Нарушения апоптоза при миелодиспластических синдромах
Цель обзорной статьи — проанализировать современные представления 
 о роли и механизмах апоптотической гибели клеток у больных при миелодиспластических синдромах (МДС). Многочисленные данные свидетельствуют, что апоптоз (Ап) вовлечен в диспластический и неэффективный 
 ге...
Saved in:
| Published in: | Онкологія |
|---|---|
| Date: | 2018 |
| Main Authors: | , |
| Format: | Article |
| Language: | Russian |
| Published: |
Інститут експериментальної патології, онкології і радіобіології ім. Р.Є. Кавецького НАН України
2018
|
| Subjects: | |
| Online Access: | https://nasplib.isofts.kiev.ua/handle/123456789/145545 |
| Tags: |
Add Tag
No Tags, Be the first to tag this record!
|
| Journal Title: | Digital Library of Periodicals of National Academy of Sciences of Ukraine |
| Cite this: | Нарушения апоптоза при миелодиспластических синдромах / А.А. Фильченков , Т.С. Ивановская // Онкологія. — 2018. — Т. 20, № 2. — С. 93-101. — Бібліогр.: 68 назв. — рос. |
Institution
Digital Library of Periodicals of National Academy of Sciences of Ukraine| _version_ | 1860023142259359744 |
|---|---|
| author | Фильченков, А.А. Ивановская, Т.С. |
| author_facet | Фильченков, А.А. Ивановская, Т.С. |
| citation_txt | Нарушения апоптоза при миелодиспластических синдромах / А.А. Фильченков , Т.С. Ивановская // Онкологія. — 2018. — Т. 20, № 2. — С. 93-101. — Бібліогр.: 68 назв. — рос. |
| collection | DSpace DC |
| container_title | Онкологія |
| description | Цель обзорной статьи — проанализировать современные представления 
о роли и механизмах апоптотической гибели клеток у больных при миелодиспластических синдромах (МДС). Многочисленные данные свидетельствуют, что апоптоз (Ап) вовлечен в диспластический и неэффективный 
гемопоэз и неопластическую трансформацию клеток костного мозга (КМ) 
при МДС. В то время как уровень Ап клеток КМ возрастает при развитии МДС, подавление Ап у больных МДС повышает вероятность развития острого миелоидного лейкоза. В статье представлены последние данные о роли Ап в патогенезе МДС, а также информация о прогностической 
и предиктивной роли клеточных апоптотических маркеров, уровня ряда 
цитокинов, факторов роста и хемокинов у пациентов с МДС. Особое внимание уделено таким эффекторам Ап, как «рецепторы смерти», белки семейств BCL-2 и IAP, адапторные белки группы c-FLIP, белок-супрессор 
опухолевого роста p53.
Мета огляду — проаналізувати сучасні 
уявлення про роль і механізми апоптотичної загибелі клітин у 
хворих при мієлодиспластичних синдромах (МДС). Численні дані свідчать, що апоптоз (Ап) 
залучений у диспластичний та неефективний гемопоез і неопластичну трансформацію клітин кісткового мозку (КМ) при МДС. У той час як рівень Ап клітин КМ зростає при розвитку МДС, пригнічення Ап у хворих на МДС підвищує вірогідність розвитку гострого мієлоїдного лейкозу. У статті представлено останні дані про
роль Ап в патогенезі МДС, а також інформацію щодо прогностичного і предиктивного значення клітинних апоптотичних маркеобзорів, рівня низки цитокінів, факторів росту і хемокінів у пацієнтів з МДС. Особливу увагу приділено таким ефекторам Ап, як «рецептори смерті», білки родин BCL-2 і IAP, адапторні білки групи cFLIP, білок-супресор пухлинного росту p53.
The purpose of the review is to analyze modern ideas about the role and mechanisms of apoptotic cell death in patients with myelodysplastic syndromes (MDS). Numerous data suggest that apoptosis (Ap) is involved in dysplastic and ineffective 
hemopoiesis and neoplastic bone marrow (BM) transformation in MDS. While the level of Ap cells of BM increases with the development of MDS, the suppression 
of Ap in MDS patients increases the likelihood of developing acute myeloid leukemia. This article summarizes the latest data on the role of Аp in the pathogenesis of 
MDS, as well as information on the prognostic and predictive role of cellular apoptotic markers, the levels of a number of cytokines, growth factors and chemokines 
in MDS patients. Particular attention is paid to such effectors of apoptosis as the death receptors, proteins of the BCL-2 family and the IAP family, the c-FLIP adapter 
proteins, tumor protein p53.
|
| first_indexed | 2025-12-07T16:48:42Z |
| format | Article |
| fulltext |
обзор
93оНКоЛоГИЯ • Т. 20 • № 2 • 2018 93
Миелодиспластические синдромы (МДС) объ-
единяют группу гетерогенных, клонально обуслов-
ленных, приобретенных заболеваний кроветвор-
ной ткани опухолевой природы, характеризую-
щихся нарушением функции костного мозга (КМ)
и угнетением эритроидного, миелоидного и тром-
боцитарного ростков, что проявляется призна-
ками цитопении (анемия, нейтропения, тромбо-
цитопения или их комбинации) и повышенным
риском развития острых миелоидных лейко-
зов (ОМЛ). Согласно данным Национального ин-
ститута рака США, ежегодный уровень заболевае-
мости МДС составляет примерно 4,6 на 100 000 на-
селения (6,3 — у мужчин и 3,4 — у женщин). МДС
является крайне редким у детей, подростков и лиц
младше 40 лет (0,1 на 100 000 населения). Частота
МДС резко возрастает — до 28,3 на 100 000 населе-
ния у людей в возрасте 70–79 лет и составляет 56,8
на 100 000 человек 80 лет и старше (85,1 — у мужчин
и 39,9 — у женщин) [1]. Показатели 5-летней выжи-
ваемости (за 2008–2014 гг.) больных МДС моложе
65 лет составили 47,1 и 57,7% у мужчин и женщин,
а у больных 65 лет и старше — 32,6 и 37,0% соответ-
ственно [1]. Заболеваемость МДС в странах Евро-
пы практически соответствует таковой в США —
3,8 на 100 000 в Великобритании [2], 4,1 на 100 000
в Германии [3], 3,6 на 100 000 в Швеции [4] и 3,2
на 100 000 во Франции [5]. По сравнению с евро-
пейской популяцией, в странах Азии МДС забо-
левают в более раннем возрасте. Например, сред-
ний возраст больных МДС в Таиланде составляет
56 лет [6]. При этом 5-летняя выживаемость боль-
ных из Таиланда достигала 29% с медианой выжи-
ваемости около 24 мес. К сожалению, объектив-
ные статистические данные о заболеваемости МДС
и 5-летней выживаемости таких больных в Украи-
не отсутствуют.
В среднем мужчины болеют чаще, чем женщи-
ны. Например, в исследовании M. Maynadié и соав-
торов [5] грубый показатель заболеваемости МДС
составил 3,8 на 100 000 населения у мужчин и 2,5
на 100 000 — у женщин, значения аналогичного по-
казателя у больных МДС из Японии были 3,8 и 2,4
на 100 000 населения соответственно [7]. Вместе
с тем в других работах подобной гендерной зависи-
мости не установлено [6, 8]. Следует отметить, что
показатели смертности от МДС также могут зави-
сеть от пола пациентов. Например, в США у муж-
чин смертность на 25% выше, чем у женщин [9].
Среди основных этиологических факторов, до-
стоверно повышающих риск развития МДС, можно
выделить табакокурение, неумеренное употребле-
ние алкоголя, контакт с бензолом, бензином и дру-
гими органическими растворителями или агрохими-
катами [10–12]. Радиогенная природа МДС доказана
в когорте лиц, переживших атомную бомбарди-
ровку в Хиросиме и Нагасаки, а позже подтверж-
дена при обследовании ликвидаторов последствий
аварии на Чернобыльской атомной электростан-
ции [13]. Важно отметить, что риск возникновения
радиационно-ассоциированных МДС со храняется
спустя 40 лет и более после воздействия ионизиру-
ющего излучения и особенно высок улиц, подверг-
шихся облучению в молодом возрасте [14].
Значительный интерес представляют данные
о предрасположенности к развитию МДС у кровных
родственников. Хотя случаи семейного заболевания
встречаются достаточно редко [15], в последнее де-
сятилетие стало известно о существовании синдро-
мов, связанных с семейной предрасположенностью
к МДС/ОМЛ. Последние включают моногенные на-
следственные синдромы, ассоциированные с мута-
циями генов GATA2, CEBPA и RUNX1, а также за-
болевания, объединяемые в группу TBD (telomere
НАРУШЕНИЯ АПОПТОЗА
ПРИ МИЕЛОДИСПЛАСТИЧЕСКИХ
СИНДРОМАХ
Цель обзорной статьи — проанализировать современные представления
о роли и механизмах апоптотической гибели клеток у больных при миело-
диспластических синдромах (МДС). Многочисленные данные свидетель-
ствуют, что апоптоз (Ап) вовлечен в диспластический и неэффективный
гемопоэз и неопластическую трансформацию клеток костного мозга (КМ)
при МДС. В то время как уровень Ап клеток КМ возрастает при разви-
тии МДС, подавление Ап у больных МДС повышает вероятность разви-
тия острого миелоидного лейкоза. В статье представлены последние дан-
ные о роли Ап в патогенезе МДС, а также информация о прогностической
и предиктивной роли клеточных апоптотических маркеров, уровня ряда
цитокинов, факторов роста и хемокинов у пациентов с МДС. Особое вни-
мание уделено таким эффекторам Ап, как «рецепторы смерти», белки се-
мейств BCL-2 и IAP, адапторные белки группы c-FLIP, белок-супрессор
опухолевого роста p53.
А.А. Фильченков
Т.С. Ивановская
Институт экспериментальной
патологии, онкологии
и радиобиологии
им. Р.Е. Кавецкого
НАН Украины, Киев, Украина
Ключевые слова:
миелодиспластический
синдром, рефрактерная анемия,
острый миелоидный лейкоз,
гемопоэтические стволовые
клетки, апоптоз, цитокины,
факторы роста, хемокины,
прогностические факторы.
оНКоЛоГИЯ • Т. 20 • № 2 • 2018
обзор
94
biology disorders), в основе возникновения которых
лежат мутации генов TERT или TERC [16].
Принято различать МДС, возникающие de novo,
и вторичные МДС, развивающиеся после приме-
нения цитотоксических противоопухолевых пре-
паратов (прежде всего алкилирующих агентов, ин-
гибиторов топоизомеразы II, аналогов пурино-
вых нуклеозидов) и/или лучевой терапии. Больные
со вторичными МДС (t-МДС) составляют пример-
но 10% всех пациентов с МДС [9]. В случае приме-
нения химиотерапии риск возникновения t-МДС
зависит от дозы препарата [17].
Согласно новой (2016 г.) пересмотренной клас-
сификации Всемирной организации здравоохране-
ния (ВОЗ) миелоидных новообразований и острых
лейкозов [18], выделяют шесть основных форм за-
болевания: МДС с мультилинейной дисплазией;
МДС с однолинейной дисплазией, МДС с кольце-
выми сидеробластами (МДС-КС), МДС с избытком
бластов (МДС-ИБ), МДС с изолированной делеци-
ей 5-й хромосомы — del(5q) и МДС неуточненный.
В основу такой классификации положены степень
выраженности диспластических изменений и про-
центное содержание бластов в КМ и перифериче-
ской крови (ПК). Прогноз у больных МДС-ИБ,
как правило, неблагоприятный. Медиана выжи-
ваемости составляет примерно 5–12 мес, тогда как
средняя выживаемость при МДС-КС с одноли-
нейной дисплазией или МДС-КС колеблется от 3
до 6 лет [19]. В целом заболевание характеризуется
высоким (по данным разных авторов, до 30%) ри-
ском трансформации в ОМЛ. Определение риска,
связанного с характеристикой варианта МДС, ба-
зируется на использовании различных прогности-
ческих систем оценки, таких как: Международная
прогностическая балльная система (International
Prognostic Scoring System — IPSS), Пересмотренная
прогностическая балльная система (Revised IPSS —
IPSS-R) и Прогностическая балльная система ВОЗ
(��� �lassi�ication-Based Prognostic Scoring Sys-��� �lassi�ication-Based Prognostic Scoring Sys-
tem — �PSS).
В основе диагностики МДС лежит исследование
морфологических особенностей клеток ПК и КМ.
Поскольку ведущими симптомами МДС являют-
ся анемия, нейтропения, тромбоцитопения или их
комбинации, все диагностические процедуры на-
правлены на исключение реактивных цитопений
или других клональных заболеваний кроветворной
системы. Дифференциальная диагностика МДС
проводится с мегалобластной анемией (В12/фолие-
водефицитной анемией); апластической анемией
(врожденной, приобретенной или идиопатической),
анемиями при вирусных инфекциях, с аутоиммун-
ными процессами, изменениями костномозгово-
го кроветворения при метастазировании опухолей
и при воздействии ряда лекарственных препаратов.
В соответствии с общепринятой многоступен-
чатой моделью патогенеза МДС первоначальным
является повреждение полипотентных гемопоэти-
ческих стволовых клеток и кроветворных клеток-
предшественников, что приводит к усилению про-
лиферации и апоптоза (Ап) в КМ. В случаях про-
грессии заболевания (МДС-ИБ/ОМЛ) чаще всего
отмечается ослабление процесса Ап. В настоящее
время активно изучаются перспективы использо-
вания апоптотических маркеров для прогнозиро-
вания течения заболевания. В отделе онкогемато-
логии Института экспериментальной патологии,
онкологии и радиобиологии им. Р.Е. Кавецкого
НАН Украины в период с 1996 по 2016 г. уточнен-
ная диагностика разных форм МДС была выполне-
на у 629 взрослых и 22 детей. Примеры апоптоти-
ческих изменений клеток КМ у пациентов с МДС
представлены на рисунке. Цель нашей обзорной ра-
Рисунок. КМ больного с рефрактерной анемией (МДС-РА). Стрелками указаны клетки с фрагментированным ядром.
Окраска по Паппенгейму, × 1000
обзор
95оНКоЛоГИЯ • Т. 20 • № 2 • 2018 95
боты — проанализировать современные представ-
ления о роли и механизмах апоптотической гибели
клеток у больных МДС.
ОСНОВНЫЕ НАРУШЕНИЯ АП У БОЛЬНЫХ
МДС
Согласно современным представлениям, Ап
рассматривается как форма регулируемой гибели
отдельных клеток нормальных и патологически из-
мененных органов и тканей в ответ на различные
вне- либо внутриклеточные изменения, несовме-
стимые с жизнедеятельностью клеток. К примерам
апоптотических стимулов из микроокружения кле-
ток следует отнести лиганды «рецепторов смерти»
(death receptors) либо дефицит лигандов «рецеп-
торов зависимости» (dependence receptors). Наи-
более изученными внутриклеточными изменени-
ями, инициирующими Ап, являются повреждения
ДНК, стресс эндоплазматического ретикулума, на-
рушения полимеризации микротрубочек либо де-
фекты митотического аппарата [20]. На молеку-
лярном уровне процесс Ап базируется на сложном
каскаде реакций с участием протеаз, протеинки-
наз и эндонуклеаз, в конечном итоге приводящих
к дезинтеграции погибающей клетки. Существуют
многочисленные доказательства в пользу того, что
реализация апоптотической программы находится
под контролем эндогенных регуляторов, в том чис-
ле белков семейства B�L-2, IAP, FLIP и p53 [20].
Избыточный или недостаточный Ап, связанный
в том числе с изменениями содержания или актив-
ности указанных выше белков, может лежать в ос-
нове патогенеза различных заболеваний, включая
опухоли кроветворной и лимфоидной ткани [21–
29]. Нарушения в реализации Ап характерны так-
же для МДС, что будет более детально проанали-
зировано ниже.
Насколько нам известно, первое сообщение
об обнаружении повышенного содержания мега-
кариоцитов с гиподольчатыми ядрами в КМ боль-
ных МДС появилось в 1992 г. [30]. Позже была
выдвинута гипотеза, согласно которой дисплазия
мегакарио цитов, отмечаемая в биоптатах КМ боль-
ных МДС, связана с высокой частотой апоптоти-
ческой гибели клеток [31]. У больных МДС с реф-
рактерной анемией (МДС-РА) и МДС-КС выяв-
лено достоверное повышение частоты Ап �D34+
клеток (гемопоэтических клеток-предшествен-
ников и стволовых клеток) по сравнению с ана-
логичной популяцией клеток у здоровых доно-
ров (56,9 и 51,2% в сравнении с 16,7%) [32]. Важ-
но отметить, что у больных МДС-РА и МДС-КС
количество апоптотических клеток значительно
превышает количество Ki-67+ клеток (соотношение
Ап/пролиферация составляло 2,08). Однако у боль-
ных МДС-ИБ соотношение Ап/пролиферация вы-
равнивалось (составляло 1,14) за счет увеличения
пула пролиферирующих клеток. В случаях прогрес-
сии заболевания (рефрактерная анемия с избытком
бластов в стадии трансформации — РАИБ-Т) отме-
чалось достоверное снижение частоты Ап (до 22%)
и индекса пролиферации (16,8% по сравнению
с 40,4%) [32]. Эти результаты согласуются с данны-
ми других авторов [33], которые выявили увеличе-
ние доли апоптотических �D34+ клеток в КМ боль-
ных МДС-РА по сравнению со здоровыми донора-
ми или больными ОМЛ (9,1% по сравнению с 2,1
и 1,2% соответственно). Показано также, что для
МДС с высоким уровнем Ап характерны увеличе-
ние клеточности КМ, улучшение показателя общей
выживаемости и увеличение сроков, предшеству-
ющих трансформации заболевания в ОМЛ [34].
Интересно отметить, что апоптотический индекс
при МДС с нарушениями кариотипа существен-
но не превышал таковой при МДС с нормальным
кариотипом [35], что указывает на наличие избы-
точного Ап даже среди клона клеток, не имеющих
хромосомных аномалий.
При ясности общей концепции значения из-
быточного Ап для патогенеза МДС многочислен-
ные детали оставались неизвестными. Например,
какие именно клетки КМ чаще всего подвергают-
ся Ап. Согласно данным A. Raza и соавторов [36],
которые при изучении образцов КМ использова-
ли высокочувствительный метод выявления фраг-
ментированной ДНК, около 75% клеток всех трех
ростков кроветворения находились в состоянии
Ап. Важно отметить, что, помимо гемопоэтиче-
ских клеток, апоптотические изменения выявля-
лись в клетках стромы КМ больных МДС, в част-
ности в клетках эндотелия, фибробластах и адипо-
цитах [36]. Поскольку физиологическое значение
Ап сводится к поддержанию тканевого гомеостаза
путем удаления избыточных, дефектных и/или по-
тенциально опасных клеток, то важным представ-
лялся вопрос о значении избыточного Ап на ранних
стадиях МДС. Результаты ряда цитируемых выше
работ [32, 34, 36] свидетельствуют в пользу того,
что избыточный Ап клеток КМ можно рассматри-
вать как патофизиологический механизм развития
МДС, а не процесс компенсации усиленной про-
лиферации клеток.
«Рецепторы смерти». Многочисленные ис-
следования были посвящены изучению молеку-
лярных механизмов инициации и реализации Ап
при МДС. Особое внимание уделено «рецепторам
смерти» как наиболее важному звену в инициации
апоптотической гибели клеток. Из шести извест-
ных в настоящее время «рецепторов смерти» [37]
при МДС наибольшее внимание привлекли специ-
фические рецепторы таких лигандов, как Fas, фак-
тор некроза опухоли альфа (tumor necrosis �actor —
TNF-α) и цитокин семейства факторов некроза
опухоли TRAIL (TNF-related apoptosis-inducing li-TNF-related apoptosis-inducing li-
gand). В частности, G.M. Gersuk и соавторы [38]
изучали экспрессию Fas и FasL в гемопоэтических
клетках КМ. Показано существенное повышение
уровня мРНК Fas и FasL в �D34+ клетках больных
оНКоЛоГИЯ • Т. 20 • № 2 • 2018
обзор
96
МДС по сравнению с клетками нормального КМ.
Примечательно, что в КМ содержание TNF-α, ко-
торый, как известно, способен стимулировать экс-
прессию рецептора Fas на �D34+ клетках КМ [39],
у больных МДС также увеличено [40]. При этом от-
мечается прямая зависимость содержания TNF-α
от того, к какой группе риска относится больной:
наибольшие значения уровня этого цитокина ха-
рактерны для случаев МДС низкого риска. Та-
кие результаты согласуются с данными о том, что
в клетках КМ наибольшие значения апоптотиче-
ского индекса зарегистрированы у больных МДС
низкого риска [41]. Более того, инкубация гемо-
поэтических клеток КМ с антителами против Fas,
TNFR или TNF-α приводит к заметному увеличе-
нию числа колоний этих клеток в условиях in vitro
[38].
Известно, что Fas-опосредованный Ап иници-
ируется лигандом FasL, поэтому его экспрессия
в клетках КМ при МДС также активно изучается.
P. Gupta и соавторы [42] показали, что для больных
МДС характерно существенное повышение уров-
ня FasL по сравнению с таковым в КМ здоровых
людей. При этом экспрессия FasL выявлена в ми-
елобластах, эритробластах, созревающих миелоид-
ных клетках, мегакариоцитах и клетках с призна-
ками дисплазии. Установлена прямая корреляция
между экспрессией FasL в клетках из образцов КМ
больных МДС с выраженными признаками ане-
мии и необходимостью проведения гемотрансфу-
зий [42]. Кроме того, уровень FasL может быть ис-
пользован в качестве фактора прогноза выживае-
мости больных МДС [42].
Роль цитокина TNF-α в индукции Ап клеток
КМ не ограничивается его способностью стимули-
ровать экспрессию рецептора Fas (о которой было
сказано выше), но также включает прямое цитоток-
сическое действие через TNFR1-рецепторы. Пока-
зано, что уровень мРНК TNFR1 в клетках КМ боль-
ных МДС-РА значительно повышен по сравнению
с таковым у здоровых людей [43]. Более того, у та-
ких больных выявлялось повышение экспрессии
генов TRADD и FADD, которые кодируют адаптер-
ные белки, необходимые для реализации TNFR1-
опосредуемого Ап. Вместе с тем существенных раз-
личий между экспрессией TNFR1 в образцах, по-
лученных от больных МДС среднего и высокого
риска (МДС-ИБ и РАИБ-Т) и контрольной груп-
пы (здоровые доноры), не обнаружено [43].
Воздействие цитокина TRAIL на клетки КМ
больных МДС, но не на клетки КМ здоровых до-
норов, в условиях in vitro приводило к их гибели пу-
тем Ап [44], что может быть связано с более высо-
кими уровнями экспрессии рецепторов TRAIL-R1
и TRAIL-R2 в КМ больных МДС. Важно отметить,
что индукция Ап в КМ больных МДС была наибо-
лее заметной в популяции бластных клеток, и пре-
имущественное воздействие TRAIL на клон транс-
формированных клеток подтверждено результата-
ми цитогенетического анализа и FIS�-методом [44].
В целом полученные данные указывают на важную
роль, которую играют проапоптотические цитоки-
ны Fas, TNF-α и TRAIL в регуляции гемопоэза в КМ
у больных МДС.
Семейство BCL-2-подобных белков. Как отмеча-
лось выше, реализация апоптотической программы
контролируется рядом внутриклеточных регулято-
ров, в том числе белками семейства B�L-2, IAP,
FLIP и p53. Изучение особенностей их экспрессии
и функциональной активности в гемопоэтических
клетках у больных МДС позволило установить их
роль в патогенезе заболевания. Семейство B�L-2-
подобных белков включает более 20 представите-
лей, которые оказывают как про-, так и антиапоп-
тотическое действие, связанное с так называемым
митохондриальным путем Ап [45]. Про- и анти-
апоптотические белки семейства B�L-2 могут свя-
зываться друг с другом, образуя сложную систему
гомо- и гетеродимерных комплексов. Соотноше-
ние про- и антиапоптотических белков при форми-
ровании таких комплексов и определяет последу-
ющую реализацию или ингибирование Ап в клет-
ках. Например, белки B�L-2 и B�L-XL, встраиваясь
во внешнюю мембрану митохондрий, подавля-
ют Ап за счет образования гетеродимерных комп-
лексов с белком ВАХ, что препятствует формиро-
ванию димеров BAX/BAX. Комплексы BAX/BAX
или BAK/BAK формируют мембранные поры, че-
рез которые цитохром С и другие апоптогенные мо-
лекулы покидают митохондрии и попадают в ци-
топлазму с последующей активацией эффектор-
ной фазы Ап.
В �D34+ клетках больных МДС-РА и МДС-
КС выявлено достоверное увеличение соотноше-
ния проапоптотических (BAX, BAD) и антиапоп-
тотических (B�L-2, B�L-XL) белков по сравнению
с аналогичной популяцией клеток у здоровых лю-
дей (2,57 и 1,89 соответственно) [32]. Важно отме-
тить, что при прогрессии заболевания этот пока-
затель снижался до значения 1,16, в первую оче-
редь за счет повышения уровня B�L-2. Показана
обратная корреляция между соотношением уров-
ней про- и антиапоптотических B�L-2-подобных
белков в популяции �D34+ клеток больных МДС
и оценками прогноза заболевания по шкале IPSS
или согласно анализу цитогенетических марке-
ров [32]. Эти результаты подтверждаются данны-
ми других авторов [46]. Низкомолекулярные ин-
гибиторы анти апоптотических B�L-2-подобных
белков оказывают цитотоксическое действие
на �D34+ клетки КМ больных МДС высокого ри-
ска или больных вторичным ОМЛ, но не больных
МДС низкого риска [47]. Эти результаты не толь-
ко подтверждают роль нарушений Ап при МДС,
но и указывают на возможность использования
ингибиторов отдельных звеньев регуляторной си-
стемы Ап у больных МДС высокого риска c тера-
певтической целью.
обзор
97оНКоЛоГИЯ • Т. 20 • № 2 • 2018 97
IAP-подобные белки. Еще одно семейство эндо-
генных регуляторов Ап объединяет IAP-подобные
белки, которые, в отличие от B�L-2-подобных бел-
ков, всегда ингибируют апоптотические регулятор-
ные сигналы [48]. Наиболее выраженной антиапоп-
тотической активностью среди членов указанного
семейства обладает белок XIAP, который способен
связываться с активированными каспазами-3 и -7,
а также предотвращать активацию каспазы-9. Как
показали К. Yamamoto и соавторы [49], уровень экс-
прессии мРНК XIAP и сурвивина (другого предста-
вителя семейства IAP) в клетках КМ больных МДС
был значительно повышен по сравнению с кон-
трольными образцами, но снижался после транс-
формации заболевания в ОМЛ. Эти данные свиде-
тельствуют о возможном участии указанных анти-
апоптотических регуляторов на ранних этапах
трансформации МДС в ОМЛ.
с-FLIP белки. Говоря об эндогенных регуляторах
Ап, нельзя не упомянуть о белковых продуктах гена
c-FLIP. Известны 13 вариантов c-FLIP, которые об-
разуются в результате альтернативного сплайсин-
га, но только три из них экспрессируются в каче-
стве белков [50]. Благодаря наличию DED-доменов
все три формы c-FLIPS, c-FLIPR и c-FLIPL способ-
ны образовывать белковый комплекс DIS� (death-
inducing signaling complex), опосредующий переда-
чу апоптотического сигнала от «рецепторов смер-
ти». Однако, несмотря на это, белок c-FLIPL может
как ингибировать, так и стимулировать Ап [50]. Уро-
вень экспрессии мРНК FLIPL в �D34+ клетках КМ
больных МДС был достоверно ниже такового у здо-
ровых доноров [51]. Выявлена обратная корреляция
между уровнем экспрессии FLIPL и степенью апоп-
тотической гибели �D34+ клеток как у здоровых
людей, так и у больных МДС. Важно отметить, что
при этом уровень экспрессии мРНК другой изофор-
мы — FLIPS — оказался выше в клетках КМ у боль-
ных МДС по сравнению с таковым у здоровых до-
норов, что напрямую соответствовало выраженно-
сти Ап �D34+ клеток.
Белок p53. Как известно, белок p53 выполняет
в клетках множество функций, главная из кото-
рых — снижение вероятности накопления в орга-
низме клеток с аномальными изменениями гено-
ма, включая те, которые обусловливают неопла-
стическую трансформацию клеток [52]. Белок p53
постоянно синтезируется клетками, но очень бы-
стро расщепляется (период его полураспада около
20 мин), и поэтому концентрация р53 в большин-
стве нормальных клеток и тканей очень низкая.
Активация p53 (за счет стабильного повышения
его концентрации или фосфорилирования) спо-
собствует подавлению процессов, связанных с де-
лением клеток, либо инициации Ап. Выявлен ряд
p53-зависимых генов, которые участвуют в регу-
ляции Ап. При этом чаще всего белок p53 акти-
вирует митохондриальный путь, в частности сти-
мулирует экспрессию апоптотических генов BAX,
BID, p53AIP1, NOXA и PUMA, а также подавля-
ет экспрессию антиапоптотических генов BCL-2
и MCL-1. Кроме того, белок p53 способен стиму-
лировать экспрессию генов «рецепторов смерти»
FAS, TRAIL-R1 и TRAIL-R2, что приводит к ак-
тивации рецептор-опосредованного Ап. У боль-
ных РАИБ-Т количество p53+ клеток в образцах
КМ было выше, чем у больных МДС без призна-
ков трансформации [53]. Интересно, что в отличие
от больных ОМЛ с изменениями, связанными с ми-
елодисплазией, p53+ клетки выявлены лишь в ча-
сти случаев ОМЛ de novo. Иммуногистохимическое
определение p53 в клетках-предшественниках КМ
больных МДС с делецией del(5q) показало, что со-
держание p53+ клеток более 1% ассоциируется с вы-
соким риском трансформации в ОМЛ и сокраще-
нием сроков общей выживаемости больных [54].
Следует отметить, что мутации гена TP53 встре-
чаются в клетках примерно половины всех злока-
чественных новообразований человека, причем
95% из них приходится на участок, кодирующий
ДНК-связывающий домен p53 [55]. Мутации гена
TP53 увеличивают период полураспада белка p53
и уменьшают его ДНК-специфическое связыва-
ние и транскрипционную активность. В резуль-
тате этого у мутантной формы белка p53 значи-
тельно ослабляется способность инициировать
Ап. Мутации генов, наиболее часто выявляе-
мые у больных МДС, представлены в табл. 1. Как
можно видеть, мутации Ап-ассоциированных ге-
нов у этой категории больных обнаруживают до-
статочно редко. Следует отметить, что мутации
TP53 сопряжены с высоким риском трансформа-
ции МДС в ОМЛ и с более низкими значениями
общей выживаемости больных МДС [57]. Вместе
с тем мутации генов, чьи белковые продукты уча-
ствуют в сплайсинге РНК (SF3B1, SRSF2), мети-
лировании ДНК (TET2, DNMT3A), модификации
хроматина (ASXL1, EZH2) или транскрипции ДНК
(RUNX1, ETV6), выявляют у больных МДС с более
высокой частотой.
Таблица 1
Мутации генов, наиболее часто выявляемые у больных МДС
(адаптировано по [56])
Ген Хромосомная
локализация
Встречаемость,
% Участие в Ап
SF3B1 2q33.1 20–28*
SRSF2 17q25.1 12–15
TET2 4q24 20
ASXL1 20q11.2 11–15
DNMT3A 2p23.3 10 +
RUNX1 21q22 10
TP53 17p13 5–10 +
JAK2 9p24.1 5** +
EZH2 7q36.1 5
ETV6 12p13.2 2–5
EVI1 3q26 1–2 +
NRAS 1p13.2 5
CSNK1A1 5q32 7
BCOR Xp11.4 4 +
*> 70% у больных МДС-КС.
**50% у больных МДС-КС, ассоциированным с выраженным тромбоцитозом.
оНКоЛоГИЯ • Т. 20 • № 2 • 2018
обзор
98
РОЛЬ ЦИТОКИНОВ, ФАКТОРОВ РОСТА
И ХЕМОКИНОВ
В последнее время стало очевидно, что возмож-
ной причиной нарушений костномозгового крове-
творения при МДС могут быть изменения, вызванные
избыточной продукцией различных цитокинов, фак-
торов роста и хемокинов. В многочисленных исследо-
ваниях установлено увеличение содержания этих регу-
ляторов в ПК и КМ больных МДС. Результаты таких
исследований обобщены в табл. 2. Помимо обсуждав-
шегося выше TNF-α, у больных МДС отмечено увели-
чение продукции колониестимулирующих факторов
(colony stimulating �actor — M-�SF, G-�SF), гамма-ин-
терферона (IFN-γ), трансформирующего фактора ро-
ста бета (trans�orming growth �actor beta — TGF-β), ряда
интерлейкинов (IL) и ангиогенных факторов. Некото-
рые из указанных цитокинов, действуя пара- или ауто-
кринным путем, способны индуцировать Ап (напри-
мер TNF-α, TGF-β или IFN-γ). Фактор роста эндоте-
лия сосудов (vascular endothelial growth �actor — VEGF),
фактор роста гепатоцитов (hepatocyte growth �actor —
�GF), TNF-α и ангиопоэтины ответственны за уве-), TNF-α и ангиопоэтины ответственны за уве-
личение плотности микрососудов КМ, характерного
для больных МДС [59]. В клетках КМ больных МДС
повышается экспрессия провоспалительного цито-
кина IL-1β [41]. В физиологических концентрациях
IL-1β стимулирует гемопоэз посредством индукции
колониестимулирующих факторов [60], а при повы-
шении концентрации подавляет гемопоэз через сти-
муляцию продукции TNF-α и простагландина E2 —
известного ингибитора пролиферации миелоидных
стволовых клеток [61]. Хемокин �X�L10, уровень ко-
торого в плазме крови больных МДС существенно по-
вышен [62], действует как мощный хемоаттрактант,
регулятор ангиогенеза и гемопоэза [63].
При МДС повышенный уровень некоторых из ука-
занных выше факторов может быть связан с неблаго-
приятным клиническим течением и прогнозом заболе-
вания. Так, высокий уровень TNF-α в сыворотке крови
является неблагоприятным прогностическим факто-
ром для больных МДС группы высокого риска и связан
с большим количеством лейкоцитов и более высокими
уровнями β2-микроглобулина, креатинина, мочевой
кислоты и щелочной фосфатазы [64]. Как установле-
но �.A. Meyers и соавторами [40], высокие уровни цир-
кулирующих в крови TNF-α, IL-1 и IL-6 коррелируют
с повышенной утомляемостью больных МДС. Выяв-
ляют обратную корреляцию между повышенным со-
держанием �X�L10 в сыворотке крови и показателя-
ми выживаемости больных МДС [62].
Следует отметить, что важным источником вы-
работки цитокинов и факторов роста при МДС яв-
ляются стромальные клетки КМ, формирующие
гемопоэтические ниши. Показано, например, что
мезенхимальные стволовые клетки способны про-
дуцировать M-�SF, TGF-β, IL-1, IL-6, IL-7, IL-8,
Таблица 2
Цитокины, факторы роста и хемокины, уровень которых повышен у больных МДС (адаптировано по [58])
Цитокин/
фактор роста/
хемокин
КМ ПК (тип клеток) Плазма крови
Примечания (связь с клиническими,
клинико-лабораторными данными,
течением заболевания)
M-CSF + + (мононуклеары)
G-CSF + + Коррелирует с клеточностью костного мозга
TNF-α + + + Коррелирует с содержанием макрофагов,
уровнем Ап клеток КМ; обратная зависимость
с уровнем гемоглобина и выживаемостью
больных
IFN-γ + + (миелоидные клетки)
TGF-β +
IL-1α + + (мононуклеары) + Коррелирует с быстрой утомляемостью больных
IL-6 + + + Коррелирует с быстрой утомляемостью больных;
обратная зависимость с их выживаемостью
IL-7 + + Обратная зависимость с выживаемостью боль-
ных
IL-8 + + + Стратификация больных согласно классифика-
ции ВОЗ; определение группы риска согласно
шкале IPSS
IL-17 + +
HGF + +
VEGF + + + (сыворотка крови)
Ангиогенин + +
CXCL9/MIG + +
CXCL10/IP-10 + + Коррелирует с содержанием циркулирующих
в крови бластов, уровнем тромбоцитопении; об-
ратная зависимость с выживаемостью больных
CCL2/MCP-1 + +
CCL3/MIP-1α + +
CCL4/MIP-1β + +
CCL2/MCP-1 — CC-хемокин 2; CCL3/MIP-1α — CC-хемокин 3; CCL4/MIP-1β — CC-хемокин 4; CXCL9/MIG — CXC-хемокин 9; CXCL10/IP-10 — CXC-
хемокин 10; G-CSF — гранулоцитарный колониестимулирующий фактор; HGF — фактор роста гепатоцитов; IL — интерлейкин; IPSS — International
Prognostic Scoring System (Международная шкала оценки прогноза); M-CSF — макрофагальный колониестимулирующий фактор; VEGF — фактор ро-
ста эндотелия сосудов.
обзор
99оНКоЛоГИЯ • Т. 20 • № 2 • 2018 99
хемокины �X�L10, ��L2, ��L3, ��L4 и ряд дру-
гих биорегуляторов [65]. Интересно, что в мезен-
химальных стволовых клетках уровень �GF повы-
шен только у больных МДС высокого риска, тог-
да как уровень TGF-β понижен только у больных
МДС низкого риска [66], что свидетельствует о раз-
личных функциях этих клеток у пациентов с МДС
группы низкого и высокого риска. Потенциальны-
ми продуцентами цитокинов и хемокинов служат
также адипоциты, которые образуются из мезенхи-
мальных стволовых клеток и являются постоянным
стромальным элементом КМ. В частности, адипо-. В частности, адипо-
циты способны вырабатывать TNF-α, IL-6, �X�L10
и ��L2 [67]. Понятно, что действие указанных ци-
токинов и факторов роста, направленное на подав-
ление гемопоэза, проявляется не только индукцией
Ап, но и их провоспалительными и ангиогенными
эффектами, влиянием на пролиферацию, диффе-
ренцировку и ряд других процессов [68], участие
которых в патогенезе МДС интенсивно изучается.
Таким образом, данные многочисленных кли-
нических исследований свидетельствуют, что Ап
вовлечен в диспластический и неэффективный ге-
мопоэз и неопластическую трансформацию клеток
КМ при МДС. Накапливаются и обсуждаются ре-
зультаты изучения у пациентов с МДС прогности-
ческой и предик тивной роли клеточных апоптоти-
ческих маркеров, а также уровня некоторых цито-
кинов, факторов роста и хемокинов.
СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННОЙ
ЛИТЕРАТУРЫ
1. SEER �ancer Statistics Review, 1975-2015, National �ancer
Institute. Bethesda, MD, Noone AM, �owlader N, Krapcho M,
et al., eds. Section 30. Myelodysplastic syndromes (MDS), chron-
ic myeloproli�erative disorders (�MD) and chronic myelomono-
cytic leukemia (�MML). https://seer.cancer.gov/csr/1975_2015/.
2. Cartwright RA, Alexander FE, McKinney PA, Ricketts TJ.
Myelodysplastic states. In: Leukaemia and Lymphoma. An atlas
o� leukaemia and lymphoma distribution within areas o� England
and �ales (1984–1988). London: Leukaemia Research Fund,
1990: 32–40.
3. Aul C, Gattermann N, Schneider W. Age-related incidence
and other epidemiological aspects o� myelodysplastic syndromes.
Br J �aematol 1992; 82 (2): 358–67.
4. Rådlund A, Thiede T, Hansen S, et al. Incidence o� myelodys-
plastic syndromes in a Swedish population. Eur J �aematol 1995;
54 (3): 153–6.
5. Maynadié M, Verret C, Moskovtchenko P, et al. Epidemio-
logical characteristics o� myelodysplastic syndrome in a well-de�ined
French population. Br J �ancer 1996; 74 (2): 288–90.
6. Intragumtornchai T, Prayoonwiwat W, Swasdikul D, et al. My-
elodysplastic syndromes in Thailand: a retrospective pathologic and
clinical analysis o� 117 cases. Leuk Res 1998; 22 (5): 453–60.
7. Chihara D, Ito H, Katanoda K, et al. Incidence o� myelodys-
plastic syndrome in Japan. J Epidemiol 2014; 24 (6): 469–73.
8. Aul C, Giagounidis A, Germing U. Epidemiological �eatures
o� myelodysplastic syndromes: results �rom regional cancer surveys
and hospital-based statistics. Int J �ematol 2001; 73 (4): 405–10.
9. Strom SS, Vélez-Bravo V, Estey EH. Epidemiology o� myelo-
dysplastic syndromes. Semin �ematol 2008; 45 (1): 8–13.
10. Du Y, Fryzek J, Sekeres MA, Taioli E. Smoking and alcohol
intake as risk �actors �or myelodysplastic syndromes (MDS). Leuk
Res 2010; 34 (1): 1–5.
11. Strom SS, Gu Y, Gruschkus SK, et al. Risk �actors o� my-
elodysplastic syndromes: a case-control study. Leukemia 2005; 19
(11): 1912–8.
12. Lv L, Lin G, Gao X, et al. �ase-control study o� risk �actors
o� myelodysplastic syndromes according to �orld �ealth �rgani-
zation classi�ication in a �hinese population. Am J �ematol 2011;
86 (2): 163–9.
13. Gluzman DF, Sklyarenko LM, Koval SV, et al. Myelodys-
plastic syndromes and ionizing radiation. �ncology 2014; 16 (1):
61–4 (in Russian).
14. Kesminiene A, Evrard AS, Ivanov VK, et al. Risk o� hema-
tological malignancies among �hernobyl liquidators. Radiat Res
2008; 170 (6): 721–35.
15. Marsden K, Challis D, Kimber R. Familial myelodysplastic
syndrome with onset late in li�e. Am J �ematol 1995; 49 (2): 153–6.
16. West AH, Godley LA, Churpek JE. Familial myelodysplas-
tic syndrome/acute leukemia syndromes: a review and utility �or
translational investigations. Ann N Y Acad Sci 2014; 1310: 111–8.
17. Smith RE, Bryant J, DeCillis A, et al. Acute myeloid leuke-
mia and myelodysplastic syndrome a�ter doxorubicin-cyclophos-
phamide adjuvant therapy �or operable breast cancer: the National
Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project Experience. J �lin �n-
col 2003; 21 (7): 1195–204.
18. Arber DA, Orazi A, Hasserjian R, et al. The 2016 revision to
the �orld �ealth �rganization classi�ication o� myeloid neoplasms
and acute leukemia. Blood 2016; 127 (20): 2391–405.
19. Greenberg PL, Stone RM, Al-Kali A, et al. Myelodysplastic
Syndromes, Version 2.2017, N��N �linical Practice Guidelines in
�ncology. J Natl �ompr �anc Netw 2017; 15 (1): 60–87.
20. Galluzzi L, Vitale I, Aaronson SA, et al. Molecular mecha-
nisms o� cell death: recommendations o� the Nomenclature �om-
mittee on �ell Death 2018. �ell Death Di��er 2018; 25 (3): 486–541.
21. Perini GF, Ribeiro GN, Pinto Neto JV, et al. B�L-2 as ther-
apeutic target �or hematological malignancies. J �ematol �ncol
2018; 11 (1): 65.
22. Mohamed MS, Bishr MK, Almutairi FM, Ali AG. Inhib-
itors o� apoptosis: clinical implications in cancer. Apoptosis 2017;
22 (12): 1487–509.
23. Testa U. TRAIL/TRAIL-R in hematologic malignancies. J
�ell Biochem 2010; 110 (1): 21–34.
24. Tognon R, Nunes Nde S, Castro FA. Apoptosis deregulation in
myeloproli�erative neoplasms. Einstein (Sao Paulo) 2013; 11 (4): 540–4.
25. Brinkmann K, Kashkar H. Targeting the mitochondrial apop-
totic pathway: a pre�erred approach in hematologic malignancies?
�ell Death Dis 2014; 5: e1098.
26. Fulda S. Inhibitor o� apoptosis (IAP) proteins in hematolog-
ical malignancies: molecular mechanisms and therapeutic opportu-
nities. Leukemia 2014; 28 (7): 1414–22.
27. Zaman S, Wang R, Gandhi V. Targeting the apoptosis pathway
in hematologic malignancies. Leuk Lymphoma 2014; 55 (9): 1980–92.
28. Droin N, Guéry L, Benikhlef N, Solary E. Targeting apop-
tosis proteins in hematological malignancies. �ancer Lett 2013; 332
(2): 325–34.
29. Saha MN, Micallef J, Qiu L, Chang H. Pharmacological ac-
tivation o� the p53 pathway in haematological malignancies. J �lin
Pathol 2010; 63 (3): 204–9.
30. Hatfill SJ, Fester ED, Steytler JG. Apoptotic megakaryo-
cyte dysplasia in the myelodysplastic syndromes. �ematol Pathol
1992; 6 (2): 87–93.
31. Yoshida Y. �ypothesis: apoptosis may be the mechanism re-
sponsible �or the premature intramedullary cell death in the myelo-
dysplastic syndrome. Leukemia 1993; 7 (1): 144–6.
32. Parker JE, Mufti GJ, Rasool F, et al. The role o� apoptosis,
proli�eration, and the Bcl-2-related proteins in the myelodysplastic
syndromes and acute myeloid leukemia secondary to MDS. Blood
2000; 96 (12): 3932–8.
33. Rajapaksa R, Ginzton N, Rott LS, Greenberg PL. Altered
oncoprotein expression and apoptosis in myelodysplastic syndrome
marrow cells. Blood 1996; 88: 4275–87.
оНКоЛоГИЯ • Т. 20 • № 2 • 2018
обзор
100
34. Tsoplou P, Kouraklis-Symeonidis A, Thanopoulou E, et al.
Apoptosis in patients with myelodysplastic syndromes: di��erential
involvement o� marrow cells in ‘good’ versus ‘poor’ prognosis pa-
tients and correlation with apoptosis-related genes. Leukemia 1999;
13: 1554–63.
35. Bogdanović AD, Trpinac DP, Janković GM, et al. Incidence
and role o� apoptosis in myelodysplastic syndrome: morphologi-
cal and ultrastructural assessment. Leukemia 1997; 11 (5): 656–9.
36. Raza A, Gezer S, Mundle S, et al. Apoptosis in bone marrow
biopsy samples involving stromal and hematopoietic cells in 50 pa-
tients with myelodysplastic syndromes. Blood 1995; 86: 268–76.
37. Philchenkov AA. Apoptosis-reactivating agents �or target-
ed anticancer therapy. Biomedical �hemistry 2013; 59 (2): 119–
143 (in Russian).
38. Gersuk GM, Beckham C, Loken MR, et al. A role �or tu-
mour necrosis �actor-alpha, Fas and Fas-ligand in marrow �ailure
associated with myelodysplastic syndrome. Br J �aematol 1998;
103 (1): 176–88.
39. Maciejewski J, Selleri C, Anderson S, Young NS. Fas anti-
gen expression on �D34+ human marrow cells is induced by inter-
�eron gamma and tumor necrosis �actor alpha and potentiates cy-
tokine-mediated hematopoietic suppression in vitro. Blood 1995;
85: 3183–90.
40. Meyers CA, Albitar M, Estey E. �ognitive impairment, �a-
tigue, and cytokine levels in patients with acute myelogenous leu-
kemia or myelodysplastic syndrome. �ancer 2005; 104 (4): 788–93.
41. Allampallam K, Shetty V, Hussaini S, et al. Measurement o�
mRNA expression �or a variety o� cytokines and its receptors in bone
marrows o� patients with myelodysplastic syndromes. Anticancer Res
1999; 19 (6B): 5323–8.
42. Gupta P, Niehans GA, LeRoy SC, et al. Fas ligand expres-
sion in the bone marrow in myelodysplastic syndromes correlates
with FAB subtype and anemia, and predicts survival. Leukemia
1999; 13 (1): 44–53.
43. Sawanobori M, Yamaguchi S, Hasegawa M, et al. Expres-
sion o� TNF receptors and related signaling molecules in the bone
marrow �rom patients with myelodysplastic syndromes. Leuk Res
2003; 27 (7): 583–91.
44. Zang DY, Goodwin RG, Loken MR, et al. Expression o� tu-
mor necrosis �actor-related apoptosis-inducing ligand, Apo2L, and
its receptors in myelodysplastic syndrome: e��ects on in vitro hemo-
poiesis. Blood 2001; 98 (10): 3058–65.
45. Schenk RL, Strasser A, Dewson G. B�L-2: Long and wind-
ing path �rom discovery to therapeutic target. Biochem Biophys Res
�ommun 2017; 482 (3): 459–69.
46. Boudard D, Vasselon C, Berthéas MF, et al. Expression and
prognostic signi�icance o� Bcl-2 �amily proteins in myelodysplastic
syndromes. Am J �ematol 2002; 70 (2): 115–25.
47. Jilg S, Reidel V, Müller-Thomas C, et al. Blockade o� B�L-2
proteins e��iciently induces apoptosis in progenitor cells o� high-risk
myelodysplastic syndromes patients. Leukemia 2016; 30 (1): 112–23.
48. Philchenkov A, Miura K. The IAP protein �amily, SMA�
mimetics and cancer treatment. �rit Rev �ncog 2016; 21 (3–4):
185–202.
49. Yamamoto K, Abe S, Nakagawa Y, et al. Expression o� IAP
�amily proteins in myelodysplastic syndromes trans�orming to overt
leukemia. Leuk Res 2004; 28 (11): 1203–11.
50. Safa AR, Pollok KE. Targeting the anti-apoptotic protein
c-FLIP �or cancer therapy. �ancers (Basel) 2011; 3 (2): 1639–71.
51. Benesch M, Platzbecker U, Ward J, et al. Expression o�
FLIP(Long) and FLIP(Short) in bone marrow mononuclear and
�D34+ cells in patients with myelodysplastic syndrome: correlation
with apoptosis. Leukemia 2003; 17 (12): 2460–6.
52. Kopnin BP, Kopnin PB, Khromova NV, et al. Multi�aced
р53: variety o� �orms,�unctions, tumor-suppressive andoncogenic
activities. �linical �ncohaematology 2008; 1 (1): 2–9 (in Russian).
53. Kurotaki H, Tsushima Y, Nagai K, Yagihashi S. Apopto-
sis, bcl-2 expression and p53 accumulation in myelodysplastic syn-
drome, myelodysplastic-syndrome-derived acute myelogenous leu-
kemia and de novo acute myelogenous leukemia. Acta �aematol
2000; 102 (3): 115–23.
54. Saft L, Karimi M, Ghaderi M, et al. p53 protein expres-
sion independently predicts outcome in patients with lower-risk
myelodysplastic syndromes with del(5q). �aematologica 2014; 99
(6): 1041–9.
55. Hollstein M, Hergenhahn M, Yang Q, et al. New approach-
es to understanding p53 gene tumor mutation spectra. Mutat Res
1999; 431 (2): 199–209.
56. Pellagatti A, Boultwood J. The molecular pathogenesis o�
the myelodysplastic syndromes. Eur J �aematol 2015; 95 (1): 3–15.
57. Zhang L, Padron E, Lancet J. The molecular basis and clin-
ical signi�icance o� genetic mutations identi�ied in myelodysplastic
syndromes. Leuk Res 2015; 39 (1): 6–17.
58. Gañán-Gómez I, Wei Y, Starczynowski DT, et al. Deregula-
tion o� innate immune and in�lammatory signaling in myelodysplas-
tic syndromes. Leukemia 2015; 29 (7): 1458–69.
59. Keith T, Araki Y, Ohyagi M, et al. Regulation o� angiogene-
sis in the bone marrow o� myelodysplastic syndromes trans�orming
to overt leukaemia. Br J �aematol 2007; 137 (3): 206–15.
60. Bagby GC, Jr. Interleukin-1 and hematopoiesis. Blood Rev
1989; 3 (3): 152–61.
61. Dinarello CA. Biologic basis �or interleukin-1 in disease.
Blood 1996; 87 (6): 2095–147.
62. Pardanani A, Finke C, Lasho TL, et al. IPSS-independent
prognostic value o� plasma �X�L10, IL-7 and IL-6 levels in myelo-
dysplastic syndromes. Leukemia 2012; 26 (4): 693–9.
63. Liu M, Guo S, Stiles JK. The emerging role o� �X�L10
in cancer (review). �ncol Lett 2011; 2 (4): 583–9.
64. Tsimberidou AM, Estey E, Wen S, et al. The prognostic sig-
ni�icance o� cytokine levels in newly diagnosed acute myeloid leu-
kemia and high-risk myelodysplastic syndromes. �ancer 2008; 113
(7): 1605–13.
65. Kastrinaki MC, Pavlaki K, Batsali AK, et al. Mesenchymal
stem cells in immune-mediated bone marrow �ailure syndromes.
�lin Dev Immunol 2013; 2013: 265608.
66. Zhao Z, Wang Z, Li Q, et al. The di��erent immunoregulato-
ry �unctions o� mesenchymal stem cells in patients with low-risk or
high-risk myelodysplastic syndromes. PLoS �ne 2012; 7 (9): e45675.
67. Jöhrer K, Ploner C, Thangavadivel S, et al. Adipocyte-de-
rived players in hematologic tumors: use�ul novel targets? Expert
�pin Biol Ther 2015; 15 (1): 61–77.
68. Berezhnaya NM, Chekhun VF. Immunology o� malignant
growth. Kiev: Naukova Dumka, 2005. 791 p. (in Russian).
ПОРУШЕННЯ АПОПТОЗУ
ПРИ МІЄЛОДИСПЛАСТИЧНИХ
СИНДРОМАХ
О.О. Фільченков, Т.С. Іванівська
Інститут експериментальної патології,
онкології і радіобіології ім. Р.Є. Кавецького
НАН України, Київ, Україна
Резюме. Мета огляду — проаналізувати сучасні
уявлення про роль і механізми апоптотичної загибе-
лі клітин у хворих при мієлодиспластичних синдро-
мах (МДС). Численні дані свідчать, що апоптоз (Ап)
залучений у диспластичний та неефективний гемо-
поез і неопластичну трансформацію клітин кістко-
вого мозку (КМ) при МДС. У той час як рівень Ап
клітин КМ зростає при розвитку МДС, пригнічен-
ня Ап у хворих на МДС підвищує вірогідність розви-
тку гострого мієлоїдного лейкозу. У статті пред-
ставлено останні дані про роль Ап в патогенезі МДС,
а також інформацію щодо прогностичного і предик-
тивного значення клітинних апоптотичних марке-
обзор
101оНКоЛоГИЯ • Т. 20 • № 2 • 2018 101
рів, рівня низки цитокінів, факторів росту і хемо-
кінів у пацієнтів з МДС. Особливу увагу приділено
таким ефекторам Ап, як «рецептори смерті», біл-
ки родин BCL-2 і IAP, адапторні білки групи c-FLIP,
білок-супресор пухлинного росту p53.
Ключові слова: мієлодиспластичний синдром,
рефрактерна анемія, гострий мієлоїдний
лейкоз, гемопоетичні стовбурові клітини,
апоптоз, цитокіни, фактори росту, хемокіни,
прогностичні чинники.
APOPTOSIS DEREGULATIONS
IN MYELODYSPLASTIC SYNDROMES
A.A. Philchenkov, T.S. Ivanovskaya
R.E. Kavetsky Institute of Experimental Pathology,
Oncology and Radiobiology, NAS of Ukraine,
Kyiv, Ukraine
Summary. The purpose of the review is to analyze mo-
dern ideas about the role and mechanisms of apopto-
tic cell death in patients with myelodysplastic syn-
dromes (MDS). Numerous data suggest that apop-
tosis (Ap) is involved in dysplastic and ineffective
hemopoiesis and neoplastic bone marrow (BM) trans-
formation in MDS. While the level of Ap cells of BM in-
creases with the development of MDS, the suppression
of Ap in MDS patients increases the likelihood of deve-
loping acute myeloid leukemia. This article summariz-
es the latest data on the role of Аp in the pathogenesis of
MDS, as well as information on the prognostic and pre-
dictive role of cellular apoptotic markers, the levels of
a number of cytokines, growth factors and chemokines
in MDS patients. Particular attention is paid to such ef-
fectors of apoptosis as the death receptors, proteins of the
BCL-2 family and the IAP family, the c-FLIP adapter
proteins, tumor protein p53.
Key Words: myelodysplastic syndrome, re�ractory
anemia, acute myeloid leukemia, hemopoietic
stem cells, apoptosis, cytokines, growth �actors,
chemokines, prognostic �actors.
Адрес для переписки:
Фильченков А.А.
03022, Киев, ул. Васильковская, 45
Институт экспериментальной патологии,
онкологии и радиобиологии
им. Р.Е. Кавецкого НАН Украины
E-mail: a.philch@gmail.com
Получено: 14.06.2018
|
| id | nasplib_isofts_kiev_ua-123456789-145545 |
| institution | Digital Library of Periodicals of National Academy of Sciences of Ukraine |
| issn | 1562-1774 |
| language | Russian |
| last_indexed | 2025-12-07T16:48:42Z |
| publishDate | 2018 |
| publisher | Інститут експериментальної патології, онкології і радіобіології ім. Р.Є. Кавецького НАН України |
| record_format | dspace |
| spelling | Фильченков, А.А. Ивановская, Т.С. 2019-01-23T18:13:43Z 2019-01-23T18:13:43Z 2018 Нарушения апоптоза при миелодиспластических синдромах / А.А. Фильченков , Т.С. Ивановская // Онкологія. — 2018. — Т. 20, № 2. — С. 93-101. — Бібліогр.: 68 назв. — рос. 1562-1774 https://nasplib.isofts.kiev.ua/handle/123456789/145545 Цель обзорной статьи — проанализировать современные представления 
 о роли и механизмах апоптотической гибели клеток у больных при миелодиспластических синдромах (МДС). Многочисленные данные свидетельствуют, что апоптоз (Ап) вовлечен в диспластический и неэффективный 
 гемопоэз и неопластическую трансформацию клеток костного мозга (КМ) 
 при МДС. В то время как уровень Ап клеток КМ возрастает при развитии МДС, подавление Ап у больных МДС повышает вероятность развития острого миелоидного лейкоза. В статье представлены последние данные о роли Ап в патогенезе МДС, а также информация о прогностической 
 и предиктивной роли клеточных апоптотических маркеров, уровня ряда 
 цитокинов, факторов роста и хемокинов у пациентов с МДС. Особое внимание уделено таким эффекторам Ап, как «рецепторы смерти», белки семейств BCL-2 и IAP, адапторные белки группы c-FLIP, белок-супрессор 
 опухолевого роста p53. Мета огляду — проаналізувати сучасні 
 уявлення про роль і механізми апоптотичної загибелі клітин у 
 хворих при мієлодиспластичних синдромах (МДС). Численні дані свідчать, що апоптоз (Ап) 
 залучений у диспластичний та неефективний гемопоез і неопластичну трансформацію клітин кісткового мозку (КМ) при МДС. У той час як рівень Ап клітин КМ зростає при розвитку МДС, пригнічення Ап у хворих на МДС підвищує вірогідність розвитку гострого мієлоїдного лейкозу. У статті представлено останні дані про
 роль Ап в патогенезі МДС, а також інформацію щодо прогностичного і предиктивного значення клітинних апоптотичних маркеобзорів, рівня низки цитокінів, факторів росту і хемокінів у пацієнтів з МДС. Особливу увагу приділено таким ефекторам Ап, як «рецептори смерті», білки родин BCL-2 і IAP, адапторні білки групи cFLIP, білок-супресор пухлинного росту p53. The purpose of the review is to analyze modern ideas about the role and mechanisms of apoptotic cell death in patients with myelodysplastic syndromes (MDS). Numerous data suggest that apoptosis (Ap) is involved in dysplastic and ineffective 
 hemopoiesis and neoplastic bone marrow (BM) transformation in MDS. While the level of Ap cells of BM increases with the development of MDS, the suppression 
 of Ap in MDS patients increases the likelihood of developing acute myeloid leukemia. This article summarizes the latest data on the role of Аp in the pathogenesis of 
 MDS, as well as information on the prognostic and predictive role of cellular apoptotic markers, the levels of a number of cytokines, growth factors and chemokines 
 in MDS patients. Particular attention is paid to such effectors of apoptosis as the death receptors, proteins of the BCL-2 family and the IAP family, the c-FLIP adapter 
 proteins, tumor protein p53. ru Інститут експериментальної патології, онкології і радіобіології ім. Р.Є. Кавецького НАН України Онкологія Обзор Нарушения апоптоза при миелодиспластических синдромах Порушення апоптозу при мієлодиспластичних синдромах Аpoptosis deregulations in myelodysplastic syndromes Article published earlier |
| spellingShingle | Нарушения апоптоза при миелодиспластических синдромах Фильченков, А.А. Ивановская, Т.С. Обзор |
| title | Нарушения апоптоза при миелодиспластических синдромах |
| title_alt | Порушення апоптозу при мієлодиспластичних синдромах Аpoptosis deregulations in myelodysplastic syndromes |
| title_full | Нарушения апоптоза при миелодиспластических синдромах |
| title_fullStr | Нарушения апоптоза при миелодиспластических синдромах |
| title_full_unstemmed | Нарушения апоптоза при миелодиспластических синдромах |
| title_short | Нарушения апоптоза при миелодиспластических синдромах |
| title_sort | нарушения апоптоза при миелодиспластических синдромах |
| topic | Обзор |
| topic_facet | Обзор |
| url | https://nasplib.isofts.kiev.ua/handle/123456789/145545 |
| work_keys_str_mv | AT filʹčenkovaa narušeniâapoptozaprimielodisplastičeskihsindromah AT ivanovskaâts narušeniâapoptozaprimielodisplastičeskihsindromah AT filʹčenkovaa porušennâapoptozuprimíêlodisplastičnihsindromah AT ivanovskaâts porušennâapoptozuprimíêlodisplastičnihsindromah AT filʹčenkovaa apoptosisderegulationsinmyelodysplasticsyndromes AT ivanovskaâts apoptosisderegulationsinmyelodysplasticsyndromes |