранах клеток
CD11b обусловлено функциями молекулы адгезии,
участвующей в рециркуляции лимфоцитов. Почти
у 50% больных ХЛЛ на лимфоидных клетках отмеча-
ют экспрессию активационного антигена CD25, счи-
тающегося маркером клеток при волосатоклеточном
лейкозе [25]. Наличие CD25-положительных клеток
ассоциируется с неблагоприятным прогнозом заболе-
вания. Лимфоидные клетки больных ХЛЛ также экс-
прессируют антиген CD200 (мембранный гликопро-
теин OX-2), имеющий значение при дифференциаль-
ной диагностике с лимфомой из клеток мантийной
зоны [31]. Кроме того, у 95% больных ХЛЛ на лим-
фоидных клетках отмечают экспрессию онкоэмбрио-
нального антигена ROR1 [32]. Авторы работы показа-
ли, что для больных с высоким уровнем экспрессии
ROR1 характерны значительно меньшие значения
медианы выживаемости по сравнению с больными,
имеющими низкий уровень ROR1.
Считают, что гетерогенность клинических про-
явлений при ХЛЛ обусловлена также генетически-
ми и эпигенетическими изменениями в субстрат-
ных клетках. Внедрение метода флуоресцентной
гибридизации in situ (FISH), позволяющего иссле-
довать интерфазные ядра, дало возможность уточ-
нить частоту наиболее распространенных хромо-
сомных аномалий. Как оказалось, около 80% боль-
ных ХЛЛ имеют по крайней мере одну из четырех
наиболее часто встречающихся перестроек хромо-
сом, а именно делецию длинного плеча в хромосо-
мах 13 и 11 — del(13q) и del(11q), короткого плеча
в хромосоме 17 — del(17p), или трисомию 12 [33].
Наиболее распространенной хромосомной аберра-
цией, которая выявляется у > 50% больных, являет-
ся del(13q); она обычно ассоциируется с благоприят-
ным прогнозом. В участке 13q14 находится кластер
DLEU2-mir-15-16, который регулирует экспрессию
белков, ингибирующих апоптоз или обеспечиваю-
щих прохождение клеточного цикла [34]. Следую-
щими по частоте являются трисомия 12 и del(11q)
(18 и 16% соответственно). Трисомия 12 коррелиру-
ет с атипическими морфологическими вариантами
ХЛЛ с повышенным содержанием пролимфоцитов
и связана с промежуточным прогнозом. Делецию
11q, как правило, отмечают у больных более моло-
дого возраста, она ассоциируется с изменениями
гена ATM (его белковый продукт участвует в репа-
рации повреждений ДНК), быстрым прогрессирова-
нием заболевания и плохим прогнозом. С неблаго-
приятным прогнозом также ассоциируется del(17p),
которая встречается у 7% больных ХЛЛ. Эта деле-
ция приводит к потере опухолевого гена-супрессо-
ра TP53. Как известно, активация белка p53 способ-
ствует остановке клеточного цикла или инициации
апоптоза [35]. Интересно, что в лимфоидных клет-
ках больных ХЛЛ, в отличие от больных неходж-
кинской злокачественной лимфомой мантийной
зоны, никогда не отмечают транслокацию t(11;14)
(q13; q32) или другие хромосомные аномалии, кото-
рые усиливают экспрессию гена циклина D1.
При ХЛЛ, помимо упомянутых хромосомных
аберраций, выявляют также ряд соматических му-
таций генов, определяемых на основе анализа по-
лимеразной цепной реакции или с использованием
современных геномных технологий. Наибольшее
значение с точки зрения клинических проявлений
заболевания имеют мутации вариабельных участ-
ков генов IGVH, которые выявляют в лейкемиче-
ских клетках 50–60% больных ХЛЛ. В этой груп-
пе пациентов, за исключением небольшой когорты
с мутациями IGVH3-21, прогноз значительно луч-
ше, чем у больных, клетки которых экспрессируют
немутированные гены IGVH [36]. Отсутствие мута-
ций в генах IGVH ассоциируется с экспрессией ан-
тигена CD38, белка ZAP-70 и такими неблагопри-
ятными в прогностическом плане аномалиями, как
del(17p) и del(11q23) [37]. Медиана выживаемости
в этой группе больных составила 5 лет и 5 мес, а па-
циенты с мутациями IGVH и отсутствием экспрессии
на поверхностных мембранах CD38 и ZAP-70 были
живы при наблюдении в течение 13 лет [37]. На ос-
новании результатов данного и подобных исследо-
ваний [38, 39] предложено использовать иммуноци-
тохимическое определение антигена CD38 и белка
ZAP-70 в качестве «суррогатных» прогностиче-
ских маркеров. Используя геномную технологию
и 538 образцов лейкемических клеток первичных
больных ХЛЛ, D.A. Landau и соавторы [40] обнару-
жили так называемые драйверные мутации 44 ге-
нов, включая SF3B1 (21% больных), ATM (15%),
TP53 (7%), NOTCH1 (6%) и BIRC3 (4%). Наличие
мутаций SF3B1 или TP53 ассоциировано со сниже-
нием медианы выживаемости без прогрессирова-
ния (ВБП) заболевания.
Что касается эпигенетических изменений, то на-
рушения функционирования микроРНК при па-
тологии были впервые показаны для В-клеточного
ХЛЛ [41]. Так, примерно у 68% больных ХЛЛ от-
мечена делеция или снижение экспрессии mir-15a
и mir-16-1, мишенями которых являются гены
Обз Ор
239ОНКОЛОГИЯ • Т. 19 • № 4 • 2017 239
BCL-2 и MCL-1, кодирующие белки семейства
BCL-2 с антиапоптотическим действием [42]. Бо-
лее агрессивное течение заболевания регистриру-
ют у больных ХЛЛ c гиперэкспрессией mir-155 [43].
Полезным в плане уточнения диагноза являет-
ся определение в сыворотке крови больных ХЛЛ
β2-микроглобулина (β2М) и тимидинкиназы (ТК).
Повышенный уровень β2М (> 3,5 мг/л) или ТК
(> 5 Ед/л), выявляемый радиоиммунными метода-
ми, отмечали у пациентов с большой массой нео-
пластических клеток и выраженной инфильтра-
цией КМ лимфоцитами [44]. Высокое содержание
сывороточных ТК и растворимого антигена CD23,
регистрируемое на ранней стадии ХЛЛ, указывает
на возможность быстрого прогрессирования забо-
левания [45].
В настоящее время сотрудниками Института экс-
периментальной патологии, онкологии и радиобио-
логии им. Р.Е. Кавецкого создана электронная база
данных, включающая сведения примерно о 40 тыс.
жителей Украины, которые с 1986 г. по настоящее
время обследовались в Референтной лаборатории
по подозрению на наличие тех или иных форм ге-
мобластозов. Согласно информации, имеющей-
ся в базе за 1996–2016 гг., в результате комплекс-
ных лабораторных исследований диагноз ХЛЛ был
установлен у 4042 больных при соотношении забо-
левших мужчин и женщин 1,6: 1. Морфологические
и иммунотипические особенности субстратных кле-
ток ХЛЛ представлены на рис. 1 и 2.
ЛЕЧЕНИЕ БОЛЬНЫХ ХЛЛ
У многих пациентов на момент установления
диагноза болезнь протекает бессимптомно. В то
же время ХЛЛ является прогрессирующим забо-
леванием, которое в большинстве случаев требу-
ет терапевтического вмешательства. По отноше-
нию к больным ХЛЛ с ранней стадией заболевания
целесообразно использовать тактику «наблюдения
и ожидания». Общая выживаемость (ОВ) паци-
ентов после проявления основных симптомов со-
ставляет от 18 мес до 6 лет с ожидаемой 10-летней
выживаемостью 22,5% [46]. Целью лечения боль-
ных ХЛЛ является повышение ОВ и ВБП при ми-
нимальном уровне токсичности. Эффект лечения
зависит от индивидуальной чувствительности лей-
кемических клеток и токсичности терапии. Сопут-
ствующие заболевания также имеют большое зна-
чение. Примерно у 80% больных с ХЛЛ во время
и после курса лечения отмечается развитие бактери-
альных, вирусных и грибковых инфекций, а леталь-
ность от инфекционных осложнений может дости-
гать 50–60% [47]. Выбор терапии и время начала ле-
чения зависят от клинической стадии заболевания,
возраста больного, наличия факторов неблагоприят-
ного прогноза, сопутствующей патологии. С учетом
этих факторов принято выделять несколько катего-
рий пациентов с ХЛЛ: больные с ранними стадиями
без признаков прогрессирования заболевания; боль-
Рис. 1. Морфологические и иммунотипические особен-
ности субстратных клеток ХЛЛ: а — мономорфная попу-
ляция малых лимфоцитов в мазках ПК, × 900; б — выра-
женная экспрессия антигена CD19, × 900; в — выражен-
ная экспрессия антигена CD23, × 900; г — лизированные
клетки (тени Боткина — Гумпрехта), × 900. Микрофото
из архива профессора Д.Ф. Глузмана
ОНКОЛОГИЯ • Т. 19 • № 4 • 2017
Обз Ор
240
ные молодого возраста с распространенными ста-
диями заболевания без наличия тяжелой сопутству-
ющей патологии; больные пожилого или молодого
возраста с распространенными стадиями заболе-
вания и наличием тяжелой сопутствующей пато-
логии; больные группы высокого риска [48]. К по-
следней категории принято относить больных с де-
лецией 17p или мутациями гена TP53 при наличии
показаний к началу терапии; больных, рефрактер-
ных к флударабину (частичная ремиссия не дости-
гается, рецидив в течение 6 мес от последнего вве-
дения препарата); случаи прогрессии на фоне лече-
ния или рецидива, развившегося в течение 24 мес
от начала терапии [49]. Особо следует отметить,
что наличие у больного делеции 17р или мутаций
ТР53, как правило, ассоциировано с резистентно-
стью к большинству применяемых при ХЛЛ препа-
ратов, действие которых реализуется через индук-
цию р53-зависимого апоптоза [50].
Примерно треть больных ХЛЛ не требуют тера-
певтического вмешательства и умирают от причин,
не связанных с заболеванием; еще у трети больных
вялотекущий ХЛЛ впоследствии прогрессирует;
и, наконец, у трети с самого начала заболевание ха-
рактеризуется агрессивным течением и требует не-
медленной терапии [51]. Показанием к началу ле-
чения является наличие у больного III–IV стадий
по классификации Rai или В–С стадий по класси-
фикации Binet (см. табл. 1, 2). При назначении те-
рапии необходимо учитывать следующие клинико-
лабораторные критерии:
– признаки поражения КМ с развитием анемии
и/или тромбоцитопении;
– наличие массивной (выступающей ниже 6 см
из-под левой реберной дуги) спленомегалии;
– наличие массивного увеличения ЛУ (более
10 см в диаметре) и/или лимфаденопатии;
– прогрессирующий лимфоцитоз с повышени-
ем более чем на 50% в течение 2 мес или при време-
ни удвоения количества лимфоцитов менее 6 мес;
– наличие аутоиммунной анемии и/или тром-
боцитопении с недостаточным ответом на приме-
нение глюкокортикостероидов или другой терапии;
– наличие интоксикационного синдрома: не-
мотивированное уменьшение массы тела до 10%
или более в течение 6 мес; лихорадка выше 38,9 °С
на протяжении 2 нед или более без наличия при-
знаков инфекции; ночное повышенное потоотде-
ление в течение более 1 мес без наличия призна-
ков инфекции;
– абсолютный уровень лимфоцитов не являет-
ся ключевым показателем для начала лечения [52].
Главные этапы становления принципов терапии
ХЛЛ, которые начали активно разрабатываться, на-
чиная с середины прошлого столетия, детально опи-
саны в монографии [20]. Первым из новых подходов
к лечению больных ХЛЛ стало использование сте-
роидных гормонов. Синтез хлорамбуцила и других
алкилирующих препаратов, включая циклофосфа-
мид, и их отчетливый лечебный эффект в отноше-
нии ХЛЛ стали следующим важным шагом развития
химиотерапии ХЛЛ. После разработки и введения
в клиническую практику аналогов пуриновых ну-
клеозидов, в частности флударабина фосфата, под-
ходы к химиотерапии ХЛЛ радикально изменились.
С помощью флударабина и его комбинаций с дру-
гими препаратами удалось значительно увеличить
число и продолжительность (более 3–4 лет) полных
ремиссий. Развитие генно-инженерных техноло-
гий способствовало созданию принципиально но-
вых классов противоопухолевых средств. Одними
из наиболее успешных среди них оказались МкАт.
Введение в клиническую практику препарата ри-
туксимаб (анти-CD20 МкАт) существенно изме-
нило результаты лечения больных ХЛЛ. Клиниче-
ские испытания новых МкАт против CD20 (офату-
мумаб, обинутузумаб, велтузумаб) или против CD52
(алемтузумаб) подтвердили, что наиболее оправдан-
ными в лечении ХЛЛ являются химиоиммунотера-
певтические режимы [48, 49, 53]. Появление химио-
иммунотерапии создало предпосылки для перехода
от паллиативного лечения ХЛЛ к терапии, которая
приводит к эрадикации минимальной остаточной
болезни. Так, для пациентов с ХЛЛ, ранее не по-
лучавших терапию, стандартом считается сочета-
ние флударабина, циклофосфамида и ритуксимаба
(FCR). Такое лечение позволяет получить общий от-
вет у 95% первичных больных ХЛЛ; полная ремис-
сия отмечена у 70% пациентов [54]. Схема FCR ока-
залась не менее эффективной у больных, рефрак-
терных к предыдущей комбинированной терапии.
Достигнутый в последние десятилетия прогресс
в понимании молекулярных механизмов, лежащих
в основе патогенеза ХЛЛ, позволил выявить ряд кле-
Рис. 2. Популяция CD38-положительных клеток ПК.
Представлены цитограммы двух больных, получен-
ные с помощью цитофлуориметрии с FITC-конъюги-
рованными анти-CD38 МкАт (процент позитивных кле-
ток указан за вычетом изотипического контроля)
Обз Ор
241ОНКОЛОГИЯ • Т. 19 • № 4 • 2017 241
точных белков, которые могут служить перспектив-
ными мишенями для таргетной терапии. Далее мы
более детально остановимся на анализе результатов
доклинических и клинических исследований ряда
низкомолекулярных антилейкемических препара-
тов, которые получили рекомендации для исполь-
зования в клинической практике.
Ингибиторы белков семейства BCL-2. Ген BCL-2
(B Cell Lymphoma/Leukemia 2) был идентифициро-
ван Y. Tsujimoto и сотрудниками [55], которые за-
нимались исследованием хромосомной трансло-
кации t(14;18), часто встречающейся у больных
фолликулярной лимфомой или лейкозами. Как ока-
залось, в результате указанной транслокации про-
исходит перемещение гена BCL-2 с 18-й хромосо-
мы под контроль энхансера гена тяжелой цепи им-
муноглобулинов (IgH), который находится на 14-й
хромосоме. Важно отметить, что уровень экспрес-
сии мРНК BCL-2 в лимфомных клетках с транс-
локацией t(14;18) значительно превышал таковой
в нормальных В-лимфоцитах. В 1988 г., благодаря
исследованиям группы австралийских ученых [56],
удалось выяснить биологическую функцию белка
BCL-2 и его роль в онкогенезе. Оказалось, что ин-
фицированные ретровирусным BCL-2-содержащим
вектором клетки лимфоидной и миелоидной ли-
ний, рост которых зависел от присутствия интер-
лейкина-3, выживали в условиях дефицита этого
цитокина, тогда как все неинфицированные клет-
ки неизбежно погибали. Это позволило авторам
предположить, что BCL-2 обеспечивает сигнал для
поддержания жизнеспособности клеток и тем самым
может способствовать злокачественной трансфор-
мации, позволяя клону сохраняться до тех пор, пока
не активируются другие онкогены. В последующих
экспериментах показано, что BCL-2 предотвраща-
ет гибель клеток in vitro не только в условиях дефи-
цита рост-стимулирующих факторов, но и при воз-
действии цитотоксических агентов [57]. Данные от-
крытия положили начало изучению нового класса
клеточных регуляторов, которые в большей степе-
ни стимулируют выживание, чем пролиферацию.
Позже выявлено еще несколько белков со структу-
рой и функциями, схожими с BCL-2 [58–60]. В ре-
зультате установилось представление о существо-
вании семейства BCL-2-подобных белков, которое
на сегодняшний день насчитывает более 20 членов.
Помимо прочих физиологических функций [61],
все белки семейства BCL-2 так или иначе участву-
ют в регуляции апоптоза. В настоящее время устой-
чивость к апоптозу, вызванная в том числе анти-
апоптотическими белками семейства BCL-2, рас-
сматривается как один из ключевых отличительных
признаков трансформированной клетки [62]. По-
скольку повышенная экспрессия BCL-2 и подоб-
ных ему белков характерна не только для онкоге-
матологических заболеваний, но и ряда солидных
новообразований [63], указанные белки (как, впро-
чем, и кодирующие их гены) представляют значи-
тельный интерес как потенциальные мишени для
противоопухолевой таргетной терапии.
Как известно, участие BCL-2-подобных бел-
ков в апоптозе связано с их способностью регули-
ровать целостность наружной митохондриальной
мембраны (НMM). В частности, пермеабилиза-
ция НММ приводит к высвобождению из митохон-
дрий апоптогенных факторов, таких как цитохром
c, Smac/DIABLO и др. После попадания в цитозоль
эти факторы активируют каспазы, которые, в свою
очередь, гидролизуют внутриклеточные субстра-
ты, ответственные за поддержание жизнеспособно-
сти клетки, что в конечном итоге приводит к ее ги-
бели [64]. Расшифровка механизмов анти- и проа-
поптотического действия белков семейства BCL-2,
а также их участия в онкогенезе позволила начать
разработку таргетных противоопухолевых препара-
тов, направленных против этого семейства биоре-
гуляторов. Одним из перспективных направлений
подобных исследований стало создание и тести-
рование так называемых BH3-миметиков — ново-
го класса малых молекул или модифицированных
пептидов, имитирующих действие проапоптотиче-
ских белков семейства BCL-2. Основной принцип
действия BH3-миметиков основан на встраивании
их BH3-мотивов в гидрофобный участок антиапоп-
тотических BCL-2-подобных белков, что приводит
к ингибированию функциональной активности по-
следних и, как правило, индукции апоптоза. Пер-
вым из BH3-миметиков был получен ABT-737 [65].
Оказалось, что этот агент способен вызывать гибель
клеток фолликулярной лимфомы (ex vivo) и мелко-
клеточного рака легкого (in vitro и in vivo). Вслед-
ствие плохой растворимости препарата ABT-737
разработан его аналог — ABT-263 (также извест-
ный как навитоклакс), пригодный для перорально-
го приема [66]. Авторы показали, что навитоклакс
с высоким сродством связывается с белками BCL-2
и BCL-XL и с более низким сродством — с BCL-W.
Указанный препарат показал высокую противо-
опухолевую активность в доклинических исследова-
ниях, что послужило основанием для его последую-
щего тестирования в клинике. Результаты I и II фазы
клинических испытаний навитоклакса свидетель-
ствовали о его эффективности как в монорежиме,
так и в комбинации, особенно при его примене-
нии у больных ХЛЛ в качестве терапии первой ли-
нии в сочетании с ритуксимабом [67]. Вместе с тем
лечение навитоклаксом сопровождалось дозозави-
симой тромбоцитопенией, особенно в условиях мо-
норежима, что послужило причиной для прекраще-
ния дальнейших испытаний препарата. Поскольку
развитие выраженной тромбоцитопении у боль-
ных, получавших навитоклакс, связывают со спо-
собностью препарата ингибировать BCL-XL в цир-
кулирующих тромбоцитах [68], стратегия создания
BH3-миметиков была изменена. Особенностью но-
вых синтезируемых агентов стало их направленное
действие в отношении только какого-либо одного
ОНКОЛОГИЯ • Т. 19 • № 4 • 2017
Обз Ор
242
из антиапоптотических BCL-2-подобных белков.
Получена серия препаратов, способных избира-
тельно ингибировать функциональную активность
BCL-2 (ABT-199, BCL201), BCL-XL (WEHI-539,
A-1155463, A-1331852) или MCL1 (UMI-77, S63845,
AMG176).
Первым BH3-миметиком, который с высо-
кой аффинностью (Ki < 0,01 нмоль/л) связывался
с BCL-2, был ABT-199 (также известный как вене-
токлакс). Вызванное этим препаратом стойкое ин-
гибирование BCL-2 приводило к индукции BAX/
BAK-зависимого апоптоза в перевиваемых лини-
ях лимфомных и лейкемических клеток, причем
наибольшая чувствительность к препарату была
выявлена в клетках с амплификацией гена BCL-2
или транслокацией t(14;18) [69]. При этом у трех
больных с рефрактерным ХЛЛ, однократно полу-
чивших ABT-199, отмечался быстрый лизис лей-
кемических клеток (за 24 ч). Примечательно, что
прием больными венетоклакса, в отличие от нави-
токлакса, вызывал минимальное действие на содер-
жание циркулирующих тромбоцитов [69].
Изучению показателей эффективности и токсич-
ности применения венетоклакса как в режиме мо-
нотерапии, так и в сочетании с другими препара-
тами были посвящены многочисленные клиниче-
ские исследования [70–72]. В результате показано,
что основными дозозависимыми токсическими эф-
фектами навитоклакса являются умеренная диарея
(у 52% пациентов), инфекции верхних дыхательных
путей (у 48%), тошнота (у 47%) и нейтропения III–
IV степени тяжести (у 41%) [72]. Принимая во вни-
мание отчетливый лечебный эффект и приемле-
мый профиль безопасности, в 2016 г. венетоклакс
зарегистрирован Управлением по контролю каче-
ства пищевых продуктов и лекарственных средств
США (FDA) для терапии пациентов с рефрактер-
ными формами и рецидивами ХЛЛ. Обнадеживаю-
щие результаты получены при клинических испы-
таниях венетоклакса и подобных ему ингибиторов
BCL-2, продолжающихся до настоящего времени,
у больных с другими формами онкогематологиче-
ских заболеваний [73, 74].
Ингибиторы тирозинкиназы Брутона (Bruton
tyrosine kinase — BTK) и PI3K киназ. Ключевыми со-
ставляющими патогенеза ХЛЛ является инициация
сигнальных путей, опосредуемых B-клеточным ре-
цептором (BCR), а также взаимодействие лейке-
мических клеток с их микроокружением [75, 76].
При этом важную роль в регуляции пролиферации
и поддержании жизнеспособности субстратных кле-
ток ХЛЛ играет активация BTK [77], которая мо-
жет происходить с помощью зависимых или не-
зависимых от лиганда BCR механизмов. Как из-
вестно, BCR представляет собой мультибелковый
комплекс, в котором молекула мембранного имму-
ноглобулина нековалентно связана с гетеродиме-
рами CD79a/CD79b. После связывания BCR с ан-
тигеном происходит образование так называемой
BCR-сигналосомы, которая состоит из LYN, SYK
и BTK тирозинкиназ, фосфолипазы Cγ2 (PLCγ2)
и фосфоинозитид-3-киназы (PI3K). Фосфорили-
рование BCR-сигналосомы приводит к актива-
ции BTK- и PI3K/AKT-зависимых сигнальных пу-
тей [75]. После активации BTK фосфорилирует
PLCγ2, используя адапторный белок BLNK. Это
приводит к дальнейшей передаче регуляторного
сигнала через протеинкиназы MAPK и PKCβ, а так-
же активации фактора транскрипции NF-кB, регу-
лирующих пролиферацию клеток. В гематопоэти-
ческих клетках из 4 существующих изоформ PI3K
I класса преобладает PI3Kδ. Эта киназа представля-
ет собой гетеродимер, состоящий из регуляторной
(р85δ) и каталитической (р110δ) субъединиц; важ-
но, что ферментативная активность p110δ в клет-
ках ХЛЛ выше, чем в В-лимфоцитах [78]. После
активации PI3K компонентами сигналосомы про-
исходит реакция катализа, и фосфатидилинозитол-
бифосфат (PIP2) превращается в фосфатидилино-
зитол-трифосфат (PIP3), который, в свою очередь,
активирует AKT-зависимый сигнальный путь. По-
следующее фосфорилирование AKT-киназой про-
апоптотических белков Bad и FOX03a приводит
к ингибированию апоптоза и тем самым способ-
ствует выживанию клеток. Помимо активации в от-
вет на связывание BCR с антигеном, BTK- и PI3K-
опосредуемые сигнальные каскады в клетках ХЛЛ
могут включаться в результате взаимодействия по-
следних с их микроокружением (через интегрины,
рецепторы CD40 или CXCR4/5). Кроме того, меж-
клеточные взаимодействия ХЛЛ с Т-лимфоцитами,
стромальными клетками КМ, фолликулярными
дендритными клетками и другими компонентами
микроокружения обеспечивают адгезию и мигра-
цию лейкемических клеток.
Доклинические и клинические исследования
показали, что ингибирование BTK или PI3K яв-
ляется эффективной терапевтической стратегией
при лечении ХЛЛ. Эффективность ингибиторов
BTK или PI3K при этом заболевании обеспечива-
ется блокированием передачи регуляторных сигна-
лов как от BCR, так и от компонентов микроокру-
жения лейкемических клеток. Первое сообщение
о получении серии низкомолекулярных ингиби-
торов BTK появилось в 2007 г. [79]. Авторы пока-
зали, что обработка В-клеточной линии Ramos од-
ним из синтезированных ими соединений (на-
званным позднее PCI-32765), которое необратимо
связывается с BTK, вызывает существенное инги-
бирование ее ферментативной активности in vitro
(IC50 = 0,014 мкмоль/л). В последующих доклини-
ческих исследованиях было установлено, что PCI-
32765 (также известный как ибрутиниб) ингибиру-
ет пролиферацию и индуцирует каспазозависимый
апоптоз субстратных клеток ХЛЛ ex vivo [80]. После
обработки клеток PCI-32765 отмечалось снижение
экспрессии компонентов BCR-активируемых сиг-
нальных путей (ERK, NF-кB и AKT), отвечающих
Обз Ор
243ОНКОЛОГИЯ • Т. 19 • № 4 • 2017 243
за пролиферацию и выживание клеток. При этом
PCI-32765 оказывал значительно более выраженное
цитотоксическое действие на клетки ХЛЛ по срав-
нению с В-лимфоцитами; Т-лимфоциты оказались
нечувствительны к этому препарату [80]. В после-
дующие годы проведены клинические испытания
ибрутиниба [81–84], результаты которых послужи-
ли основанием для одобрения препарата FDA для
лечения больных ХЛЛ. К наиболее частым побоч-
ным эффектам терапии ибрутинибом следует отне-
сти диарею, инфекции, артралгию (все I–II степе-
ни), а также нейтропению III–IV степени тяжести,
которая развивалась у 15–20% больных. Интересна
рекомендация авторов статьи [85], предлагающих
рассматривать применение ибрутиниба в качестве
«мостика» для молодых пациентов с ХЛЛ, у кото-
рых планируется выполнение трансплантации ал-
логенного КМ.
Среди ингибиторов PI3K наибольшее развитие
получили низкомолекулярные соединения, специ-
фически блокирующие активность р110δ. Одно
из таких соединений, CAL-101 (GS-1101; впослед-
ствии названное иделалисибом), оказалось мощным
индуктором апоптоза трансформированных лимфо-
идных клеток из ПК больных ХЛЛ, но не нормаль-
ных В- или Т-лимфоцитов in vitro и ex vivo [78]. Важ-
но отметить, что цитотоксические эффекты зависели
от дозы препарата и времени экспозиции, а так-
же, в отличие от флударабина, не зависели от нали-
чия у больных ХЛЛ делеции 17p или мутаций генов
IGVH. Кроме того, CAL-101 вызвал гибель транс-
формированных лимфоидных клеток даже в усло-
виях их совместного культивирования со стромаль-
ными клетками, которые, как известно, способству-
ют выживанию субстратных клеток ХЛЛ в КМ и ЛУ.
В более позднем исследовании [86] показано, что
CAL-101 способен ингибировать миграцию транс-
формированных лимфоидных клеток к стромаль-
ным клеткам через подавление продукции последни-
ми определенных хемокинов. Новым аспектом в ме-
ханизмах антилейкемического действия препарата
CAL-101 оказалась его способность повышать чув-
ствительность трансформированных лимфоидных
клеток (при совместном культивировании со стро-
мальными клетками) к флударабину, бендамустину
и дексаметазону [86]. В клинических исследованиях
препарат вначале оценивали в режиме монотерапии
у больных ХЛЛ, ранее получавших лечение [87]. По-
казано, что иделалисиб можно безопасно применять
перорально на протяжении более чем 3 лет. Препарат
оказывал антилейкемическое действие у пациентов
с ХЛЛ: ответ был получен у 26% больных к 11-му ме-
сяцу терапии; у 81,5% пациентов отмечалось умень-
шение ЛУ более чем на 50%. К частым токсическим
эффектам III–IV степени относились пневмония
(у 20% больных), фебрильная нейтропения (11%)
и диарея (у 6%). У части больных отмечалось повы-
шение активности сывороточных трансаминаз в от-
сутствие гепатотоксичности (трансаминит). Лимфо-
цитоз достигал максимума в первые 8 нед терапии,
а затем снижался, но сохранялся выше исходного
уровня на протяжении длительного периода [87].
Иделалисиб успешно прошел II фазу клинических
испытаний, в которых исследовалось его сочетание
с ритуксимабом [88]. Общая частота ответов у паци-
ентов пожилого возраста составила 97%, включая
19% полных ответов; показатель ВБП через 36 мес
после начала терапии достиг 83%. При этом транс-
аминит отмечался у 67% больных (из них 23% III–
IV степени). Клиническая активность и приемле-
мая токсичность иделалисиба были подтверждены
в рандомизированном исследовании III фазы [89].
Комбинацию иделалисиб + ритуксимаб сравнива-
ли с ритуксимаб + плацебо. Общая частота отве-
та для комбинации иделалисиба и ритуксимаба со-
ставляла 81%, тогда как аналогичный показатель
для ритуксимаба — 13% (р < 0,001). Пациенты, по-
лучавшие иделалисиб + ритуксимаб, показали зна-
чительно более длительный период ВБП (10,7 мес)
по сравнению с больными, которые получали ритук-
симаб + плацебо (5,5 мес; p < 0,001). ОВ была так-
же выше для иделалисиба и ритуксимаба, чем для
ритуксимаба в режиме монотерапии [89]. Следует
отметить, комбинация иделалисиба с ритуксима-
бом значительно уменьшает развитие персистиру-
ющего лимфоцитоза. Последующее рандомизиро-
ванное исследование III фазы продемонстрировало
улучшение показателя ВБП у больных, получавших
иделалисиб в сочетании c офатумумабом, по срав-
нению с терапией одним офатумумабом (16,3 versus
8,0 мес) [90]. Разработаны специальные рекоменда-
ции и алгоритмы медикаментозного лечения, позво-
ляющие минимизировать побочные эффекты идела-
лисиба [91]. В 2014 г. иделалисиб зарегистрирован
FDA для сочетанного использования с ритуксима-
бом у больных ХЛЛ с рефрактерным и рецидивным
течением заболевания или у пациентов с делецией
17p/мутациями TP53. Позднее этот препарат полу-
чил лицензию Европейского агентства лекарствен-
ных средств [92].
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Применяемый в настоящее время комплексный
анализ клинико-лабораторных признаков ХЛЛ, ос-
нованный на использовании цитоморфологиче-
ских, цитохимических, молекулярно-генетических
методов и иммунотипирования, позволяет свое-
временно устанавливать диагноз и определять ста-
дию заболевания, что обусловливает дальнейшую
тактику лечения. Выделен ряд критериев, которые
дают возможность с высокой степенью достовер-
ности индивидуально прогнозировать клиническое
течение заболевания и результаты лечения больных
ХЛЛ. В последнее время разработан новый тип ле-
карственных средств, специфически блокирующих
передачу регуляторных сигналов, которые способ-
ствуют пролиферации и поддержанию жизнеспо-
собности трансформированных лимфоидных кле-
ОНКОЛОГИЯ • Т. 19 • № 4 • 2017
Обз Ор
244
ток, а также обеспечивают их адгезию и миграцию.
Доклинические и клинические исследования по-
казали чрезвычайную чувствительность субстрат-
ных клеток ХЛЛ к синтетическим BH3-миметикам
и ингибиторам BTK или PI3K киназ, участвующим
в передаче BCR-опосредуемых регуляторных сиг-
налов. В отличие от химиотерапевтических средств,
традиционно применяемых в лечении ХЛЛ, но-
вые препараты, такие как навитоклакс, ибрути-
ниб и иделалисиб, действуют избирательно. Вме-
сте с тем вышеперечисленные низкомолекулярные
ингибиторы BCL-2, BTK и PI3K не требуют вну-
тривенного введения, в отличие от таргетных пре-
паратов на основе МкАт. Таким образом, вклю-
чение навитоклакса, ибрутиниба и иделалисиба
в схемы лечения больных ХЛЛ, которое соответ-
ствует требованиям эффективности и безопасно-
сти, обозначит новую стратегию фармакотерапии
этой формы лейкоза, включая пациентов группы
высокого риска.
СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННОЙ
ЛИТЕРАТУРЫ
1. Diagnosis and treatment of chronic lymphocytic leukemia.
Adapted clinical evidence-proved guidance (revised). State Ex-
pertise Center of the Ministry of Health of Ukraine. 2016. 84 p.
Available from: http://mtd.dec.gov.ua/images/dodatki/2016_439_
HLL/2016_439_AKN_HLL.pdf (in Ukrainian).
2. Mauro FR, Foa R, Giannarelli D, et al. Clinical
characteristics and outcome of young chronic lymphocytic
leukemia patients: a single institution study of 204 cases. Blood
1999; 94 (2): 448–54.
3. Cerhan JR, Slager SL. Familial predisposition and genetic
risk factors for lymphoma. Blood 2015; 126: 2265–73.
4. Ishibe N, Sgambati MT, Fontaine L, et al. Clinical
characteristics of familial B-CLL in the National Cancer Institute
Familial Registry. Leuk Lymphoma 2001; 42 (1–2): 99–108.
5. Pang JW, Cook LS, Schwartz SM, Weiss NS. Incidence
of leukemia in Asian migrants to the United States and their
descendents. Cancer Causes Control 2002; 13 (9): 791–5.
6. Schinasi LH, De Roos AJ, Ray RM, et al. Insecticide exposure
and farm history in relation to risk of lymphomas and leukemias
in the Women’s Health Initiative observational study cohort. Ann
Epidemiol 2015; 25 (11): 803–10.
7. Gluzman DF, Abramenko IV, Machilo VM. Large granular
lymphocyte leukemia in Chernobyl clean-up workers. Exp Oncol
2000; 22 (1–2): 84–5.
8. Richardson DB, Wing S, Schroeder J, et al. Ionizing radiation
and chronic lymphocytic leukemia. Environ Health Perspect 2005;
113 (1): 1–5.
9. Schubauer-Berigan MK, Daniels RD, Fleming DA, et al.
Chronic lymphocytic leukaemia and radiation: findings among
workers at five US nuclear facilities and a review of the recent
literature. Br J Haematol 2007; 139 (5): 799–808.
10. Zablotska LB, Bazyka D, Lubin JH, et al. Radiation and the
risk of chronic lymphocytic and other leukemias among Chornobyl
cleanup workers. Environ Health Perspect 2013; 121 (1): 59–65.
11. Philchenkov AA. Molecular epidemiological markers of ra-
diation-induced hematologic malignancies. Radiats Biol Radioecol
2016; 56 (6): 570–82 (in Russian).
12. Finch SC, Dyagil I, Reiss RF, et al. Clinical characteristics
of chronic lymphocytic leukemia occurring in Chornobyl cleanup
workers. Hematol Oncol 2017; 35 (2): 215–24.
13. Royle JA, Baade PD, Joske D, et al. Second cancer incidence
and cancer mortality among chronic lymphocytic leukaemia
patients: a population-based study. Br J Cancer 2011; 105 (7):
1076–81.
14. Cheson BD, Vena DA, Barrett J, Freidlin B. Second
malignancies as a consequence of nucleoside analog therapy for
chronic lymphoid leukemias. J Clin Oncol 1999; 17 (8): 2454–60.
15. Müller-Hermelink HK, Montserrat E, Catovsky D, et al.
Chronic lymphocytic leukemia/small lymphocytic lymphoma. In:
WHO classification of tumour of haematopoietic and lymphoid
tissues. Lyon: IARC, 2008: 179–82.
16. Hematology: Modern reference book. Abdulkadyrov KM,
ed. Moscow: Eksmo; St Petersburg: Sova, 2004. 928 p. (in Russian).
17. Jaffe ES, Harris NL, Stein H, Isaacson PG. Classification of
lymphoid neoplasms: the microscope as a tool for disease discovery.
Blood 2008; 112 (12): 4384–99.
18. Swerdlow SH, Campo E, Pileri SA, et al. The 2016 revision of
the World Health Organization classification of lymphoid neoplasms.
Blood 2016; 127 (20): 2375–90.
19. Hallek K, Cheson BD, Catovsky D, et al. Guidelines for
the diagnosis and treatment of chronic lymphocytic leukemia:
a report from the International Workshop on Chronic Lymphocytic
Leukemia updating the National Cancer Institute-Working Group
1996 guidelines. Blood 2008; 111 (12): 5546–56.
20. Volkova MA. Chronic lymphocytic leukemia. In: Clinical
Oncohematology: Guide for Physicians. Volkova MA, ed. Moscow:
Medicine, 2001: 376–92 (in Russian).
21. Atlas. Neoplasms of the Lymphatic System. Vorob’ev AI,
Kremenetskaya AM, eds. Moscow: Newdiamed, 2007. 294 p.
(in Russian).
22. Rai KR, Sawitsky A, Cronkite EP, et al. Clinical staging
of chronic lymphocytic leukemia. Blood 1975; 46 (2): 219–34.
23. Binet JL, Leporrier M, Dighiero G, et al. A clinical stag-
ing system for chronic lymphocytic leukemia: prognostic signifi-
cance. Cancer 1977; 40 (2): 855–64.
24. Kipps TJ, Stevenson FK, Wu CJ, et al. Chronic lympho-
cytic leukaemia. Nat Rev Dis Primers 2017; 3: 16096.
25. Gluzman DF, Sklyarenko LM, Nadgornaya VA. Diagno-
sis in Oncohematology. Kyiv: Morion, 2011. 256 p. (in Russian).
26. Montserrat E, Rozman C. Bone marrow biopsy in chronic
lymphocytic leukaemia: a study of 208 cases. Haematologia (Bu-
dap) 1983; 16 (1–4): 73–9.
27. Nikitin EA, Hallek M, Baikov VV, et al. Russian clinical
recommendations on diagnosis and management of chronic lym-
phocytic leukemia (version 2012). Clin Oncohematol 2013; 6 (1):
99–109 (in Russian).
28. Scarfò L, Ghia P. What does it mean I have a monoclonal
B-cell lymphocytosis?: Recent insights and new challenges. Semin
Oncol 2016; 43 (2): 201–8.
29. Bain BJ. Leukemia Diagnosis, 4nd ed. London: Wiley-
Blackwell, 2010. 377 p.
30. Schwarz J, Mikulenková D, Cermáková M, et al. Prog-
nostic relevance of the FAB morphological criteria in chron-
ic lymphocytic leukemia: correlations with IgVH gene muta-
tional status and other prognostic markers. Neoplasma 2006;
53 (3): 219–25.
31. Alapat D, Coviello-Malle J, Owens R, et al. Diagnostic use-
fulness and prognostic impact of CD200 expression in lymphoid
malignancies and plasma cell myeloma. Am J Clin Pathol 2012;
137 (1): 93–100.
32. Cui B, Ghia EM, Chen L, et al. High-level ROR1 associ-
ates with accelerated disease progression in chronic lymphocytic
leukemia. Blood 2016; 128 (25): 2931–40.
33. Döhner H, Stilgenbauer S, Benner A, et al. Genomic ab-
errations and survival in chronic lymphocytic leukemia. N Engl J
Med 2000; 343 (26): 1910–6.
34. Klein U, Lia M, Crespo M, et al. The DLEU2/miR-
15a/16-1 cluster controls B cell proliferation and its deletion leads
to chronic lymphocytic leukemia. Cancer Cell 2010; 17 (1): 28–40.
35. Philchenkov AA. Apoptosis modulators. Biomed Khim
2003; 49 (4): 333–59 (in Russian).
Обз Ор
245ОНКОЛОГИЯ • Т. 19 • № 4 • 2017 245
36. Tobin G, Rosenquist R. Prognostic usage of V(H) gene
mutation status and its surrogate markers and the role of antigen
selection in chronic lymphocytic leukemia. Med Oncol 2005; 22
(3): 217–28.
37. Morilla A, Gonzalez de Castro D, Del Giudice I, et al. Com-
binations of ZAP-70, CD38 and IGHV mutational status as pre-
dictors of time to first treatment in CLL. Leuk Lymphoma 2008;
49 (11): 2108–15.
38. Chen YH, Peterson LC, Dittmann D, et al. Comparative
analysis of flow cytometric techniques in assessment of ZAP-70 ex-
pression in relation to IgVH mutational status in chronic lympho-
cytic leukemia. Am J Clin Pathol 2007; 127 (2): 182–91.
39. Siddon AJ, Rinder HM; Education Committee of the Acade-
my of Clinical Laboratory Physicians and Scientists. Pathology con-
sultation on evaluating prognosis in incidental monoclonal lym-
phocytosis and chronic lymphocytic leukemia. Am J Clin Pathol
2013; 139 (6): 708–12.
40. Landau DA, Tausch E, Taylor-Weiner AN, et al. Mutations
driving CLL and their evolution in progression and relapse. Na-
ture 2015; 526 (7574): 525–30.
41. Calin GA, Dumitru CD, Shimizu M, et al. Frequent deletions
and down-regulation of micro-RNA genes miR15 and miR16 at
13q14 in chronic lymphocytic leukemia. Proc Natl Acad Sci U S
A 2002; 99 (24): 15524–9.
42. Cimmino A, Calin GA, Fabbri M, et al. miR-15 and miR-
16 induce apoptosis by targeting BCL2. Proc Natl Acad Sci U S A
2005; 102 (39): 13944–9.
43. Cui B, Chen L, Zhang S, et al. MicroRNA-155 influenc-
es B-cell receptor signaling and associates with aggressive disease
in chronic lymphocytic leukemia. Blood 2014; 124 (4): 546–54.
44. Hallek M, Wanders L, Ostwald M, et al. Serum beta(2)-mi-
croglobulin and serum thymidine kinase are independent predic-
tors of progression-free survival in chronic lymphocytic leukemia
and immunocytoma. Leuk Lymphoma 1996; 22 (5–6): 439–47.
45. Sagatys EM, Zhang L. Clinical and laboratory prognos-
tic indicators in chronic lymphocytic leukemia. Cancer Control
2012; 19 (1): 18–25.
46. Diehl LF, Karnell LH, Menck HR. The American College
of Surgeons Commission on Cancer and the American Cancer So-
ciety. The National Cancer Data Base report on age, gender, treat-
ment, and outcomes of patients with chronic lymphocytic leuke-
mia. Cancer 1999; 86 (12): 2684–92.
47. Wadhwa PD, Morrison VA. Infectious complications
of chronic lymphocytic leukemia. Semin Oncol 2006; 33 (2):
240–9.
48. Kriachok IA. Chronic lymphocytic leukemia: New in treat-
ment. Approaches to the first-line treatment and their evolution.
Clin Oncol (Kyiv) 2013; (3): 121–9 (in Russian).
49. Nikitin EA, Sudarikov AB. High-risk chronic lymphocy-
tic leukemia: history, definition, diagnosis, and management. Clin
Oncohematol 2013; 6 (1): 59–67 (in Russian).
50. Zenz T, Benner A, Döhner H, Stilgenbauer S. Chronic lym-
phocytic leukemia and treatment resistance in cancer: the role of
the p53 pathway. Cell Cycle 2008; 7 (24): 3810–4.
51. Dighiero G, Binet JL. When and how to treat chronic lym-
phocytic leukemia. N Engl J Med 2000; 343 (24): 1799–801.
52. Fiyas AT, Frenkel BI. Chronic lymphocytic leukemia: Di-
agnosis and treatment. J Grodno State Med Univer 2011; (4):
93–7 (in Russian).
53. Zagoskina TP. Value of alemtuzumab in therapy of chron-
ic lymphatic leukemia. Bull Sib Branch Russ Acad Med Sci 2011;
31 (2): 48–52 (in Russian).
54. Keating MJ, O’Brien S, Albitar M, et al. Early results of
a chemoimmunotherapy regimen of fludarabine, cyclophospha-
mide, and rituximab as initial therapy for chronic lymphocytic leu-
kemia. J Clin Oncol 2005; 23 (18): 4079–88.
55. Tsujimoto Y, Finger LR, Yunis J, et al. Cloning of the chro-
mosome breakpoint of neoplastic B cells with the t(14;18) chromo-
some translocation. Science 1984; 226 (4678): 1097–9.
56. Vaux DL, Cory S, Adams JM. Bcl-2 gene promotes hae-
mopoietic cell survival and cooperates with c-myc to immortalize
pre-B cells. Nature 1988; 335 (6189): 440–2.
57. Strasser A, Harris AW, Cory S. bcl-2 transgene inhibits
T cell death and perturbs thymic self-censorship. Cell 1991; 67
(5): 889–99.
58. Boise LH, González-García M, Postema CE, et al. bcl-x, a
bcl-2-related gene that functions as a dominant regulator of apop-
totic cell death. Cell 1993; 74 (4): 597–608.
59. Kozopas KM, Yang T, Buchan HL, et al. MCL1, a gene
expressed in programmed myeloid cell differentiation, has se-
quence similarity to BCL2. Proc Natl Acad Sci U S A 1993; 90
(8): 3516–20.
60. Gibson L, Holmgreen SP, Huang DC, et al. bcl-w, a nov-
el member of the bcl-2 family, promotes cell survival. Oncogene
1996; 13 (4): 665–75.
61. Gross A, Katz SG. Non-apoptotic functions of BCL-2 fam-
ily proteins. Cell Death Differ 2017; 24 (8): 1348–58.
62. Hanahan D, Weinberg RA. The hallmarks of cancer: The
next generation. Cell 2011; 144 (5): 646–74.
63. Abramenko IV, Philchenkov AA. Prognostic value of apop-
totic and proliferative indices in human solid tumors. Oncology
(Kyiv) 2002; 4 (3): 165–70 (in Russian).
64. Luna-Vargas MP, Chipuk JE. The deadly landscape of pro-
apoptotic BCL-2 proteins in the outer mitochondrial membrane.
FEBS J 2016; 283 (14): 2676–89.
65. Oltersdorf T, Elmore SW, Shoemaker AR, et al. An inhibitor
of Bcl-2 family proteins induces regression of solid tumours. Nature
2005; 435 (7042): 677–81.
66. Tse C, Shoemaker AR, Adickes J, et al. ABT-263: a potent
and orally bioavailable Bcl-2 family inhibitor. Cancer Res 2008; 68
(9): 3421–8.
67. Kipps TJ, Eradat H, Grosicki S, et al. A phase 2 study of the
BH3 mimetic BCL2 inhibitor navitoclax (ABT-263) with or with-
out rituximab, in previously untreated B-cell chronic lymphocytic
leukemia. Leuk Lymphoma 2015; 56 (10): 2826–33.
68. Mason KD, Carpinelli MR, Fletcher JI, et al. Programmed an-
uclear cell death delimits platelet life span. Cell 2007; 128 (6): 1173–86.
69. Souers AJ, Leverson JD, Boghaert ER, et al. ABT-199, a po-
tent and selective BCL-2 inhibitor, achieves antitumor activity while
sparing platelets. Nat Med 2013; 19 (2): 202–8.
70. Jones JA, Mato AR, Coutre S, et al. Preliminary results of
a phase 2, open-label study of venetoclax (ABT-199/GDC-0199)
monotherapy in patients with chronic lymphocytic leukemia re-
lapsed after or refractory to ibrutinib or idelalisib therapy. Blood
2015; 126 (18): 715.
71. Stilgenbauer S, Eichhorst B, Schetelig J, et al. Venetoclax
in relapsed or refractory chronic lymphocytic leukaemia with 17p
deletion: a multicentre, open-label, phase 2 study. Lancet Oncol
2016; 17 (6): 768–78.
72. Roberts AW, Davids MS, Pagel JM, et al. Targeting BCL2
with venetoclax in relapsed chronic lymphocytic leukemia. N Engl
J Med 2016; 374 (4): 311–22.
73. Philchenkov AA. Apoptosis-reactivating agents for targeted
anticancer therapy. Biomed Khim 2013; 59 (2): 119–43 (in Russian).
74. Olin JL, Griffiths CL, Smith MB. Venetoclax: A novel B-
cell lymphoma-2 inhibitor for chronic lymphocytic leukemia and
other hematologic malignancies. J Oncol Pharm Pract 2017 [Epub
ahead of print].
75. Woyach JA, Johnson AJ, Byrd JC. The B-cell receptor sig-
naling pathway as a therapeutic target in CLL. Blood 2012; 120 (6):
1175–84.
76. Burger JA, Chiorazzi N. B cell receptor signaling in chron-
ic lymphocytic leukemia. Trends Immunol 2013; 34 (12): 592–601.
77. Woyach JA, Bojnik E, Ruppert AS, et al. Bruton’s tyrosine ki-
nase (BTK) function is important to the development and expansion of
chronic lymphocytic leukemia (CLL). Blood 2014; 123 (8): 1207–13.
78. Herman SE, Gordon AL, Wagner AJ, et al. Phosphati-
dylinositol 3-kinase-delta inhibitor CAL-101 shows promising
ОНКОЛОГИЯ • Т. 19 • № 4 • 2017
Обз Ор
246
preclinical activity in chronic lymphocytic leukemia by antago-
nizing intrinsic and extrinsic cellular survival signals. Blood 2010;
116 (12): 2078–88.
79. Pan Z, Scheerens H, Li SJ, et al. Discovery of selective ir-
reversible inhibitors for Bruton’s tyrosine kinase. Chem Med Chem
2007; 2 (1): 58–61.
80. Herman SE, Gordon AL, Hertlein E, et al. Bruton tyro-
sine kinase represents a promising therapeutic target for treatment
of chronic lymphocytic leukemia and is effectively targeted by PCI-
32765. Blood 2011; 117 (23): 6287–96.
81. Advani RH, Buggy JJ, Sharman JP, et al. Bruton tyrosine ki-
nase inhibitor ibrutinib (PCI-32765) has significant activity in pa-
tients with relapsed/refractory B-cell malignancies. J Clin Oncol
2013; 31 (1): 88–94.
82. Byrd JC, Furman RR, Coutre SE, et al. Targeting BTK with
ibrutinib in relapsed chronic lymphocytic leukemia. N Engl J Med
2013; 369 (1): 32–42.
83. Byrd JC, Furman RR, Coutre SE, et al. Three-year follow-
up of treatment-naïve and previously treated patients with CLL and
SLL receiving single-agent ibrutinib. Blood 2015; 125 (16): 2497–50.
84. O’Brien SM, Furman RR, Coutre SE, et al. Five-year ex-
perience with single-agent ibrutinib in patients with previously un-
treated and relapsed/refractory chronic lymphocytic leukemia/small
lymphocytic leukemia. Blood 2016; 128 (16): 233.
85. Sorokina TV, Goryacheva SR, Spirina VA, et al. Experi-
ence with ibrutinib in patients with refractory and recurrent B-
cell chronic lymphocytic leukemia. Med Council 2017; (6): 132–
8 (in Russian).
86. Hoellenriegel J, Meadows SA, Sivina M, et al. The phos-
phoinositide 3'-kinase delta inhibitor, CAL-101, inhibits B-cell re-
ceptor signaling and chemokine networks in chronic lymphocytic
leukemia. Blood 2011; 118 (13): 3603–12.
87. Brown JR, Byrd JC, Coutre SE, et al. Idelalisib, an inhib-
itor of phosphatidylinositol 3-kinase p110δ, for relapsed/refracto-
ry chronic lymphocytic leukemia. Blood 2014; 123 (22): 3390–7.
88. O’Brien SM, Lamanna N, Kipps TJ, et al. A phase 2 study
of idelalisib plus rituximab in treatment-naïve older patients with
chronic lymphocytic leukemia. Blood 2015; 126 (25): 2686–94.
89. Furman RR, Sharman JP, Coutre SE, et al. Idelalisib and
rituximab in relapsed chronic lymphocytic leukemia. N Engl J Med
2014; 370 (11): 997–1007.
90. Jones JA, Robak T, Brown JR, et al. Efficacy and safety
of idelalisib in combination with ofatumumab for previously treat-
ed chronic lymphocytic leukaemia: an open-label, randomised
phase 3 trial. Lancet Haematol 2017; 4 (3): e114–26.
91. Cheah CY, Fowler NH. Idelalisib in the management of
lymphoma. Blood 2016; 128 (3): 331–6.
92. European Medicines Agency. EMA reviews cancer
medicine Zydelig. 11 March 2016 (http://www.ema.europa.
eu/docs/en_GB/document_library/Press_release/2016/03/
WC500203235.pdf).
CHRONIC LYMPHOCYTIC LEUKEMIA:
PROBLEMS OF DIAGNOSIS AND THERAPY
A.A. Philchenkov, L.M. Sklyarenko
Summary. Chronic lymphocytic leukemia (CLL) is the
most prevalent lymphoproliferative disorder in adults
in Europe and North America. The up-to-date com-
plex analysis of clinical and laboratory features of CLL
allows for timely diagnosis and staging of the disease.
Several criteria for individual prognosis of the clinical
course and disease outcome have been recently delin-
eated. Pre-clinical studies and clinical trials demon-
strated the utmost sensitivity of the malignant lymphoid
cells in CLL to a novel class of therapeutics known as
BH3-mimetics and inhibitors of Bruton tyrosine kinase
or PI3K kinases participating in B-cell receptor-medi-
ated signal pathway. Herein, the current data on the
basics of the modern diagnostic approaches of CLL are
summarized. The strategies of the pharmacotherapy in
CLL treatment including the use of the novel synthetic
targeted drugs are discussed.
Key Words: chronic lymphocytic leukemia, small
lymphocytic leukemia, clinic-hematologic features,
diagnostic criteria, prognostic factors, targeted
therapy, BCL-2 inhibitor, kinase inhibitors.
Адрес для переписки:
Фильченков А.А.
03022, Киев, ул. Васильковская, 45
Институт экспериментальной патологии,
онкологии и радиобиологии
им. Р.Е. Кавецкого НАН Украины
E-mail: a.philch@gmail.com
Получено: 24.10.2017
|