Современный алгоритм лечения больных раком предстательной железы с метастазами в кости
Цель:
 обоснование выбора терапевтической тактики у пациентов с костными метастазами рака предстательной железы (РПЖ) на основе уточнения отдельных аспектов влияния антирезорбтивных лекарственных препаратов на костный метаболизм. 
 Объект и методы:
 50 
 пациентов с...
Збережено в:
| Опубліковано в: : | Онкологія |
|---|---|
| Дата: | 2017 |
| Автори: | , , , , , , , , , , , , , , , , |
| Формат: | Стаття |
| Мова: | Російська |
| Опубліковано: |
Інститут експериментальної патології, онкології і радіобіології ім. Р.Є. Кавецького НАН України
2017
|
| Теми: | |
| Онлайн доступ: | https://nasplib.isofts.kiev.ua/handle/123456789/145671 |
| Теги: |
Додати тег
Немає тегів, Будьте першим, хто поставить тег для цього запису!
|
| Назва журналу: | Digital Library of Periodicals of National Academy of Sciences of Ukraine |
| Цитувати: | Современный алгоритм лечения больных раком предстательной железы с метастазами в кости / О.В. Пономарева, Н.К. Терновой, Е.В. Туз, Н.Н. Колотилов, В.М. Пивнюк, В.Н. Григоренко, В.С. Сакало, П.Г. Яковлев, А.В. Сакало, С.И. Бойчук, Т.А. Гобатюк, Н.П. Огородниковa, Т.В. Дехтярь, Т.В. Грушинская, И.В. Вовченко, В.Е. Чешук, А.Н. Клюсов // Онкологія. — 2017. — Т. 19, № 3. — С. 206-211. — Бібліогр.: 29 назв. — рос. |
Репозитарії
Digital Library of Periodicals of National Academy of Sciences of Ukraine| _version_ | 1860033556570439680 |
|---|---|
| author | Пономарева, О.В. Терновой, Н.К. Туз, Е.В. Колотилов, Н.Н. Пивнюк, В.М. Григоренко, В.Н. Сакало, В.С. Яковлев, П.Г. Сакало, А.В. Бойчук, С.И. Гобатюк, Т.А. Огородниковa, Н.П. Дехтярь, Т.В. Грушинская, Т.В. Вовченко, И.В. Чешук, В.Е. Клюсов, А.Н. |
| author_facet | Пономарева, О.В. Терновой, Н.К. Туз, Е.В. Колотилов, Н.Н. Пивнюк, В.М. Григоренко, В.Н. Сакало, В.С. Яковлев, П.Г. Сакало, А.В. Бойчук, С.И. Гобатюк, Т.А. Огородниковa, Н.П. Дехтярь, Т.В. Грушинская, Т.В. Вовченко, И.В. Чешук, В.Е. Клюсов, А.Н. |
| citation_txt | Современный алгоритм лечения больных раком предстательной железы с метастазами в кости / О.В. Пономарева, Н.К. Терновой, Е.В. Туз, Н.Н. Колотилов, В.М. Пивнюк, В.Н. Григоренко, В.С. Сакало, П.Г. Яковлев, А.В. Сакало, С.И. Бойчук, Т.А. Гобатюк, Н.П. Огородниковa, Т.В. Дехтярь, Т.В. Грушинская, И.В. Вовченко, В.Е. Чешук, А.Н. Клюсов // Онкологія. — 2017. — Т. 19, № 3. — С. 206-211. — Бібліогр.: 29 назв. — рос. |
| collection | DSpace DC |
| container_title | Онкологія |
| description | Цель:
обоснование выбора терапевтической тактики у пациентов с костными метастазами рака предстательной железы (РПЖ) на основе уточнения отдельных аспектов влияния антирезорбтивных лекарственных препаратов на костный метаболизм. 
Объект и методы:
50 
пациентов с РПЖ, 
у которых на 
разных этапах течения заболевания выявлено метастатическое поражение костей: 25 
больных (1-я группа) получали антирезорбтивную терапию моноклональным антителом, 25 — лечение бисфосфонатом 
(2-я группа). Обследование пациентов включало клинические, лабораторные, инструментальные методы согласно современным стандартам. 
Результаты: общий ответ на антирезорбтивную терапию к 12 мес наблюдения составил 88% в 1-й группе (из них 76% 
— положительная динамика) и 80% — во 2-й группе (положительная динамика у 44%). Отмечено 
снижение интенсивности болевого синдрома, сохранено и улучшено качество жизни пациентов, уменьшилась частота инвалидизирующих костных 
событий. Проведенное лечение имеет благоприятный профиль безопасности. При эффективности терапии наблюдали снижение содержания в сыворотке крови N-терминального пропептида проколлагена I типа (P1NP) 
и тартратрезистентной кислой фосфатазы (Bone TRAP-5b) к 6–12-му 
месяцу терапии. При прогрессировании заболевания в разные сроки уровни обоих маркеров значительно повышались. 
Вывод:
включение препаратов антирезорбтивной терапии в алгоритм лечения больных с костными метастазами РПЖ соответствует требованиям эффективности и безопасности; для мониторинга такого лечения в 
качестве маркеров могут 
быть использованы уровни в сыворотке крови фермента TRAP-5b и маркера формирования костного матрикса P1NP.
Objective: to substantiate the choice of therapeutic tactics in patients with bone metastases of prostate cancer (PC) on the basis of clarifying certain aspects of the effect of antiresorptive drugs on bone metabolism. 
Object and methods: 50 patients with PC who 
had metastatic bone lesions at different stages of the 
disease: 25 patients (group 1) received anti-resorptive monoclonal 
antibody therapy, 25 — treatment with bisphosphonate (group 2). The examination of patients 
included clinical, laboratory, instrumental methods in accordance with modern standards. Results: the total response to antiresorptive therapy at 12 
months of follow-up was 88% in group 1 (of which 76% — positive 
dynamics) and 80% in group 2 (positive for 44%) and 
the quality of life of patients was improved, the incidence of disabling bone events decreased, and the treatment had a favorable safety profile. The treatment has 
a favorable safety profile. When the treatment was effective, the serum content of the N-terminal propeptide procollagen type I (P1NP) and tartrate resistant 
acid phosphatase (Bone TRAP-5b) decreased: by the 
6–12th disease in different periods both markers levels are significantly increased. Conclusion: the inclusion of antiresorptive therapy in the treatment algorithm for patients with bone metastases PCa meets the requirements of efficiency and safety; to monitor such treatment, serum levels of TRAP-5b enzyme and P1NP bone matrix forming marker can be used as markers.
|
| first_indexed | 2025-12-07T16:52:54Z |
| format | Article |
| fulltext |
ОНКОЛОГИЯ • Т. 19 • № 3 • 2017
ОРИГИНАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ
206
Рак предстательной железы (РПЖ) является до-
статочно часто встречающейся злокачественной
опухолью и занимает второе место среди причин
смерти мужчин от рака [1]. Максимальная андро-
генная блокада (МАБ) — метод выбора для лече-
ния больных местно-распространенным и метаста-
тическим РПЖ. Данные литературы свидетельству-
ют, что МАБ достоверно замедляет рост опухоли
и увеличивает показатели выживаемости [1]. В то
же время появляется все больше данных о негатив-
ном влиянии МАБ на метаболизм костной ткани
(КТк) [2–5]. У больных РПЖ, на фоне МАБ, на-
блюдается ускоренное уменьшение костной массы,
остеопороз и, как следствие, повышение частоты па-
тологических переломов [6–10]. Важной проблемой
остается ранняя диагностика метастазов (М) в ко-
сти скелета у больных РПЖ как на этапе стадирова-
ния заболевания, так и в ходе мониторинга пациен-
тов, перенесших МАБ и/или радикальные методы
лечения (радикальную простатэктомию или луче-
вую терапию) [9]. Остеосцинтиграфия, являющая-
ся в настоящее время золотым стандартом диагно-
стики костных М, имеет достаточно низкую разре-
шающую способность и позволяет выявлять очаги
размером более 1 см [11]. Несмотря на то что мето-
ды ультразвукового и рентгенологического обсле-
СОВРЕМЕННЫЙ АЛГОРИТМ
ЛЕЧЕНИЯ БОЛЬНЫХ РАКОМ
ПРЕДСТАТЕЛЬНОЙ ЖЕЛЕЗЫ
С МЕТАСТАЗАМИ В КОСТИ
Цель: обоснование выбора терапевтической тактики у пациентов с кост-
ными метастазами рака предстательной железы (РПЖ) на основе уточ-
нения отдельных аспектов влияния антирезорбтивных лекарственных пре-
паратов на костный метаболизм. Объект и методы: 50 пациентов с РПЖ,
у которых на разных этапах течения заболевания выявлено метастатиче-
ское поражение костей: 25 больных (1-я группа) получали антирезорбтив-
ную терапию моноклональным антителом, 25 — лечение бисфосфонатом
(2-я группа). Обследование пациентов включало клинические, лаборатор-
ные, инструментальные методы согласно современным стандартам. Ре-
зультаты: общий ответ на антирезорбтивную терапию к 12 мес наблю-
дения составил 88% в 1-й группе (из них 76% — положительная динами-
ка) и 80% — во 2-й группе (положительная динамика у 44%). Отмечено
снижение интенсивности болевого синдрома, сохранено и улучшено каче-
ство жизни пациентов, уменьшилась частота инвалидизирующих костных
событий. Проведенное лечение имеет благоприятный профиль безопасно-
сти. При эффективности терапии наблюдали снижение содержания в сы-
воротке крови N-терминального пропептида проколлагена I типа (P1NP)
и тартратрезистентной кислой фосфатазы (Bone TRAP-5b) к 6–12-му
месяцу терапии. При прогрессировании заболевания в разные сроки уров-
ни обоих маркеров значительно повышались. Вывод: включение препара-
тов антирезорбтивной терапии в алгоритм лечения больных с костными
метастазами РПЖ соответствует требованиям эффективности и без-
опасности; для мониторинга такого лечения в качестве маркеров могут
быть использованы уровни в сыворотке крови фермента TRAP-5b и мар-
кера формирования костного матрикса P1NP.
О.В. Пономарева1
Н.К. Терновой1
Е.В. Туз1
Н.Н. Колотилов2
В.М. Пивнюк1
В.Н. Григоренко3
В.С. Сакало3
П.Г. Яковлев4
А.В. Сакало3
С.И. Бойчук5
Т.А. Гобатюк6
Н.П. Огородниковa6
Т.В. Дехтярь7
Т.В. Грушинская6
И.В. Вовченко6
В.Е. Чешук4
А.Н. Клюсов6
1Институт экспериментальной
патологии, онкологии
и радиобиологии
им. Р.Е. Кавецкого НАН Украины
2ГУ «Институт ядерной
медицины и лучевой диагностики
НАМН Украины»
3ГУ «Институт урологии
НАМН Украины»
4Национальный медицинский
университет им. А.А. Богомольца
5Национальный институт рака
МЗ Украины
6Киевский городской клинический
онкологический центр
МЗ Украины
7Клиника «Борис», Киев, Украина
Ключевые слова: рак
предстательной железы,
костные метастазы,
лекарственная терапия,
антирезорбтивное МкАТ,
бисфосфонат, эффективность,
качество жизни пациентов.
ОРИГИНАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ
207ОНКОЛОГИЯ • Т. 19 • № 3 • 2017 207
дования дают возможность точно определить ха-
рактер локализации и распространения опухоли
по отношению к предстательной железе, проблема
раннего выявления М в КТк представляет опреде-
ленные трудности.
Биохимическим показателем в диагностике М
в КТк у больных РПЖ является уровень концен-
трации щелочной фосфатазы в сыворотке крови
(СК), однако данный маркер имеет низкие специ-
фичность и чувствительность [12]. Недостаточно
специ фичным является определение остазы — кост-
ной фракции щелочной фосфатазы [13]. Уровень
остеокальцина у данной категории больных может
значительно колебаться как под влиянием внешних
факторов, так и вследствие возрастных изменений.
Концентрация остеокальцина повышается к тому
времени, когда по данным остеосцинтиграфии уже
визуализируются М в КТк.
В последние десятилетия в литературе появились
данные о диагностической ценности новых марке-
ров метаболизма КТк. С позиции диагностики ее
дегенеративных и метастатических изменений ин-
формативными являются белки костного матрик-
са и продукты деградации коллагена [14, 15], в том
числе перекрестно связанный телопептид коллагена
I типа (β-Cross Laps), N-терминальный пропептид
проколлагена I типа (P1NP) и остеокальцин. Учи-
тывая то, что длительная МАБ меняет гормональ-
ный фон, являющийся основой нормальной регу-
ляции КТк, и приводит к ее активной резорбции,
перспективным является мониторинг данных мар-
керов в СК больных РПЖ на фоне МАБ [6, 15, 16].
Тартратрезистентная кислая фосфатаза
(TRAP) — фермент, секретируемый остеокластами
для разрушения костного матрикса. Учитывая вли-
яние, оказываемое опухолевыми клетками на здо-
ровую КТк, перспективным является определение
данного маркера как при первичном обследовании
больных РПЖ, так и в ходе мониторинга пациен-
тов, перенесших различные виды лечения [16, 17].
Следует отметить, что TRAP попадает в кровь и вы-
водится из организма в неизмененном виде. Диа-
гностическая чувствительность TRAP при метаста-
зирующем в кости РПЖ значительно превосходит
простатический специфический антиген (ПСА) [14]
и маркер остеосинтеза остазу [18].
Катепсин-К является ферментом остеокла-
стов [19]. В результате его действия из зоны резорб-
ции кости в кровоток попадают большие фрагменты
коллагена І типа, в том числе и β-Cross Laps. Этот
белок синтезируется остеокластами, разрушающи-
ми КТк. Данные литературы свидетельствуют о воз-
можности использования катепсина-К в диагности-
ке костных М и оценке эффективности их лечения
у больных РПЖ [19].
Несмотря на доказанное влияние костных М
РПЖ на уровень TRAP и катепсина-К в СК, име-
ются данные о воздействии остеопороза на измене-
ние уровней этих маркеров, что, с одной стороны,
диктует необходимость их динамического наблю-
дения, а с другой, снижает информативность скри-
нинга костных М РПЖ [18, 19].
В качестве основных регуляторов функции
остео кластов изучены десятки разнообразных ци-
токиновых систем [20, 21]. Однако только недав-
но были открыты основные медиаторы (члены се-
мейства фактора некроза опухоли), регулирующие
жизнедеятельность КТк. Новая цитокиновая си-
стема состоит из рецептора активатора нуклеарно-
го фактора (RANK), лиганда рецептора активато-
ра нуклеарного фактора (RANKL) и ложного ре-
цептора остеопротегерина (ОПТ). Лиганд RANKL
связывается с рецептором RANK и запускает меха-
низм дифференцировки и активации остеокласта,
приводя к повышенной резорбции кости. Ложный
рецептор ОПТ захватывает RANKL, не давая свя-
заться с RANK, и блокирует его действие на остео-
класт. Исследования in vitro и in vivo показали веду-
щую роль этих медиаторов на всем протяжении жиз-
недеятельности остеокласта и их информативность
в качестве маркеров заболевания скелета [21, 22].
Механизм возникновения остеобластических
М изучен недостаточно. Повышенная активность
формирования костного матрикса определяется
активацией остеобластов. Принято считать, что
основная роль в развитии остеобластических М
принадлежит эндотелину-1 (ЭТ-1), так как его по-
вышенная активность отмечена и у больных с та-
кими М, и на экспериментальных моделях [23].
ЭТ-1 — вазоактивный пептид, стимулятор осте-
областов и формирования КТк. Секретируется
клетками опухоли и способен стимулировать раз-
витие остеобластических М. Ингибирование ре-
цептора ЭТ-1 блокирует активацию остеобластов
и резорбцию КТк [24]. Также возможна актива-
ция остеобластных факторов роста: инсулинопо-
добных факторов роста 1 и 2; трансформирующе-
го фактора роста β, ПСА [25]. Как и при остеоли-
тических М, важную роль в развитии бластических
форм играет паратиреоидный гормон-родствен-
ный белок (PTHrP). На примере РПЖ было дока-
зано, что взаимодействие ПСА и PTHrP приводит
последний к способности активировать рецептор
эндотелина и стимулировать остеогенез [23, 26].
При смешанных М наблюдается активация
остео бластов и остеокластов. Повышенная актив-
ность формирования костного матрикса опреде-
ляется активацией остеобластов, но в таких оча-
гах также отмечается усиление процессов резорб-
ции КТк [27].
Процессы лизиса и пролиферации сочетаются
в большинстве костных М. При эксперименталь-
ных исследованиях ксенотрансплантированного
рака молочной железы на начальных этапах раз-
вития остеобластических М отмечались процессы
остеолиза с повышением уровня маркеров лизиса
КТк, что связано с повышением активности остео-
кластов [28]. Повышение уровня факторов лизиса
ОНКОЛОГИЯ • Т. 19 • № 3 • 2017
ОРИГИНАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ
208
КТк в СК наблюдается при обоих типах метастази-
рования в скелет.
Терапевтические опции, предлагаемые для ле-
чения множественных М в костях, ранее сводились
к применению препаратов кальция и анаболиче-
ских стероидов, позднее — аналогов пирофосфа-
та — бисфосфонатов. В последние годы на осно-
вании информации о сигнальных путях, опосре-
дующих процессы костного обмена, разработан
и успешно применяется препарат, представляющий
собою структурный и биологический аналог ОПТ —
полностью человеческое моноклональное антите-
ло (МкАТ) к лиганду RANKL, не стимулирующее
продукцию нейтрализующих антител [29]. Инте-
рес вызывает сравнение эффективности и безопас-
ности указанных выше препаратов, а также оценка
в процессе лечения динамики в СК значимых в ме-
таболизме КТк маркерных соединений.
Целью нашего исследования явилось обоснова-
ние выбора терапевтической тактики у пациентов
с костными М РПЖ на основе уточнения отдель-
ных аспектов влияния на костный метаболизм бис-
фосфоната и антирезорбтивного МкАТ.
ОБЪЕКТ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ
Исследование проведено на материале наблюде-
ния за 50 пациентами с РПЖ, у которых на разных
этапах течения заболевания выявлено метастати-
ческое поражение костей. 25 больных (1-я группа)
после включения в исследование получали антире-
зорбтивное МкАТ, 25 пациентов (2-я группа) — бис-
фосфонат золедроновой кислоты.
Характеристика обследования пациентов и прове-
денного лечения. На момент включения в исследо-
вание по 15 пациентов каждой из групп получали
гормонотерапию; по 10 больных из 1-й и 2-й групп
нуждались в цитотоксической химиотерапии. Все
они получали доцетаксел 75–100 мг/м2 1 раз в 3 нед
на фоне ежедневного приема препаратов каль-
ция и витамина D3. Больные 1-й группы получи-
ли от 4 до 18 подкожных введений МкАТ (деносу-
маба), больные 2-й группы — от 6 до 18 внутривен-
ных введений бисфосфоната.
Перед началом терапии все пациенты были об-
следованы (компьютерная томография органов
грудной, брюшной полости, малого таза с внутри-
венным контрастированием; остеосцинтиграфия;
оценка интенсивности болевого синдрома с исполь-
зованием визуальной аналоговой шкалы; оценка
статуса по шкале ECOG; определение в СК уров-
ней кальция, креатинина, щелочной фосфатазы,
лактатдегидрогеназы, маркеров ПСА).
Оценку ответа на лечение (контрольное рентге-
нологическое и сцинтиграфическое обследование)
проводили через 3; 6 и 12 мес и (у части больных) че-
рез 18 мес; ежемесячно выполняли мониторинг ин-
тенсивности болевого синдрома, статуса по шкале
ECOG, уровней в СК кальция, креатинина, щелоч-
ной фосфатазы, лактатдегидрогеназы, ПСА.
Исследовали динамику маркеров костного об-
мена — уровень N-терминального пропептида про-
коллагена I типа/P1NP и TRAP (Bone TRAP-5b).
Характеристики пациентов, включенных в ис-
следование, представлены в табл. 1. Особенности
очагов поражения костей у больных РПЖ отображе-
ны в табл. 2. Как видно из таблиц, обе группы были
сходны по основным параметрам.
Таблица 1
Характеристика групп пациентов, включенных в исследование
Характеристика 1-я группа
(n = 25), %
2-я группа
(n = 25), %
Средний возраст, лет 65 ± 7 66 ± 6
Статус по шкале ECOG, баллов
0–1 80 84
2 20 16
Лечение при развитии М в костях
(до включения в исследование)
Химиотерапия 40 40
Гормонотерапия 60 60
Не получали лечения 0 0
1-я линия 20 24
2-я и более линий 80 76
Лучевая терапия 56 60
Другие бисфосфонаты 80 32
Локализация метастатического поражения
Только кости 56 64
Кости и лимфатические узлы 16 16
Кости и висцеральные органы 28 20
Таблица 2
Характеристика костных М у пациентов с РПЖ,
включенных в исследование
Характеристика 1-я группа
(n = 25), %
2-я группа
(n = 25), %
Время выявления М в костях
Во время первичной диагностики 12 16
12–24 мес 60 56
24 мес и больше 28 28
Время от выявления М в костях до включения в исследование
0–12 мес 12 12
12–24 мес 52 48
24 мес и больше 36 40
Локализация костных М
Позвоночник 36 32
Позвоночник и другие зоны 48 52
Другие зоны 16 16
Локализация патологических переломов и осложнений,
связанных с ними
Позвонки 20 16
Позвонки и другие кости 8 12
Другие кости 8 4
Компрессия спинного мозга 4 0
Потребность в хирургическом
лечении
12 4
Потребность в лучевой терапии 16 12
РЕЗУЛЬТАТЫ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ
По результатам мониторинга ответа на лече-
ние и его переносимости оценены эффективность
и безопасность проведенной терапии, а также ин-
формативность исследованных лабораторных по-
казателей.
Результаты рентгенологической оценки эф-
фективности проведенного лечения представ-
лены в табл. 3. Костные метастатические оча-
ги при РПЖ носят в подавляющем большинстве
ОРИГИНАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ
209ОНКОЛОГИЯ • Т. 19 • № 3 • 2017 209
случаев склеротический характер, что делает за-
труднительным корректную рентгенологическую
оценку положительной динамики. Потому авто-
рами признано целесообразным выделить рент-
генологическую стабилизацию процесса, которая
в ходе оценки эффективности лечения дополня-
лась радионуклидным обследованием, и только
совокупный анализ каждой клинической ситу-
ации с использованием этих двух методов давал
возможность сделать вывод об истинной динами-
ке процесса в КТк. Появление новых очагов од-
нозначно указывало на прогрессирование заболе-
вания. В 1-й группе очаги поражения появлялись
позже и реже, чем во 2-й, хотя из-за малочислен-
ности групп разница между ними статистически
не достоверна.
Таблица 3
Оценка эффективности проведенного лечения
по данным компьютерной томографии
Характерис-
тика
1-я группа
(n = 25), %
2-я группа
(n = 25), %
3 мес 6 мес 12 мес 3 мес 6 мес 12 мес
Стабилизация
процесса 100 100 88 100 92 80
Появление новых
костных очагов 0 0 12 0 8 20
Результаты радионуклидного исследования
костной системы с технецием-99m представлены
в табл. 4. Приведенные данные (см. табл. 3 и 4) сви-
детельствуют о более раннем ответе на лечение у па-
циентов 1-й группы. В целом, общий ответ на тера-
пию в 1-й группе к 12-месячному сроку наблюдения
составил 88% (из них 76% — положительная дина-
мика), во 2-й группе — 80% (из них положительная
динамика у 44%).
Таблица 4
Результаты радионуклидного исследования КТк
с технецием-99m
Характеристика
1-я группа
(n = 20), %
2-я группа
(n = 20), %
3 мес 6 мес 12 мес 3 мес 6 мес 12 мес
Уменьшение накоп-
ления технеция-99m 20 60 76 12 36 44
Стабилизация про-
цесса 80 40 12 88 56 36
Появление новых
костных очагов 0 0 12 0 8 20
Важный показатель эффективности проводимой
терапии — частота костных осложнений — приве-
ден в табл. 5. Прослеживается убедительная тенден-
ция к уменьшению числа костных осложнений в 1-й
группе, что означает меньшую потребность в допол-
нительном лечении.
Уровень кальция в крови больных 1-й груп-
пы имел недостоверную тенденцию к снижению
на протяжении всего периода наблюдения, несмо-
тря на прием препаратов кальция и витамина D3.
У пациентов 2-й группы этот показатель не пре-
терпевал значительных колебаний на протяже-
нии всего периода наблюдения. Ни в одной груп-
пе не было пациентов с клинически значимой ги-
перкальциемией.
Интересна динамика уровня TRAP (Bone
TRAP-5b) на фоне проводимой терапии. Референт-
ные значения данного показателя у мужчин — 1,5–
4,7 ЕД/л. До начала лечения отмечалось повыше-
ние уровня TRAP в 1-й группе до 15,4 ± 4,6 ЕД/л,
во 2-й — до 14,7 ± 5,5 ЕД/л. В процессе тера-
пии у пациентов 1-й группы показатель снижал-
ся до 8,2 ± 2,3 ЕД/л к 3 мес, а к 6 мес — до нормы.
Во 2-й группе динамика нормализации уровня Bone
TRAP-5b была несколько медленнее — к 3 мес ле-
чения — 10,6 ± 4,0 ЕД/л, к 6 мес — 8,7 ± 2,9 ЕД/л,
к 12 мес — 5,1 ± 2,3 ЕД/л. В обеих группах у паци-
ентов, которые в разные сроки наблюдения проде-
монстрировали прогрессирование заболевания, уро-
вень Bone TRAP-5b повышался.
Таблица 5
Костные осложнения на фоне проводимого лечения
Характеристика 1-я группа
(n = 20), %
2-я группа
(n = 20), %
Патологические переломы 0 12
Компрессия спинного мозга 0 4
Потребность в лучевой терапии 8 16
Потребность в хирургическом ле-
чении 0 4
Потребность в дополнительном
обезболивании 4 16
Уровень N-терминального пропептида про-
коллагена I типа/P1NPВ (референтные значе-
ния у мужчин старше 30 лет — 10,2–86,0 нг/мл)
у пациентов обеих групп до начала лечения был
значительно повышен — до 478,9 ± 125,3 нг/мл
(1-я группа) и до 397,5 ± 87,8 нг/мл (2-я груп-
па). К концу 3-месячного срока наблюдения уро-
вень понизился в 1-й группе до 135,0 ± 66,9 нг/мл
и до 195,8 ± 52,9 нг/мл — во 2-й. После терапии
на протяжении 6 мес в 1-й группе маркер практи-
чески нормализовался (92,5 ± 25,1 нг/мл), во 2-й —
несколько превышал норму (115,5 ± 34,9 нг/мл).
К 12 мес наблюдения в обеих группах уровень мар-
кера определялся в пределах нормы. Значительное
повышение уровня N-терминального пропептида
проколлагена I типа/P1NPВ отмечен у больных обе-
их групп, у которых появились новые костные оча-
ги метастазирования.
Исследование уровней щелочной фосфатазы
и лактатдегидрогеназы не продемонстрировало ни-
каких примечательных закономерностей в процес-
се лечения. Динамика уровня ПСА была достаточно
хаотична и отличалась только в подгруппе пациен-
тов, которые получали химиотерапевтическое лече-
ние. В процессе наблюдения за пациентами как 1-й,
так и 2-й групп не выявлено закономерности, свя-
занной с проведением антирезорбтивной терапии.
Проведен также сравнительный анализ дина-
мики снижения интенсивности болевого синдро-
ма (табл. 6). На начальных этапах терапии у паци-
ентов 1-й группы интенсивность болевого синдрома
снижается активнее, чем во 2-й группе, однако, чем
продолжительнее период наблюдения, тем меньше
эти различия.
ОНКОЛОГИЯ • Т. 19 • № 3 • 2017
ОРИГИНАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ
210
Таблица 6
Оценка интенсивности болевого синдрома с использованием
визуальной аналоговой шкалы
Сроки
наблюдения,
мес
Интенсивность в баллах (средняя)
1-я группа
(n = 25)
2-я группа
(n = 25)
1 7,2 7,0
2 5,1 5,9
3 4,1 5,2
4 3,8 4,7
5 3,4 4,3
6 2,9 3,9
7 2,7 3,2
8 2,3 2,6
9 2,2 2,4
10 2,1 2,3
11 1,9 2,1
12 1,8 1,9
Статус по шкале ECOG (табл. 7) является ин-
тегральным показателем физической активно-
сти и качества жизни пациентов. Оценка значе-
ний показателей шкалы ECOG свидетельствует,
что динамика улучшения общего соматического
статуса на фоне лечения близка к динамике сни-
жения интенсивности болевого синдрома. В на-
чальные сроки она более активна у пациентов 1-й
группы, в ходе наблюдения значения показателей
в группах выравниваются. Так, в начале терапии
в обеих группах статус по шкале ECOG несколь-
ко превышает 3 балла (часть больных нуждают-
ся в постоянном уходе и не покидают кровать из-
за боли), к 3-месячному сроку наблюдения в 1-й
группе этот показатель у большей части пациентов
не превышает 2 балла, во 2-й — 2,5 балла. Физи-
ческая активность пациентов значительно повы-
шается в обеих группах. После 6 мес наблюдения
тенденция сохраняется, к 1 году лечения статус
пациентов близок к 1,0 балла по шкале ECOG —
физическая активность у части больных обеих
групп восстановлена.
Таблица 7
Изменение статуса по шкале ECOG на фоне лечения
Сроки
наблюдения, мес
Статус в баллах (средний)
1-я группа
(n = 25)
2-я группа
(n = 25)
1 3,16 3,08
2 2,40 2,92
3 1,86 2,40
4 1,75 1,90
5 1,58 1,72
6 1,40 1,52
7 1,36 1,50
8 1,28 1,36
9 1,12 1,20
10 1,02 1,12
11 1,00 1,04
12 0,96 1,00
Одним из важных показателей является перено-
симость препаратов, используемых в составе тера-
певтических программ. Нередко у пациентов с РПЖ
исходно снижается функция почек, что сказывает-
ся на уровне креатинина, особенно у больных, ко-
торые получают химиотерапию. Влияние на уро-
вень креатинина — один из основных параметров
безопасности. У больных обеих групп уровень кре-
атинина был исходно повышен в пределах I степе-
ни NCI CTCAE v. 4. В процессе лечения у пациен-
тов 1-й группы уровень креатинина имел тенденцию
к понижению, 2-й группы — к повышению, оста-
ваясь в пределах I степени NCI CTCAE v. 4. Следу-
ет отметить, что в ходе терапии в обеих группах от-
мечались пирогенные реакции, обострение боле-
вого синдрома, появление суставной и мышечной
боли. В 1-й группе интенсивность и частота пере-
численных побочных эффектов существенно ниже
(табл. 8); проводимое лечение значительно реже ска-
зывалось на качестве жизни.
Таблица 8
Побочные эффекты проводимого лечения
Характеристика 1-я группа
(n = 20), %
2-я группа
(n = 20), %
Усиление болевого синдрома,
артралгии 12 88
Повышение температуры тела 4 60
Миалгия 8 60
ВЫВОДЫ
1. Применение антирезорбтивного МкАТ
или бисфосфоната в лечении костных М у больных
РПЖ позволяет улучшить результаты противоопу-
холевой химио- и гормонотерапии, снизить интен-
сивность болевого синдрома, сохранить и улучшить
качество жизни пациентов, а также уменьшить ча-
стоту инвалидизирующих костных событий.
2. Информативными для оценки активности па-
тологических процессов, связанных с метастазиро-
ванием РПЖ в кости, являются уровни в СК маркера
формирования костного матрикса N-терминального
пропептида проколлагена I типа (P1NP) и TRAP
(Bone TRAP-5b).
Работа выполнена в рамках ведомственного зака-
за ОБФМБ НАН Украины 2.2.5.387 «Індивідуалізація
лікування хворих на первинні та метастатичні пух-
лини кісток» (0113U008331, 2014–2016).
СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННОЙ
ЛИТЕРАТУРЫ
1. Hofbauer LC, Neubauer A, Heufelder AE. Receptor activa-
tor of nuclear factor-kB ligand and osteoprotegerin: potential im-
plications for the pathogenesis and treatment of malignant bone
diseases. Cancer 2001; 92: 460–70.
2. Bucay N, Sarosi I, Dunstan CR, et al. Osteoprotegerin-de-
ficient mice develop early onset osteoporosis and arterial calcifi-
cation. Genes Dev 1998; 12: 1260–8.
3. Connolly JA, Shinohara K, Presti JCJ. Local recurrence af-
ter radical prostatectomy: Characteristics in size, location, and re-
lationship to prostate-specific antigen and surgical margins. Uro-
logy 1996; 47: 225–31.
4. Roodman GD. Advances in bone biology: the osteoclast. En-
docr Rev 1996; 17: 308–32.
5. Yaturu S, DePrisco C, DjoDjo S. Effect of biphosphonates
in osteoporosis secondary to LHRH analogs for prostate cancer
abstract. J Bone Miner Res 2002; 17: 474.
6. Демидко ЮЛ, Абутаева БД, Винаров АЗ, Безруков ЕА.
Костный обмен при местно-распространенном и диссеми-
нированном раке предстательной железы. Онкоурология
2008; 2: 40.
ОРИГИНАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ
211ОНКОЛОГИЯ • Т. 19 • № 3 • 2017 211
7. Huggins C, Hodges СV. Studies on prostatic cancer. I. The
effect of castration, of estrogen and of androgen injection on se-
rum phosphatases in metastatic carcinoma of the prostate. Can-
cer Res 1941; 1: 293–7.
8. Quinn JMW, Elliott J, Gillespie MT, Martin TJ. A com-
bination of osteoclast differentiation factor and macrophage-
co lony stimulating factor is sufficient for both human and
mouse osteoclast formation in vitro. Endocrinology 1998;
139: 4424–7.
9. Schaffer DL, Pendergrass HP. Comparison of enzyme,
clinical, radiographic, and radionuclide method of detect-
ing bone metastases from carcinoma of the prostate. Radiolo-
gy 1976; 121: 431.
10. Suda Т, Nakamura I, Jimi E, Takahashi N. Regulation of
osteoclast function. J Bone Miner Res 1997; 12: 869–79.
11. Manolagas SC, Jilka RL. Bone marrow, cytokines, and
bone remodeling: emerging insights into the pathophysiology of
osteoporosis. N Engl J Med 1995; 332: 305–11.
12. Charhon SA, Chapuy MC, Delvin EE, et al. Histomor-
phometric analysis of sclerotic bone metastases from prostat-
ic carcinoma special reference to osteomalacia. Cancer 1983;
51: 918–24.
13. Bikle DD. Biochemical markers in the assessment of bone
disease. Am J Med 1997; 103: 427–36.
14. Карякин ОБ, Матвеев БП, Матвеев ВБ и др. Зомета
в терапии рака предстательной железы с метастатическим
поражением костей на фоне андрогенной депривации (ре-
зультаты Российского многоцентрового исследования). Он-
коурология 2007; (2): 56–60.
15. Cramer SD, Chen Z, Peehl DM. Prostate specific antigen
cleaves parathyroid hormone-related protein in the PTH like do-
main: inactivation of PTHrP-stimulated cAMP accumulation in
mouse osteoblast. J Urol 1996; 156: 526–31.
16. Sells Galvin RJ, Gatlin CL, Horn JW, Fuson TR. TGF-β
enhances osteoclast differentiation in hematopoietic cell cultures
stimulated with RANKL and M-CSF. Biochem Biophys Res Com-
mun 1999; 265A: 233–9.
17. Brown JM, Corey E, Lee ZD, et al. Osteoprotegerin and
rank ligand expression in prostate cancer. Urology 2001; 57:
611–6.
18. Bruder JM, Welch MD. Prevalence of osteopenia and os-
teoporosis by central and peripheral bone mineral density in men
with prostate cancer during androgen deprivation abstract. J Bone
Miner Res 2002; 17: 411.
19. Cecchini MG, Wetterwald A, van der Pluijm G, Thal-
mann GN. Molecular and biological mechanism of bone metasta-
sis. EAU Update Series 2005; 3: 214– 26.
20. Persival RC, Urvin GH, Harris S, et al. Biochemi-
cal and histological evidence that carcinoma of the prostate
is associated with increased bone resorption. Eur J Surg On-
col 1987; 13: 41–9.
21. Zhang J, Dai J, Yao Z, et al. Soluble receptor activator of
nuclear factor кВ Fc diminishes prostate cancer progression in
bone. Cancer Res 2003; 63 (22): 7883–90.
22. Yonou H, Kanomata N, Goya M, et al. Osteoprotegerin/os-
teoelastogenesis inhibitory factor decreases human prostate can-
cer burden in human adult bone implanted into nonobese diabe-
tic/severe combined immunodeficient mice. Cancer Res 2003; 63:
2096–102.
23. Saylor PJ, Smith MR. Bone health and prostate cancer.
Prostate Cancer Prostatic Dis 2010; 13 (1): 20–7.
24. Cenni E, Perut F, Granchi D, et al. Primitive and bone
meta static renal carcinoma cells promote osteoclastogenesis
through endothelial cells. Ant Res 2006; 26: 3065–70.
25. Roodman GD. Mechanisms of bone metastasis. N Engl J
Med 2004; 350 (17): 1655–64.
26. Chirgwin JM, Mohammad KS, Guise KS. Tumor-bone
cellular interactions in skeletal metastases. J Musculoskelet Neu-
ronal Interact 2004; 4 (3): 308–18.
27. Волков НМ. Механизм развития метастазов в кости.
Практ онкол 2011; 12 (3): 97–102.
28. Berenson JR, Rajdev L, Broder M. Pathophysiology of bone
metastases. Cancer Biol Ther 2006; 5 (9): 1078–81.
29. Roodman GD, Dougal WC. RANK ligandas a therapeutic
target for bone metastases and multiple myeloma. Cancer Treat
Rev 2008; 34 (1): 92–101.
MODERN ALGORITHM OF TREATMENT
OF PATIENTS WITH PROSTATE CANCER
WITH BONE METASTASES
O.V. Ponomarova, N.K. Ternovoy, E.V. Tuz,
N.N. Kolotilov, V.M. Pivniuk, V.N. Grigorenko,
V.S. Sakalo, P.G. Yakovlev, A.V. Sakalo,
S.I. Boychuk, Т.А. Gobatiuk, N.P. Ogorodnikova,
Т.В. Dehtiar, Т.В. Grushinskaya, I.V. Vovchenko,
V.E. Cheshuk, A.N. Kliusov
Summary. Objective: to substantiate the choice of
thera peutic tactics in patients with bone metastases of
prostate cancer (PC) on the basis of clarifying certain
aspects of the effect of antiresorptive drugs on bone me-
tabolism. Object and methods: 50 patients with PC who
had metastatic bone lesions at different stages of the
disease: 25 patients (group 1) received anti-resorptive
monoclonal antibody therapy, 25 — treatment with
bisphosphonate (group 2). The examination of patients
included clinical, laboratory, instrumental methods in
accordance with modern standards. Results: the total
response to antiresorptive therapy at 12 months of fol-
low-up was 88% in group 1 (of which 76% — positive
dynamics) and 80% in group 2 (positive for 44%) and
the quality of life of patients was improved, the inci-
dence of disabling bone events decreased, and the treat-
ment had a favorable safety profile. The treatment has
a favorable safety profile. When the treatment was ef-
fective, the serum content of the N-terminal propep-
tide procollagen type I (P1NP) and tartrate resistant
acid phosphatase (Bone TRAP-5b) decreased: by the
6–12th month of therapy. With the progression of the
disease in different periods both markers levels are sig-
nificantly increased. Conclusion: the inclusion of an-
tiresorptive therapy in the treatment algorithm for pa-
tients with bone metastases PCa meets the requirements
of efficiency and safety; to monitor such treatment, se-
rum levels of TRAP-5b enzyme and P1NP bone ma-
trix forming marker can be used as markers.
Key Words: prostate cancer, bone metastases, drug
therapy, antiresorptive McAB, bisphosphonate,
efficacy, quality of life of patients.
Адрес для переписки:
Пономарева О.В.
03022, Киев, ул. Васильковская, 45
Институт экспериментальной патологии,
онкологии и радиобиологии
им. Р.Е. Кавецкого НАН Украины
E-mail: pola.pola59@gmail.com
Получено: 14.06.2017
|
| id | nasplib_isofts_kiev_ua-123456789-145671 |
| institution | Digital Library of Periodicals of National Academy of Sciences of Ukraine |
| issn | 1562-1774 |
| language | Russian |
| last_indexed | 2025-12-07T16:52:54Z |
| publishDate | 2017 |
| publisher | Інститут експериментальної патології, онкології і радіобіології ім. Р.Є. Кавецького НАН України |
| record_format | dspace |
| spelling | Пономарева, О.В. Терновой, Н.К. Туз, Е.В. Колотилов, Н.Н. Пивнюк, В.М. Григоренко, В.Н. Сакало, В.С. Яковлев, П.Г. Сакало, А.В. Бойчук, С.И. Гобатюк, Т.А. Огородниковa, Н.П. Дехтярь, Т.В. Грушинская, Т.В. Вовченко, И.В. Чешук, В.Е. Клюсов, А.Н. 2019-01-26T11:56:33Z 2019-01-26T11:56:33Z 2017 Современный алгоритм лечения больных раком предстательной железы с метастазами в кости / О.В. Пономарева, Н.К. Терновой, Е.В. Туз, Н.Н. Колотилов, В.М. Пивнюк, В.Н. Григоренко, В.С. Сакало, П.Г. Яковлев, А.В. Сакало, С.И. Бойчук, Т.А. Гобатюк, Н.П. Огородниковa, Т.В. Дехтярь, Т.В. Грушинская, И.В. Вовченко, В.Е. Чешук, А.Н. Клюсов // Онкологія. — 2017. — Т. 19, № 3. — С. 206-211. — Бібліогр.: 29 назв. — рос. 1562-1774 https://nasplib.isofts.kiev.ua/handle/123456789/145671 Цель:
 обоснование выбора терапевтической тактики у пациентов с костными метастазами рака предстательной железы (РПЖ) на основе уточнения отдельных аспектов влияния антирезорбтивных лекарственных препаратов на костный метаболизм. 
 Объект и методы:
 50 
 пациентов с РПЖ, 
 у которых на 
 разных этапах течения заболевания выявлено метастатическое поражение костей: 25 
 больных (1-я группа) получали антирезорбтивную терапию моноклональным антителом, 25 — лечение бисфосфонатом 
 (2-я группа). Обследование пациентов включало клинические, лабораторные, инструментальные методы согласно современным стандартам. 
 Результаты: общий ответ на антирезорбтивную терапию к 12 мес наблюдения составил 88% в 1-й группе (из них 76% 
 — положительная динамика) и 80% — во 2-й группе (положительная динамика у 44%). Отмечено 
 снижение интенсивности болевого синдрома, сохранено и улучшено качество жизни пациентов, уменьшилась частота инвалидизирующих костных 
 событий. Проведенное лечение имеет благоприятный профиль безопасности. При эффективности терапии наблюдали снижение содержания в сыворотке крови N-терминального пропептида проколлагена I типа (P1NP) 
 и тартратрезистентной кислой фосфатазы (Bone TRAP-5b) к 6–12-му 
 месяцу терапии. При прогрессировании заболевания в разные сроки уровни обоих маркеров значительно повышались. 
 Вывод:
 включение препаратов антирезорбтивной терапии в алгоритм лечения больных с костными метастазами РПЖ соответствует требованиям эффективности и безопасности; для мониторинга такого лечения в 
 качестве маркеров могут 
 быть использованы уровни в сыворотке крови фермента TRAP-5b и маркера формирования костного матрикса P1NP. Objective: to substantiate the choice of therapeutic tactics in patients with bone metastases of prostate cancer (PC) on the basis of clarifying certain aspects of the effect of antiresorptive drugs on bone metabolism. 
 Object and methods: 50 patients with PC who 
 had metastatic bone lesions at different stages of the 
 disease: 25 patients (group 1) received anti-resorptive monoclonal 
 antibody therapy, 25 — treatment with bisphosphonate (group 2). The examination of patients 
 included clinical, laboratory, instrumental methods in accordance with modern standards. Results: the total response to antiresorptive therapy at 12 
 months of follow-up was 88% in group 1 (of which 76% — positive 
 dynamics) and 80% in group 2 (positive for 44%) and 
 the quality of life of patients was improved, the incidence of disabling bone events decreased, and the treatment had a favorable safety profile. The treatment has 
 a favorable safety profile. When the treatment was effective, the serum content of the N-terminal propeptide procollagen type I (P1NP) and tartrate resistant 
 acid phosphatase (Bone TRAP-5b) decreased: by the 
 6–12th disease in different periods both markers levels are significantly increased. Conclusion: the inclusion of antiresorptive therapy in the treatment algorithm for patients with bone metastases PCa meets the requirements of efficiency and safety; to monitor such treatment, serum levels of TRAP-5b enzyme and P1NP bone matrix forming marker can be used as markers. ru Інститут експериментальної патології, онкології і радіобіології ім. Р.Є. Кавецького НАН України Онкологія Оригинальные исследования Современный алгоритм лечения больных раком предстательной железы с метастазами в кости Мodern algorithm of treatment of patients with prostate cancer with bone metastase Article published earlier |
| spellingShingle | Современный алгоритм лечения больных раком предстательной железы с метастазами в кости Пономарева, О.В. Терновой, Н.К. Туз, Е.В. Колотилов, Н.Н. Пивнюк, В.М. Григоренко, В.Н. Сакало, В.С. Яковлев, П.Г. Сакало, А.В. Бойчук, С.И. Гобатюк, Т.А. Огородниковa, Н.П. Дехтярь, Т.В. Грушинская, Т.В. Вовченко, И.В. Чешук, В.Е. Клюсов, А.Н. Оригинальные исследования |
| title | Современный алгоритм лечения больных раком предстательной железы с метастазами в кости |
| title_alt | Мodern algorithm of treatment of patients with prostate cancer with bone metastase |
| title_full | Современный алгоритм лечения больных раком предстательной железы с метастазами в кости |
| title_fullStr | Современный алгоритм лечения больных раком предстательной железы с метастазами в кости |
| title_full_unstemmed | Современный алгоритм лечения больных раком предстательной железы с метастазами в кости |
| title_short | Современный алгоритм лечения больных раком предстательной железы с метастазами в кости |
| title_sort | современный алгоритм лечения больных раком предстательной железы с метастазами в кости |
| topic | Оригинальные исследования |
| topic_facet | Оригинальные исследования |
| url | https://nasplib.isofts.kiev.ua/handle/123456789/145671 |
| work_keys_str_mv | AT ponomarevaov sovremennyialgoritmlečeniâbolʹnyhrakompredstatelʹnoiželezysmetastazamivkosti AT ternovoink sovremennyialgoritmlečeniâbolʹnyhrakompredstatelʹnoiželezysmetastazamivkosti AT tuzev sovremennyialgoritmlečeniâbolʹnyhrakompredstatelʹnoiželezysmetastazamivkosti AT kolotilovnn sovremennyialgoritmlečeniâbolʹnyhrakompredstatelʹnoiželezysmetastazamivkosti AT pivnûkvm sovremennyialgoritmlečeniâbolʹnyhrakompredstatelʹnoiželezysmetastazamivkosti AT grigorenkovn sovremennyialgoritmlečeniâbolʹnyhrakompredstatelʹnoiželezysmetastazamivkosti AT sakalovs sovremennyialgoritmlečeniâbolʹnyhrakompredstatelʹnoiželezysmetastazamivkosti AT âkovlevpg sovremennyialgoritmlečeniâbolʹnyhrakompredstatelʹnoiželezysmetastazamivkosti AT sakaloav sovremennyialgoritmlečeniâbolʹnyhrakompredstatelʹnoiželezysmetastazamivkosti AT boičuksi sovremennyialgoritmlečeniâbolʹnyhrakompredstatelʹnoiželezysmetastazamivkosti AT gobatûkta sovremennyialgoritmlečeniâbolʹnyhrakompredstatelʹnoiželezysmetastazamivkosti AT ogorodnikovanp sovremennyialgoritmlečeniâbolʹnyhrakompredstatelʹnoiželezysmetastazamivkosti AT dehtârʹtv sovremennyialgoritmlečeniâbolʹnyhrakompredstatelʹnoiželezysmetastazamivkosti AT grušinskaâtv sovremennyialgoritmlečeniâbolʹnyhrakompredstatelʹnoiželezysmetastazamivkosti AT vovčenkoiv sovremennyialgoritmlečeniâbolʹnyhrakompredstatelʹnoiželezysmetastazamivkosti AT češukve sovremennyialgoritmlečeniâbolʹnyhrakompredstatelʹnoiželezysmetastazamivkosti AT klûsovan sovremennyialgoritmlečeniâbolʹnyhrakompredstatelʹnoiželezysmetastazamivkosti AT ponomarevaov modernalgorithmoftreatmentofpatientswithprostatecancerwithbonemetastase AT ternovoink modernalgorithmoftreatmentofpatientswithprostatecancerwithbonemetastase AT tuzev modernalgorithmoftreatmentofpatientswithprostatecancerwithbonemetastase AT kolotilovnn modernalgorithmoftreatmentofpatientswithprostatecancerwithbonemetastase AT pivnûkvm modernalgorithmoftreatmentofpatientswithprostatecancerwithbonemetastase AT grigorenkovn modernalgorithmoftreatmentofpatientswithprostatecancerwithbonemetastase AT sakalovs modernalgorithmoftreatmentofpatientswithprostatecancerwithbonemetastase AT âkovlevpg modernalgorithmoftreatmentofpatientswithprostatecancerwithbonemetastase AT sakaloav modernalgorithmoftreatmentofpatientswithprostatecancerwithbonemetastase AT boičuksi modernalgorithmoftreatmentofpatientswithprostatecancerwithbonemetastase AT gobatûkta modernalgorithmoftreatmentofpatientswithprostatecancerwithbonemetastase AT ogorodnikovanp modernalgorithmoftreatmentofpatientswithprostatecancerwithbonemetastase AT dehtârʹtv modernalgorithmoftreatmentofpatientswithprostatecancerwithbonemetastase AT grušinskaâtv modernalgorithmoftreatmentofpatientswithprostatecancerwithbonemetastase AT vovčenkoiv modernalgorithmoftreatmentofpatientswithprostatecancerwithbonemetastase AT češukve modernalgorithmoftreatmentofpatientswithprostatecancerwithbonemetastase AT klûsovan modernalgorithmoftreatmentofpatientswithprostatecancerwithbonemetastase |