Международный опыт лечения пациентов с генерализованной меланомой кожи
Modern data are analyzed about morbidity by
 the skin melanoma (SМ) in the diff erent regions of the world,
 death rate from this tumor; results of researches of molecular
 profi le of SМ and features of adjusting of immune answer at
 its development. The actual going...
Saved in:
| Published in: | Онкологія |
|---|---|
| Date: | 2015 |
| Main Author: | |
| Format: | Article |
| Language: | Russian |
| Published: |
Інститут експериментальної патології, онкології і радіобіології ім. Р.Є. Кавецького НАН України
2015
|
| Subjects: | |
| Online Access: | https://nasplib.isofts.kiev.ua/handle/123456789/145681 |
| Tags: |
Add Tag
No Tags, Be the first to tag this record!
|
| Journal Title: | Digital Library of Periodicals of National Academy of Sciences of Ukraine |
| Cite this: | Международный опыт лечения пациентов с генерализованной меланомой кожи / В.В. Зайчук // Онкологія. — 2015. — Т. 17, № 4. — С. 284-291. — Бібліогр.: 97 назв. — рос. |
Institution
Digital Library of Periodicals of National Academy of Sciences of Ukraine| _version_ | 1860119078382862336 |
|---|---|
| author | Зайчук, В.В. |
| author_facet | Зайчук, В.В. |
| citation_txt | Международный опыт лечения пациентов с генерализованной меланомой кожи / В.В. Зайчук // Онкологія. — 2015. — Т. 17, № 4. — С. 284-291. — Бібліогр.: 97 назв. — рос. |
| collection | DSpace DC |
| container_title | Онкологія |
| description | Modern data are analyzed about morbidity by
the skin melanoma (SМ) in the diff erent regions of the world,
death rate from this tumor; results of researches of molecular
profi le of SМ and features of adjusting of immune answer at
its development. The actual going is considered near treatment at generalized SМ; results of clinical tests, presented
in 2014–2015 years, and preclinical researches grounding
new targets for target and immunotherapy of SМ
Проанализированы современные данные о заболеваемости меланомой кожи
(МК) в разных регионах мира, смертности от этой опухоли; результаты исследований молекулярного профиля МК и особенностей регуляции иммунного
ответа при ее развитии. Рассмотрены актуальные подходы к лечению при генерализованной МК; результаты клинических испытаний, представленные
в 2014–2015 гг., и доклинических исследований, обосновывающих новые мишени для таргетной и иммунотерапии МК.
|
| first_indexed | 2025-12-07T17:37:59Z |
| format | Article |
| fulltext |
ÎÍÊÎËÎÃÈß • Ò. 17 • ¹ 4 • 2015
ÂÇÃËßÄ ÍÀ Ï ÐÎ ÁËÅÌÓ
284
Лечение больных меланомой кожи (МК) является
серьезной и актуальной проблемой современной ме-
дицинской науки и клинической практики. Это обу-
словлено существенным ежегодным приростом забо-
леваемости МК (особенно в течение последних 30 лет);
агрессивностью течения заболевания по сравнению
с другими видами рака кожи, неутешительными резуль-
татами лечения, особенно на поздних стадиях опухоле-
вого процесса [1–3]. Ежегодно в мире выявляется бо-
лее 232 тыс. случаев МК, и более 55 тыс. человек уми-
рают от этого заболевания [4].
МК развивается в основном у представителей евро-
пеоидной расы населения Земли, поэтому заболевае-
мость значительно варьирует в разных регионах мира
и странах. Например, в Китае этот показатель состав-
ляет 0,6 на 100 тыс. населения (0,3% в структуре общей
онкологической заболеваемости), Сомали — 0,7 (0,5%),
в ЮАР — 4,5 (2,4%), Южной Америке (Бразилия, Ар-
гентина) — 1,4–1,3 (2,8–2,9% соответственно), Ита-
лии — 2,8 (11,4%), Украине — 5,1 (2,0%), Швеции — 5,8
(18,0%), США — 14,3 (4,3%), Австралии (наибольший
рост заболеваемости МК) — 34,9 (10,1%) [4–6]. Несмо-
тря на широкий диапазон заболеваемости общей тен-
денцией для всех регионов является повышение дан-
ного показателя. В частности, в Украине, по данным
анализа 25-летнего периода, средний ежегодный при-
рост заболеваемости составлял +5,4%. При этом коли-
чество жителей страны в исследованный период не уве-
личивалось [7].
Если МК выявлена на ранней стадии, возможно из-
лечение [8, 9]; для большинства пациентов с поздними
стадиями заболевания прогноз неблагоприятный [3].
Летальность больных МК колеблется в широком диа-
пазоне в зависимости от скрининговых мероприятий
и уровня медицинской помощи. По уровню летально-
сти (case fatality ratio — CFR) страны мира распределены
на 4 категории: 1-я (CFR < 20%) — Северная Америка,
Австралия, Новая Зеландия; 2-я (CFR 20–30%) — За-
падная Европа; 3-я (CFR 30–50%) — Южная и Цен-
тральная Америка, Восточная Европа, Западная Азия;
4-я (CFR > 50%) — Восточная Азия и Африка [10].
В Украине этот показатель составил в 2007 г. 39,6% [7],
в 2013 г. — 32,1% (выявлено 3330 новых случаев, умер-
ли 1068 пациентов) [6]. Лидирующие позиции в вопро-
сах скрининга, диагностики и лечения МК занимают
США: 5-летняя выживаемость больных с локализован-
ной МК (І–ІІ стадия) составляет 98,0% [11]. Расчетный
уровень смертности в США — 1,9 на 100 тыс. населе-
ния, в странах Европы — в среднем 1,6, в Украине —
1,6, в Австралии — 4,0 [4]. Основной вклад в показате-
ли смертности вносят исходы МК IV стадии: медиана
выживаемости при этой стадии варьирует от 8 до 18 мес
после установления диагноза. Вероятность прогресси-
рования заболевания крайне высока при ІІІ стадии [12].
Наиболее неблагоприятен прогноз при наличии отда-
ленных метастазов: 1-летняя общая выживаемость (ОВ)
при метастазах в коже, подкожной клетчатке и нереги-
онарных лимфатических узлах (М1а по классификации
AJCC) — 62,0%, при метастазах в легких (М1b) — 53,0%,
при других висцеральных метастазах либо при повы-
шении уровня лактатдегидрогеназы (ЛДГ) (М1с) —
33% [12]. В последние годы у пациентов с генерали-
зованной МК появилось больше вариантов терапии
(благодаря прогрессу в изучении молекулярно-биоло-
гических особенностей МК, а также особенностей ре-
гуляции при этом заболевании системного и местно-
го иммунитета), тем не менее сохраняется высокая не-
удовлетворенная потребность в улучшении отдаленных
результатов лечения [13].
В последние годы активно проводились молекуляр-
но-биологические исследования меланом, в резуль-
тате чего выявлена ассоциация этих опухолей с мута-
циями ряда генов (МК — BRAF, NRAS, KIT, PIK3CA,
PIK3R1, NF1, PTEN, Notch2, IDH1; увеальная мелано-
ма — GNAQ/GNA11), изменениями экспрессии и актив-
ности их белков. Продукты перечисленных генов вхо-
дят в клеточную систему передачи сигналов (митоген-
ных, апоптогенных, регулирующих дифференцировку),
отвечая за уровень пролиферации, жизнеспособность,
выбор программы дифференцировки клетки, ее ми-
грационную активность. Кроме того, в меланомах мо-
гут активироваться (либо патологически активировать-
ся) сигнальные пути Wnt, JAK/STAT, NFκB [14–19].
Мутационные нагрузки в метастазах МК значительно
выше, чем в клетках первичных опухолей. В частности,
мутации опухолевого супрессора PTEN или снижение
МЕЖДУНАРОДНЫЙ ОПЫТ
ЛЕЧЕНИЯ ПАЦИЕНТОВ
С ГЕНЕРАЛИЗОВАННОЙ
МЕЛАНОМОЙ КОЖИ
Проанализированы современные данные о заболеваемости меланомой кожи
(МК) в разных регионах мира, смертности от этой опухоли; результаты ис-
следований молекулярного профиля МК и особенностей регуляции иммунного
ответа при ее развитии. Рассмотрены актуальные подходы к лечению при ге-
нерализованной МК; результаты клинических испытаний, представленные
в 2014–2015 гг., и доклинических исследований, обосновывающих новые мише-
ни для таргетной и иммунотерапии МК.
В.В. Зайчук
Национальный
медицинский университет
им. А.А. Богомольца, Киев,
Украина
Ключевые слова: меланома
кожи, заболеваемость,
выживаемость,
генерализованная форма,
лекарственная терапия,
иммунотерапия.
ÂÇÃËß Ä ÍÀ ÏÐÎÁË ÅÌÓ
285ÎÍÊÎËÎÃÈß • Ò. 17 • ¹ 4 • 2015 285
экспрессии его белка, обусловленное изменением ко-
личества копий гена и статуса метилирования, описа-
ны в 34,8% образцов метастазов МК и лишь в 17,4%
образцов первичной опухоли (p=0,0006). Потеря/сни-
жение уровня белка PTEN коррелировала с формиро-
ванием агрессивного метастатического фенотипа кле-
ток МК in vitro и с ухудшением выживаемости без про-
грессирования (ВБП) пациентов с МК, выявленной
при ретроспективном анализе результатов нескольких
клинических исследований [18]. Продемонстрирова-
на высокая гетерогенность меланом, которая проявля-
ется в наличии большого числа клеточных субклонов
опухоли с разными гено- и фенотипическими харак-
теристиками [20]. В частности, мутации BRAF, NRAS,
NF1 выявляли во всех клонах одной и той же МК, в то
время как наличие мутаций PIK3CA, PTEN, Notch2,
IDH1 в клетках каждой опухоли варьировало, а мута-
ции PIK3CA и PIK3R1 оказались взаимоисключающи-
ми [17]. Высокая гетерогенность МК, с одной сторо-
ны, может снижать эффективность противоопухоле-
вых препаратов (как химиопрепаратов, так и таргетных
лекарственных средств [17, 21]), с другой, обусловли-
вать высокую иммуногенность меланом [22]. При изу-
чении молекулярного профиля МК у пациентов — чле-
нов семей с Melanoma-pancreatic cancer syndrome (агрега-
ция опухолевой патологии, повышенный риск развития
МК и ряда некожных опухолей) — выявлены наследу-
емые мутации нескольких генов, дополнительно к пе-
речисленным выше. Это CDK4 и CDKN2A (участвуют
в регуляции клеточного цикла), BAP1 (опухолевый су-
прессор), MITF (транскрипционный фактор), TERT
и POT1 (гены теломеразы и белка, стабилизирующе-
го теломеры). Мутации CDK4 и CDKN2A — основные
факторы риска МК и рака поджелудочной железы
(РПЖ); BAP1 — МК, меланомы сосудистой оболочки
глаза, РПЖ, мезотелиомы, рака почки; MITF — МК,
РПЖ и рака почки; TERT и POT1 — МК. Итальян-
скими учеными в результате обследования 134 паци-
ентов с повышенным риском и семейным синдромом
МК идентифицированы 5 различных типов мутаций
(2 — ранее не описанных) CDKN2A и уникальная де-
леция BAP1; патогенетические варианты CDK4, MITF
и TERT не найдены. Пациенты с мутациями CDKN2A
отличались (по сравнению с «диким типом» этого гена)
достоверно большим количеством меланоцитов в до-
брокачественных и атипичных невусах, частотой пер-
вичных МК; у них чаще отмечены поверхностные рас-
пространенные меланомы, реже — узловые. Наличие
этих мутаций коррелировало с прогностическими ги-
стологическими факторами, а также пролифератив-
ной активностью опухоли [72]. С учетом представлений
об этиопатогенетической роли УФ-излучения в раз-
витии МК являются примечательными данные япон-
ских исследователей о выявлении мутаций генов KEAP1
и NRF2, белковые продукты которых чрезвычайно важ-
ны в формировании в клетке антиокислительных эф-
фектов, защиты от действия активных форм кислорода
и электрофильных субстанций. Часто эти мутации на-
блюдаются параллельно с мутациями BRAF [73].
Информация об иммуногенности МК, об особен-
ностях местной и общей реакции организма на клетки
этой опухоли начала накапливаться еще с 60-х годов
ХХ ст. В клетках МК выявлен ряд антигенов (Аг) (опухо-
леспецифические Аг группы С/T [сancer testis] NY-ESO,
MAGE, BAGE, GAGE; дифференцировочные Аг — ти-
розиназа, TYRP1, gp100, melan-A/MART-1, DCT; бел-
ки мутированных генов β-катенина, циклинзависимой
киназы [CDK4]; hTERT и др.) [29, 35, 44]. В многочис-
ленных исследованиях продемонстрировано нали-
чие выраженной лимфоидно-клеточной инфильтра-
ции [30–32], а позднее — также индукции транскрип-
ционных факторов генов врожденного и адаптивного
иммунного ответа, свидетельствующей об активации
противо опухолевой иммунной защиты, в первичных
опухолях, лимфатических узлах, части вторичных ме-
тастатических поражений (вариант метастазов с имму-
нологически активным фенотипом) [33–35, 43]. Вне-
дрение в клиническую практику иммунотерапии МК
позволило установить у получавших ее больных (как
с первичными опухолями, так и с метастазами) при-
знаки активации экспрессии генов иммунного ответа,
формирование соответствующего спектра хемокинов/
цитокинов, развитие выраженной воспалительной ре-
акции и привлечение в опухолевый очаг Т-лимфоцитов
(в том числе CD8+) [34, 36–39]. Тем не менее значение
иммунологических реакций для элиминации опухо-
левых клеток и торможения роста МК остается дис-
куссионным [29, 36]. Вакцинотерапия не продемон-
стрировала ожидаемых результатов при клиническом
применении. По мнению многих исследователей, это
связано с индукцией механизмов локальной и систем-
ной иммуносупрессии [22, 40, 41]. Иммунодепрессия
у больных МК формируется постепенно через различ-
ные механизмы, включая снижение экспрессии моле-
кул I класса HLA на поверхности клеток МК; дефицит
костимулирующих сигналов для генерации клеток-эф-
фекторов (может быть обусловлен как нарушением экс-
прессии костимулирующих молекул В7 на антигенпре-
зентирующих клетках, так и экспрессией CTLA4 ре-
цепторов, блокирующих В7, на поверхности Т-клеток);
продукцию иммуносупрессивных цитокинов и имму-
носупрессивных ферментов; индукцию Т-клеточной
анергии, в том числе связанную с экспрессией на по-
верхности антигенспецифических Т-лимфоцитов мо-
лекул PD-1 — рецепторов программированной смер-
ти, которые связываются с лигандом PD-L1 опухоле-
вых клеток, вызывая инактивацию Т-лимфоцитов [41,
45, 46]. Эти механизмы выявляются в разных сочетани-
ях при оценке иммунного статуса пациентов на этапах
лечения [42–44].
При генерализованной МК проводится как хирур-
гическое, так и терапевтическое лечение. Однако по-
казания к оперативному вмешательству весьма огра-
ничены — для его применения требуется оценка дина-
мики роста опухоли и тщательный отбор больных [23,
24]. В связи с частой диссеминацией заболевания с по-
ражением внутренних органов основным методом ле-
чения при генерализованной МК является системная
лекарственная терапия. Начиная с 70-х годов ХХ ст.,
ÎÍÊÎËÎÃÈß • Ò. 17 • ¹ 4 • 2015
ÂÇÃËßÄ ÍÀ Ï ÐÎ ÁËÅÌÓ
286
ее золотым стандартом считается дакарбазин — един-
ственный химиотерапевтический препарат, одобрен-
ный для лечения метастатической меланомы Управ-
лением по контролю качества продуктов питания
и лекарственных препаратов США (US Food and Drug
Administration — FDA) по результатам клинических ис-
следований ІІІ фазы, в которых он обеспечивал частоту
ответа 7–12% и медиану ОВ 5,6–7,8 мес от начала лече-
ния [25–28]; при комбинированной химиотерапии (ХТ)
частота ответов может быть выше, однако ОВ не повы-
шается. При клиническом исследовании новых препа-
ратов, оценке их эффективности и безопасности дакар-
базин используют как базовый препарат сравнения [47].
Начиная с 2011 г., в практику лечения больных ге-
нерализованной МК достаточно быстро был вклю-
чен ряд препаратов персонализированного лечения.
В частности, таргетные ингибиторы серин-треонино-
вой киназы BRAF (при наличии мутации BRAF V600,
выявляемой в 40–60% случаев МК) [48–50] и митоген-
активированной киназы (MAPK) MEK (звено сигналь-
ного пути RAS-RAF-MEK(MAPK)-ERK, который мо-
жет реактивироваться при воздействии ингибиторов
BRAF) [51–55]. Современные препараты иммунотера-
пии — МкАТ, блокирующие молекулы CTLA4 [56, 57]
или PD-1 [46, 58, 59], что предотвращает инактивацию
Т-лимфоцитов (соответственно, в ранней или позд-
ней фазе) и может обеспечить эффективный противо-
опухолевый иммунитет [46]. По результатам клиниче-
ских исследований ІІ–ІІІ фазы FDA были одобрены:
в 2011 г. — мощный ингибитор мутированного BRAF
(иBRAF) вемурафениб (Вем) и блокатор CTLA4 ипи-
лимумаб (полностью человеческое МкАТ); в 2013 г. —
иBRAF дабрафениб и ингибитор МЕК (иМЕК) траме-
тиниб; в 2014 г. — антиPD-1 МкАТ ниволумаб. С анали-
зом данных клинических исследований эффективности
и безопасности перечисленных препаратов у пациентов
с нерезектабельной и метастатической МК (в том числе
при резистентности к иBRAF); в случаях прогрессиро-
вания заболевания после стабилизации либо регрессии
на фоне предшествующих линий терапии; у больных
с метастазами в головном мозгу можно ознакомиться
в исчерпывающем обзоре [13]. Поэтому представлялось
целесообразным рассмотреть в данной работе результа-
ты клинических испытаний, представленных в 2015 г.
на 11-м Конгрессе Европейской ассоциации дермато-
онкологов (EADO), который был проведен совместно
с 8-м Междисциплинарным заседанием специалистов,
занимающихся проблемами меланомы и рака кожи
(Word meeting of interdisciplinary melanoma/skin cancer
centers) (Марсель, Франция).
Как упоминалось выше, иBRAF Вем одобрен
в 2011 г. FDA [60] для лечения пациентов с нерезекта-
бельной или метастатической МК и мутациями BRAF
V600 [49]. В 2012 г. последовало одобрение EMA [61],
в 2013 г. препарат зарегистрирован для клиническо-
го применения в Украине [62], а к настоящему време-
ни — в более чем 90 странах (опыт его применения —
> 11 тыс. пациентов во всем мире), а также включен
в ведущие рекомендации по диагностике и лечению
МК [67, 68]. В 2015 г. представлены результаты расши-
ренных клинических исследований безопасности пре-
парата. В исследование NCT01990248 [63] в 10 странах
ЕС были включены данные о 358 пациентах, получав-
ших этот иBRAF в рутинной медицинской практике
(медиана длительности лечения 5,5 мес, медиана сро-
ка наблюдения — 9,1 (0,2–26,1) мес). Спектр оценива-
емых токсических эффектов (ТЭ), их частота и выра-
женность (плоскоклеточный рак кожи (8,9%), пролон-
гация интервала Q–T (4,2%), изменение результатов
печеночных проб (36,6%), новые первичные мелано-
мы (2,5%), полипы G1 (0,6%); большинство ТЭ — I–
III степени) практически соответствовали данным пре-
дыдущих клинических испытаний, за исключением
плоскоклеточного рака кожи: 8,9% (95% доверитель-
ный интервал (ДИ) 6,2–12,4) по сравнению с 18–19%
по данным [48, 49]. В многоцентровое исследование [64]
включены 3220 пациентов, на момент последней оцен-
ки результатов в 2015 г. 141 (4,0%) больной продол-
жал лечение, 3079 (96,0%) прекратили его. Состояние
пациентов оценивали каждые 3 мес в течение 24 мес
(или до наступления одного из следующих событий:
смерть, отзыв согласия, выбывание из-под наблюде-
ния); максимальная продолжительность наблюдения —
32,2 мес. Причины прекращения лечения: прогресси-
рование МК — 74,5%, ТЭ — 6,6%, смерть — 4,1%, дру-
гие — 10,3%. Независимо от ответа на терапию у 3120
(97,0%) пациентов отмечали ТЭ: артралгию (42,0%),
алопецию (27,0%), утомляемость (26,0%), гиперке-
ратоз (26,0%), тошноту (22,0%), фоточувствительные
реакции (21,0%), папилломы кожи (19,0%), диарею
(18,0%), сыпь, сухость кожи (17,0%), пролонгацию
Q–T (16,0%), снижение аппетита (15,0%). Плоско-
клеточный рак кожи диагностирован у 8,0%, керато-
акантома — у 8,0% наблюдаемых. Вторичные точки ис-
следования: медиана ВБП — 5,6 (95% ДИ 5,5–5,8) мес,
медиана ОВ — 12,1 (95% ДИ 11,6–12,8) мес. Длитель-
ность ответа на лечение > 12 мес (медиана 25,9 (95% ДИ
23,5–29,3)) наблюдали у 287 (8,9%) пациентов, > 24 мес
(медиана 41,2 (95% ДИ 40,0–не определено)) — у 133
(4,1%). Эффект лечения сохранялся и в подгруппе па-
циентов с плохим прогнозом (повышенный уровень
ЛДГ, метастазы в головном мозгу), которые, как пра-
вило, не оцениваются в клинических испытаниях [65,
66]. С данными наблюдений, в которые были включе-
ны пациенты европеоидной расы, в целом согласуют-
ся результаты изучения фармакокинетики иBRAF, его
эффективности и безопасности у больных в Китае (ис-
следование NCT01910181). Медиана длительности от-
вета — 9,1 (95% ДИ 7,4–не определено) мес; наиболее
распространенные ТЭ: артралгия, дерматит (65,0%),
диарея, повышение уровня холестерина и/или били-
рубина (соответственно 59,0; 59,0 и 54,0%), меланоци-
тарный невус (52,0%), алопеция (50,0%). Случаев рака
кожи и кератоакантомы не выявлено [5].
В то же время лечебный эффект иBRAF часто ге-
терогенный и преходящий; развитие резистентности
к препаратам этой группы связывают, как уже упоми-
налось, с реактивацией сигнального пути RAS-RAF-
MEK(MAPK)-ERK и, в частности, с активацией МЕК.
Поэтому в последнее время в центре внимания иссле-
ÂÇÃËß Ä ÍÀ ÏÐÎÁË ÅÌÓ
287ÎÍÊÎËÎÃÈß • Ò. 17 • ¹ 4 • 2015 287
дователей находятся комбинированные режимы лече-
ния, в которых используются иBRAF и иМЕК. В ис-
следовании фазы Ib BRIM7 с участием 129 пациентов
с неоперабельной или метастатической МК с мутаци-
ей BRAF V600, не получавших ранее лечение иBRAF
или продемонстрировавших прогрессирование забо-
левания на фоне данной терапии, обоснованы дозы
и режим комбинированного применения иМЕК (ко-
биметиниба) и Вем, оценены нежелательные явления
при медиане наблюдения 21 мес у пациентов, не ле-
ченных ранее, и 8 мес — у получавших монотерапию.
При комбинированном лечении не отмечено повы-
шения частоты наиболее серьезных ТЭ каждого из ин-
гибиторов: иМЕК — серозные ретинопатии, кардио-
миопатии, иBRAF — плоскоклеточный рак кожи.
Объективный ответ (ОО) у не леченных ранее паци-
ентов — 87,0%, полный ответ (ПО) — 16,0%. Медиа-
на ВБП — 13,8 мес, медиана ОВ у не леченных ранее
пациентов — 28,5 мес; 1-летняя ОВ — 83,0%, 2-лет-
няя — 61,0%. У пациентов, получавших ранее моно-
терапию иBRAF, медиана ВБП составила 2,8 мес, ме-
диана ОВ — 8,4 мес; 1-летняя ОВ — 35,0%, 2-летняя —
15,0% [70, 71]. В конце 2014 г. опубликованы результаты
международного рандомизированного двойного сле-
пого плацебо-контролируемого исследования III фазы
соВRIM [55], посвященного оценке безопасности и эф-
фективности комбинированной терапии иМЕК коби-
метиниба (60 мг ежедневно) и иBRAF Вем (960 мг дваж-
ды в сутки). В исследование включены не получавшие
ранее лечения 495 пациентов с неоперабельной, мест-
но-распространенной или метастатической меланомой
с мутацией BRAF V600, которые применяли иBRAF
в комбинации с иМЕК (21 день, 7 дней перерыв) либо
плацебо. Лечение продолжали до прогрессирования за-
болевания, неприемлемой токсичности или отказа па-
циента от терапии. Частота ОО в основной группе со-
ставила 70,0%, в контрольной — 50,0%; после лечения
более 1 года частота ПО — 16,0 и 11,0% соответствен-
но. Наиболее частыми (> 20,0%) ТЭ комбинирован-
ной терапии были диарея, сыпь, тошнота, лихорадка,
фоточувствительность, отклонение лабораторных по-
казателей функции печени, повышение уровня кре-
атинфосфокиназы и рвота. В группе комбинирован-
ного лечения чаще наблюдали преходящую серозную
ретинопатию I–II степени (26,0% против 3,0% соответ-
ственно). Рак кожи и кератоакантома в группе комби-
нированного лечения возникали реже, чем в контроль-
ной. Медиана ВБП при комбинированной терапии со-
ставила 12,3 мес против 7,2 мес в группе монотерапии
иBRAF (относительный риск (ОР) 0,58; 95% ДИ 0,46–
0,72) [69]. Продемонстрирована эффективность ком-
бинированного лечения у пациентов с мутацией как
BRAF V600К, так и BRAF V600Е (ОР 0,52; 95% ДИ 0,27–
1,02 и ОР 0,64; 95% ДИ 0,49–0,83 соответственно); со-
путствующее присутствие в МК мутантных онкобел-
ков RAS/RTK (рецепторных тирозинкиназ) не влия-
ло на результаты терапии [74]. Оценка качества жизни
(EORTC, QLQ-C30) участвующих в исследовании па-
циентов выявила клинически значимое улучшение
в основной группе по таким параметрам: бессонница
(16% опрошенных), социальное функционирование
(11%), хроническая усталость (9%), боль [75]. В 2015 г.
комбинированная терапия иМЕК и иBRAF (исследо-
вания coBRIM, BRIM7) пациентов с прогрессирующей
меланомой одобрена для применения в клинической
практике в Швейцарии (Swissmedic) и США (FDA).
В клинических исследованиях МкАТ, блокирую-
щих CTLA4 рецепторы на поверхности Т-клеток (ипи-
лимумаб), продемонстрировано, что иммунотерапия
этим препаратом повышает ОВ больных МК по срав-
нению с пептидной вакциной [76], а его комбинация
с дакарбазином ассоциировалась с более высокой ОВ
по сравнению с монотерапией дакарбазином [77]. В на-
стоящее время является актуальным поиск надежных
прогностических факторов для анти-CTLA4 терапии.
Проанализирована значимость клинических (пол,
возраст, предыдущие линии лечения, М-критерий
по классификации AJCC) и лабораторных (уровень
С-реактивного белка и ЛДГ) параметров в отношении
ОО (по RECIST 1.1), времени до прогрессирования
заболевания и ОВ. Независимыми прогностически-
ми факторами для ОВ больных МК, получавших анти-
CTLA4 МкАТ во 2-й и последующих линиях лечения,
оказались количество предыдущих линий иммуноте-
рапии (но не ХТ), уровни ЛДГ и/или С-реактивного
белка [78–80]. В исследовании AMEL проведена ре-
троспективная оценка результатов лечения 264 боль-
ных с не операбельной МК III–IV cтадии с использо-
ванием иBRAF или анти-CTLA4 МкАТ в реальной
клинической практике во Франции. Для сравнения
использованы данные исследования MELODY, про-
водимого до регистрации новых средств таргетной
и иммунной терапии (пациенты, получавшие лечение
в 2005–2006 гг.). Медиана ОВ в исследовании AMEL
составила 16,0 мес (95% ДИ 14,0–19,0) против 12,3 мес
(95% ДИ 10,3–13,6) в исследовании MELODY. Меди-
ана ОВ пациентов с мутацией BRAF — 18,0 мес (95%
ДИ 16,0–26,0), с немутантным BRAF (лечение анти-
CTLA4 МкАТ) — 14,0 мес (95% ДИ 11,0–17,0). Выяв-
лен синергический лечебный эффект иBRAF и анти-
CTLA4 МкАТ: медиана ОВ у 35 пациентов, получав-
ших оба препарата, — 28,0 мес (95% ДИ 21,0–32,0).
Авторы отмечают, что отдаленные результаты лечения
по-прежнему нуждаются в улучшении. Поскольку пре-
параты таргетной и иммунной терапии имеют очень
разные механизмы действия, представляется перспек-
тивной разработка оптимальной последовательности
и режимов их применения у больных МК [81].
В настоящее время значительный интерес вы-
зывают МкАТ, блокирующие молекулы PD-1
Т-лимфоцитов, что препятствует инактивации по-
следних при контакте с опухолевыми клетками [41, 45,
46]. Эффективность анти-PD-1 иммунотерапии пока-
зана в лечении при различных видах рака, в том чис-
ле у больных генерализованной МК (препарат сравне-
ния — анти-CTLA4). В многоцентровых исследовани-
ях KEYNOTE001 (NCT01295827), 002 (NCT01704287)
и 006 (NCT01866319) убедительно продемонстрирова-
на противоопухолевая активность анти-PD-1 при при-
емлемом уровне ТЭ как у нелеченных пациентов, так
ÎÍÊÎËÎÃÈß • Ò. 17 • ¹ 4 • 2015
ÂÇÃËßÄ ÍÀ Ï ÐÎ ÁËÅÌÓ
288
и у получавших в предыдущих линиях терапии имму-
нотерапию анти-CTLA4, таргетную терапию иBRAF
или ХТ [82–84]. В исследовании KEYNOTE001 участво-
вали 655 (342 получавших ранее анти-CTLA4 и 313 не-
леченных) пациентов, которым вводили анти-PD-1
МкАТ (пембролизумаб, 2 или 10 мг/кг Q3W) до про-
грессирования заболевания, развития неприемлемых
ТЭ или прекращения участия в исследовании. При ме-
диане наблюдения 21 (14–35) мес ТЭ III–IV степени
зарегистрированы у 14,0% пациентов, 4,0% пациен-
тов прекратили лечение в связи с терапией ТЭ (случаев
смерти не было). Частота ОО — 33,4% (95% ДИ 29,6–
37,4), в том числе ПО у 8,3%; медиана времени до ОО
составила 2,8 (1,6–19,3) мес, продолжительность ответа
1,3–28,2 мес и более; 1-летняя ВБП — 35,0%; 1-летняя
ОВ — 66,0%, 2-летняя — 46,0%. У ранее не леченных
пациентов частота ОО достигла 45,1%, ПО — у 13,5%;
медиана ВБП — 13,8 мес, ОВ — 31,1 мес. Не было су-
щественных различий в характеристиках эффектив-
ности и безопасности в зависимости от дозы анти-
PD-1 [82]. В исследование KEYNOTE002 включены
больные с МК, прогрессировавшей в течение 6 мес по-
сле лечения анти-CTLA4 либо таргетной терапии. По-
мимо убедительного превышения показателей лече-
ния анти-PD-1 по сравнению с ХТ (ОО — 23,0% против
4,0%, ОР 0,53; 95% ДИ 0,43–0,65, существенное повы-
шение медианы ВБП; p<0,0001) зафиксировано также
более высокое качество жизни (EORTC, QLQ-C30) па-
циентов, получавших иммунотерапию [83]. В рамках
этого же исследования оценивали связь эффективно-
сти анти-PD-1 с уровнем экспрессии PD-L1 на клетках
аутологичной МК. 69,0% опухолей были оценены им-
муногистохимически как PD-L1+, 31,0% — PD-L1–.
Практически не выявлено различий между PD-L1+
и PD-L1– подгруппами пациентов по таким показа-
телям: частота ОО, длительность ответа, 6-месячная
ВБП, ОР. Авторы делают вывод о целесообразности
применения анти-PD-1 у больных с прогрессирующей
МК независимо от экспрессии в ней PD-L1 [85]. Про-
межуточные показатели исследования эффективно-
сти и безопасности анти-PD-1 МкАТ в реальной кли-
нической практике (на основании данных националь-
ного ре естра Франции «MelBase»; 116 пациентов) были
сопоставимы с полученными при клинических испы-
таниях [86]. Особенный интерес представили данные
этого же исследования о результатах иммунотерапии
у больных с метастазами МК в головном мозгу [87].
85,0% этих пациентов в начале лечения имели PS 0–1,
у 75,0% был повышен уровень ЛДГ; у 55,0% выявле-
ны мутации BRAF, у 41,0% — мутации NRAS. Все па-
циенты до начала терапии анти-PD-1 МкАТ получи-
ли по крайней мере 1 курс лечения: иBRAF — 6, анти-
CTLA4 — 13, фотемустин — 1, другие препараты — 2.
При применении анти-PD-1 МкАТ ПО зафиксирован
у 5,0%, частичный ответ — у 14,0%, стабилизация забо-
левания — у 18,0%, прогрессирование заболевания —
у 23,0% пациентов. 3 пациента ждут оценки ОО, у 6 па-
циентов ОО не оценен. ТЭ ниже III–IV степени отме-
чали у 8 пациентов. Медиана ВБП — 3,5 мес (95% ДИ
2,0 — не достигнуто), ОВ — 5,5 мес (95% ДИ 3,7 — не до-
стигнуто). Результаты этого сопоставимы с данными
исследования фазы II NCT 02085070, в котором оце-
нивали ответ опухоли и безопасность анти-PD-1 у па-
циентов с метастазами в головном мозгу: ОО — 22,0%,
прожили более 6 мес — 60,0%. По мнению авторов, со-
вокупность данных о результатах анти-PD-1 терапии
указывает на целесо образность применения препара-
тов этой группы в 1-й линии лечения [87]. Эффектив-
ность анти-PD-1 в реальной клинической практике
продемонстрирована также в проспективном исследо-
вании [88] у получавших ранее анти-CTLA4 37 больных
с метастатической МК, увеальной меланомой и мела-
номой слизистых оболочек. 13 пациентов ранее полу-
чали лечение также дакарбазином. У 5 больных были
метастазы в головном мозгу. ТЭ отмечены у 78,0% па-
циентов, в том числе III–IV степени у 10,0%. ТЭ > III
степени были обратимы. ОО наблюдали у 15 пациен-
тов: ПО — 3, частичный ответ — 6, стабилизация забо-
левания — 6. Длительность ответа от 3 до 23 нед и бо-
лее; медиана ВБП и ОВ не достигнута. В исследование
фазы II ONO-4538-02 (Япония) были вовлечены па-
циенты с МК, прогрессировавшей после лечения да-
карбазином, которым вводили анти-PD-1 МкАТ (ни-
волумаб, 2 мг/кг в/в Q3W) до прогрессирования, ПО
опухоли или неприемлемой токсичности. При медиа-
не наблюдения 6,7 мес ОО составил 28,6% со средней
продолжительностью 13,8 мес; медианы ВБП — 5,6 мес,
ОВ — 18 мес; 1-летняя ОВ — 54,3%, 2-летняя — 42,9%.
Связанные с лечением ТЭ отмечены у 85,7%, в том чис-
ле ТЭ III–IV степени у 31,4% пациентов. Частоту > 5,0%
имели следующие ТЭ: рост показателей ГГТ — 11,4%,
креатинфосфокиназы — 8,6%, АсАТ — 5,7%; сниже-
ние уровня гемоглобина — 5,7%; дисфункция печени —
5,7%. Не зарегистрированы пневмониты III–IV степе-
ни или случаи смерти, связанные с ТЭ. Иными слова-
ми, у пациентов-японцев выявлены эффективность
и безопасность анти-PD-1 МкАТ, аналогичные тако-
вым в испытаниях препарата у пациентов европеоид-
ной расы [89]. Таким образом, представленные в 2015 г.
результаты ряда исследований убедительно демонстри-
руют безопасность и перспективность анти-PD-1 им-
мунотерапии в 1-й и последующих линиях лечения па-
циентов с генерализованной меланомой.
Целесообразно упомянуть результаты некоторых
экспериментальных и доклинических исследований,
обосновывающих новые мишени/новые подходы
к терапии МК. В качестве таких подходов, направлен-
ных, собственно, на опухолевые клетки, рассматрива-
ют: фармакологическое ингибирование казеин киназы
СК2 в клетках МК, содержащих мутантный NRAS (му-
тация в 61-м кодоне — Q61) [90]; восстановление ак-
тивности микроРНК в клетках меланомы с помощью
оригинальных синтетических коротких олигонуклеоти-
дов, ориентированных на конкретные микроРНК [91];
использование ингибиторов конститутивно активи-
рованных при мутации онкогена KIT рецепторных
тирозинкиназ с целью подавления внутриклеточных
сигнальных путей, ассоциированных с повышением
миграционной активности клеток МК [92]; блокиро-
вание сигнальных путей JAK-STAT (STAT 3) с одно-
ÂÇÃËß Ä ÍÀ ÏÐÎÁË ÅÌÓ
289ÎÍÊÎËÎÃÈß • Ò. 17 • ¹ 4 • 2015 289
временной активацией сигнальных путей р53 при ин-
дукции в клетках меланомы гиперэкспрессии гена
SOCS-1 (suppressor of cytokine signaling) [96]. Для сти-
мулирования противоопухолевого иммунитета путем
подавления иммунных контрольно-пропускных пун-
ктов (checkpoint blockade) как новые перспективные
мишени предлагаются рецептор HVEM (Herpes Virus
Entry Mediator), относящийся к суперсемейству TNF/
TNFR, и его лиганды, которые играют разнонаправлен-
ную роль в активации Т-клеток (BLTA предотвращает
последнюю, LIGHT усиливает ее) [93]. Интересны ре-
зультаты клинического исследования, продемонстри-
ровавшего благоприятное соотношение «риск/поль-
за» и улучшение показателей ОВ у пациентов с МК
IIIB-C, IVМ1а стадии при проведении онколитической
иммуновиротерапии T-VEC (основана на использова-
нии ВПГ-1) [94, 97], а также клинического испытания
влияния на выживаемость пациентов, проопериро-
ванных по поводу МК IB, IIA-C стадии, онколитиче-
ской виротерапии адаптированным вирусом ECHO-7
(Rigvir) [95].
В заключение следует отметить, что в течение по-
следних лет накоплен значительный объем информации
о молекулярных особенностях клеток МК, а также о мо-
лекулярных и клеточных механизмах, препятствующих
формированию у больных МК эффективного противо-
опухолевого иммунитета несмотря на высокую антиген-
ность этих опухолей. Таким образом создана фундамен-
тальная основа для разработки лечебных препаратов мо-
лекулярно направленного, избирательного действия как
на опухолевые клетки (таргетная терапия), так и на кри-
тические точки формирования Т-клеточного иммун-
ного ответа (иммунотерапия). Это серьезно изменило
подходы к лечению больных с генерализованной мела-
номой, повысило возможность его индивидуализации.
Однако, несмотря на убедительное повышение часто-
ты и уровня ответов опухолей, отдаленные результаты
применения новых препаратов достаточно скромные;
медиана ОВ остается низкой. Совокупность проанали-
зированных данных указывает на необходимость даль-
нейшего исследования комбинаций и режимов суще-
ствующих препаратов и поиск новых средств и методов
лечения. В то же время достигнутые результаты позво-
ляют смотреть на перспективы лечения при генерали-
зованной МК с определенным оптимизмом.
СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННОЙ
ЛИТЕРАТУРЫ
1. Bataille V. Risk factors for melanoma development. Expert Rev
Dermatol 2009; 4: 533–9.
2. Algazi AP, Soon CW, Daud AI. Treatment of cutaneous mela-
noma: current approaches and future prospects. Cancer Manag Res
2010; 2: 197–211.
3. Finn L, Markovic SN, Joseph RW. Therapy for metastatic mela-
noma: the past, present, and future. BMC Med 2012; 10: 23.
4. Ferlay J, Soerjomataram I, Ervik M, et al. GLOBOCAN 012.
v1.0, Cancer incidence and mortality worldwide: IARC CancerBase
No. 11 [Internet]. Lyon, France: International agency for research on
cancer; 2013 (http://globocan.iarc.fr/Pages/fact_sheets_population.
aspx; Last accessed April 2015).
5. Guo J, Siv L, Zhang X, et al. Phase 1 trial investigating the phar-
macokinetics (PK), safety, and efficacy of vemurafenib (VEM) in chi-
nese patients (pts) with BRAFV600 mutation-positive unresectable or
metastatic melanoma (MM). In: 11th EADO congress & 8th Word me-
eting of interdisciplinary melanoma/skin cancer centers. Abstracts book.
Oral communication. Marseille, 2015: 45–6.
6. Федоренко ЗП, Гулак ЛО, Михайлович ЮЙ та ін. Рак в Україні,
2013–2014. Бюл Нац Канцер-реестру України 2015; (16): 38–9.
7. Коровин СИ, Гулак ЛО, Федоренко ЗП и др. Проблема
меланомы кожи в Украине. Онкология 2010; 12 (1 (43, Спец.
выпуск)): 46–52.
8. Leong SP. Future perspectives on malignant melanoma. Surg
Clin North Am 2003; 83: 453–6.
9. Creagan ET. Malignant melanoma: an emerging and preventable
medical catastrophe. Mayo Clin Proc 1997; 72: 570–4.
10. Hui SK, Wong TW. Low awareness and high case fatality ra-
tio — a cross-sectional analysis of cutaneous melanoma erom all coun-
tries. Ibid: 218.
11. http://seer.cancer.gov/csr/1975_2012/browse_csr.php?section
SEL=16&pageSEL=sect_16_zfig.06.html.
12. Balch CM, Gershenwaid JE, Soong S-J, et al. Final version of
2009 AJCC melanoma staging and classification. J Clin Oncol 2009;
27 (36): 6199–206.
13. Кукушкина МН, Коровин СИ, Паливец АЮ и др. Лечение
больных генерализованной меланомой кожи: современные
подходы и перспективы. Клин онкол 2014; (4 (16)): 6–11.
14. Davies H, Bignell GR, Cox C, et al. Mutations of the BRAF gene
in human cancer. Nature 2002; 417 (6892): 949–54.
15. Curtin JA, Fridlyand J, Kageshita T, et al. Distinct sets of ge-
netic alterations in melanoma. N Engl J Med 2005; 353 (20): 2135–47.
16. Menzies AM, Long GV. Recent advances in melanoma systemic
therapy. BRAF inhibitors, CTLA4 antibodies and beyond. Eur J Can-
cer 2013; 49 (15): 3229–41.
17. Carneiro A, Harbst K, Lauss M, et al. Analysis of genetic evolu-
tion of melanoma tumors by multi-region whole exome sequencing and
gene expression analysis. In: 11th EADO congress & 8th Word Meeting
of Interdisciplinary Melanoma/Skin Cancer Centers. Abstracts book.
Oral communication. Marseille, 2015: 23.
18. Yan Y, Ribas A, Ascierto PA, et al. Loss of PTEN expression
is associated with an increase in metastatic potential and shorter pro-
gression-free survival (PFS) in patients treated with vemurafenib, but
not the combination of vemurafenib and cobimetinib. In: Idem: 32–3.
19. Tanemura A, Tagami N, Serada S, et al. Suppressor of cytokine
signaling (SOCS)-1 suppresses a proliferation of malignant melanoma
cells via the suppression of JAK/STAT and the activation of p53 signa-
ling pathways. In: 11th EADO Congress & 8th Word Meeting of Inter-
disciplinary Melanoma/Skin Cancer Centers. Abstracts book. Posters.
Marseille, 2015: 56.
20. Fukunaga-Kalabis M, Roesch A, Herlyn M. From cancer stem
cells to tumor maintenance in melanoma. J Invest Dermatol 2011;
131: 1600–4.
21. Жабина АС, Проценко СА, Иевлева АГ и др. Частота экс-
прессии предсказательных маркеров к цитостатикам у пациентов
с меланомой кожи. Вопр онкол 2010; 56 (6): 677–80.
22. Kubica AW, Brewer JD. Melanoma in immunosuppressed pa-
tients. Mayo Clin Proc 2012; 87 (10): 991–1003.
23. Wasif N, Bagaria SP, Ray P, et al. Does metastasectomy im-
prove survival in patients with stage IV melanoma? A cancer registry
analysis of outcomes. J Surg Oncol 2011; 104 (2): 111–5.
24. Sosman JA. SWOG S9430: Complete surgical resection associ-
ated with prolonged OS in stage IV melanoma. Cancer 2011; 117:
4740–6.
25. Chapman PB, Einhorn LH, Meyers ML, et al. Phase III multi-
center randomized trial of the Dartmouth regimen versus dacarbazine in
patients with metastatic melanoma. J Clin Oncol 1999; 17 (9): 2745–51.
26. Middleton MR, Grob JJ, Aaronson N, et al. Randomized phase
III study of temozolomide versus dacarbazine in the treatment of pa-
tients with advanced metastatic malignant melanoma. J Clin Oncol
2000; 18 (1): 158–66.
27. Avril MF, Aamdal S, Grob JJ, et al. Fotemustine compared with
dacarbazine in patients with disseminated malignant melanoma: a phase
III study. J Clin Oncol 2004; 22 (6): 1118–25.
ÎÍÊÎËÎÃÈß • Ò. 17 • ¹ 4 • 2015
ÂÇÃËßÄ ÍÀ Ï ÐÎ ÁËÅÌÓ
290
28. Bedikian AY, Millward M, Pehamberger H, et al. Bcl-2 anti-
sense (oblimersen sodium) plus dacarbazine in patients with advanced
melanoma: the Oblimersen Melanoma Study Group. J Clin Oncol
2006; 24 (29): 4738–45.
29. Gyorki DE, Callahan M, Wolchok JD, Ariyan CE. The delicate
balance of melanoma immunotherapy. Clin Transl Immunol 2013; 2:
e5. doi:10.1038/cti.2013.5.
30. Cochran AJ. Histology and prognosis in malignant melano-
ma. J Pathol 1969; 97: 459–68.
31. Clemente CG, Mihm MCJ, Bufalino R, et al. Prognostic value
of tumor infiltrating lymphocytes in the vertical growth phase of pri-
mary cutaneous melanoma. Cancer 1996; 77: 1303–10.
32. Bindea G, Mlecnik B, Fridman WH, et al. The prognostic im-
pact of anti-cancer immune response: a novel classification of cancer
patients. Semin Immunopathol 2011; 33: 335–40.
33. Marincola FM, Wang E, Herlyn M, et al. Tumors as elu-
sive targets of T cell-based active immunotherapy. Trends Immunol
2003; 24: 335–42.
34. Wang E, Miller LD, Ohnmacht GA, et al. Prospective molecu-
lar profiling of subcutaneous melanoma metastases suggests classifiers
of immune responsiveness. Cancer Res 2002; 62: 3581–6.
35. Wang E, Panelli MC, Zavaglia K, et al. Melanoma-restricted
genes. J Transl Med 2004; 2: 34–40.
36. Galon J, Costes A, Sanchez-Cabo F, et al. Type, density and
location of immune cells within human colorectal tumors predict clini-
cal outcome. Science 2006; 313: 1960–4.
37. Ascierto ML, De Giorgi V, Liu Q, et al. An immunologic por-
trait of cancer. J Translat Med 2011; 9: 146–59.
38. Harlin H, Meng Y, Peterson AC, et al. Chemokine expression
in melanoma metastases associated with CD8+ T-cell recruitment.
Cancer Res 2009; 69: 3077–85.
39. Фильчаков ФВ, Грабовой АН, Лен АД и др. Локальный
иммунный ответ у больных меланомой кожи: связь с эффектив-
ностью интерферонотерапии. Клин онкол 2014; (4 (16)): 12–6.
40. Pinc A, Somasundaram R, Wagntr C, et al. Targeting CD20
in melanoma patients at high risk of disease recurrence. Mol Ther
2012; 20: 1056–62.
41. Houghton AN, Gold JS, Blachere NE. Immunity against cancer:
lessons learned from melanoma. Curr Opin Immunol 2001; 13: 134–40.
42. Фільчаков ФВ, Кукушкіна СМ, Шуміліна КС та ін.
Особливості імунного статусу у хворих на меланому шкіри
на різних стадіях захворювання. Клин онкол 2011; 2 (2): 36–40.
43. Saint-Jean M, Nguyen J-M, Knol A-C, et al. Prognostic
markers of melanoma at the macroscopic lymph node stage (stage
IIIb). In: 11th EADO Congress & 8th Word Meeting of Interdiscipli-
nary Mela noma/Skin Cancer Centers. Abstracts book. Oral commu-
nication. Marseille, 2015: 18.
44. Puzenat E, Laheurte C, Boidot R, et al. Spontaneous TERT-
specific Th1 CD4 T-cell immunity in patients with cutaneous mela-
noma: association with in situ detection of TERT mRNA and densi-
ty of tumor-infiltrating lymphocytes. In: Idem: 39.
45. Brochez L, Chevolet I. IDO as an early marker of immune re-
sistance in melanoma. In: Idem: 40.
46. Topalian SL, Drake CG, Pardoll DM. Targeting the PD-1/
B7-H1(PD-L1) pathway to activate anti-tumor immunity. Curr Opin
Immunol 2012; 24 (2): 207–12.
47. Вемурафениб улучшает выживаемость при меланоме
кожи с мутацией BRAF V600E. Онкология 2013; 15 (1 (55)): 29–36.
48. Ribas A, Kim KB, Schuchter LM, et al. BRIM-2: an openla-
bel, multicenter phase II study of vemurafenib in previously treated
patients with BRAFV600E mutation-positive melanoma. J Clin On-
col 2011; 29 (15 Suppl): 8509.
49. Chapman PB, Hauschild A, Robert C, et al. for the
BRIM-3 Study Group. Improved survival with vemurafenib in mela-
noma with BRAF V600E mutation. N Engl J Med 2011; 364 (26):
2507–16.
50. Hauschild A, Grob JJ, Demidov LV, et al. Dabrafenib in BRAF-
mutated metastatic melanoma: a multicentre, open-label, phase 3 ran-
domised controlled trial. Lancet 2012; 380 (9839): 358–65.
51. Wagle N, Emery C, Wang Q, et al. Melanomas acquire resis-
tance to B-RAF (V600E) inhibition by RTK or N-RAS up regulation.
Nature 2010; 468: 973–7.
52. Kim KB, Kefford R, Pavlick AC, et al. Phase II study of the
MEK1/MEK2 inhibitor Trametinib in patients with metastatic BRAF-
mutant cutaneous melanoma previously treated with or without
a BRAF inhibitor. Clin Oncol 2013; 31 (4): 482–9.
53. Flaherty KT, Robert C, Hersey P, et al. Improved survival
with MEK inhibition in BRAF-mutated melanoma. N Engl J Med
2012; 367: 107–14.
54. McArthur G, Gonzalez R, Paulick A, et al. Vemurafenib and
MEK inhibitor, cobimetinib (GDC-0973) in advanced BRAF V600-
mutated melanoma (BRIM7): Dose-escalation and expansion results
of a phase IB study. European Cancer Congress 2013: Abstr 3703.
55. Larkin J, Ascierto PA, DrénoB, et al. Combined Vemurafenib
and Cobimetinib in BRAF-mutated melanoma. N Engl J Med 2014;
371 (20): 1867–76.
56. Hodi FS, O’Day SJ, McDermott DF, et al. Improved survi-
val with ipilimumab in patients with metastatic melanoma. N Engl J
Med 2010; 363 (8): 711–23.
57. McDermott D, Haanen J, Chen TT, et al. Efficacy and safety
of ipilimumab in metastatic melanoma patients surviving more than
2 years following treatment in a phase III trial (MDX010–20). Ann
Oncol 2013; 24 (10): 2694–8.
58. Sznol M, Kluger HM, Hodi FS, et al. Survival and long-term
follow-up of safety and response in patients (pts) with advanced me-
lanoma (MEL) in a phase I trial of nivolumab (anti-PD-1; BMS-
936558; ONO-4538). J Clin Oncol 2013; 31 (suppl): Abstr CRA9006.
59. Hamid O, Robert C, Daud A, et al. Safety and tumor responses
with lambrolizumab (anti-PD-1) in melanoma. N Engl J Med 2013;
369 (2): 134–44.
60. http://www.fda.gov/AboutFDA/CentersOffices/Officeof-
MedicalProductsandTobacco/CDER/ucm268301.htm.
61. http://www.roche.com/media/media_releases/med-
cor-2012–02–20.htm.
62. Приказ МЗ Украины №254 от 29.03.2014, РС
№ UA/12699/01/01.
63. Corriev P, Terheyden P, ten Tije AJ, et al. A Prospective Ob-
servational Safety Study of Patients With BRAFV600 Mutation-Posi-
tive Unresectable or Metastatic Melanoma Treated With Vemurafenib
(Zelboraf Safety Study [ZeSS]): Interim Results. In: 11th EADO Con-
gress & 8th Word Meeting of Interdisciplinary Melanoma/Skin Cancer
Centers. Abstracts book. Oral communication. M arseille, 2015: 6–7.
64. Larkin J, Del Vecchio M, Ascierto PA, et al. Vemurafenib in
patients with BRAF(V600) mutated metastatic melanoma: an open-
label, multicentre, safety study. Lancet Oncol 2014; 15: 436–44.
65. Arance A, Larkin J, Blank C, et al. Analysis of long-term re-
sponse to Vemurafenib in patients with BRAFV600 mutation-posi-
tive metastatic melanoma enrolled in an open-label safety study. In:
11th EADO Congress & 8th Word Meeting of Interdisciplinary Mela-
noma/Skin Cancer Centers. Abstracts book. Oral communication.
Marseille, 2015: 34–5.
66. Brown M, Del Vecchio M, Ascierto PA, et al. Open-label, mul-
ticenter safety study of vemurafenib in patients with BRAFV600 mu-
tation-positive metastatic melanoma: updated results. In: 11th EADO
Congress & 8th Word Meeting of Interdisciplinary Melanoma/Skin
Cancer Centers. Abstracts book. Posters. Marseille, 2015: 70–2.
67. http://www.nccn.org/professionals/physician_gls/pdf/me-
lanoma.pdf.
68. Dummer R, Hauschild A, Lindenblatt N, et al. Cutaneous
melanoma: ESMO Clinical Practice Guidelines. Ann Oncol 2012;
23 (Suppl 7): vii86–vii91.
69. Larkin J, Yan Y, McArthur GA, et al. Update of progression-
free survival and correlative biomarker analysis from coBRIM: cobi-
metinib plus vemurafenib in advanced BRAF-mutated melanoma. Ab-
stract presented at ASCO. Chicago, IL, USA, 2015; abstract #9006.
70. Ribas A, Gonzalez R, Pavlick A, et al. Combination of vemu-
rafenib and cobimetinib in patients with advanced BRAF V600-mu-
tated melanoma: a phase 1b study. Lancet Oncol 2014; 15: 954–65.
ÂÇÃËß Ä ÍÀ ÏÐÎÁË ÅÌÓ
291ÎÍÊÎËÎÃÈß • Ò. 17 • ¹ 4 • 2015 291
71. Puzanov I, Gonzalez R, Ribas A, et al. Extended follow-up
results of phase 1b study (BRIM7) of vemurafenib (VEM) and cobi-
metinib (COBI) in BRAF-mutant melanoma. In: 11th EADO Con-
gress & 8th Word Meeting of Interdisciplinary Melanoma/Skin Cancer
Centers. Abstracts book. Oral communication. Marseille, 2015: 8–9.
72. Gironi LC, Pasini B, Giorgione R, et al. Melanoma prone
fami lies in Italy: distinctive clinical and histological features of mela-
nomas in CDKN2A mutation carriers. In: 11th EADO Congress & 8th
Word Meeting of Interdisciplinary Melanoma/Skin Cancer Centers.
Abstracts book. Posters. Marseille, 2015: 18.
73. Kageshita Y, Akasaka T, Maesawa C. Mutations of the KEAP1
and NRF2 genes in human melanomas. In: Idem: 47.
74. Mcarthur G, Larkin J, Ascierto PA, et al. Impact of Base-
line (BL) Allelic Frequencies of BRAFV600 Mutation and Coexis-
ting Oncogenic Mutations on Progression-Free Survival (PFS) From
the coBRIM Phase 3 Study Evaluating Cobimetinib (COBI) + Ve-
murafenib (VEM) in Advanced BRAFV600-Mutated Melanoma. In:
11th EADO Congress & 8th Word Meeting of Interdisciplinary Mela-
noma/Skin Cancer Centers. Abstracts book. Oral communication.
Marseille, 2015: 10–1.
75. Dreno B, Bartley K, Ascierto PA. Health-related quality-of-
life assessment in patients with metastatic melanoma receiving vemu-
rafenib + cobimetinib. In: Idem: 62–3.
76. Hodi FS, O’Day SJ, McDermott DF, et al. Improved survival
with ipilimumab in patients with metastatic melanoma. N Engl J Med
2010; 363 (8): 711–23 [Erratum, N Engl J Med 2010; 363 (13): 1290].
77. Wolchok JD, Thomas L, Bondarenko IN, et al. A phase 3 ran-
domized study of ipilimumab (IPI) plus dacarbazine (DTIC) versus
DTIC alone as first-line treatment in patients with unresectable stage
III or IV melanoma. J Clin Oncol 2011; 29 (Suppl): LBA5.
78. Kelderman S, Heemskerk B, van Tinteren H, et al. Lactate de-
hydrogenase as a selection criterion for ipilimumab treatment in meta-
static melanoma. Cancer Immunol, Immunother 2014; 63 (3): 449–58.
79. Robert C, Schachter J, Long GV, et al. Pembrolizumab ver-
sus ipilimumab in advanced melanoma. N Engl J Med 2015; 372 (26):
2521–32. doi: 10.1056/NEJMoa1503093.
80. Novik AV, Protsenko SA, Semenova AI, et al. Prognostic fac-
tors for ipilimumab (Ipi) therapy in the expanded access program
(EAP). In: 11th EADO Congress & 8th Word Meeting of Interdisci-
plinary Melanoma/Skin Cancer Centers. Abstracts book. Posters.
Marseille, 2015: 53–4.
81. Sassolas B, Bédane C, Godard C, et al. Overall Survival of Ad-
vanced MELanoma patients in real-life settings in France: AMEL
study. In: Idem: 46.
82. Robert C, Daud A, Ribas A, et al. Pooled analysis of pembro-
lizumab (MK-3475) efficacy and safety in 655 patients (pts) with ad-
vanced melanoma enrolled in KEYNOTE-001. In: 11th EADO Con-
gress & 8th Word Meeting of Interdisciplinary Melanoma/Skin Cancer
Centers. Abstracts book. Oral communication. Marseille, 2015: 54–5.
83. Schadendorf D, Dummer R, Hauschild A, et al. Patient-reported
outcomes (PROs) from the KEYNOTE-002 study of pembrolizumab
(MK-3475) vs chemotherapy for ipilimumab-refractory (IPI-R) me-
tastatic melanoma. In: Idem: 56–8.
84. Ribas A, Schachter J, Long GV, et al. Phase III study of pem-
brolizumab (MK-3475) versus ipilimumab in patients with ipilimu-
mab-naive advanced melanoma. AACR Annual Meeting 2015. Ab-
stract CT101. Presented April 19, 2015.
85. Dummer R, Puzanov I, Schachter J, et al. Relationship be-
tween PD-L1 expression and antitumor activity in the KEYNOTE-002
study of pembrolizumab (MK-3475) vs chemotherapy for ipilimumab-
refractory (IPI-R) advanced melanoma. In: 11th EADO Congress &
8th Word Meeting of Interdisciplinary Melanoma/Skin Cancer Cen-
ters. Abstracts book. Oral communication. Marseille, 2015: 70–3.
86. Colle E, Leccia M-T, Dalle S, et al. Efficacy and safety «in
real life» of anti-PD1 immunotherapies in patients with unresectable
stage III or IV melanoma within the MelBase national cohort. In: 11th
EADO Congress & 8th Word Meeting of Interdisciplinary Melanoma/
Skin Cancer Centers. Abstracts book. Posters. Marseille, 2015: 57–8.
87. Chami I, Dalle S, Leccia MT, et al. Anti-PD1 immunothe-
rapies for melanoma brain metastases: safety and efficacy. In: 11th
EADO Congress & 8th Word Meeting of Interdisciplinary Melano-
ma/Skin Cancer Centers. Abstracts book. Oral communication. Mar-
seille, 2015: 67–8.
88. Jansen Y, Schreuer M, Seremet T, et al. Single-center experi-
ence with pembrolizumab in patients with ipilimumab pretreated ad-
vanced melanoma. In: Idem: 53.
89. Kiyohara Y, Yamazaki N, Uhara H, Tahara H. Phase 2 study of
Nivolumab (Anti-PD-1; ONO-4538/BMS-936558) in Japanese Pa-
tients with Advanced Melanoma: Final Report. In: Idem: 47.
90. Posch C, Sanlorenzo M, Vujic I, et al. Increased CK2a ki-
nase activity in NRAS(Q61) versus NRAS(G12) mutant melano-
cytes. In: Idem: 27.
91. Galibert M-D. Restoring microRNA activity to reset a potent
anti-melanoma mechanism: a new therapeutic strategy. In: Idem: 24.
92. Posch C, Sanlorenzo M, Moslehi H, et al. The role of KIT
in early melanoma development. 11th EADO Congress & 8th Word
Meeting of Interdisciplinary Melanoma/Skin Cancer Centers. Ab-
stracts book. Posters. Marseille, 2015: 41.
93. Malissen N, Macagno N, Guillot B, et al. HVEM expression
in melanoma metastasis: prognosis correlation. In: 11th EADO Con-
gress & 8th Word Meeting Of Interdisciplinary Melanoma/Skin Can-
cer Centers. Abstracts book. Oral communication. Marseille, 2015: 41.
94. Harrington KJ, Andtbacka R, Collichio F, et al. Benefit and risk
analysis from the phase III OPTiM trial of talimogene laherparepvec
(T-VEC) vs granulocyte macrophage colony-stimulating factor (GM-
CSF) in patients (pts) with stage IIIB-IV melanoma. In: Idem: 49–50.
95. Donina S, Strele I, Proboka G, Alberts P. Oncolytic viro-
therapy using the adapted ECHO-7 virus Rigvir® prolongs survival
in mela noma patients after surgical excision of the tumour in a retro-
spective study. In:11th EADO Congress & 8th Word Meeting Of Inter-
disciplinary Melanoma/Skin Cancer Centers. Abstracts book. Post-
ers. Marseille, 2015: 78.
96. Tanemura A, Tagami N, Serada S, et al. Suppressor of cyto-
kine signaling (SOCS)-1 suppresses a proliferation of malignant mela-
noma cells via the suppression of JAK/STAT and the activation of p53
signa ling pathways. In: Idem: 56.
97. Harrington KJ, Andtbacka R, Collichio F, et al. Disease chara-
cteristics, treatment outcomes and safety with talimogene laher-
parepvec (T-VEC) vs GM-CSF in patients with Stage IIIB-IVM1a
melanoma in OPTiM. In: Idem: 12–3.
INTERNATIONAL EXPERIENCE
OF TREATMENT OF PATIENTS
WITH GENERALIZED SKIN MELANOMA
V.V. Zaichuk
Summary. Modern data are analyzed about morbidity by
the skin melanoma (SМ) in the diff erent regions of the world,
death rate from this tumor; results of researches of molecular
profi le of SМ and features of adjusting of immune answer at
its development. The actual going is considered near treat-
ment at generalized SМ; results of clinical tests, presented
in 2014–2015 years, and preclinical researches grounding
new targets for target and immunotherapy of SМ.
Key Words: skin melanoma, incidence rate, survival
rate, advanced form, drug therapy, immunotherapy.
Адрес для переписки:
Зайчук В.В.
03115, Киев, ул. Верховинная, 69
Национальный медицинский университет
им. А.А. Богомольца
E-mail: v.zaychuk@meta.ua
Получено: 15.09.2015
|
| id | nasplib_isofts_kiev_ua-123456789-145681 |
| institution | Digital Library of Periodicals of National Academy of Sciences of Ukraine |
| issn | 1562-1774 |
| language | Russian |
| last_indexed | 2025-12-07T17:37:59Z |
| publishDate | 2015 |
| publisher | Інститут експериментальної патології, онкології і радіобіології ім. Р.Є. Кавецького НАН України |
| record_format | dspace |
| spelling | Зайчук, В.В. 2019-01-26T11:57:25Z 2019-01-26T11:57:25Z 2015 Международный опыт лечения пациентов с генерализованной меланомой кожи / В.В. Зайчук // Онкологія. — 2015. — Т. 17, № 4. — С. 284-291. — Бібліогр.: 97 назв. — рос. 1562-1774 https://nasplib.isofts.kiev.ua/handle/123456789/145681 Modern data are analyzed about morbidity by
 the skin melanoma (SМ) in the diff erent regions of the world,
 death rate from this tumor; results of researches of molecular
 profi le of SМ and features of adjusting of immune answer at
 its development. The actual going is considered near treatment at generalized SМ; results of clinical tests, presented
 in 2014–2015 years, and preclinical researches grounding
 new targets for target and immunotherapy of SМ Проанализированы современные данные о заболеваемости меланомой кожи
 (МК) в разных регионах мира, смертности от этой опухоли; результаты исследований молекулярного профиля МК и особенностей регуляции иммунного
 ответа при ее развитии. Рассмотрены актуальные подходы к лечению при генерализованной МК; результаты клинических испытаний, представленные
 в 2014–2015 гг., и доклинических исследований, обосновывающих новые мишени для таргетной и иммунотерапии МК. ru Інститут експериментальної патології, онкології і радіобіології ім. Р.Є. Кавецького НАН України Онкологія Взгляд на проблему Международный опыт лечения пациентов с генерализованной меланомой кожи International experience of treatment of patients with generalized skin melanoma Article published earlier |
| spellingShingle | Международный опыт лечения пациентов с генерализованной меланомой кожи Зайчук, В.В. Взгляд на проблему |
| title | Международный опыт лечения пациентов с генерализованной меланомой кожи |
| title_alt | International experience of treatment of patients with generalized skin melanoma |
| title_full | Международный опыт лечения пациентов с генерализованной меланомой кожи |
| title_fullStr | Международный опыт лечения пациентов с генерализованной меланомой кожи |
| title_full_unstemmed | Международный опыт лечения пациентов с генерализованной меланомой кожи |
| title_short | Международный опыт лечения пациентов с генерализованной меланомой кожи |
| title_sort | международный опыт лечения пациентов с генерализованной меланомой кожи |
| topic | Взгляд на проблему |
| topic_facet | Взгляд на проблему |
| url | https://nasplib.isofts.kiev.ua/handle/123456789/145681 |
| work_keys_str_mv | AT zaičukvv meždunarodnyiopytlečeniâpacientovsgeneralizovannoimelanomoikoži AT zaičukvv internationalexperienceoftreatmentofpatientswithgeneralizedskinmelanoma |