Митохондриальная дисфункция и молекулярные основы нейродегенеративных заболеваний

Митохондриальная дисфункция и молекулярные основы нейродегенеративных заболеваний

Представлен обзор результатов современных исследований, которые позволяют обобщить накопленные представления о молекулярных механизмах развития ряда нейродегенеративных заболеваний и роли расстройств этих механизмов в патогенезе нарушений, напрямую связанных с митохондриальной функцией. Представлено...

Ausführliche Beschreibung

Gespeichert in:
Bibliographische Detailangaben
Veröffentlicht in:Нейрофизиология
Datum:2013
1. Verfasser: Колесникова, Е.Э.
Format: Artikel
Sprache:Russian
Veröffentlicht: Інститут фізіології ім. О.О. Богомольця НАН України 2013
Schlagworte:
Огляди
Online Zugang:https://nasplib.isofts.kiev.ua/handle/123456789/148033
Tags: Tag hinzufügen
Keine Tags, Fügen Sie den ersten Tag hinzu!
Назва журналу:Digital Library of Periodicals of National Academy of Sciences of Ukraine
Zitieren:Митохондриальная дисфункция и молекулярные основы нейродегенеративных заболеваний / Е.Э. Колесникова // Нейрофизиология. — 2013. — Т. 45, № 1. — С. 97-110. — Бібліогр.: 110 назв. — рос.

Institution

Digital Library of Periodicals of National Academy of Sciences of Ukraine
id nasplib_isofts_kiev_ua-123456789-148033
record_format dspace
spelling Колесникова, Е.Э.
2019-02-16T19:00:33Z
2019-02-16T19:00:33Z
2013
Митохондриальная дисфункция и молекулярные основы нейродегенеративных заболеваний / Е.Э. Колесникова // Нейрофизиология. — 2013. — Т. 45, № 1. — С. 97-110. — Бібліогр.: 110 назв. — рос.
0028-2561
https://nasplib.isofts.kiev.ua/handle/123456789/148033
616.8-009+576.311.347
Представлен обзор результатов современных исследований, которые позволяют обобщить накопленные представления о молекулярных механизмах развития ряда нейродегенеративных заболеваний и роли расстройств этих механизмов в патогенезе нарушений, напрямую связанных с митохондриальной функцией.
Представлено огляд даних сучасних досліджень, які дозволяють узагальнити накопичені уявлення про молекулярні механізми розвитку низки нейродегенеративних захворювань та про роль розладів цих механізмів у патогенезі порушень, безпосередньо пов’язаних з мітохондріальною функцією.
Автор выражает глубокую благодарность зав. отделом по изучению гипоксических состояний Института физиологии им. А. А. Богомольца НАН Украины д-ру мед. наук проф. И. Н. Маньковской за поддержку при подготовке настоящей статьи
ru
Інститут фізіології ім. О.О. Богомольця НАН України
Нейрофизиология
Огляди
Митохондриальная дисфункция и молекулярные основы нейродегенеративных заболеваний
Мітохондріальна дисфункція та молекулярні основи нейродегенеративних захворювань
Article
published earlier
institution Digital Library of Periodicals of National Academy of Sciences of Ukraine
collection DSpace DC
title Митохондриальная дисфункция и молекулярные основы нейродегенеративных заболеваний
spellingShingle Митохондриальная дисфункция и молекулярные основы нейродегенеративных заболеваний
Колесникова, Е.Э.
Огляди
title_short Митохондриальная дисфункция и молекулярные основы нейродегенеративных заболеваний
title_full Митохондриальная дисфункция и молекулярные основы нейродегенеративных заболеваний
title_fullStr Митохондриальная дисфункция и молекулярные основы нейродегенеративных заболеваний
title_full_unstemmed Митохондриальная дисфункция и молекулярные основы нейродегенеративных заболеваний
title_sort митохондриальная дисфункция и молекулярные основы нейродегенеративных заболеваний
author Колесникова, Е.Э.
author_facet Колесникова, Е.Э.
topic Огляди
topic_facet Огляди
publishDate 2013
language Russian
container_title Нейрофизиология
publisher Інститут фізіології ім. О.О. Богомольця НАН України
format Article
title_alt Мітохондріальна дисфункція та молекулярні основи нейродегенеративних захворювань
description Представлен обзор результатов современных исследований, которые позволяют обобщить накопленные представления о молекулярных механизмах развития ряда нейродегенеративных заболеваний и роли расстройств этих механизмов в патогенезе нарушений, напрямую связанных с митохондриальной функцией. Представлено огляд даних сучасних досліджень, які дозволяють узагальнити накопичені уявлення про молекулярні механізми розвитку низки нейродегенеративних захворювань та про роль розладів цих механізмів у патогенезі порушень, безпосередньо пов’язаних з мітохондріальною функцією.
issn 0028-2561
url https://nasplib.isofts.kiev.ua/handle/123456789/148033
citation_txt Митохондриальная дисфункция и молекулярные основы нейродегенеративных заболеваний / Е.Э. Колесникова // Нейрофизиология. — 2013. — Т. 45, № 1. — С. 97-110. — Бібліогр.: 110 назв. — рос.
work_keys_str_mv AT kolesnikovaeé mitohondrialʹnaâdisfunkciâimolekulârnyeosnovyneirodegenerativnyhzabolevanii
AT kolesnikovaeé mítohondríalʹnadisfunkcíâtamolekulârníosnovineirodegenerativnihzahvorûvanʹ
first_indexed 2025-11-24T02:39:50Z
last_indexed 2025-11-24T02:39:50Z
_version_ 1850838449095966720
fulltext NEUROPHYSIOLOGY / НЕЙРОФИЗИОЛОГИЯ.—2013.—T. 45, № 1 97 ОБЗОРЫ УДК 616.8-009+576.311.347 Е. Э. КОЛЕСНИКОВА1 МИТОХОНДРИАЛЬНАЯ ДИСФУНКЦИЯ И МОЛЕКУЛЯРНЫЕ ОСНОВЫ НЕЙРОДЕГЕНЕРАТИВНЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ Поступил 18.10.12 Памяти Николая Карабаня, талантливого врача, романтика неба Представлен обзор результатов современных исследований, которые позволяют обоб­ щить накопленные представления о молекулярных механизмах развития ряда нейроде­ генеративных заболеваний и роли расстройств этих механизмов в патогенезе наруше­ ний, напрямую связанных с митохондриальной функцией. КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: митохондрии, митохондриальная дисфункция, нейродегене- ративные заболевания, болезнь Паркинсона, болезнь Альцгеймера, болезнь Хан- тингтона, боковой амиотрофический склероз, синдром Лея, атаксия Фридрейха. 1 Институт физиологии им. А. А. Богомольца НАН Украины, Киев (Украина). Эл. почта: dr_kolesnikova@ukr.net (Е. Э. Колесникова). ВВЕДЕНИЕ Нейродегенеративные заболевания составляют группу заболеваний нервной системы, которые связаны с прогрессирующей гибелью нейронов, от­ носящихся к разным типам [1]. К числу таких ней­ родегенеративных патологий, без сомнения, мож­ но отнести болезни Паркинсона, Альцгеймера и Хантингтона, боковой амиотрофический склероз, синдром Лея, атаксию Фридрейха, болезнь Аль­ перса–Хателохера, наследственную оптическую нейропатию Лебера, синдром Кернса–Сейра [2], а также ряд других заболеваний, не считая психи­ ческих расстройств. Последние достижения в об­ ласти молекулярной биохимии, цитологии и био­ химии позволяют утверждать, что значительную часть нейродегенеративных форм патологии мож­ но отнести к так называемым митохондриальным болезням (МХБ) – обширной гетерогенной груп­ пе наследственных заболеваний («первичная мито­ хондриальная недостаточность») и патологических состояний ненаследственной природы («вторич- ная митохондриальная недостаточность») [3]. Эти болезни обусловлены нарушениями структуры и функций митохондрий (МХ), а также расстройства­ ми системы тканевого дыхания. Как известно, МХ производят бóльшую часть энергии для организма в целом и нейронов в част­ ности путем окислительного фосфорилирования соответствующих субстратов, обеспечивая макро­ эргами АТФ­зависимые субклеточные структу­ ры и процессы (функционирование ионных кана­ лов, клеточных рецепторов, клеточных насосов, высвобождение и утилизацию трансмиттеров) [4]. Все это играет исключительную роль в механизмах жизни/гибели клеток, поскольку обеспечивает ре­ гуляцию энергетического метаболизма и процесса апоптоза [5, 6]. Ввиду ограниченных гликолитиче­ ских способностей нейроны зависят от энергопро­ дукции МХ в значительно большей степени, чем другие клетки человеческого организма. Кроме того, МХ вовлекаются в осуществление таких кле­ точных функций, как гомеостаз кальция, регуляция внутриклеточного окислительно­восстановитель­ ного потенциала, синаптическая пластичность. Как правило, нейроны обладают большим количе­ ством МХ, скопления которых особенно значитель­ ны в местах синаптических контактов. Скопления МХ в области синапсов играют существенную роль в поддержании механизмов синаптической переда­ NEUROPHYSIOLOGY / НЕЙРОФИЗИОЛОГИЯ.—2013.—T. 45, № 198 Е. Э. КОЛЕСНИКОВА чи, кроме всего прочего, за счет способности этих органелл функционировать как буферные систе­ мы по отношению к ионам Са2+. Обладая собствен­ ным (хотя и ограниченным) аппаратом ДНК, МХ могут делиться, сливаться, мигрировать, обеспе­ чивая энергией различные процессы в нейронах. Как показали результаты работ последних лет, ко­ ординированное слияние (fusion) МХ способству­ ет поддержанию стабильности митохондриальной ДНК [7, 8], и наоборот, нарушения динамики МХ могут определять развитие нейродегенеративных процессов. Вместе с тем, при осуществлении МХ своей фи­ зиологической функции возникает эффект свое­ образного открытого «ящика Пандоры». МХ яв­ ляются основными производителями свободных оксидативных радикалов (reactive oxygen species – ROS); в то же время белки этих органелл особо уяз­ вимы к действию таких радикалов [5, 6]. К числу потенциальных мишеней ROS внутри самих МХ можно отнести их ДНК, липиды и белки мембран МХ. Отдельные МХ содержат в себе от четырех–10 молекул ДНК до 1000­10000 копий ДНК, кодиру­ ющих 13 белков дыхательной цепи этих органелл. Семь из данных белков относятся к I комплексу, один – к III комплексу, три – к IV комплексу и два – к V комплексу. В МХ присутствуют два вида ри­ босомальных РНК и 22 вида транспортных РНК [9]. Наиболее распространенные типы поврежде­ ний МХ ДНК – точечные мутации, модификации и делеции – вызывают дисфункцию МХ и запускают механизмы апоптоза [2]. Известно, что поврежде­ ния МХ ДНК и окислительный стресс способству­ ют появлению пор (мегаканалов) в мембране МХ (mitochondrial transition pores – МТР) с последую­ щим высвобождением цитохрома с и фактора ин­ дукции апоптоза (apoptosis­inducing factor – AIF) из трансмембранного матрикса в цитозоль. При­ знаками дисфункции МХ при нейродегенератив­ ных процессах могут служить ультраструктурные изменения в этих органеллах, ингибирование ком­ плексов их дыхательной цепи, снижение интенсив­ ности продукции АТФ, повышение уровня продук­ ции ROS, интенсификация процесса перекисного окисления липидов (ПОЛ), оксидативная модифи­ кация протеинов, индукция открывания МТР, деле­ ции в ДНК МХ, нарушение их буферной функции относительно ионов Са2+, снижение мембранного потенциала МХ [4]. Учитывая то количество про­ цессов, которые обеспечивают МХ, не вызыва­ ет удивления факт неоспоримой связи между дис­ функцией МХ и патогенезом нейродегенеративных заболеваний. В настоящем обзоре мы попытались более или менее детально отобразить упомянутую выше взаи­ мозависимость нарушений функций МХ и развития патологических процессов в нервной системе, со­ ставляющих суть нейродегенеративных заболеваний. БОЛЕЗНЬ ПАРКИНСОНА (БП) Симптомы БП впервые были описаны еще в Аюр­ веде – древнеиндийском врачебном трактате, в ма­ териалах, датируемых 4000–2000 г. до н. э. [10]. В 1817 г. Паркинсон (по фамилии которого болезнь и получила свое современное название) детально описал клиническую картину заболевания в моно­ графии “An Assay of the Shaking Palsy”. В настоя­ щее время БП рассматривают как хроническое про­ грессирующее нейродегенеративное заболевание, связанное с нарушениями деятельности преимуще­ ственно базальных ганглиев головного мозга [1]. Как известно, внешние проявления БП характери­ зуются триадой клинических признаков – акинези­ ей, ригидностью и мышечным тремором [10, 12]. Частота развития заболевания составляет порядка 65–187 случаев на 100000 населения; начало раз­ вития заболевания приходится в среднем пример­ но на возраст 57 лет. Через 10 лет после начала БП две трети больных становятся тяжелыми инвали­ дами либо умирают; через 15 лет соответствующая пропорция достигает 80 % [1]. Вплоть до наших дней БП квалифицировали как негенетическое заболевание. Учитывая же тот факт, что БП известна на протяжении стольких ве­ ков без существенных изменений в симптомати­ ке (даже после промышленной революции и на­ чала использования широкого спектра различных современных фармакологических агентов), можно полагать, что средовые факторы играют не столь уж значительную роль в генезе симптомов БП. Ме­ ханизмы возникновения БП пока остаются точно не установленными. Однако существуют несколь­ ко гипотез относительно ее патогенеза. Они свя­ зывают болезнь, в частности, с дисфункцией МХ и убиквитин­протеасомальной дисфункцией, дей­ ствием окислительного стресса, воспалением, апоптозом, действием средовых токсинов либо по­ вышенной уязвимостью и последствиями ряда ин­ фекций [10]. Вместе с тем, определить, каким кон­ кретно образом столь различные патогенетические NEUROPHYSIOLOGY / НЕЙРОФИЗИОЛОГИЯ.—2013.—T. 45, № 1 99 МИТОХОНДРИАЛЬНАЯ ДИСФУНКЦИЯ И МОЛЕКУЛЯРНЫЕ ОСНОВЫ НЕЙРОДЕГЕНЕРАТИВНЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ события вызывают БП, пока не удалось. Различные генотипы пациентов, страдающих БП, свидетель­ ствуют о наличии не одного, а нескольких моле­ кулярных патогенетических путей развития забо­ левания. Еще предстоит установить, действуют ли они в отдельности либо «сливаются» в один или несколько конечных путей. Все такие патогенети­ ческие звенья воздействуют на выживание и/или гибель нейронов в нескольких уязвимых локусах мозга – прежде всего черной субстанции (substua nigra – SN, ЧС), голубом пятне (locus coeruleus), дорсальном моторном ядре вагусного нерва [13]. Известно, что некоторые симптомы двигательных нарушений при БП начинают проявляться уже при потере порядка 60 % дофаминергических нейронов ЧС, однако четко выраженными они становятся лишь после гибели около 80 % этих клеток. Гисто­ логическим признаком БП считают наличие телец Леви в телах выживших нейронов компактной ча­ сти ЧС. Тельца Леви – эозинофильные фибрилляр­ ные внутриклеточные включения, которые состо­ ят из белков, жирных кислот и полисахаридов [1]. Функция телец, описанных Леви в 1912 г., в патоге­ незе БП вплоть до настоящего времени не установ­ лена. Основными белковыми компонентами телец Леви являются α­синуклеин, белки нейрофиламен­ тов и убиквитин. Около 5–10 % всех случаев БП имеют прямую наследственную моногенную основу (фамильная форма БП), тогда как значительное большинство клинических случаев заболевания соответствует спорадической (идиопатической) форме БП муль­ тифакторной природы. В настоящее время нако­ плено достаточно доказательств того, что именно дисфункция МХ и окислительный стресс (как ре­ зультат продукции избытка свободных радикалов в МХ) имеют решающее значение для патогенетиче­ ского каскада событий при БП. В частности, посто­ янными феноменами в клетках ЧС и тромбоцитах пациентов с БП являются повреждение субъеди­ ниц и дефицит активности I комплекса дыхатель­ ной цепи МХ. Одним из источников недостаточности МХ в доф­ аминергических нейронах ЧС может служить кло­ нальное накопление в этих клетках делеций (по­ терь участков) митохондриальной ДНК [14, 15]. В частности, направленная делеция гена транскрип­ ционного фактора А (TFAM) МХ в дофаминерги­ ческих нейронах приводит к развитию у животных симптомов БП, обусловленных нарушением экс­ прессии ДНК МХ и дефектами функционирования дыхательной цепи [16]. В общей сложности было картировано 15 локусов моногенных форм БП, при­ чем только часть установленных локусов (порядка 10) могут быть «ответственны» за развитие заболе­ вания в достаточно большом количестве семей (фа­ мильной формы БП) [1]. Еще меньше изучена роль данных локусов в развитии наиболее часто встреча­ емой спорадической формы БП. Поскольку при обе­ их формах БП наблюдается общая картина дегенера­ ции дофаминергических нейронов ЧС, упомянутый факт позволяет предполагать существование неких общих патогенетических механизмов. Связь упомянутой выше дисфункции МХ и раз­ вития сопутствующего окислительного стресса с патогенезом БП подтверждается выявленной ро­ лью основных «паркинсонических» генов – PARK1 и PARK4 (кодируют α­синуклеин), PARK2 (кодиру­ ет паркин), PARK7 (кодирует белок DJ­1), PARK5 (кодирует убиквитин­карбоксил­терминальную эстеразу L1 – UCH­L1, составляющую поряд­ ка 2 % растворимых белков мозга), PARK6 (коди­ рует белок PINK1 – митохондриальную проте­ инкиназу) и PARK8 (кодирует протеин LRRK2). Как упоминалось ранее, с расстройствами синте­ за α­синуклеина связывают процессы аномальной белковой деградации и развития дисфункции МХ [10, 15]. Установлено, что α­синуклеин накаплива­ ется в МХ нейронов ЧС и стриатума, снижая актив­ ность I комплекса дыхательного центра МХ и спо­ собствуя развитию интенсивного окислительного стресса [17]. Нокаутные по гену паркина животные демонстрируют повышенный уровень биохимиче­ ских маркеров окислительного стресса и наличие дисфункции МХ. В то же время ассоциация интен­ сивно экспрессируемого паркина с белком TFAM в культуре клеток существенно улучшает био­ генез в МХ [18]. Повышенная чувствительность DJ­1­нокаутных мышей к действию токсина МРТР (1­метил­4­фенил­1,2,3,6­тетрагидропиридина) поз­ воляет предполагать участие DJ­1 в антиоксидант­ ной защите нервных клеток, а также определен­ ную роль DJ­1 в качестве возможного «сенсора» окислительного стресса [15, 19]. Результаты изуче­ ния генов, кодирующих протеинкиназы, PINK1 и LRRK2, свидетельствовали о вовлечении киназного механизма в реализацию митохондриального сце­ нария клеточной гибели при БП [15]. Кроме того, в исследованиях на культуре дофаминергических нейронов было показано влияние дефицита PINK1 на развитие морфометрически выявляемых анома­ лий МХ [20]. В то же время было обнаружено, что у NEUROPHYSIOLOGY / НЕЙРОФИЗИОЛОГИЯ.—2013.—T. 45, № 1100 Е. Э. КОЛЕСНИКОВА мышей делеция гена, кодирующего PINK1, сопро­ вождается нарушениями дыхания МХ и повыше­ нием чувствительности к окислительному стрессу клеток стриатума, но не коры больших полуша­ рий. Это указывало на специфичность проявлений такого дефекта для дофаминергических нейронов [21]. Сходная картина дофаминергической дегене­ рации и множественных аномалий МХ отмечалась у дрозофил с мутациями гена паркина [22]. По­ видимому, PINK1 и паркин сообща способствуют нормальному делению МХ и ингибируют их сли­ яние, таким образом регулируя динамику количе­ ства МХ, необходимую для нормальной жизнедея­ тельности нейронов [23, 24]. Как оказалось, гены PARK достаточно часто мо­ гут подвергаться небольшим мутациям, которые сами по себе не приводят к манифестации заболе­ вания БП, но вместе с тем существенно повышают риск развития данной патологии [10]. Это обстоя­ тельство требует дальнейших детальных исследо­ ваний нарушений экспрессии PARK­генов и прояв­ лений их функции на уровне МХ в специфических регионах мозга. БОЛЕЗНЬ АЛЬЦГЕЙМЕРА (БА, СЕНИЛЬНАЯ ДЕМЕНЦИЯ АЛЬЦГЕЙМЕРОВСКОГО ТИПА) БА – наиболее распространённая форма деменции, неизлечимое нейродегенеративное заболевание, ко­ торое связано с гибелью нейронов коры головно­ го мозга [25] (в основном в височных и теменных областях, а также во фронтальной области и пояс­ ничной извилине). БА характеризуется прогресси­ рующим ослаблением когнитивной активности и нарушениями памяти. Заболевание впервые было описано психиатром Альцгеймером в 1906 г. [6]. К БА относятся порядка 80 % всех случаев деменции в клинической практике; она представляет собой четвертую по частоте причину смертности людей старше 65 лет. 95 % случаев БА, видимо, не связа­ ны с действием наследственных факторов, рассма­ триваются как спорадические и имеют комплексную идиопатическую природу [26]. Количество пациен­ тов с БА в современном мире оценивалось на 2005 г. как 24.3 млн человек. При соответствующей экс­ траполяции с учетом 4.6 млн новых случаев заболе­ вания, регистрируемых ежегодно, число пациентов должно увеличиваться вдвое каждые 20 лет, достиг­ нув 81.1 млн к 2040 г. [27]. Кроме «обычных» слу­ чаев проявления заболевания в пожилом и старче­ ском возрасте, существует «ранняя» разновидность БА – относительно редкая форма данной патоло­ гии. Морфологическая картина повреждений нерв­ ных клеток при БА характеризуется появлением в головном мозгу содержащих специфический белок β­амилоид (Aβ) внеклеточных бляшек и внутрикле­ точных нейрофибриллярных клубков (neurofibrillary tangles, NFT), состоящих из аномально гиперфосфо­ рилированного тау­белка. Молекулярные механиз­ мы развития БА пока точно не установлены; пред­ полагается, что компоненты Aβ­бляшек обладают выраженной нейротоксичностью [25]. Сравнительно небольшая часть клинических слу­ чаев БА имеют явный наследственный характер и определяются аутосомальными доминантными му­ тациями. В связи с этим возникает закономерный вопрос о причине многочисленных спорадических случаев БА. Все большее количество накопленных фактов свидетельствуют о том, что патогенез БА связан с развитием митохондриальной дисфункции на ранних стадиях заболевания с последующим уси­ лением проявлений окислительного стресса; это в дальнейшем приводит к развитию процесса нейро­ дегенерации [6, 28]. Так, Манчак и соавт. [29] об­ наружили повышение концентрации пероксида во­ дорода и снижение активности цитохромоксидазы у молодых мышей линии Tg2576 (являющихся гене­ тической моделью БА) непосредственно перед появ­ лением бляшек Aβ. Это указывало на участие мито­ хондриальных нарушений и окислительный стресс в числе ранних событий патогенеза БА. Есть веские основания полагать, что дисфунк­ ция МХ является основным патогенетическим ме­ ханизмом на ранних стадиях развития БА [6], по­ скольку именно энергодефицит представляет собой фундаментальную особенность как клеток мозга, так и клеток периферических тканей у па­ циентов с БА. Существуют доказательства вовле­ ченности МХ в механизм, посредством которого протеин Aβ (производное белка­прекурсора ами­ лоида, amiloid precursor protein – APP) нарушает синаптическую передачу и способствует нейро­ дегенерации. Показано, что Aβ образуется из APP в результате двухстадийного протеолитического процесса с участием β­ и γ­секретаз [26]. Снача­ ла АРР разделяется β­сайтом АРР­разрезающего энзима (ВАСЕ1) – представителя семейства аспар­ тил­протеаз – с образованием мембраносвязан­ ных С­терминалей (С99, CTFβ). Затем с помо­ щью γ­секретазы синтезируется пептид из 40 или NEUROPHYSIOLOGY / НЕЙРОФИЗИОЛОГИЯ.—2013.—T. 45, № 1 101 МИТОХОНДРИАЛЬНАЯ ДИСФУНКЦИЯ И МОЛЕКУЛЯРНЫЕ ОСНОВЫ НЕЙРОДЕГЕНЕРАТИВНЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ 42 аминокислот – Aβ40 или Aβ42. Миноритарные формы Aβ (Aβ35, Aβ37 и Aβ38) играют существенно меньшую патогенетическую роль. Aβ40 синтезиру­ ется в бóльших количествах, чем Aβ42; обе формы Aβ участвуют в образовании амилоидных бляшек. Однако при этом Aβ42 обладает гораздо большей токсичностью [30] и способностью к образованию фибрилл [31]. Было показано, что большие количе­ ства Aβ и APP накапливаются в МХ нейронов моз­ га пациентов, страдающих БА [32, 33]. Существует представление о том, что усиление продукции Н2О2 способствует повышению растворимости Aβ и по­ ступлению его в МХ; это сопровождается интен­ сивной продукцией ROS [29]. Кроме того, установлено, что генетическая пред­ расположенность к БА обусловлена мутациями генов, ответственных за синтез АРР и пресени­ линовой субъединицы γ­секретазного комплекса (указанная субъединица является каталитическим центром данного комплекса) [34, 35]. Упомянутые мутации способствуют усилению продукции Aβ и/или изменению соотношения Aβ42/Aβ40 [36, 37]. Делеция ДНК4977 в МХ зачастую встречается в нейронах нормально (физиологически) стареюще­ го мозга. В то же время в МХ образцов мозга па­ циентов с БА обнаруживают особо высокие кон­ центрации ДНК4977 [38]. Полагают, что именно это обусловливает снижение активности определенных ферментов системы окислительного фосфорилиро­ вания и возникновение дисфункции МХ. Очевид­ но, что при БА существует своеобразный порочный круг, в котором повреждения ДНК МХ усиливают продукцию ROS, а последний процесс, в свою оче­ редь, интенсифицирует повреждения ДНК МХ. Одновременно было установлено, что МХ в усло­ виях БА претерпевают значительные структурные изменения. При этом отмечается заметная акку­ муляция митохондриальных ДНК и белков в цито­ плазме и вакуолях, что ускоряет деградацию уце­ левших МХ и снижает их количество в целом [28]. Кроме того, было показано, что МХ мигрируют из аксонов повреждаемых пирамидных нейронов [39]. В результате таких процессов изменяются уровни протеинов группы ГТФаз, отвечающих за слияние и деление МХ (fusion/fission proteins), в частности содержание DrP1 (или DLP, dynamic­like protein – ключевого медиатора разделения МХ), OPA1 (бел­ ка optic atrophy­1, отвечающего за слияние вну­ тренних мембран МХ), Mfn1 и Mfn2 (митофузина, отвечающего за слияние наружных мембран данных органелл). Концентрации упомянутых белков сни­ жаются, а уровень медиатора деления МХ hFis1 по­ вышается [39, 40]. Было установлено, что олигоме­ ры Aβ­производных лигандов (amiloid­beta diffusible ligands – ADDL) вызывают фрагментацию МХ, со­ провождаемую, тем не менее, уменьшением плот­ ности их популяции [40]. Оказалось, что вызванные действием ADDL синаптические изменения в соот­ ветствующих образованиях мозга тесно коррели­ руют со степенью выраженности дисфункции МХ. Таким образом, можно заключить, что аномальная динамика состояния и количества МХ играет очень существенную роль в патогенезе БА. Очевидно, аккумуляция АРР и Aβ в МХ тканей мозга способствует изменениям активности и ко­ личества энзимов этих органелл – цитохромокси­ дазы (ЦОКС – фермента IV комплекса), пируватде­ гидрогеназы (ПДГ) и α­кетоглутаратдегидрогеназы (α­КДГ) [29, 41, 42]. Удалось установить, что на­ рушения процесса окислительного фосфорилиро­ вания в МХ прямо коррелируют с выраженностью клинических симптомов развивающегося заболева­ ния [43]. В наибольшей степени дефектность ды­ хательной цепи связана с нарушением активности ЦОКС; это отмечается как в тканях мозга, так и в тромбоцитах и фибробластах пациентов, страдаю­ щих БА [44, 45]. БОЛЕЗНЬ ХАНТИНГТОНА (БХ, СИНДРОМ ХАНТИНГТОНА, ХОРЕЯ ХАНТИНГТОНА) БХ – аутосомальное нейродегенеративное забо­ левание, вызываемое патологической элонгаци­ ей кодона цитозин­аденин­гуанин (CAG) в экзоне гена белка хантингтина (ХТТ) [46]. Симптомы БХ проявляются, как правило, в возрасте 35–50 лет. Частота встречаемости БХ составляет примерно 1:1 000 000 [47]. Клинические проявления БХ пред­ ставляют собой сочетание прогрессирующих дви­ гательных, когнитивных и эмоциональных наруше­ ний с постепенным развитием деменции и смертью пациентов через 15–20 лет от начала проявления симптомов [48]. Нейроморфологическая картина БХ характеризуется атрофией стриатумa (преиму­ щественно погибают ГАМК­эргические нейроны среднего размера), а на поздних стадиях заболева­ ния – атрофией коры головного мозга. Замечено, что нейроны стриатума, которые посылают аксо­ ны к наружному сегменту globus pallidus и в кото­ рых экспрессируется энкефалин, дегенерируют на более ранних этапах и в значительно большей сте­ NEUROPHYSIOLOGY / НЕЙРОФИЗИОЛОГИЯ.—2013.—T. 45, № 1102 Е. Э. КОЛЕСНИКОВА пени, чем нейроны с проекциями в ЧС и во вну­ тренний сегмент globus pallidus (такие нейроны стриатума содержат в себе субстанцию Р и динор­ фин). Установлено, что утрата нейронов в стриату­ ме сопровождается фибриллярным астроцитозом. Внутринейронные агрегации, отмечаемые в мозгу пациентов с БХ, дают характерную иммунологиче­ скую реакцию на наличие белков ХТТ и убиквити­ на [49]. Дегенeрация кортикальных нейронов при БХ затрагивает преимущественно V и VI слои и в меньшей степени III слой серого вещества [50]. Хотя клинические особенности упомянутого за­ болевания и его аутосомально­доминантный харак­ тер наследования были впервые описаны Хантинг­ тоном в 1872 г., ген, мутация которого определяет манифестацию клинических проявлений БХ, был идентифицирован только в 1993 г. Было обнаруже­ но, что ген, связанный с развитием БХ, локализован в коротком плече хромосомы 4 (локус 4q16.3) и ко­ дирует белок ХТТ (молекулярная масса 350 кДа) с окончательно не установленной функцией. Было по­ казано, что ХТТ локализуется в телах и дендритах нейронов, а также в нервных волокнах; он встре­ чался во многих клеточных органеллах – комплексе Гольджи, эндоплазматическом ретикулуме, везику­ лах, микротрубочках и МХ [47, 49]. Предполагает­ ся, что ХТТ относится к группе протеинов, отвеча­ ющих за внутриклеточный транспорт (в частности, транспорт везикул), сигнальные процессы в нерв­ ных клетках и структуру их цитоскелета. Локали­ зация ХТТ в ядре позволяет одновременно пред­ полагать, что он взаимодействует с протеинами, участвующими в транскрипции генов [51]. Известно, что основу изменений ДНК при БХ составляют множественные повторы кодона CAG. Это приводит к удлинению участка N­терминали ХТТ, связанного с полиглутамином (этот факт поз­ воляет отнести БХ к так называемым полиглутало­ вым болезням (polyglutamine diseases) [46]). Вза­ имодействие мутантного ХТТ с другими белками может приводить к нарушению клеточных функций и/или полимеризации ХТТ с последующим образо­ ванием нерастворимых агрегатов. В «нормальной» популяции CAG­повторы могут наблюдаться в ко­ личестве от шести до 39. У субъектов же, у которых отмечается более 39 (до 180) повторов, развивает­ ся БХ [47, 52]. При наличии 35–39 CAG­повторов заболевание БХ может либо развиваться, либо не развиваться. Если имеются 40 и более повторов ко­ дона, все характерные клинические симптомы БХ наблюдаются с неизбежностью. Оказалось, однако, что экспрессия мутантного ХТТ и локализация внутриклеточных включений в мозгу пациентов, страдающих БХ, не коррелируют с паттерном селективной нейродегенерации. Так, в частности, экспрессия ХТТ в стриатуме, который максимально повреждается при БХ, минимальна по сравнению с таковой в других регионах мозга [48, 54]. Механизм образования в цитоплазме и ядрах нейронов нерастворимых агрегатных телец, пред­ ставляющих собой накопления мутантной фор­ мы ХТТ, не установлен. Вместе с тем, существует тесная связь между количеством CAG­повторов и плотностью внутриклеточных агрегатов [53]. При БХ отмечаются нарушения энергетическо­ го метаболизма как непосредственно в мозгу, так и в периферических тканях пациентов [55, 56]. У пациентов с БХ были выявлены сниженная актив­ ность II и III комплексов дыхательной цепи МХ на фоне менее выраженной дефектности IV комплек­ са в стриатуме (хвостатое ядро) и полного отсут­ ствия подобного дефекта в других участках мозга [57–59]. Системное введение 3­NP (3­нитропро­ пионовой кислоты) – селективного ингибитора II комплекса дыхательной цепи МХ – в условиях экспериментальной модели БХ вызывало дегене­ рацию нейронов стриатума, подобную таковой в условиях БХ [60, 61]. Кроме того, было показано, что МХ лимфобластов пациентов с БХ характери­ зуются снижением потенциала на мембранах дан­ ных органелл; величина такой деполяризации кор­ релирует с количеством CAG­повторов ДНК [62], а также с повышенной чувствительностью МХ к ионам Са2+ и ингибиторам дыхательной цепи [63]. Предполагается, что мутантный ХТТ взаимодей­ ствует с транскрипционными механизмами генов, кодирующих белки МХ [64]. В частности, было продемонстрировано подавление мутантным ХТТ экспрессии протеина PGC­1α – одного из транс­ крипционных коактиваторов, которые регулиру­ ют экспрессию ряда белков в МХ [65]. Кроме того, по­видимому, «нормальный» ХТТ играет опреде­ ленную роль в защите нейронов от апоптоза, по­ скольку он блокирует каспазу­9 и взаимодейству­ ет с апоптосомальным комплексом. Это в конечном итоге препятствует высвобождению цитохрома с из МХ [66]. Поскольку в особо уязвимых нейронных популяциях мозга пациентов, страдающих БХ, и животных с мутациями ХТТ отмечаются активиро­ ванные каспазы­9 и ­3, следует предполагать, что антиапоптотическая функция ХТТ достаточно зна­ чительна [67]. NEUROPHYSIOLOGY / НЕЙРОФИЗИОЛОГИЯ.—2013.—T. 45, № 1 103 МИТОХОНДРИАЛЬНАЯ ДИСФУНКЦИЯ И МОЛЕКУЛЯРНЫЕ ОСНОВЫ НЕЙРОДЕГЕНЕРАТИВНЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ Суммируя все вышесказанное, можно заклю­ чить, что основой патологического процесса при БХ являются тесно взаимосвязанные транскрипци­ онная дизрегуляция и дисфункция МХ [46]. БОКОВОЙ АМИОТРОФИЧЕСКИЙ СКЛЕРОЗ (БАС, AMYOTROPHIC LATERAL SCLEROSIS, ALS, БОЛЕЗНЬ ШАРКО, БОЛЕЗНЬ ЛУ ГЕРИГА – LOU GEHRIG’S DISEASE) БАС – медленно прогрессирующее смертельное нейродегенеративное заболевание, при котором поражаются церебральные и спинальные нейро­ ны, наиболее непосредственно вовлеченные в мо­ торный контроль (клетки моторной коры головного мозга, мотонейроны, локализованные в вентраль­ ных рогах спинного мозга и ядрах черепномозго­ вых нервов). Это приводит к параличам и атрофии мышц [68]. Впервые симптомы БАС были описаны в 1869 г. Шарко. Ранние признаки заболевания про­ являются в виде подергивания, судорог, онемения мышц, слабости в конечностях, затруднений речи. Подобные симптомы могут быть связаны со многи­ ми патологиями; поэтому диагностика БАС затруд­ нена до тех пор, пока болезнь не развивается до стадии мышечной атрофии. Частота встречаемости БАС составляет приблизительно четыре–семь слу­ чаев на 100 000 человек [69]. Смерть пациентов, страдающих БАС, наступает в течение трех–пяти лет, в очень редких случаях – спустя восемь лет от начала заболевания [70]. Наибольшая частота забо­ леваний БАС отмечается у людей в возрасте 40–58 лет [70]. Различают спорадическую и наследствен­ ную (~10 % случаев) формы БАС [68]. В настоя­ щее время БАС определяют как мультигенное за­ болевание, имеющее комплексную этиологию. Представления о причинах развития данного забо­ левания пока по­прежнему остаются весьма огра­ ниченными. Принято полагать, что спорадические случаи БАС (сБАС) являются результатом взаимо­ действия генетических и средовых факторов [70]. Большинство случаев семейной (фамильной) фор­ мы БАС (фБАС) являются результатом аутосомаль­ ного, обычно доминантного, реже – рецессивного паттерна наследования. Установлены некоторые из мутантных генов, имеющих отношение к дан­ ной патологии. В частности, это ген, кодирующий Cu, Zn­супероксиддисмутазу – СОД1 (у 10–20 % аутосомально­доминантных пациентов, страдаю­ щих фБАС, активность СОД1 снижена) [69, 71]. По­видимому, немаловажным моментом, связан­ ным с развитием БАС, является то обстоятельство, что СОД1 составляет приблизительно 1 % всех белков мозга [72]. Результаты ряда исследований показали, что у нокаутированных по гену СОД1 мышей спонтанные моторные нарушения не на­ блюдаются. В то же время у трансгенных мышей с мутантным геном, кодирующим СОД1, отмечали развитие параличей [73]. Поскольку большинство пациентов с фБАС и мутациями СОД1 относятся к гетерозиготным (т. е. они имеют один нормальный аллель), можно предполагать, что развитие заболе­ вания связано с чем­то бóльшим, чем просто утра­ та активности дисмутазы per se [71]. Кроме упо­ мянутой мутации гена, ответственного за синтез СОД1, при фБАС и сБАС в равной степени встре­ чаются мутации гена, кодирующего белок TDP­43 (TAR DNA­binding protein). Это протеин с молеку­ лярной массой 43 кДа, который, как полагают, свя­ зан с регуляцией транскрипции ДНК и РНК; он об­ разует характерные внутриклеточные включения в проксимальных участках аксонов и сомах поражае­ мых нейронов [74]. Патогенетическая картина развития БАС опре­ деляется развитием целого ряда патологических клеточных процессов – дисфункции МХ, глутамат­ ергической эксцитотоксичности, пролиферации нейроглии (нейровоспаления), апоптоза, агрегации белков, аутофагии, аномального аксонного транс­ порта, окислительного стресса [70, 75]. Предполагается, что именно относительно боль­ шой размер моторных нейронов (длина их аксонов у человека может достигать и даже превышать 1 м) по сравнению с таковым других клеток тела и нейронов других типов и, соответственно, их высокие энерге­ тические потребности обусловливают существенно более высокую уязвимость мотонейронов по отноше­ нию к повреждениям МХ [72]. Факт вовлечения МХ в развитие окислительного стресса при БАС не вы­ зывает сомнений. МХ, являясь главным источником генерации ROS в случае эксцитоксического повреж­ дения клеток, со снижением активности I и III ком­ плексов дыхательной цепи резко увеличивают про­ дукцию ROS [70]. Природа окислительного стресса при БАС не установлена. Окислительный стресс в данных случаях может являться результатом нару­ шения метаболизма ROS либо следствием развития нейровоспалительного процесса [70]. Установле­ но, что в условиях БАС МХ претерпевают на фоне окислительного стресса существенные морфологи­ NEUROPHYSIOLOGY / НЕЙРОФИЗИОЛОГИЯ.—2013.—T. 45, № 1104 Е. Э. КОЛЕСНИКОВА ческие изменения. Размеры этих органелл уменьша­ ются, а кристы и мембраны разрушаются [76]. Тако­ го рода структурные изменения отмечаются в соме и проксимальных участках аксонов моторных ней­ ронов пациентов, страдающих cБАС [76]. Сходная морфологическая картина наблюдаются не только в мотонейронах, но и в клетках кишечника, мышцах и лимфоцитах таких пациентов [77–79]. У мышей с мутациями СОД1 G93A [80] и G37R [81] отмечали наличие в клетках характерных мембранных вакуо­ лей, возникающих при дегенерации МХ. Интересен тот факт, что МХ c аномальной морфологией появ­ ляются в первую очередь дистально, в области нерв­ но­мышечных контактов [82]; это способствует де­ генерации дистальных участков моторных аксонов и последующей денервации мышц. Результаты изуче­ ния транспорта МХ в моторных нейронах на фоне мутации СОД1 показали, что антероградный и ре­ троградный транспорт данных органелл в таких усло­ виях существенно нарушается [75]. Направление транспорта МХ, по­видимому, тесно коррелирует с биоэнергетическим статусом этих органелл. МХ с нормальным трансмембранным потенциалом стре­ мятся к периферии (антероградный транспорт), в то время как снижение трансмембранного потенци­ ала обусловливает интенсификацию ретроградного транспорта соответствующих МХ [83]. Аномальная аккумуляция мутантной СОД1 на наружной мембра­ не либо внутри МХ способствует повреждению та­ ких органелл, что может приводить к последующим существенным метаболическим нарушениям. Кро­ ме того, по­видимому, агрегаты мутантной СОД1 и других протеинов в аксонах могут механически пре­ пятствовать транспорту МХ по аксонам и/или раз­ рушать цитоскелет нейронов, таким образом пре­ пятствуя нормальному перемещению этих органелл [75]. Обнаружены свидетельства того, что преиму­ щественное накопление мутантной СОД1 внутри МХ предшествует вакуолизации последних. Таким образом, есть веские основания полагать, что транс­ локация СОД1 является одним из инициирующих моментов развития нейродегенерации при БАС [84]. Одновременно было отмечено, что мутантная СОД1 взаимодействует в МХ нейронов спинного мозга с апоптотическим белком Bcl­2 [85]. Количество Bcl­2 в МХ нейронов, локализованных в повреж­ денных регионах ЦНС, существенно снижено, а сам Bcl­2 активно секвестрируется в цитозоль [86]. Рядом авторов были отмечены аномалии дыха­ тельной цепи МХ (падение активности I комплек­ са и ЦОКС) на фоне сниженного содержания мито­ хондриальной ДНК с многочисленными делециями в биоптатах мышц [87, 88] и кишечника [77, 89] пациентов с сБАС. В клеточных гибридах (цибри­ дах) БАС Свердлов и соавт. [90] также наблюдали уменьшение активности I комплекса и тенденцию к снижению активности III и IV комплексов. Кро­ ме того, в мышцах пациентов со сБАС были выяв­ лены низкие концентрацим Mn­СОД [8]. Поскольку Mn­СОД принимает участие в детоксикации ROS, снижение концентрации этого энзима может спо­ собствовать интенсификации оксидативного стрес­ са. Очевидно, метаболические нарушения, связан­ ные с МХ, не позволяют нейронам поддерживать должный трансмембранный потенциал, что при­ водит к открыванию потенциалзависимых каналов глутаматных NMDA­рецепторов и избыточному входу Са2+ внутрь клеток. Следует отметить, что решение проблемы БАС до настоящего времени осложняется тем обсто­ ятельством, что указанное заболевание характе­ ризуется высокой клинической и генетической гетерогенностью, а патогенез БАС является ком­ плексным. Все это требует дальнейших детальных исследований данной проблемы. АТАКСИЯ ФРИДРЕЙХА (БОЛЕЗНЬ ФРИДРЕЙХА, БФ) БФ является наиболее частой формой наследствен­ ных атаксий. Симптомы БФ впервые были описаны Фридрейхом в 1863 г. В настоящее время распро­ страненность БФ составляет порядка двух–семи случаев на 100 000 населения. БФ представляет собой тяжелое нейродегенеративное заболевание. Оно наиболее часто начинается в конце первого – начале второго десятилетия жизни и проявляет­ ся в прогрессирующих нарушениях двигательных функций, что приводит к инвалидизации пациен­ та уже через пять–семь лет от момента появления первых симптомов заболевания [91]. Продолжи­ тельность болезни составляет в среднем не более 15–20 лет; наиболее частой непосредственной при­ чиной смерти является кардиальная патология. БФ проявляется как сочетание характерных нев­ рологических и экстраневральных нарушений [91, 92]. Наличие своеобразной комбинации симптомов и мультиорганность поражений при БФ позволи­ ли предположить, что это заболевание относится к категории митохондриальных болезней. БФ рас­ сматривается как особая разновидность подобных NEUROPHYSIOLOGY / НЕЙРОФИЗИОЛОГИЯ.—2013.—T. 45, № 1 105 МИТОХОНДРИАЛЬНАЯ ДИСФУНКЦИЯ И МОЛЕКУЛЯРНЫЕ ОСНОВЫ НЕЙРОДЕГЕНЕРАТИВНЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ болезней, обусловленная повреждением ядерно­ го генома. Первые симптомы БФ обычно появля­ ются на первом­втором десятилетии жизни, одна­ ко упомянутые проявления могут отмечаться и на третьем, и на четвертом десятилетии. Патоморфо­ логически БФ характеризуется гибелью афферент­ ных волокон дорсальных корешков спинного мозга и периферических нервов, а также комбинирован­ ной дегенерацией чувствительных ганглиев, дор­ сальных и латеральных канатиков спинного мозга, изменениями в пирамидном и спинно­мозжечко­ вых трактах [91, 93], в продолговатом мозгу, моз­ жечке и структурах моста [94]. БФ проявляется в виде атаксии при ходьбе, а также нарушений по­ черка, дизартрии, слабости в ногах, нарушений или потери слуха. У пациентов с БФ нарушает­ ся глубокая чувствительность, постепенно нарас­ тает мышечная атрофия, на начальных этапах бо­ лее выраженная у мышц нижних конечностей, но с течением болезни захватывающая и верхние ко­ нечности. Кроме того, при БФ отмечают атрофию зрительных нервов, катаракту, нарушения функций тазовых органов, развитие деменции. У пациентов с БФ развиваются эндокринные нарушения (сахар­ ный диабет, гипогонадизм, дисфункция яичников), возникают кардиомиопатии, характерные скелет­ ные деформации (искривление позвоночника – ки­ фосколиоз, «стопа Фридрейха»). Ген, мутации которого связаны с развитием БФ, был картирован в центромерной области 9­й хромо­ сомы в локусе 9ql3 - q21 [95]. Упомянутый ген ко­ дирует митохондриальный белок фратаксин (FXN), участвующий в энергетическом метаболизме клетки (он регулирует обмен железа). FXN имеет молеку­ лярную массу 18 кДа и состоит из 210 аминокислот­ ных остатков [94, 96]. В норме в одном из участ­ ков гена FXN, в первом интроне [96], содержится от семи до 22 тандемных повторов гуанин­аденин­аде­ нин (ГАА). При БФ обе копии гена характеризуют­ ся экспансией (патологическим увеличением чис­ ла копий) ГАА­повторов с количеством копий таких триплетов от 120 до 1700 и более [97]. Аномальное удлинение данного участка ДНК нарушает созрева­ ние первичного транскрипта, препятствует выреза­ нию интрона из молекулы зрелой мРНК, а это при­ водит к соответствующему снижению или полному блокированию трансляции с недостаточностью/от­ сутствием в тканях нормального белка FXN. Гипер­ экспансия ГАА­повторов влечет за собой конформа­ ционные изменения мутировавшего участка ДНК, угнетая экспрессию упомянутого гена и также при­ водя к дефекту синтеза FXN [94]. При БФ относи­ тельное содержание мРНК FXN повышается с 4 до 29 % [95]. 96 % пациентов с БФ являются гомози­ готными по ГАА­триплету, остальные 4 % больных – гетерозиготными по ГАА­повторам [95] и имеют точечную мутацию в другом аллеле [98]. У паци­ ентов с БФ выявляются точечные миссенс­мутации (мутации с изменением кодона) G130V. Это наибо­ лее часто встречаемая точечная мутация гена fxn. Другие разновидности точечных мутаций (в част­ ности, L106S, D122Y, R165C, L182F) наблюдаются в единичных случаях [94]. Мутация первого интро­ на гена, кодирующего FXN, приводит к уменьше­ нию уровня мРНК FXN и обусловливает снижение общего содержания данного белка, что коррелиру­ ет с представленностью ГАА­повторов в меньшем аллеле [95]. Выявление сложных взаимоотношений характера генетического дефекта и особенностей клинической картины БФ показало, что спектр кли­ нических проявлений указанной патологии может быть достаточно широк. С учетом времени начала манифестации болезни, степени тяжести ее прояв­ лений, механизма реализации патологического эф­ фекта выделяют порядка шести клинических вари­ антов БФ [92]. Поскольку большинство пациентов с БФ имеют хотя бы один аллель со значительной выраженно­ стью экспансий ГАА­повторов, БФ относят к специ­ фической клинической группе. К последней (так называемым Repeat Expansion Diseeases) относят приблизительно 20 генетических заболеваний [93]. В этой группе заболеваний патология определяет­ ся последовательностями наследуемых аллелей с количеством повторов выше некоего критического порога (в случае БФ – свыше 90 повторов). Продукт экспрессии гена fxn – белок FXN – ши­ роко распространен в волокнах спинномозговых корешков, зернистом слое мозжечка и, кроме того, в сердце, поджелудочной и вилочковой железах, буром жире, мышцах и кишечнике. Хотя FXN ко­ дируется ядерным геномом, его основная функция реализуется в МХ, где он вовлекается в биосинтез Fe­S­кластеров (ISCs) [98] и простетических групп различных энзимов, обеспечивающих энергетиче­ ский метаболизм и метаболизм (детоксикацию) же­ леза, синтез пуринов и репарацию ДНК. Все клетки тканей с высокой степенью экспрессии FXN харак­ теризуются большим количеством МХ [99]. При БФ накопление железа в МХ связано с высо­ кой активностью окислительных процессов внутри упомянутых органелл. С повышением содержания NEUROPHYSIOLOGY / НЕЙРОФИЗИОЛОГИЯ.—2013.—T. 45, № 1106 Е. Э. КОЛЕСНИКОВА железа в МХ более чем в 10 раз общий уровень же­ леза в клетках организма остаётся в пределах нор­ мальных значений, а содержание железа в цитозоле этих клеток снижается. Перераспределение железа внутри клеточных компартментов приводит к акти­ вации генов, кодирующих ферменты метаболизма и транспорта железа – ферроксидазу и пермеазу; таким образом, дисбаланс внутриклеточного же­ леза усугубляется ещё больше. Высокая концен­ трация железа в МХ обусловливает увеличение количества свободных радикалов (как результат реакции Фентона – продукции гидроксил­радика­ лов, ОН., катализируемой двухвалентным желе­ зом). Они оказывают повреждающее действие на процессы окислительного фосфорилирования [96]. Другая гипотеза, касающаяся патогенеза БФ, ба­ зируется на представлениях о непосредственном участии FXN в энергетическом метаболизме МХ, прежде всего в окислительном фосфорилировании [96]. В эксперименте на линии дрожжевых клеток с дефицитом FXN (Δyfx1, yeast frataxin homologue 1) было показано, что число фрагментированных МХ увеличивалось, причем в клетках с Δyfx1 оксида­ тивный стресс сопровождался полной фрагмента­ цией МХ [100]. Вместе с тем, было установлено, что генетически контролируемое подавление деле­ ния МХ в упомянутых клетках способствовало по­ вышению их резистентности к такому стрессу. Ротиг и соавт. [98] выявили селективный дефи­ цит активности I, II и IV комплексов в дыхатель­ ной цепи МХ, биоптатов сердца пациентов с БФ. В то же время подобные нарушения функции МХ не были зафиксированы в мышцах, фибробластах или лимфоцитах тех же пациентов с БФ. Аналогичный дефект I, II и III комплексов дыхательной цепи МХ был также обнаружен Бредли и соавт. [101]. СИНДРОМ ЛЕЯ (СЛ, LEIGH’S SYNDROME, ПОДОСТРАЯ НЕКРОТИЗИРУЮЩАЯ ЭНЦЕФАЛОМИОПАТИЯ, МХ-ЭНЦЕФАЛОПАТИЯ) СЛ относится к числу наиболее распространенных митохондриальных заболеваний в педиатрической практике. При накоплении мутантной митохондри­ альной ДНК >90 % случаев СЛ составляют один из вариантов синдрома NARP (neuropathy, ataxia, retinitis pigmentosa, and ptosis) в крайней степе­ ни его проявления. В 1951 г. Лей впервые описал нейродегенеративное заболевание (синдром был назван его именем), при котором смерть у детей наступала на фоне специфических поражений тала­ муса и ствола мозга [102]. Кроме того, post mortem отмечалась двухсторонняя дегенерация базальных ганглиев [103]. СЛ сопряжен с демиелинизацией, сосудистой пролиферацией и глиозом. Чаще всего СЛ проявляется уже на первом году жизни ребен­ ка; клинические особенности и длительность забо­ левания могут существенно варьировать. Помимо вышеупомянутых проявлений, симптоматика СЛ включает в себя задержку моторного и/или интел­ лектуального развития, наличие аномального дыха­ тельного ритма, нистагм, офтальмопарез, зритель­ ную атрофию, атаксию и дистонию [102]. Обычно смерть наступает в течение двух лет от начала за­ болевания, причем более медленная динамика раз­ вития СЛ не считается типичной для данного забо­ левания. СЛ встречается в одном из 40 000 случаев живорождения [104]. В клинической практике было отмечено несколько случаев развития СЛ у людей зрелого возраста (СЛ взрослых людей). Ранее полагалось, что развитие СЛ связано с нарушениями метаболизма тиамина. В настоя­ щее время установлено, что данная форма патоло­ гии определяется исключительно дефицитом про­ дукции АТФ в МХ [102]. При СЛ МХ пораженных тканей в большом количестве содержат в себе му­ тантную ДНК; меньшее содержание такой ДНК коррелирует с более мягким фенотипом заболе­ вания. Первоначально СЛ оценивали как аутосо­ мальное рецессивное генетическое заболевание. Оказалось, однако, что наследование может быть либо аутосомальным, рецессивным и сцепленным с Х­хромосомой, либо связанным с ядерным гено­ мом и геномом МХ [102]. Генетическая гетероген­ ность СЛ подтверждалась тем, что генетические и функциональные дефекты были идентифицирова­ ны в нескольких белковых комплексах МХ, связан­ ных с энергопродукцией. В числе их были отмече­ ны пируватдегидрогеназный комплекс (ПДК), I, II, IV комплексы дыхательной цепи МХ и кодируемая геномом МХ субъединица 6 АТФазы (V комплекс дыхательной цепи МХ) [105]. Специфические мутации в геноме, связанные с развитием СЛ, идентифицированы прежде все­ го в митохондриальной ДНК. Наиболее обычными из них являются мутации Т→G и Т→C в нуклеоти­ де 8993 в гене субъединицы 6 АТФазы [102]. Как и при других разновидностях мутаций ДНК МХ, специ­ фичность клинической манифестации СЛ у паци­ ентов существенно варьирует в зависимости от NEUROPHYSIOLOGY / НЕЙРОФИЗИОЛОГИЯ.—2013.—T. 45, № 1 107 МИТОХОНДРИАЛЬНАЯ ДИСФУНКЦИЯ И МОЛЕКУЛЯРНЫЕ ОСНОВЫ НЕЙРОДЕГЕНЕРАТИВНЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ долевого задействования мутантной ДНК (гетеро­ плазмии) в различных тканях. Предполагается, что у пациентов с СЛ значительную часть мутаций со­ ставляют мутации Т8993G. При СЛ А→G­мутация в нуклеотиде 8344, Т→C­мутация в нуклеотиде 9176 гена субъединицы 6 АТФазы либо делеции ДНК МХ также составляют значительную часть генных изме­ нений в пораженных тканях. Мутации ДНК МХ или изменения субъединиц ПДК встречаются приблизи­ тельно у одной трети пациентов с СЛ. У большин­ ства пациентов с нарушениями активности ПДК де­ фект отмечается в каталитической субъединице Е1α, связанной с Х­хромосомным наследованием (это обусловливает более высокий риск наследования упомянутого дефекта у мужчин) [102]. Были уста­ новлены специфические дефекты в белке Surfeit­1 (ген surf­1), которые определяют нарушения актив­ ности цитохромоксидазы [106]. Наблюдались так­ же мутации гена субъединицы НАД­Н­убихинон­ оксиредуктазы (NDUFS1, NDUFS2, NDUFS8; молекулярная масса упомянутого фермента 23 кДа), что определяет нарушения функции I комплекса дыхательной цепи МХ [103, 106–108]. В частно­ сти, к числу относительно редких мутаций, связан­ ных с функцией I комплекса, была отнесена мутация гена, определяющего синтез NDUFA12 (гомозигот­ ная c.178C→T мутация). Остергаард и соавт. [109] установили, что в условиях полного отсутствия бел­ ка NDUFA12 у новорожденной, страдающей СЛ, I комплекс дыхательной цепи МХ проявлял нормаль­ ную активность, но при биохимических исследова­ ниях выделялся в явно сниженных количествах. Это позволяет предполагать, что NDUFA12 играет роль стабилизатора упомянутого комплекса либо какой­ либо его составной части. Таким образом, очевидно, что развитие СЛ опо­ средуется мутациями ДНК МХ, определяющи­ ми нарушения функций ферментных комплексов дыха тельной цепи МХ. Упомянутый факт подчер­ кивает важную роль первичной митохондриальной недостаточности в механизмах развития СЛ. ЗАКЛЮЧЕНИЕ Рассмотрение перечисленных выше форм патоло­ гии нервной системы позволяет заключить, что генетические мутации обусловливают лишь не­ большую долю клинических случаев таких ней­ родегенеративных заболеваний, как БП, БА и БАС (связанные со вторичной митохондриальной не­ достаточностью), однако составляют основу воз­ никновения СЛ и БФ – первичных (наследствен­ ных) патологий МХ. Как уже упоминалось выше, среди основных патологических феноменов, на­ блюдаемых при нейродегенерации, выделяют бло­ кирование мутантными белками транспорта в МХ митохондриальных белков, кодируемых ядерным геномом, нарушения функционирования дыхатель­ ной цепи МХ (что опосредует падение интенсив­ ности синтеза АТФ), гиперпродукцию ROS и ми­ тохондриальную дисфункцию. Все эти факторы способны оказывать повреждающее воздействие на нейроны [110]. Идентифицированные на сегод­ няшний день факты не позволяют сформировать целостные представления о механизмах нейроде­ генерации, которые, без сомнения, связаны с дис­ функцией МХ. В то же время накопленная инфор­ мация заставляет поставить целый ряд вопросов, решение которых способно оказать существенное влияние на разработку терапии нейродегенератив­ ных заболеваний. К таким вопросам относятся сле­ дующие. Чем вызваны повреждения специфиче­ ских популяций нейронов при БП, БА, БАС, БХ и БФ? Являются ли нарушения функций МХ первич- ным событием, определяющим повреждения по­ пуляций нейронов, либо это следствие развития патологии при вторичной митохондриальной не­ достаточности? Каким именно образом происходит взаимодействие мутантных белков с белками ды­ хательной цепи МХ? Каковы патологические меха­ низмы развития наследственных и спорадических форм нейродегенеративных заболеваний? Предпо­ лагается ли наличие у нейродегенеративных забо­ леваний единого механизма возникновения либо при этом в развитие каждой из форм упомянутой патологии вовлекаются множественные патогене­ тические пути? Ответы на поставленные вопросы могут помочь разработать основы патогенетической терапии ней­ родегенеративных заболеваний. Автор выражает глубокую благодарность зав. отделом по изучению гипоксических состояний Института физио­ логии им. А. А. Богомольца НАН Украины д­ру мед. наук проф. И. Н. Маньковской за поддержку при подготовке на­ стоящей статьи. NEUROPHYSIOLOGY / НЕЙРОФИЗИОЛОГИЯ.—2013.—T. 45, № 1108 Е. Э. КОЛЕСНИКОВА Є. Е. Колесникова1 МІТОХОНДРІАЛЬНА ДИСФУНКЦІЯ ТА МОЛЕКУЛЯРНІ ОСНОВИ НЕЙРОДЕГЕНЕРАТИВНИХ ЗАХВОРЮВАНЬ 1 Інститут фізіології ім. О. О. Богомольця НАН України, Київ (Україна). Р е з ю м е Представлено огляд даних сучасних досліджень, які дозво­ ляють узагальнити накопичені уявлення про молекулярні ме­ ханізми розвитку низки нейродегенеративних захворювань та про роль розладів цих механізмів у патогенезі порушень, безпосередньо пов’язаних з мітохондріальною функцією. СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ 1. М. И. Шадрина, П. А. Сломинский, “Значение митохондри­. И. Шадрина, П. А. Сломинский, “Значение митохондри­ альной дисфункции и окислительных повреждений в мо­ лекулярной патологии болезни Паркинсона”, Молекуляр. биология, 42, 809­819 (2008). 2. J.­L. Yang, L. Weissman, V. Bohr, and M. P. Mattson, “Mitochondrial DNA damage and repair in neurodegenerative disorders,” DNA Repair, 7, 1110­1120 (2008). 3. С. Н. Иллариошкин, “Первичная и вторичная митохондри­. Н. Иллариошкин, “Первичная и вторичная митохондри­ альная недостаточность в неврологии и подходы к ее кор­ рекции”, Consilium Med., 9, 105­106 (2007). 4. A. B. Knott and E. Bossy­Wetzel, “Impairing the mito chondrial fission and fussion balance: a new mechanism of neurodegen­ eration,” Ann. New York Acad. Sci., 1147, 283­292 (2008). 5. P. I. Moreira, X. Zhu, X. Wang, et al., “Mitochondria: A therapeuthic target in neurodegeneration,” Biochim. Biophys. Acta, 1802, 212­220 (2010). 6. A. Eckert, K. Schmidtt, and J. Gotz, “Mitochondrial dysfunction – the beginning of the end in Alzheimer’s disease? Separate and synergistic models of tau and amiloid­β toxixity,” Alzheimer’s Res. Ther., 3, 15 (2011). 7. H. Chen, M. Vermulst, Y. E. Wang, et al., “Mitochondrial fusion is required for mtDNA stability in skeletal muscle and tolerance of mtDNA mutation,” Cell, 141, 280­289 (2010). 8. T. Ono, K. Isobe, K. Nakada, and J. I. Hayashi, “Human cells are protected form mitochondrial dysfunction by complementation of DNA products in fused mitochondria,” Nat. Gen., 28, 272­275 (2001). 9. G. Attardi and G. Schatz, “Biogenesis of mitochondria,” Annu. Rev. Cell Biol., 4, 289­333 (1988). 10. M. Westerlund, B. Hoffer, and L. Olson, “Parkinson’s disease: Exit toxins, enter genetics,” Prog. Neurobiol., 90, 16­156 (2010). 11. Г. Н. Крыжановский, И. Н. Карабань, С. В. Магаева и др., Болезнь Паркинсона, Медицина, Москва (2002). 12. L. R. Feng and K. A. Maguire­Zeiss, “Gene therapy in Parkin­ son’s disease: rationale and current status,” CNS Drugs, 24, 177­192 (2010). 13. H. Braak, E. Ghebremedhin, U. Rub, et al., “Stages at the pathology in the development of Parkinson’s disease­related pathology,” Cell Tissue Res., 318, 121­134 (2004). 14. A. Bender, K. J. Krishnan, C. M. Morris, et al., “High levels of mitochondrial DNA deletions in substantia nigra neurons in aging and Parkinson disease,” Nat. Gen., 38, 515­517 (2006). 15. B. Thomas and M. F. Beal, “Parkinson’s disease,” Human Mol. Gen., 16, R183­R194 (2007). 16. M. I. Ekstrand, M. Terzioglu, M. P. Dunne, et al., “Progressive parkinsonism in mice with respiratory­chain­deficient dopamine neurons,” Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 104, 1325­ 1330 (2007). 17. L. Devi, V. Raghavendran, B. M. Prabhu, et al., “Mitochondrial import and accumulation of alpha­synuclein impair complex I in human dopaminergic neuronal cultures and Parkinson disease brain,” J. Biol. Chem., 283, 9089­9100 (2008). 18. Y. Kuroda, T. Mitsui, M. Kunishige, et al., “Parkin enhances mitochondrial biogenesis in proliferating cells,” Human Mol. Gen., 15, 883­895 (2006). 19. J. M. Savitt, V. L. Dawson, and T. M. Dawson, “Diagnosis and treatment of Parkinson disease: molecules to medicine,” J. Clin. Invest., 116, 174­1754 (2006). 20. A. Wood­Kaczmar, S. Gandhi, Z. Yao, et al., “PINK1 is necessary for long term survival and mitochondrial function in human dopaminergic neurons,” PLoS One, 3, e2455 (2008). 21. C. A. Gautier, T. Kitada, and J. Shen, “Loss of PINK1 causes mitochondrial functional defects and increased sensitivity to oxidative stress,” PNAS, 105, 11364­11369 (2008). 22. C. Wang, R. Lu, X. Ouyang, et al., “Drosophila overexpressing parkin R275W mutant exhibits dopamiergic neuron degeneration and mitochondrial abnormalities,” J. Neurosci., 27, 8563­8570 (2007). 23. H. Deng, M. W. Dodson, H. Huang, and M. Guo, “The Parkinson’s disease genes pink1 and parkin promote mitochondrial fission and/or inhibit fusion in Drosophila,” Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 105, 14503­14508 (2008). 24. A. C. Poole, R. E. Thomas, L. A. Andrews, et al., “The PINK1/ Parkin pathway regulates mitochondrial morphology,” Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 105, 1638­1643 (2008). 25. H. Chen and D. C. Chan, “Mitochondrial dynamics – fusion, fission, movement and mitofagy – in neurodegenerative diseases,” Human Mol. Gen., 18, R169­R176 (2009). 26. B. L. Tang, “Neuronal protein trafficking associated with Alzheimer disease,” Cell Adhes. Migrat., 3, 118­128 (2009). 27. C. P. Ferri, M. Prince, C. Brayne, et al., “Alzheimer’s disease international. global prevalence of dementia: a Delphi consensus study,” Lancet, 366, 2112­2117 (2005). 28. K. Hirai, G. Aliev, A. Nunomura, et al., “Mitochondrial abnormalities in Alzheimer’s disease,” J. Neurosci., 21, 3017­ 3023 (2001). 29. M. Manczak, T. S. Anekonda, E. Henson, et al., “Mitochondria are a direct site of A beta accumulation in Alzheimer’s disease neurons: implications for free radical generation and oxidative damage in disease progression,” Human Mol. Gen., 15, 1437­ 1449 (2006). 30. Y. Zhang, R. McLaughlin, C. Goodyear, and A. LeBlanc, “Selective cytotoxicity of intracellular amyloid­β peptide 1­42 through p53 and Bax in cultured primary human neurons,” J. Cell Biol., 156, 519­529 (2002). 31. W. Kim and M. H. Hecht, “Sequence determinants of enhanced amyloidogenecity of Alzheimer Aβ42 peptide relative to Aβ40,” J. Biol. Chem., 280, 35069­35076 (2005). 32. J. W. Lustbader, M. Cirilli, C. Lin, et al., “ABAD directly links Abeta to mitochondrial toxicity in Alzheimer’s disease,” Science, 304, 448­452 (2004). 33. P. F. Pavlov, C. Hansson Petersen, E. Glaser, and M. Ancark­ rona, “Mitochondrial accumulation of APP and Abeta: signi­ ficance for Alzheimer’s disease pathogenesis,” J. Cell. Mol. Med., 13, 4137­4145 (2009). 34. C. Czesh, G. Tremp, and L. Pradier, “Presenilins and NEUROPHYSIOLOGY / НЕЙРОФИЗИОЛОГИЯ.—2013.—T. 45, № 1 109 МИТОХОНДРИАЛЬНАЯ ДИСФУНКЦИЯ И МОЛЕКУЛЯРНЫЕ ОСНОВЫ НЕЙРОДЕГЕНЕРАТИВНЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ Alzheimer’s disease: biological functions and pathogenic mechanism,” Prog. Neurobiol., 60, 363­384 (2000). 35. A. Kowalska, “Amiloid precursor protein gene mutations responsible for early­onset autosomal dominant Alzheimer’s disease,” Folia Neuropathol., 41, 35­40 (2003). 36. K. Duff, C. Eckman, C. Zehr, et al., “Increased amiloid­β42(43) in brains of mice expressing mutant presenilin 1,” Nature, 383, 710­713 (1996). 37. M. Citron, D. Westaway, W. Xia, et al., “Mutant presenilins of Alzheimer’s disease increase production of 42­residue amiloid beta­protein in both transfected cells and transgenic mice,” Nat. Med., 3, 67­72 (1997). 38. M. Corral­Debrinski, T. Horton, M. T. Lott, et al., “Marked changes in mitochondrial DNA deletion levels in Alzheimer’s brain,” Genomics, 23, 471­476 (1994). 39. X. Wang, B. Su, H. G. Lee, et al., “Impaired balance of mitochondrial fission and fusion in Alzheimer’s disease,” J. Neurosci., 29, 9090­9103 (2009). 40. X. Wang, B. Su, S. L. Siedlak, et al., “Amiloid­beta overpro­ duction causes abnormal mitochondrial dynamics via differ­ ential modulation of mitochondrial fission/fusion proteins,” Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 105, 19318­19323 (2008). 41. W. D. Parker, Jr., C. M. Filley, and J. K. Parks, “Cytochrome oxidase deficiency in Alzheimer’s disease,” Neurology, 40, 1302­1303 (1990). 42. G. E. Gibson, K. F. Sheu, and J. P. Blass, “Abnormalities of mitochondrial enzymes in Alzheimer disease,” J. Neural Transm., 105, 855­870 (1998). 43. J. P. Blass, “Cerebrometabolic abnormalities in Alzheimer’s disease,” Neurol. Res., 25, 556­566 (2003). 44. S. J. Kish, C. Bergeron, A. Rajput, et al., “Brain cytochrome oxi­ dase in Alzheimer’s disease,” J. Neurochem., 59, 776­779 (1992). 45. S. M. Cardoso, M. T. Proenca, S. Santos, et al., “Cytochrome c oxidase is decreased in Alzheimer’s disease platelets,” Neurobiol. Aging, 25, 105­110 (2004). 46. R. A. Quintanilla and G. V. W. Johnson, “Role of mitochondrial dysfunction in the pathogenesis of huntington’s disease,” Brain Res. Bull., 80, 242­247 (2009). 47. E. Bonilla, “Huntington disease. A review,” Invest. Clin., 41, 117­141 (2000). 48. E. Perez­Navarro, J. M. Canals, S. Gines, and J. Alberch, “Cellular and molecular mechanisms involved in the selective vulnerability of striatal projection neurons in Huntington disease,” Histol. Histopathol., 21, 1217­1232 (2006). 49. M. DiFiglia, E. Sapp, K. O. Chase, et al., “Aggregation of huntingtin in neuronal intranuclear inclusions and dystrophic neuritis in brain,” Science, 277, 1990­1993 (1997). 50. V. Macdonald and G. Halliday, “Pyramidal cell loss in motor cortices in Huntington’s disease,” Neurobiol. Dis., 10, 378­ 386 (2002). 51. S. H. Li and X. J. Li, “Huntingtin­protein interactions and the pathogenesis of Huntington’s disease,” Trends Gen., 20, 146­ 154 (2004). 52. T. Ashizawa, L. J. Wong, C. S. Richards, et al., “CAG repeat size and clinical presentation in Huntington’s disease,” Neurology, 44, 1137­1143 (1997). 53. R. H. Myers, J. P. Vonsatell, T. J. Stevens, et al., “Clinical and neuropathologic assessment of severity of Huntington’s disease,” Neurology, 38, 341­347 (1988). 54. G. B. Landwehrmeyer, D. G. Standaert, C. M. Testa, et al., “NMDA receptor subunit mRNA expression by projection neurons and interneurons in rat striatum,” J. Neurosci., 15, 5297­5307 (1995). 55. B. G. Jenkins, W. J. Koroshetz, M. F. Beal, and B. R. Rosen, “Evidence for impairment of energy metabolism in vivo in Huntington’s disease using localized 1H NMR spectroscopy,” Neurology, 43, 2689­2695 (1993). 56. R. Lodi, A. H. Schapira, D. Manners, et al., “Abnormal in vivo skeletal muscle energy metabolism in Huntington’s disease and dentatorubropallidoluysian atrophy,” Ann. Neurol., 48, 72­76 (2000). 57. M. Gu, M. T. Gash, V. M. Mann, et al., “Mitochondrial defect in Huntington’s disease caudate nucleus,” Ann. Neurol., 39, 385­389 (1996). 58. S. J. Tabrizi, M. W. Cleeter, J. Xuereb, et al., “Biochemical abnormalities and excitotoxicity in Huntington’s disease brain,” Ann. Neurol., 45, 25­32 (1999). 59. A. H. Schapira, “Mitochondrial involvement in Parkinson’s disease, Huntington’s disease, hereditary spastic paraplegia and Friedreich’s ataxia,” Biochim. Biophys. Acta, 1410, 159­ 170 (1999). 60. M. F. Beal, E. Brouilett, B. G. Jenkins, et al., “Neurochemical and histological characterization of striatal excitotxic lesions produced by the mitochondrial toxin 3­nitropropionic acid,” J. Neurosci., 13, 4181­4192 (1993). 61. E. Brouilett, P. Hantraye, R. J. Ferrante, et al., “Chronic mitochondrial energy impairment produces selective striatal degeneration and abnormal choreiform movements in primates,” Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 92, 7105­7109 (1995). 62. A. Sawa, G. W. Wiegand, J. Cooper, et al., “Increased apoptosis of Huntington’s disease lymphoblasts associated with repeat length­dependent mitochondrial depolarization,” Nat. Med., 5, 1194­1198 (1999). 63. A. V. Panov, C. A. Gutekunst, B. R. Leavitt, et al., “Early mitochondrial calcium defects in Huntington’s disease are a direct effects of polyglutamines,” Nat. Neurosci., 5, 731­736 (2002). 64. R. Luthi­Carter, A. Strand, N. L. Peters, et al., “Decreased expression of striatal signaling genes in a mouse model of Huntington’s disease,” Human Mol. Gen., 9, 1259­1271 (2000). 65. L. Cui, H. Jeong, F. Borovecki, et al., “Transcriptional repression of PGC­1alpha by mutant huntingtin leads to mitochondrial dysfunction and neurodegeneration,” Cell, 127, 59­69 (2006). 66. D. Rigamonti, S. Sipione, D. Goffredo, et al., “Huntingtin’s neuroprotective activity occurs via inhibition of procaspase­9 processing,” J. Biol. Chem., 276, 14545­14548 (2001). 67. T. Kiechle, A. Dedeoglu, J. Kibulis, et al., “Cytochrome c and caspase­9 expression in Huntington’s disease,” Neuromol. Med., 1, 183­195 (2002). 68. R. E. P. Sica, A. F. De Nicola, M. C. Gonzalez Deniselle, et al., “Sporadic amyotrophic lateral sclerosis,” Arq. Neuropsiquat., 69, 699­706 (2011). 69. M. Katsuno, F. Tanaki, and G. Sobue, “Perspectives on molecular targeted therapies and clinical trials for neurodegenerative diseases,” J. Neurol., Neurosurg., Psychiat., 83, 329­335 (2012). 70. B. J. Carter, P. Anklesaria, S. Choi, and J. F. Engelhardt, “Redox modifier genes and pathways in amyotrophic lateral sclerosis,” Antioxidants Redox Signal., 11, 1569­1586 (2009). 71. S. Cluskey and D. B. Ramsden, “Mechanisms of neuro­ degeneration in amyotrophic lateral sclerosis,” J. Clin. Pathol.: Mol. Pathol., 54, 386­392 (2001). 72. P. J. Shaw and C. J. Eggett, “Molecular factors underlying selective vulnerability of motor neurons to neurodegeneration in amyotrophic lateral sclerosis,” J. Neurol., 247, 17­27 (2000). 73. A. G. Reaume, J. L. Elliott, E. K. Hoffmann, et al., “Motor NEUROPHYSIOLOGY / НЕЙРОФИЗИОЛОГИЯ.—2013.—T. 45, № 1110 Е. Э. КОЛЕСНИКОВА neurons in Cu/Zn superoxide dismutase­deficient mice develop normally but exhibit enhanced death after axonal injure,” Nat. Gen., 13, 43­47 (1996). 74. M. C. Kiernan, S. Vucic, B. C. Cheah, et al., “Amyotrophic lateral sclerosis,” Lancet, 377, 942­955 (2011). 75. J. Magrane and G. Manfredi, “Mitochondrial function, morphology, and axonal transport in amyotrophic lateral sclerosis,” Antioxidants Redox Signal., 11, 1615­1626 (2009). 76. S. Sasaki and M. Iwata, “Mitochondrial alterations in the spinal cord of patients with sporadic amyotrophic lateral sclerosis,” J. Neuropathol. Exp. Neurol., 66, 10­16 (2007). 77. Y. Nakano, K. Hirayama, and K. Terao, “Hepatic ultrastructural changes and liver dysfunction in amyotrophic lateral sclerosis,” Arch. Neurol., 44, 103­104 (1987). 78. F. R. Weidemann, K. Winkler, A. V. Kuznetsov, et al., “Impairment of mitochondrial function in skeletal muscles of patients with amyotrophic lateral sclerosis,” J. Neurol. Sci., 156, 65­72 (1998). 79. D. Curti, A. Malaspina, G. Facchetti, et al., “Amyotrophic lateral sclerosis: oxidative energy metabolism and calcium homeostasis in peripheral blood lymphosytes,” Neurology, 47, 1060­1064 (1996). 80. M. C. Dal Canto and M. E. Gurney, “Neuropathological changes in two lines of mice carrying transgene for mutant human Cu, Zn SOD, and in mice overexpressing wild type human SOD: a model of familial amyotrophic lateral sclerosis (FALS),” Brain Res., 676, 25­40 (1995). 81. P. C. Wong, C. A. Pardo, D. R. Borchelt, et al., “An adverse property of a familial ALS­linked SOD1 mutation causes motor neuron disease characterized by vacuolar degeneration of mitochondria,” Neuron, 14, 1105­1116 (1995). 82. T. W. Gould, R. R. Buss, S. Vinsant, et al., “Complete dissociation of motor neuron death from motor dysfunction by Bax deletion in a mouse model of ALS,” J. Neurosci., 26, 8774­8786 (2006). 83. K. E. Miller and M. P. Sheetz, “Axonal mitochondrial transport and potential are correlated,” J. Cell Sci., 117, 2791­2804 (2004). 84. D. Jaarsma, F. Rognoni, W. van Duijn, et al., “Cu, Zn supe­ roxide dismutase (SOD1) accumulates in vacuolated mito­ chondria in transgenic mice expressing amyotrophic lateral sclerosis­linked mutations,” Acta Neuropathol. Berl., 102, 293­305 (2001). 85. P. Pasinelli, M. E. Belford, N. Lennon, et al., “Amyotrophic lateral sclerosis­associated SOD1 mutant proteins bind and aggregate with Bcl­2 in spinal cord mitochondria,” Neuron, 43, 19­30 (2004). 86. L. J. Martin, “Neuronal death in amyotrophic lateral sclerosis is apoptosis: possible contribution of programmed cell death mechanism,” J. Neuropathol. Exp. Neurol., 58, 459­471 (1999). 87. M. F. Beal, “Mitochondria and pathogenesis of ALS,” Brain, 123, 1291­1292 (2000). 88. S. Vielhaber, D. Kunz, K. Winkler, et al., “Mitochondrial DNA abnormalities in skeletal muscle of patients with sporadic amyotrophic lateral sclerosis,” Brain, 123, 1339­1348 (2000). 89. Y. Masui, T. Mozai, and K. Kakehi, “Functional and morphometric study of the liver in motor neuron disease,” J. Neurol., 232, 15­19 (1985). 90. R. H. Swerdlow, J. K. Parks, D. S. Cassarino, et al., “Mitochondria in sporadic amyotrophic lateral sclerosis,” Exp. Neurol., 153, 135­142 (1998). 91. С. Н. Иллариошкин, М. В. Ершова, “Молекулярные основы болезни Фридрейха”, Журн. неврологии и психиатрии им. С. С. Корсакова, 2, 61­67 (2003). 92. М. В. Ершова, С. Н. Иллариошкин, “Применение идебенона для коррекции митохондриальной патологии при болезни Фридрейха”, Consilium Med., 9, 107 (2007). 93. D. Kumari and K. Usdin, “Is Fridreich ataxia an epigenetic disorder?” Clin. Epigen., 4, No. 2, doi:10.1187/1868­7083­4­2 (2012). 94. H. Puccio and M. Koenig, “Recent advances in the molecular pathogenesis of Fridreich ataxia,” Human Mol. Gen., 9, 887­ 892 (2000). 95. V. Campuzano, L. Montermini, M. D. Molto, et al., “Fridreich’s ataxia: autosomal recessive disease caused by an intronic GAA triplet repeat explanation,” Science, 271, 1423­1427 (1996). 96. F. Palau, “Fridreich’s ataxia and frataxin: molecular genetics, evolution and pathogenesis,” Int. J. Mol. Med., 7, 581­589 (2001). 97. V. Campuzano, L. Montermine, Y. Lutz, et al., “Frataxin is reduced in Fridreich ataxia patients and are associated with mitochondrial membranes,” Human Mol. Gen., 6, 1771­1780 (1997). 98. A. Rotig, P. de Lonlay, D. Chretien, et al., “Aconitase and mitochondrial iron­sulfur protein deficiency in Fridreich ataxia,” Nat. Gen., 17, 215­217 (1997). 99. H. Koutnikova, V. Campuzano, F. Foury, et al., “Situdies of human, mouse and yeast homologues indicate a mitochondrial function of frataxin,” Nat. Gen., 16, 345­351 (1997). 100. S. Lefevre, D. Sliwa, P. Rustin, et al., “Oxidative stress induces mitochondrial fragmentation in frataxin­deficient cells,” Biochem. Biophys. Commun., 418, 336­341 (2012). 101. J. L. Bradley, J. C. Blake, S. Chamberlain, et al., “Clinical, biochemical and molecular genetic correlations in Fridreich ataxia,” Human Mol. Gen., 9, 275­282 (2000). 102. H.­H. M. Dahl, “Getting to the nucleus of mitochondrial disorders: identification of respiratory chain­enzymes genes causing Leigh syndrome,” Am. J. Human Gen., 63, 1594­1597 (1998). 103. V. Procaccio and D. C. Wallace, “Late­onset Leigh syndrome in patients with mitochondrial complex I NDUFS8 mutations,” Neurology, 62, 1899­1901 (2004). 104. S. Rahman, R. B. Block, H. H. Dahl, et al., “Leigh syndrome: clinical features and biochemical and DNA abnormalities,” Ann. Neurol., 39, 343­351 (1996). 105. S. DiMauro and D. C. De Vivo, “Genetic heterogeneity in Leigh syndrome,” Ann. Neurol., 40, 5­7 (1996). 106. V. Tiranti, K. Hoertnagel, R. Carrozzo, et al., “Mutations of SURF­1 in Leigh disease associated with cytochrome c oxidase deficiency,” Am. J. Human Gen., 63, 1609­1621 (1998). 107. J. Loeffen, J. Smeitink, R. Triepels, et al., “The first nuclear­ encoded complex I mutation in patient with Leigh syndrome,” Am. J. Human Gen., 63, 1598­1608 (1998). 108. H. A. Tuppen, V. E. Hogan, L. He, et al., “The p.M292T NDUFS2 mutation causes complex I­deficient Leigh syndrome in multiple families,” Brain, 133, 2952­2963 (2010). 109. E. Ostergaard, R. J. Rodenburg, M. van der Brand, et al., “Respiratory chain complex I deficiency due to NDUFA12 mutations as a new cause of Leigh syndrome,” J. Med. Gen., 48, 737­740 (2012). 110. P. H. Reddy, “Mitochondrial medicine for aging and neurodegenerative diseases,” Neuromol. Med., 10, 291­315 (2008).

Ähnliche Einträge