Топоизомераза IIα как фактор прогноза и ответа на химиотерапию у пациенток с операбельным раком молочной железы
Цель: изучение возможности использования уровня экспрессии белка топоизомеразы IIα (Topo IIα) в качестве дополнительного предиктивного и прогностического маркера химиотерапии пациенток с операбельным раком молочной железы (РМЖ). Объект и методы: проведено ретроспективное исследо...
Збережено в:
| Опубліковано в: : | Онкологія |
|---|---|
| Дата: | 2017 |
| Автори: | , , , , , , |
| Формат: | Стаття |
| Мова: | Російська |
| Опубліковано: |
Інститут експериментальної патології, онкології і радіобіології ім. Р.Є. Кавецького НАН України
2017
|
| Теми: | |
| Онлайн доступ: | https://nasplib.isofts.kiev.ua/handle/123456789/145481 |
| Теги: |
Додати тег
Немає тегів, Будьте першим, хто поставить тег для цього запису!
|
| Назва журналу: | Digital Library of Periodicals of National Academy of Sciences of Ukraine |
| Цитувати: | Топоизомераза IIα как фактор прогноза и ответа на химиотерапию у пациенток с операбельным раком молочной железы / Д.Э. Рыспаева, И.А. Крячок, И.И. Смоланка, И.В. Досенко, А.Д. Лобода, Е.М. Алексик, Е.А. Кошик // Онкологія. — 2017. — Т. 19, № 4. — С. 254-260. — Бібліогр.: 22 назв. — рос. |
Репозитарії
Digital Library of Periodicals of National Academy of Sciences of Ukraine| _version_ | 1859666007434461184 |
|---|---|
| author | Рыспаева, Д.Э. Крячок, И.А. Смоланка, И.И. Досенко, И.В. Лобода, А.Д. Алексик, Е.М. Кошик, Е.А. |
| author_facet | Рыспаева, Д.Э. Крячок, И.А. Смоланка, И.И. Досенко, И.В. Лобода, А.Д. Алексик, Е.М. Кошик, Е.А. |
| citation_txt | Топоизомераза IIα как фактор прогноза и ответа на химиотерапию у пациенток с операбельным раком молочной железы / Д.Э. Рыспаева, И.А. Крячок, И.И. Смоланка, И.В. Досенко, А.Д. Лобода, Е.М. Алексик, Е.А. Кошик // Онкологія. — 2017. — Т. 19, № 4. — С. 254-260. — Бібліогр.: 22 назв. — рос. |
| collection | DSpace DC |
| container_title | Онкологія |
| description | Цель:
изучение возможности использования уровня экспрессии белка топоизомеразы IIα (Topo IIα) в качестве дополнительного предиктивного и прогностического маркера химиотерапии пациенток с
операбельным раком молочной железы (РМЖ).
Объект и методы:
проведено ретроспективное исследование образцов опухолевой ткани и данных медицинских карт 107
пациенток с инвазивным РМЖ, которые проходили лечение в Национальном
институте рака за период с 2008
по 2013 г. Проанализированы данные пациенток, которым не
проводили (n
= 52) или
проводили (n
= 55) неоадъювантную химиотерапию (НАХТ) до оценки уровня экспрессии Topo IIα. В качестве
факторных признаков были взяты: возраст больных, молекулярные подтипы опухоли, индекс пролиферации Ki-67, отсутствие или проведение НАХТ,
проведение адъювантной химиотерапии, показатели общей выживаемости.
Все данные проанализированы с использованием статистических пакетов
программного обеспечения MedCalc 17.9.2 (MedCalc Software BVBA, 1993–
2017).
Результаты:
анализ коэффициентов логистических моделей показал
наличие связи между уровнем индекса пролиферации Ki-67 и вероятностью
экспрессии Topo IIα: последняя возрастает с повышением индекса Ki-67 (отношение шансов (ОШ) 1,03; 95% доверительный интервал (ДИ) 1,01–1,05)
на каждый 1%. Выявлена положительная связь между экспрессией Topo IIα
и трижды негативным фенотипом РМЖ (ОШ 2,7; 95% ДИ 1,1–7,1). Высокая экспрессия Topo IIα в первичной опухоли без проведения НАХТ сопровождалась уменьшением общей выживаемости пациенток (p = 0,03), что
позволяет рассматривать ее как показатель прогноза РМЖ.
Вывод: экспрессию Topo IIα возможно расценивать как один из дополнительных предиктивных и прогностических маркеров лечения РМЖ.
Objective:
to study the possibility of using
the expression level of the topoisomerase IIα (Topo IIα)
protein in tumor tissue samples of operable breast cancer (BC) patients as a prognostic marker of the effectiveness of chemotherapy.
Object and methods:
a retrospective study of tumor tissue samples and medical records of 107
patients with invasive BC who underwent
treatment at the National Cancer Institute for the period from 2008
to 2013
was conducted. Data of patients
who did not undergo (n = 52) or conducted (n = 55)
neoadjuvant chemotherapy (NACT) to assess the level of expression of Topo IIα were analyzed. The following indicators were used as the factor signs: patient age,
molecular tumor subtypes, Ki-67
proliferation index, absence or conduct of NACT, adjuvant chemotherapy, overall survival. All data were analyzed using statistical software packages MedCalc 17.9.2 (MedCalc
Software BVBA, 1993–2017).
Results: the analysis of the coefficients of logistic models showed a correlation between the level of the Ki-67 proliferation index and the probability of the expression of Topo IIα:
the latter increases with an increase in the Ki-67
index (odds ratio (OR) = 1.03; 95% confidence interval (CI)
1.01–1.05) for every 1%. A positive relationship was
found between the expression of Topo IIα and the triple negative BC subtype (p = 0.04), which allows the expression of this protein to be considered an important reference for CT of this subtype of BC (OR = 2.7; 95% CI
1.1–7.1). High expression of Topo IIα in the
primary tumor without NACT was accompanied by a
decrease in the overall survival of patients (p = 0.03),
which allows us to consider it as a predictor of BC.
Conclusion:
the expression of Topo IIα can be considered as one of the additional predictive and prognostic markers for the treatment of BC.
|
| first_indexed | 2025-11-30T11:09:20Z |
| format | Article |
| fulltext |
ОНКОЛОГИЯ • Т. 19 • № 4 • 2017
ОРИГИНАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ
254
Рак молочной железы (РМЖ) является наиболее
часто диагностируемым в мире новообразованием
и ведущей причиной смерти женщин со злокаче-
ственной патологией, на долю которой приходит-
ся 25% от общего числа случаев рака (1,68 млн) [1].
В Украине РМЖ в течение последних лет занимает
первое место среди заболеваемости (19,5%) и смерт-
ности (20,1%) у женщин [2].
Лекарственная терапия остается важнейшим ком-
понентом комплексного лечения больных РМЖ как
на ранних, так и на поздних стадиях заболевания. Вы-
бор терапевтической тактики определяется индиви-
дуальными биологическими особенностями опухоли
и пациентки в соответствии с экспрессией определен-
ных белков опухолевыми клетками. Установление ста-
туса рецепторов гормонов и белка HER-2 для подбо-
ра таргетной терапии РМЖ уже стало классическим
примером молекулярной индивидуализации лечения.
Предполагается, что идентификация молеку-
лярных маркеров химиочувствительности позволит
улучшить результаты противоопухолевой терапии.
Химиотерапия (ХТ) является неотъемлемой частью
системного лечения при РМЖ на всех этапах разви-
тия болезни, может быть назначена в качестве нео-
адъювантного (предоперационного) и адъювант-
ного режима. Одними из активно используемых
для ХТ являются препараты группы антрацикли-
нов. Определить заранее химиочувствительность
опухоли по отношению к конкретным препаратам
пока невозможно, так как отсутствуют стандарти-
зованные тесты.
В литературе представлены данные о зависимости
чувствительности линий опухолевых клеток к антра-
циклинам от уровня экспрессии топоизомеразы IIα
(type IIα topoisomerase — Topo IIα) [3, 4]. Продемон-
стрировано [5], что одной из внутриклеточных ми-
шеней антрациклина является ген Topo IIα, распо-
ложенный на хромосоме 17q12-q21 рядом с ErbB-2
(HER-2/neu), который является наиболее часто ам-
плифицированным онкогеном при РМЖ.
ТОПОИЗОМЕРАЗА IIα
КАК ФАКТОР ПРОГНОЗА
И ОТВЕТА НА ХИМИОТЕРАПИЮ
У ПАЦИЕНТОК
С ОПЕРАБЕЛЬНЫМ РАКОМ
МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ
Цель: изучение возможности использования уровня экспрессии белка топо-
изомеразы IIα (Topo IIα) в качестве дополнительного предиктивного и про-
гностического маркера химиотерапии пациенток с операбельным раком
молочной железы (РМЖ). Объект и методы: проведено ретроспективное
исследование образцов опухолевой ткани и данных медицинских карт 107 па-
циенток с инвазивным РМЖ, которые проходили лечение в Национальном
институте рака за период с 2008 по 2013 г. Проанализированы данные паци-
енток, которым не проводили (n = 52) или проводили (n = 55) неоадъювант-
ную химио терапию (НАХТ) до оценки уровня экспрессии Topo IIα. В качестве
факторных признаков были взяты: возраст больных, молекулярные подти-
пы опухоли, индекс пролиферации Ki-67, отсутствие или проведение НАХТ,
проведение адъювантной химио терапии, показатели общей выживаемости.
Все данные проанализированы с использованием статистических пакетов
программного обеспечения MedCalc 17.9.2 (MedCalc Software BVBA, 1993–
2017). Результаты: анализ коэффициентов логистических моделей показал
наличие связи между уровнем индекса пролиферации Ki-67 и вероятностью
экспрессии Topo IIα: последняя возрастает с повышением индекса Ki-67 (от-
ношение шансов (ОШ) 1,03; 95% доверительный интервал (ДИ) 1,01–1,05)
на каждый 1%. Выявлена положительная связь между экспрессией Topo IIα
и трижды негативным фенотипом РМЖ (ОШ 2,7; 95% ДИ 1,1–7,1). Вы-
сокая экспрессия Topo IIα в первичной опухоли без проведения НАХТ сопро-
вождалась уменьшением общей выживаемости пациенток (p = 0,03), что
позволяет рассматривать ее как показатель прогноза РМЖ. Вывод: экс-
прессию Topo IIα возможно расценивать как один из дополнительных пре-
диктивных и прогностических маркеров лечения РМЖ.
Д.Э. Рыспаева1
И.А. Крячок1
И.И. Смоланка1
И.В. Досенко1
А.Д. Лобода1
Е.М. Алексик1
Е.А. Кошик2
1Национальный институт
рака МЗ Украины
2Патоморфологическая
лаборатория
«CSD Health Care»,
Киев, Украина
Ключевые слова: рак молочной
железы, топоизомераза IIα,
индекс пролиферации Ki-67,
выживаемость, химиотерапия,
трижды негативный подтип,
логистическая модель, прогноз.
ОРИГИНАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ
255ОНКОЛОГИЯ • Т. 19 • № 4 • 2017 255
Результаты нескольких ретроспективных иссле-
дований показали, что антрациклинсодержащая те-
рапия может быть эффективной только у пациен-
ток с РМЖ, которые имеют амплификацию гена
HER-2 [6, 7]. Также сообщалось о положительной
связи между гиперэкспрессией белка HER-2 и бла-
гоприятным ответом на антрациклины [8, 9]. В то
же время авторы других работ оспаривают существо-
вание ассоциации между гиперэкспрессией HER-2
и ответом на антрациклинсодержащую терапию [10,
11]. В исследованиях [12] показано, что примене-
ние антрациклинов было успешным в подгруппе
пациенток без гиперэкспрессии HER-2, в частно-
сти при трижды негативных (ТН) и умеренно гор-
моночувствительных опухолях. Существуют рабо-
ты, авторы которых связывают высокий уровень
экспрессии топоизомеразы с риском рецидива опу-
холи [13] или же представляют уровень экспрессии
белков HER-2 и Topo IIα в качестве независимых
прогностических факторов [14], но не маркеров, ко-
торые прогнозируют ответ на антрациклины. Име-
ющиеся данные об изменении уровня экспрессии
Topo IIα как прогностического и предиктивного
маркера в образцах опухолей молочной железы яв-
ляются спорными. Неоднозначные сведения о пре-
диктивном значении экспрессии Topo IIα, предпи-
сывающие использование избирательного лечения
антрациклинами, требуют подтверждающих дока-
зательств и проведения дополнительных исследо-
ваний. В связи с вышесказанным целью нашей ра-
боты стало изучение возможности использования
уровня экспрессии Topo IIα в образцах опухолевой
ткани пациенток с РМЖ в качестве дополнительно-
го предиктивного и прогностического маркера ХТ.
ОБЪЕКТ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ
Для ретроспективного исследования использова-
ли образцы опухолевой ткани и медицинские карты
107 пациенток с инвазивным РМЖ, которые прохо-
дили лечение в Национальном институте рака за пе-
риод с 2008 по 2013 г.
Критерии включения в данное исследование
были следующими: пол; гистологически подтверж-
денный диагноз РМЖ; опухолевые образцы, до-
ступные для исследования. Проанализированы
медицинские карты каждой пациентки для полу-
чения клинической информации. Стадия заболе-
вания в соответствии с медицинской картой клас-
сифицировалась в соответствии с категориями
TNM American Joint Committee on Cancer (AJCC),
6-е издание, фенотип опухоли — согласно Сен-
Галенскому консенсусу [15]. Статус рецепторов
к эстрогенам и прогестерону на клетках опухоли,
уровень експрессии Ki-67 определяли иммуноги-
стохимическим (ИГХ) методом согласно рекомен-
дациям American Society of Clinical Oncology/College
of American Pathologists (ASCO/CAP) [16]. Для оцен-
ки уровня экспрессии Topo IIα рассматривали ядер-
ное окрашивание опухолевого материала по ранее
описанной методике [17]. Оценочными переменны-
ми были: возраст, состояние лимфатических узлов,
стадии заболевания, статус рецепторов к эстрогенам
и прогестерону, экспрессия HER-2-онкогена. Были
проанализированы показатели общей выживаемо-
сти (ОВ). Протокол проведения исследования одо-
брен локальным комитетом по этике.
Все данные проанализированы с использованием
статистических пакетов программного обеспечения
MedCalc 17.9.2 (MedCalc Software BVBA, 1993–2017).
Для анализа и представления данных использовали
методы описательной статистики. При сравнении ко-
личественных показателей в двух группах использо-
вали критерий Стьюдента (в случае нормального за-
кона распределения) либо W-критерий Вилкоксона
(в случае закона распределения, отличного от нор-
мального). Для выявления степени выраженности
связи использовали метод построения и анализа кри-
вых операционных характеристик (receiver operating
characteristic — ROC) и оценивали значение площади
под кривой (area under the curve — AUC), чувствитель-
ность и специ фичность теста. При анализе отдален-
ных результатов лечения использован метод постро-
ения кривых выживаемости. Критический уровень
значимости α = 0,05.
Клинико-патологическая характеристика пациен-
ток. В данное исследование были включены образ-
цы опухолевой ткани 107 пациенток с РМЖ. Сфор-
мированы две группы: группу 0 составили паци-
ентки (n = 52), у которых исследовали первичную
опухоль до проведения ХТ; группу 1 — пациентки
(n = 55), у которых опухолевую ткань исследова-
ли после проведения неоадъювантной ХТ (НАХТ).
Медиана наблюдения составила 48,5 мес (межквар-
тильный размах Q1 = 36,5 мес; Q3 = 63,5 мес).
Из проведенного анализа следует, что НАХТ про-
водилась пациенткам преимущественно до 50 лет
(различие между группами по возрасту статисти-
чески значимо; p = 0,04) (табл. 1). Медиана воз-
раста для группы 0 составила 52,5 года, для груп-
пы 1 — 47 лет.
Большинству пациенток (70,9%) с местно-распро-
страненным процессом проводили НАХТ в соответ-
ствии со стандартными протоколами лечения. Схе-
мы НАХТ включали антрациклины (в 90,7%) и пакли-
таксел (в 9,3%). Распределение по фенотипу опухоли
не выявило статистически значимого отличия между
группами (p = 0,78). В обеих группах основную часть
составили пациентки с люминальными подтипами опу-
холи — люминальный А и люминальный В (HER-2-
негативный). В группе 0 данные подтипы составили
71,1%, в группе 1 — 67,2%. Это позволяет заключить,
что при назначении НАХТ определяющим явился не
столько ИГХ подтип, сколько размер опухоли и наличие
поражения регионарных лимфатических узлов. Адъю-Адъю-
вантную ХТ (АХТ) проводили у большинства (90,4%)
пациенток группы 0 и всех пациенток группы 1. Ис-
пользованы стандартные режимы с соблюдением оп-
тимальной дозовой интенсивности (табл. 2).
ОНКОЛОГИЯ • Т. 19 • № 4 • 2017
ОРИГИНАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ
256
Таблица 1
Клинико-патологическая характеристика больных
Показатель Группа 0
(n=52)
Группа 1
(n=55)
Ур
ов
ен
ь
зн
ач
им
ос
ти
ра
зл
ич
ия
, p
Возраст (
–
X ± SD), лет 50,6 ± 10,5 46,5 ± 9,6 0,04
Диапазон возраста, лет 27–71 28–64
Медиана, лет 52,5 47
25–75% квартили, лет 42,5–58,5 39,3–55,0
Cтадия
(AJCC),
n (%)
I 4 (7,7) 0
0,03
IIA 20 (38,5) 6 (10,9)
IIB 18 (34,6) 22 (40,0)
IIIA 10 (19,2) 26 (47,3)
IIIB – 1 (1,8)
Категория T,
n (%)
1 6 (11,5) 2 (3,6)
0,003
2 46 (88,5) 41 (74,5)
3 0 (0,0) 10 (18,2)
4 0 (0,0) 2 (3,6)
Категория N,
n (%)
0 22 (42,3) 9 (16,4)
0,021 20 (38,5) 24 (43,6)
2 10 (19,2) 22 (40,0)
Подтип,
n (%)
Люминальный А 19 (36,6) 18 (32,7)
0,78
Люминальный В
(HER-2–)
18 (34,6) 19 (34,5)
Люминальный В
(HER-2+)
1 (1,9) 4 (7,3)
ТН 12 (23,1) 12 (21,8)
HER-2 экспрес-
сивный
2 (3,8) 2 (3,6)
Таблица 2
Режимы АХТ
Режим
АХТ*
Группа 0 Группа 1
Ур
ов
ен
ь
зн
ач
им
ос
ти
ра
зл
ич
ия
, p
n % n %
Не прово-
дилась 5 9,6 0 0,0
0,01
AC/FAC 38 73,1 45 81,8
AT 0 0,0 3 5,5
T 0 0,0 3 5,5
CMF 9 17,3 4 7,2
*АС — доксорубицин + циклофосфамид; FAC — доксорубицин + 5-флуо-
роурацил + циклофосфамид; CMF — циклофосфамид + 5-флуороура-
цил + метотрексат; АT — доксорубицин + паклитаксел; T — доцетаксел
или паклитаксел.
В обеих группах в основном использовали со-
держащие антрациклин схемы ХТ (см. табл. 2). Ана-
лиз использования схем АХТ для лечения пациен-
ток различных групп показал статистически значи-
мые отличия в терапевтических подходах (p = 0,01).
В группе 0 режимы АХТ составляли схемы с вклю-
чением антрациклинов (73,1%), CMF (17,3%) и со-
всем не использовалась группа таксанов. В 5 случа-
ях (9,6%) в этой группе АХТ не проводилась.
РЕЗУЛЬТАТЫ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ
Для анализа связи биомаркера Topo IIα с фак-
торными признаками использован метод построе-
ния однофакторной модели логистической регрес-
сии. Для значения Topo IIα ≤ 25% переменная про-
гнозирования принимала значение Y = 0 (отсутствие
экспрессии), при значении Topo IIα > 25% — Y = 1
(наличие экспрессии). В качестве факторных при-
знаков взяты следующие показатели: возраст боль-
ных, отсутствие или проведение НАХТ, проведение
АХТ, молекулярные подтипы опухоли, индекс про-
лиферации Ki-67.
При построении однофакторных моделей ло-
гистической регрессии (табл. 3) установлено, что
экспрессия Topo IIα связана с наличием экспрес-
сии Ki-67 (p = 0,01; отношение шансов (ОШ) 1,03
(95% доверительный интервал (ДИ) 1,01–1,05)
и ТН фенотипом опухоли (p = 0,04; ОШ 2,7 (95%
ДИ 1,1–7,1). Не выявлено связи экспрессии Topo
IIα с такими показателями, как возраст, HER-2-
позитивный фенотип опухоли, режимы проведе-
ния ХТ (см. табл. 3).
Таблица 3
Коэффициенты однофакторных логистических моделей
прогнозирования вероятности экспрессии Topo IIα
для больных ретроспективной группы
Факторный признак
Зн
ач
ен
ия
к
оэ
ф
ф
иц
ие
нт
ов
мо
де
ли
, b
±
m
Ур
ов
ен
ь
зн
ач
им
ос
ти
от
ли
чи
я
ко
эф
ф
иц
ие
нт
а
от
0
По
ка
за
те
ль
O
Ш
(9
5%
Д
И)
Возраст –0,01 ± 0,02 0,54 –
Группа 1 vs 0 –0,33 ± 0,39 0,40 –
Индекс пролиферации Ki-67 0,03 ± 0,01 0,01 1,03
ТН vs люминальный 1,01 ± 0,48 0,04 2,70
HER-2+ vs люминальный 0,27 ± 0,71 0,70 –
АХТ без антрациклинов vs АХТ антраци-
клинсодержащая –0,11 ± 0,55 0,84 –
Без ХТ vs АХТ антрациклинсодержащая –20,30 – –
Для выбора оптимального порога в модели свя-
зи между уровнем экспрессии Торо IIα и индексом
пролиферации Ki-67 использован метод анализа
кривых операционных характеристик теста (ROC).
Площадь под ROC-кривой AUC = 0,65 (95% ДИ
0,55–0,75), статистически значимо > 0,5 (p = 0,01),
что свидетельствует о наличии связи между этими
маркерами (рис. 1).
В данной когорте пациенток после анализа
ROC-кривой логистической модели выявлено, что
в случае повышения индекса пролиферации Ki-67
> 25% прогнозируется высокая экспрессия мар-
кера Topo IIα. При выбранном пороге Ki-67 чув-
ствительность теста составила 50% (95% ДИ 32,9–
67,1%), специфичность — 73,4% (95% ДИ 60,3–
84,5%).
При проведении анализа установлено, что у па-
циенток с ТН фенотипом опухоли также выявлена
высокая экспрессия Topo IIα, а поскольку ТН зло-
качественные образования часто характеризуются
высокими показателями пролиферации, не удиви-
тельно наличие этой связи. На рис. 2 представлена
характеристическая ROC-кривая для модели свя-
ОРИГИНАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ
257ОНКОЛОГИЯ • Т. 19 • № 4 • 2017 257
зи наличия экспрессии Topo IIα и ТН РМЖ. AUC
операционных характеристик для этой модели со-
ставила 0,59 (95% ДИ 0,50–0,69; p = 0,045), что сви-
детельствует о наличии слабой связи между данны-
ми признаками. При выборе оптимального поро-
га теста его чувствительность достигала 40,4% (95%
ДИ 26,4–55,7%), специфичность — 76,7% (95% ДИ
64,0–86,6%).
Анализ кривых операционных характеристик мо-
дели прогнозирования экспрессии Topo IIα в зави-
симости от проведения НАХТ в группах пациенток
представлен на рис. 3. Как видно из рис. 3, кривая
проходит почти по диагонали графика, что свиде-
тельствует об отсутствии связи между экспрессией
маркера Topo IIα и проводимой НАХТ. AUC опе-
рационных характеристик в этом случае состави-
ла 0,54 (95% ДИ 0,44–0,64), не отличается от 0,5
при p = 0,40.
На рис. 4 представлены ROC-кривая прогнози-
рования вероятности экспрессии Topo IIα и про-
водимой АХТ. AUC операционных характеристик
равнялась 0,55 (95% ДИ 0,45–0,65; p = 0,20), что
также свидетельствует об отсутствии связи между
признаками.
С целью определения прогностического влия-
ния экспрессии Topo IIα на выживаемость исполь-
зован метод анализа кривых выживаемости по Ка-
плану —Мейеру. В группе 0, где исследовали пер-
вичную опухоль у пациенток с благоприятными
клинико-морфологическими данными, медиана
выживаемости составила 63,0 мес (56,0–78,0 мес)
(рис. 5). Однако характер распределения кривых вы-
Рис. 1. ROC-кривая логистической модели прогнозиро-
вания вероятности экспрессии маркера Topo IIα в зави-
симости от индекса пролиферации Ki-67
Рис. 2. ROC-кривая логистической модели прогнозиро-
вания вероятности экспрессии маркера Topo IIα в зави-
симости от ТН подтипа опухоли
Рис. 3. ROC-кривая логистической модели прогнозиро-
вания вероятности экспрессии маркера Topo IIα в зави-
симости от проведения НАХТ
Рис. 4. ROC-кривая логистической модели прогнозиро-
вания вероятности экспрессии Topo IIα в зависимости
от проведения АХТ
ОНКОЛОГИЯ • Т. 19 • № 4 • 2017
ОРИГИНАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ
258
живаемости в зависимости от наличия (+) или от-
сутствия (–) экспрессии Topo IIα в опухоли без
проведения ХТ выявил значимое различие между
ними (p = 0,03). При наличии экспрессии Topo IIα
выживаемость составила 57,0 мес (54,0–73,0 мес);
при отсутствии экспрессии данного белка — 78,0 мес
(58,0–95,0 мес). То есть отсутствие экспрессии бел-
ка Topo IIα в опухолевых клетках пациенток груп-
пы 0 свидетельствует о благоприятном прогнозе за-
болевания.
Медиана выживаемости пациенток группы 1,
у которых экспрессию белка Topo IIα определяли
после проведения НАХТ, также составила 63,0 мес
(19,0–47,8 мес) (рис. 6). Но, в отличие от пациенток
группы 0, показатели выживаемости были лучше
при наличии экспрессии белка Topo IIα — 76,8 мес
(76,8–76,8 мес), при отсутствии экспрессии этого
белка медиана выживаемости составила 54,0 мес
(39,0–81,4 мес). Изменение кривых выживаемости
в данном случае может свидетельствовать о сниже-
нии пролиферативной активности и, следователь-
но, агрессивности опухоли, что в конечном ито-
ге способствует увеличению выживаемости в этой
подгруппе пациенток.
Таким образом, в первичной опухоли мы получи-
ли значимое повышение экспрессии белка Topo IIα
и снижение ОВ (p = 0,03) у пациенток этой группы,
после проведения НАХТ такая взаимосвязь не отме-
чалась. Полученные нами данные о том, что высо-
кая экспрессия Topo IIα связана с риском рециди-
ва и снижения ОВ, что свидетельствует о прогно-
стической значимости этого биомаркера, имеют
подтверждение и у других исследователей [13, 14].
Анализ коэффициентов логистических моделей
позволяет сделать вывод о наличии связи между
уровнем индекса пролиферации Ki-67 и вероятно-
стью экспрессии Topo IIα. Установлено, что веро-
ятность экспрессии Topo IIα возрастает с повыше-
нием индекса Ki-67 (ОШ 1,03; 95% ДИ 1,01–1,05)
на каждый 1%. Иными словами, высокая пролифе-
рация сопровождается экспрессией Topo IIα, что
может использоваться как дополнительный мар-
кер агрессивного поведения опухоли. Наши данные
согласуются с ранее представленными сведениями
о прямой корреляции экспрессии Ki-67 с экспрес-
сией Topo IIα [13, 18, 19].
Помимо этого, выявлена положительная связь
экспрессии Topo IIα и ТН фенотипа РМЖ (p = 0,04).
Экспрессия белка Topo IIα может быть важным кон-
трольным показателем для проведения ХТ антра-
циклинами у пациенток с данным подтипом РМЖ
(ОШ 2,7; 95% ДИ 1,1–7,1).
Мы не выявили взаимосвязи между экспресси-
ей Topo IIα и экспрессией/амплификацией HER-2
(p = 0,70), в отличие от ранее опубликованных ис-
следований [9, 12], в которых была показана значи-
мая связь между амплификацией HER-2 и благопри-
ятным ответом на антрациклины. В то же время дру-
гие авторы отмечают, что в отличие от HER-2, когда
амплификация гена почти всегда коррелирует с из-
быточной экспрессией белка при РМЖ, амплифи-
кация гена Topo IIα, не всегда приводит к избыточ-
ной экспрессии белка.
Мы также не получили доказательств разли-
чий в уровнях экспрессии Topo IIα между группа-
ми пациенток, получавших и не получавших НАХТ.
Уровень экспрессии Topo IIα в первичной опухоли
практически не отличался от такового в опухоли по-
сле проведения НАХТ, что согласуется с некоторы-
ми данными литературы [11]. Хотя другими иссле-
дователями была отмечена корреляция экспрессии
Topo IIα с благоприятным ответом опухоли на ХТ
на основе антрациклинов [9, 20, 21].
Отсутствие взаимосвязи между уровнем экспрес-
сии Topo IIα и проведением АХТ в наших исследова-
ниях может быть обусловлено методикой измерения
данного маркера. Некоторые авторы подчеркива-
ют, что для прогнозирования ответа на антраци-
клины измерение амплификации Topo IIα с помо-
щью FISH более специфично, чем определение его
экспрессии методом ИГХ [9]. Несоответствие меж-
Рис. 5. Анализ кривых выживаемости пациенток группы 0
в зависимости от наличия (+) или отсутствия (–) экспрес-
сии Topo IIα в клетках первичной опухоли
Рис. 6. Анализ кривых выживаемости у пациенток груп-
пы 1 в зависимости от наличия (+) или отсутствия (–)
экспрессии Topo IIα в клетках опухоли после проведе-
ния НАХТ
ОРИГИНАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ
259ОНКОЛОГИЯ • Т. 19 • № 4 • 2017 259
ду амплификацией и гиперэкспрессией может быть
частично объяснено тем фактом, что Topo IIα яв-
ляется белком, регулируемым клеточным циклом.
Фактически частота экспрессии Topo IIα в популя-
ции клеток тесно связана со скоростью клеточной
пролиферации, и этот белок раньше был предложен
в качестве маркера пролиферации [4, 22].
ВЫВОДЫ
1. Выявлена статистически значимая положи-
тельная связь между экспрессией белка Topo IIα
и уровнем индекса пролиферации в первичной опу-
холи РМЖ, при пороге выше 25% прогнозируется
высокая экспрессия Topo IIα.
2. Установлено, что высокая экспрессия Topo IIα
у нелеченных больных является фактором неблаго-
приятного прогноза с показателями худшей выжи-
ваемости (p = 0,03).
3. Анализ логистических моделей выявил связь
между экспрессией Topo IIα и ТН фенотипом,
но не с гиперэкспрессивным HER-2/neu РМЖ.
4. Экспрессию Topo IIα возможно рассматривать
как один из дополнительных предиктивных и про-
гностических маркеров у больных РМЖ.
СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННОЙ
ЛИТЕРАТУРЫ
1. Jemal A, Center MM, DeSantis C, Ward EM. Global pat-
terns of cancer incidence and mortality rates and trends. Cancer
Epidemiol Biomarkers Prev 2010; 19 (8): 1893–907.
2. Fedorenko ZP, Mykhailovych YuY, Hulak LO, et al. Can-
cer in Ukraine 2014–2015. Bul Natl Cancer Registry of Ukraine,
№ 17. Kyiv, 2016 (in Ukrainian).
3. Gudkov AV, Zelnick CR, Kazarov AR, et al. Isolation of ge-
netic suppressor elements, inducing resistance to topoisomerase II-
interactive cytotoxic drugs, from human topoisomerase II cDNA.
Proc Natl Acad Sci USA 1993; 90 (8): 3231–5.
4. Yabuki N, Sasano H, Kato K, et al. Immunohistochemical
study of DNA topoisomerase II in human gastric disorders. Am J
Pathol 1996; 149 (3): 997–1007.
5. Järvinen TA, Tanner M, Rantanen V, et al. Amplification and
deletion of topoisomerase IIα associate with ErbB-2 amplification
and affect sensitivity to topoisomerase II inhibitor doxorubicin in
breast cancer. Am J Pathol 2000; 156 (3): 839–47.
6. Järvinen TA, Liu ET. Expression of topoisomerase IIα is as-
sociated with rapid cell proliferation, aneuploidy, and c-erbB2 over-
expression in breast cancer. Am J Pathol 1996; 148 (6): 2073–82.
7. Rudolph P, Olsson H, Bonatz G, et al. Prognostic signifi-
cance of Ki-67 and topoisomerase IIα expression in infiltrating
ductal carcinoma of the breast. A multivariate analysis of 863 cas-
es. Breast Cancer Res Treat 1999; 55 (1): 61–71.
8. Paik S. erbB-2 and response to doxorubicin in patients with
axillary lymph node-positive, hormone receptor-negative breast
cancer. J Natl Cancer Inst 1998; 90 (18): 1361–70.
9. Coon JS, Marcus E, Gupta-Burt S, et al. Amplification and
overexpression of topoisomerase IIα predict response to anthracy-
cline-based therapy in locally advanced breast cancer. Clin Can-
cer Res 2002; 8 (4): 1061–7.
10. Vincent-Salomon A, Carton M, Freneaux P, et al.
ERBB2 overexpression in breast carcinomas: no positive corre-
lation with complete pathological response to preoperative high-
dose anthracycline-based chemotherapy. Eur J Cancer 2000; 36
(5): 586–91.
11. Petit T, Wilt M, Velten M, et al. Comparative value of tu-
mour grade, hormonal receptors, Ki-67, HER-2 and topoisomer-
ase II alpha status as predictive markers in breast cancer patients
treated with neoadjuvant anthracycline-based chemotherapy. Eur
J Cancer 2004; 40 (2) 205–11.
12. Di Leo A, Desmedt C, Bartlett JM, et al. HER2 and TO-
P2A as predictive markers for anthracycline-containing chemo-
therapy regimens as adjuvant treatment of breast cancer: a me-
ta-analysis of individual patient data. Lancet Oncol 2011; 12
(12): 1134–42.
13. Sandri MI, Hochhauser D, Ayton P, et al. Differential ex-
pression of the topoisomerase II alpha and beta genes in human
breast cancers. Br J Cancer 1996; 73 (12): 1518–24.
14. Fritz P, Cabrera CM, Dippon J, et al. c-erbB2 and topo-
isomerase IIα protein expression independently predict poor sur-
vival in primary human breast cancer: a retrospective study. Breast
Cancer Res 2005; 7 (3): R374–84.
15. Goldhirsch A, Winer EP, Coates AS, et al. Personaliz-
ing the treatment of women with early breast cancer: highlights
of the St Gallen International Expert Consensus on the Pri-
mary Therapy of Early Breast Cancer 2013. Ann Oncol 2013;
24 (9): 2206–23.
16. Hammond ME, Hayes DF, Dowsett M, et al. American So-
ciety of Clinical Oncology/College of American Pathologists guide-
line recommendations for immunohistochemical testing of estro-
gen and progesterone receptors in breast cancer (unabridged ver-
sion). Arch Pathol Lab Med 2010; 134 (7): e48–72.
17. Ryspayeva DE, Smolanka II, Dudnichenko OS, et al. Тhe
expression of topoisomerase IIα as a prognostic marker in patients
with primary breast cancer. Problems of Uninterrupted Medical
Training and Science 2017; 1 (24): 32–8 (in Russian).
18. Şahin S, Işık Gönül İ, Çakır A, et al. Clinicopathologi-
cal significance of the proliferation markers Ki67, RacGAP1, and
topoisomerase 2 Alpha in breast cancer. Int J Surg Pathol 2016;
24 (7): 607–13.
19. Jin J, Zheng D, Liu Y. Correlation between the expression
of Topo IIα and Ki67 in breast cancer and its clinical pathological
characteristics. Pak J Med Sci 2017; 33 (4): 844–8.
20. MacGrogan G, Rudolph P, Mascarel II, et al. DNA topo-
isomerase IIα expression and the response to primary chemother-
apy in breast cancer. Br J Cancer 2003; 89 (4): 666–71.
21. Susini T, Berti B, Carriero C, et al. Topoisomerase II al-
pha and TLE3 as predictive markers of response to anthracycline
and taxane-containing regimens for neoadjuvant chemotherapy in
breast cancer. Onco Targets Ther 2014; 7: 2111–20.
22. Holden J.A. Immunohistochemical localization of DNA
topoisomerase II in human gastric disorders. Am J Pathol 1997;
151 (1): 313.
TOPOISOMERASE IIα DETERMINS
THE PROGNOSIS AND RESPONSE
TO CHEMOTHERAPY IN PATIENTS
WITH OPERABLE BREAST CANCER
D.E. Ryspayeva, I.A. Kriachok, I.I. Smolanka,
I.V. Dosenko, A.D. Loboda, E.M. Aleksik,
E.A. Koshyk
Summary. Objective: to study the possibility of using
the expression level of the topoisomerase IIα (Topo IIα)
protein in tumor tissue samples of operable breast can-
cer (BC) patients as a prognostic marker of the effec-
tiveness of chemotherapy. Object and methods: a retro-
spective study of tumor tissue samples and medical re-
cords of 107 patients with invasive BC who underwent
treatment at the National Cancer Institute for the peri-
od from 2008 to 2013 was conducted. Data of patients
who did not undergo (n = 52) or conducted (n = 55)
neoadjuvant chemotherapy (NACT) to assess the level
ОНКОЛОГИЯ • Т. 19 • № 4 • 2017
ОРИГИНАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ
260
of expression of Topo IIα were analyzed. The follow-
ing indicators were used as the factor signs: patient age,
molecular tumor subtypes, Ki-67 proliferation index,
absence or conduct of NACT, adjuvant chemothera-
py, overall survival. All data were analyzed using sta-
tistical software packages MedCalc 17.9.2 (MedCalc
Software BVBA, 1993–2017). Results: the analysis
of the coefficients of logistic models showed a corre-
lation between the level of the Ki-67 proliferation in-
dex and the pro bability of the expression of Topo IIα:
the latter increases with an increase in the Ki-67 index
(odds ratio (OR) = 1.03; 95% confidence interval (CI)
1.01–1.05) for every 1%. A positive relationship was
found between the expression of Topo IIα and the tri-
ple nega tive BC subtype (p = 0.04), which allows the
expression of this protein to be considered an impor-
tant reference for CT of this subtype of BC (OR = 2.7;
95% CI 1.1–7.1). High expression of Topo IIα in the
primary tumor without NACT was accompanied by a
decrease in the overall survival of patients (p = 0.03),
which allows us to consider it as a predictor of BC.
Conclusion: the expression of Topo IIα can be consid-
ered as one of the additional predictive and prognos-
tic markers for the treatment of BC.
Key Words: breast cancer, topoisomerase IIα, Ki-67
proliferation index, survival, chemotherapy, triply
negative subtype, logistic model, prognosis.
Адрес для переписки:
Рыспаева Д.Э.
03022, Киев, ул. Ломоносова, 33/43
Национальный институт рака МЗ Украины
E-mail: ryspayeva1@gmail.com
Получено: 08.11.2017
|
| id | nasplib_isofts_kiev_ua-123456789-145481 |
| institution | Digital Library of Periodicals of National Academy of Sciences of Ukraine |
| issn | 1562-1774 |
| language | Russian |
| last_indexed | 2025-11-30T11:09:20Z |
| publishDate | 2017 |
| publisher | Інститут експериментальної патології, онкології і радіобіології ім. Р.Є. Кавецького НАН України |
| record_format | dspace |
| spelling | Рыспаева, Д.Э. Крячок, И.А. Смоланка, И.И. Досенко, И.В. Лобода, А.Д. Алексик, Е.М. Кошик, Е.А. 2019-01-22T12:44:20Z 2019-01-22T12:44:20Z 2017 Топоизомераза IIα как фактор прогноза и ответа на химиотерапию у пациенток с операбельным раком молочной железы / Д.Э. Рыспаева, И.А. Крячок, И.И. Смоланка, И.В. Досенко, А.Д. Лобода, Е.М. Алексик, Е.А. Кошик // Онкологія. — 2017. — Т. 19, № 4. — С. 254-260. — Бібліогр.: 22 назв. — рос. 1562-1774 https://nasplib.isofts.kiev.ua/handle/123456789/145481 Цель: изучение возможности использования уровня экспрессии белка топоизомеразы IIα (Topo IIα) в качестве дополнительного предиктивного и прогностического маркера химиотерапии пациенток с операбельным раком молочной железы (РМЖ). Объект и методы: проведено ретроспективное исследование образцов опухолевой ткани и данных медицинских карт 107 пациенток с инвазивным РМЖ, которые проходили лечение в Национальном институте рака за период с 2008 по 2013 г. Проанализированы данные пациенток, которым не проводили (n = 52) или проводили (n = 55) неоадъювантную химиотерапию (НАХТ) до оценки уровня экспрессии Topo IIα. В качестве факторных признаков были взяты: возраст больных, молекулярные подтипы опухоли, индекс пролиферации Ki-67, отсутствие или проведение НАХТ, проведение адъювантной химиотерапии, показатели общей выживаемости. Все данные проанализированы с использованием статистических пакетов программного обеспечения MedCalc 17.9.2 (MedCalc Software BVBA, 1993– 2017). Результаты: анализ коэффициентов логистических моделей показал наличие связи между уровнем индекса пролиферации Ki-67 и вероятностью экспрессии Topo IIα: последняя возрастает с повышением индекса Ki-67 (отношение шансов (ОШ) 1,03; 95% доверительный интервал (ДИ) 1,01–1,05) на каждый 1%. Выявлена положительная связь между экспрессией Topo IIα и трижды негативным фенотипом РМЖ (ОШ 2,7; 95% ДИ 1,1–7,1). Высокая экспрессия Topo IIα в первичной опухоли без проведения НАХТ сопровождалась уменьшением общей выживаемости пациенток (p = 0,03), что позволяет рассматривать ее как показатель прогноза РМЖ. Вывод: экспрессию Topo IIα возможно расценивать как один из дополнительных предиктивных и прогностических маркеров лечения РМЖ. Objective: to study the possibility of using the expression level of the topoisomerase IIα (Topo IIα) protein in tumor tissue samples of operable breast cancer (BC) patients as a prognostic marker of the effectiveness of chemotherapy. Object and methods: a retrospective study of tumor tissue samples and medical records of 107 patients with invasive BC who underwent treatment at the National Cancer Institute for the period from 2008 to 2013 was conducted. Data of patients who did not undergo (n = 52) or conducted (n = 55) neoadjuvant chemotherapy (NACT) to assess the level of expression of Topo IIα were analyzed. The following indicators were used as the factor signs: patient age, molecular tumor subtypes, Ki-67 proliferation index, absence or conduct of NACT, adjuvant chemotherapy, overall survival. All data were analyzed using statistical software packages MedCalc 17.9.2 (MedCalc Software BVBA, 1993–2017). Results: the analysis of the coefficients of logistic models showed a correlation between the level of the Ki-67 proliferation index and the probability of the expression of Topo IIα: the latter increases with an increase in the Ki-67 index (odds ratio (OR) = 1.03; 95% confidence interval (CI) 1.01–1.05) for every 1%. A positive relationship was found between the expression of Topo IIα and the triple negative BC subtype (p = 0.04), which allows the expression of this protein to be considered an important reference for CT of this subtype of BC (OR = 2.7; 95% CI 1.1–7.1). High expression of Topo IIα in the primary tumor without NACT was accompanied by a decrease in the overall survival of patients (p = 0.03), which allows us to consider it as a predictor of BC. Conclusion: the expression of Topo IIα can be considered as one of the additional predictive and prognostic markers for the treatment of BC. ru Інститут експериментальної патології, онкології і радіобіології ім. Р.Є. Кавецького НАН України Онкологія Оригинальные исследования Топоизомераза IIα как фактор прогноза и ответа на химиотерапию у пациенток с операбельным раком молочной железы Тopoisomerase IIα determins the prognosis and response to chemotherapy in patients with operable breast cancer Article published earlier |
| spellingShingle | Топоизомераза IIα как фактор прогноза и ответа на химиотерапию у пациенток с операбельным раком молочной железы Рыспаева, Д.Э. Крячок, И.А. Смоланка, И.И. Досенко, И.В. Лобода, А.Д. Алексик, Е.М. Кошик, Е.А. Оригинальные исследования |
| title | Топоизомераза IIα как фактор прогноза и ответа на химиотерапию у пациенток с операбельным раком молочной железы |
| title_alt | Тopoisomerase IIα determins the prognosis and response to chemotherapy in patients with operable breast cancer |
| title_full | Топоизомераза IIα как фактор прогноза и ответа на химиотерапию у пациенток с операбельным раком молочной железы |
| title_fullStr | Топоизомераза IIα как фактор прогноза и ответа на химиотерапию у пациенток с операбельным раком молочной железы |
| title_full_unstemmed | Топоизомераза IIα как фактор прогноза и ответа на химиотерапию у пациенток с операбельным раком молочной железы |
| title_short | Топоизомераза IIα как фактор прогноза и ответа на химиотерапию у пациенток с операбельным раком молочной железы |
| title_sort | топоизомераза iiα как фактор прогноза и ответа на химиотерапию у пациенток с операбельным раком молочной железы |
| topic | Оригинальные исследования |
| topic_facet | Оригинальные исследования |
| url | https://nasplib.isofts.kiev.ua/handle/123456789/145481 |
| work_keys_str_mv | AT ryspaevadé topoizomerazaiiαkakfaktorprognozaiotvetanahimioterapiûupacientoksoperabelʹnymrakommoločnoiželezy AT krâčokia topoizomerazaiiαkakfaktorprognozaiotvetanahimioterapiûupacientoksoperabelʹnymrakommoločnoiželezy AT smolankaii topoizomerazaiiαkakfaktorprognozaiotvetanahimioterapiûupacientoksoperabelʹnymrakommoločnoiželezy AT dosenkoiv topoizomerazaiiαkakfaktorprognozaiotvetanahimioterapiûupacientoksoperabelʹnymrakommoločnoiželezy AT lobodaad topoizomerazaiiαkakfaktorprognozaiotvetanahimioterapiûupacientoksoperabelʹnymrakommoločnoiželezy AT aleksikem topoizomerazaiiαkakfaktorprognozaiotvetanahimioterapiûupacientoksoperabelʹnymrakommoločnoiželezy AT košikea topoizomerazaiiαkakfaktorprognozaiotvetanahimioterapiûupacientoksoperabelʹnymrakommoločnoiželezy AT ryspaevadé topoisomeraseiiαdeterminstheprognosisandresponsetochemotherapyinpatientswithoperablebreastcancer AT krâčokia topoisomeraseiiαdeterminstheprognosisandresponsetochemotherapyinpatientswithoperablebreastcancer AT smolankaii topoisomeraseiiαdeterminstheprognosisandresponsetochemotherapyinpatientswithoperablebreastcancer AT dosenkoiv topoisomeraseiiαdeterminstheprognosisandresponsetochemotherapyinpatientswithoperablebreastcancer AT lobodaad topoisomeraseiiαdeterminstheprognosisandresponsetochemotherapyinpatientswithoperablebreastcancer AT aleksikem topoisomeraseiiαdeterminstheprognosisandresponsetochemotherapyinpatientswithoperablebreastcancer AT košikea topoisomeraseiiαdeterminstheprognosisandresponsetochemotherapyinpatientswithoperablebreastcancer |