Математическая модель кальцийзависимого хлорного тока в гладкомышечной клетке
С применением формализма Ходжкина–Хаксли разработана математическая модель кальцийзависимого хлорного тока, основанная на опубликованных экспериментальных данных о кинетике такого тока в клетках разных типов. Полученные результаты предназначены для дальнейшего использования в разрабатываемой модел...
Gespeichert in:
| Veröffentlicht in: | Нейрофизиология |
|---|---|
| Datum: | 2013 |
| Hauptverfasser: | , |
| Format: | Artikel |
| Sprache: | Russian |
| Veröffentlicht: |
Інститут фізіології ім. О.О. Богомольця НАН України
2013
|
| Online Zugang: | https://nasplib.isofts.kiev.ua/handle/123456789/148234 |
| Tags: |
Tag hinzufügen
Keine Tags, Fügen Sie den ersten Tag hinzu!
|
| Назва журналу: | Digital Library of Periodicals of National Academy of Sciences of Ukraine |
| Zitieren: | Математическая модель кальцийзависимого хлорного тока в гладкомышечной клетке / С.М. Корогод, А.В. Коченов // Нейрофизиология. — 2013. — Т. 45, № 5. — С.425-435. — Бібліогр.: 28 назв. — рос. |
Institution
Digital Library of Periodicals of National Academy of Sciences of Ukraine| id |
nasplib_isofts_kiev_ua-123456789-148234 |
|---|---|
| record_format |
dspace |
| spelling |
Корогод, С.М. Коченов, А.В. 2019-02-17T18:33:24Z 2019-02-17T18:33:24Z 2013 Математическая модель кальцийзависимого хлорного тока в гладкомышечной клетке / С.М. Корогод, А.В. Коченов // Нейрофизиология. — 2013. — Т. 45, № 5. — С.425-435. — Бібліогр.: 28 назв. — рос. 0028-2561 https://nasplib.isofts.kiev.ua/handle/123456789/148234 577.352.5 С применением формализма Ходжкина–Хаксли разработана математическая модель кальцийзависимого хлорного тока, основанная на опубликованных экспериментальных данных о кинетике такого тока в клетках разных типов. Полученные результаты предназначены для дальнейшего использования в разрабатываемой модели гладкомышечной клетки детрузора мочевого пузыря. Особенность моделируемого тока – наличие двух компонентов с общей кинетикой кальцийзависимой активации и разными (быстрой и медленной) кинетиками потенциалзависимой активации. В вычислительных экспериментах, выполненных с использованием протокола ступенчатой фиксации потенциала или внутриклеточной концентрации кальция ([Са²⁺ ]i ), получены статические и динамические зависимости величины тока от мембранного потенциала и [Са²⁺ ]i – вольт- и моль-амперные характеристики (ВАХ и МАХ соответственно), а также аналогичные зависимости кинетических переменных кальций- и потенциалзависимой активации тока. Полученные характеристики исследуемого тока оказались близкими к таковым токов-прототипов. Для тока были характерны следующие основные свойства: «направленное наружу» («выходящее») выпрямление (outward rectification), усиление эффекта выпрямления с увеличением [Са²⁺ ]i и более высокая чувствительность к отклонениям [Са²⁺ ]i от базального уровня в диапазоне до 1 мкМ по сравнению с таковой в диапазоне более высоких концентраций (что проявлялось в бóльших отношениях приращение тока/концентрация). Із застосуванням формалізму Ходжкіна–Хакслі розроблено математичну модель кальційзалежного хлорного струму, основану на опублікованих експериментальних даних щодо кінетики такого струму в клітинах різних типів. Отримані результати призначені для подальшого використання в моделі гладеньком’язової клітини детрузора сечового міхура, що зараз розробляється. Особливість модельованого струму – наявність двох компонентів із загальною кінетикою кальційзалежної активації та різними (швидкою та повільною) кінетиками потенціалзалежної активації. В обчислювальних експериментах, виконаних із застосуванням протоколу ступінчастої фіксації потенціалу або внутрішньоклітинної концентрації кальцію ([Са²⁺ ]i ), отримані статичні та динамічні залежності величини струму від мембранного потенціалу та [Са²⁺ ]і – вольт- та моль-амперні характеристики (ВАХ і МАХ відповідно), а також аналогічні залежності кінетичних змінних кальцій- і потенціалзалежної активації струму. Отримані характеристики досліджуваного струму виявилися близькими до таких у струмів-прототипів. Для струму були характерні наступні основні властивості: «спрямоване назовні» («вихідне») випрямлення (outward rectification), посилення ефекту випрямлення зі збільшенням концентрації [Са²⁺ ]i та більш висока чутливість до відхилень [Са²⁺ ]i від базального рівня в діапазоні до 1 мкМ порівняно з такою в діапазоні значніших концентрацій (що знайшло прояв у більших відношеннях прирощення струму/концентрація). ru Інститут фізіології ім. О.О. Богомольця НАН України Нейрофизиология Математическая модель кальцийзависимого хлорного тока в гладкомышечной клетке Математична модель кальційзалежного хлорного струму в гладеньком’язовій клітині Article published earlier |
| institution |
Digital Library of Periodicals of National Academy of Sciences of Ukraine |
| collection |
DSpace DC |
| title |
Математическая модель кальцийзависимого хлорного тока в гладкомышечной клетке |
| spellingShingle |
Математическая модель кальцийзависимого хлорного тока в гладкомышечной клетке Корогод, С.М. Коченов, А.В. |
| title_short |
Математическая модель кальцийзависимого хлорного тока в гладкомышечной клетке |
| title_full |
Математическая модель кальцийзависимого хлорного тока в гладкомышечной клетке |
| title_fullStr |
Математическая модель кальцийзависимого хлорного тока в гладкомышечной клетке |
| title_full_unstemmed |
Математическая модель кальцийзависимого хлорного тока в гладкомышечной клетке |
| title_sort |
математическая модель кальцийзависимого хлорного тока в гладкомышечной клетке |
| author |
Корогод, С.М. Коченов, А.В. |
| author_facet |
Корогод, С.М. Коченов, А.В. |
| publishDate |
2013 |
| language |
Russian |
| container_title |
Нейрофизиология |
| publisher |
Інститут фізіології ім. О.О. Богомольця НАН України |
| format |
Article |
| title_alt |
Математична модель кальційзалежного хлорного струму в гладеньком’язовій клітині |
| description |
С применением формализма Ходжкина–Хаксли разработана математическая модель
кальцийзависимого хлорного тока, основанная на опубликованных экспериментальных
данных о кинетике такого тока в клетках разных типов. Полученные результаты предназначены для дальнейшего использования в разрабатываемой модели гладкомышечной
клетки детрузора мочевого пузыря. Особенность моделируемого тока – наличие двух
компонентов с общей кинетикой кальцийзависимой активации и разными (быстрой и
медленной) кинетиками потенциалзависимой активации. В вычислительных экспериментах, выполненных с использованием протокола ступенчатой фиксации потенциала
или внутриклеточной концентрации кальция ([Са²⁺ ]i
), получены статические и динамические зависимости величины тока от мембранного потенциала и [Са²⁺ ]i – вольт- и
моль-амперные характеристики (ВАХ и МАХ соответственно), а также аналогичные
зависимости кинетических переменных кальций- и потенциалзависимой активации
тока. Полученные характеристики исследуемого тока оказались близкими к таковым
токов-прототипов. Для тока были характерны следующие основные свойства: «направленное наружу» («выходящее») выпрямление (outward rectification), усиление эффекта
выпрямления с увеличением [Са²⁺ ]i и более высокая чувствительность к отклонениям
[Са²⁺ ]i от базального уровня в диапазоне до 1 мкМ по сравнению с таковой в диапазоне более высоких концентраций (что проявлялось в бóльших отношениях приращение
тока/концентрация).
Із застосуванням формалізму Ходжкіна–Хакслі розроблено математичну модель кальційзалежного хлорного струму,
основану на опублікованих експериментальних даних щодо
кінетики такого струму в клітинах різних типів. Отримані
результати призначені для подальшого використання в моделі гладеньком’язової клітини детрузора сечового міхура, що
зараз розробляється. Особливість модельованого струму –
наявність двох компонентів із загальною кінетикою кальційзалежної активації та різними (швидкою та повільною)
кінетиками потенціалзалежної активації. В обчислювальних
експериментах, виконаних із застосуванням протоколу ступінчастої фіксації потенціалу або внутрішньоклітинної концентрації кальцію ([Са²⁺ ]i
), отримані статичні та динамічні
залежності величини струму від мембранного потенціалу
та [Са²⁺ ]і – вольт- та моль-амперні характеристики (ВАХ і
МАХ відповідно), а також аналогічні залежності кінетичних змінних кальцій- і потенціалзалежної активації струму.
Отримані характеристики досліджуваного струму виявилися близькими до таких у струмів-прототипів. Для струму
були характерні наступні основні властивості: «спрямоване назовні» («вихідне») випрямлення (outward rectification),
посилення ефекту випрямлення зі збільшенням концентрації [Са²⁺ ]i та більш висока чутливість до відхилень [Са²⁺ ]i
від базального рівня в діапазоні до 1 мкМ порівняно з такою в діапазоні значніших концентрацій (що знайшло прояв
у більших відношеннях прирощення струму/концентрація).
|
| issn |
0028-2561 |
| url |
https://nasplib.isofts.kiev.ua/handle/123456789/148234 |
| citation_txt |
Математическая модель кальцийзависимого хлорного тока в гладкомышечной клетке / С.М. Корогод, А.В. Коченов // Нейрофизиология. — 2013. — Т. 45, № 5. — С.425-435. — Бібліогр.: 28 назв. — рос. |
| work_keys_str_mv |
AT korogodsm matematičeskaâmodelʹkalʹciizavisimogohlornogotokavgladkomyšečnoikletke AT kočenovav matematičeskaâmodelʹkalʹciizavisimogohlornogotokavgladkomyšečnoikletke AT korogodsm matematičnamodelʹkalʹcíizaležnogohlornogostrumuvgladenʹkomâzovíiklítiní AT kočenovav matematičnamodelʹkalʹcíizaležnogohlornogostrumuvgladenʹkomâzovíiklítiní |
| first_indexed |
2025-11-25T22:33:36Z |
| last_indexed |
2025-11-25T22:33:36Z |
| _version_ |
1850567297941372928 |
| fulltext |
NEUROPHYSIOLOGY / НЕЙРОФИЗИОЛОГИЯ.—2013.—T. 45, № 5 425
УДК 577.352.5
С. М. КОРОГОД1, А. В. КОЧЕНОВ1
МАТЕМАТИЧЕСКАЯ МОДЕЛЬ КАЛЬЦИЙЗАВИСИМОГО ХЛОРНОГО ТОКА В
ГЛАДКОМЫШЕЧНОЙ КЛЕТКЕ
Поступила 16.07.13
С применением формализма Ходжкина–Хаксли разработана математическая модель
кальцийзависимого хлорного тока, основанная на опубликованных экспериментальных
данных о кинетике такого тока в клетках разных типов. Полученные результаты пред-
назначены для дальнейшего использования в разрабатываемой модели гладкомышечной
клетки детрузора мочевого пузыря. Особенность моделируемого тока – наличие двух
компонентов с общей кинетикой кальцийзависимой активации и разными (быстрой и
медленной) кинетиками потенциалзависимой активации. В вычислительных экспери-
ментах, выполненных с использованием протокола ступенчатой фиксации потенциала
или внутриклеточной концентрации кальция ([Са2+]i), получены статические и дина-
мические зависимости величины тока от мембранного потенциала и [Са2+]i – вольт- и
моль-амперные характеристики (ВАХ и МАХ соответственно), а также аналогичные
зависимости кинетических переменных кальций- и потенциалзависимой активации
тока. Полученные характеристики исследуемого тока оказались близкими к таковым
токов-прототипов. Для тока были характерны следующие основные свойства: «направ-
ленное наружу» («выходящее») выпрямление (outward rectification), усиление эффекта
выпрямления с увеличением [Са2+]i и более высокая чувствительность к отклонениям
[Са2+]i от базального уровня в диапазоне до 1 мкМ по сравнению с таковой в диапазо-
не более высоких концентраций (что проявлялось в бóльших отношениях приращение
тока/концентрация).
КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: математическая модель, кальцийзависимый хлорный ток,
вольт- и моль-амперные характеристики, кинетика активации.
1Международный центр молекулярной физиологии (Днепропетровское
отделение) НАН Украины (Украина).
Эл. почта: dnipro@biph.kiev.ua (С. М. Корогод);
kochenov_artem@yahoo.com (А. В. Коченов).
ВВЕДЕНИЕ
Кальцийзависимые хлорные токи, впервые обна-
руженные в яйцеклетках Xenopus [1, 2], были за-
регистрированы во множестве клеток, в том числе
в гладкомышечных клетках (ГМК) воздухоносных
путей [3], желудка [4], кровеносных сосудов [5],
уретры [6] и мочевого пузыря [7], а также в клет-
ках секреторных желез [4] и гепатоцитах [8]. Пред-
полагается, что эти токи играют важную роль в
клеточных электрических процессах. В частности,
благодаря своему менее негативному равновесно-
му потенциалу по сравнению с обычным потенци-
алом покоя (согласно разным источникам – от –32
[7] до приблизительно +2.2 мВ [5]) данный входя-
щий ток может существенно смещать мембранный
потенциал (МП) клетки в сторону деполяризации,
тем самым способствуя развитию электрическо-
го возбуждения [7, 9], мышечного сокращения [3]
и других функционально важных процессов, при-
сущих клеткам того или иного типа. Вместе с тем
многие аспекты биофизики и молекулярной физи-
ологии, относящиеся к этим функционально важ-
ным токам, остаются нерешенными. Не вполне из-
вестно, какие мембранные протеины могут играть
роль каналов для данного тока; еще менее изучены
конкретные роли этого тока в формировании ряда
клеточных электрических и биохимических про-
цессов. Математическое моделирование клеточных
процессов, все шире применяемое в качестве до-
полнительного метода исследования, могло бы по-
мочь решению перечисленных вопросов, однако
модели указанного типа токов пока единичны. Они
NEUROPHYSIOLOGY / НЕЙРОФИЗИОЛОГИЯ.—2013.—T. 45, № 5426
С. М. КОРОГОД, А. В. КОЧЕНОВ
были недавно созданы лишь для эндотелиальных
клеток [10] и ГМК легочной артерии [11]. Для ГМК
детрузора мочевого пузыря (объекта, представля-
ющего для нас особый интерес) такие модели от-
сутствуют. Эта ситуация и мотивировала выполне-
ние данной работы. Целью ее было построение и
исследование модели кальцийзависимого хлорного
тока, которую в дальнейшем можно будет исполь-
зовать при построении биологически реалистич-
ной модели ГМК детрузора мочевого пузыря.
ОПИСАНИЕ МОДЕЛИ
Модель кальцийзависимого хлорного тока описы-
вали с применением уравнений типа Ходжкина–
Хаксли [12]. Плотность тока (ток на единицу по-
верхности) JCl определялась уравнением:
JCl = GCl (E – ECl), (1)
где E – МП, ECl – потенциал инверсии, GCl – отнесен-
ная к единице площади поверхности мембраны прово-
димость хлорных каналов, включающая в себя две со-
ставляющие, которые характеризовались одинаковой
зависимостью от внутриклеточной концентрации каль-
ция ([Са2+]i), но разными зависимостями от МП. По-
тенциалзависимая активация у одной из составляющих
была быстрой, а у другой – медленной. Такие свойства
проводимости отображали уравнением
GCl = GCl, f m ∙ pf + GCl,s ∙ m ∙ ps, (2)
где GCl,f = 0.74352 См/см
2 и GCl,s = 0.85648 См/см
2 –
максимальные удельные проводимости быстро и
медленно активирующихся каналов соответствен-
но, pf и ps – кинетические переменные быстрой и
медленной потенциалзависимой активации соот-
ветственно, а m – общая для обеих составляющих
кинетическая переменная кальцийзависимой акти-
вации. Последнюю описывали дифференциальным
уравнением
dm/dt = (m∞ – m)/фm, (3)
где
m∞ = 1/{1 + (KD /[Ca
2+]i)
H} (4)
с параметрами jm = 33.3 мс, KD = 0.48 мкМ и
Н = 3.4.
Кинетические переменные потенциалзависимой
активации p = pf, ps описывали подобными уравне-
ниями:
dp/dt = (p∞ – p)/фp (5)
с идентичными выражениями и параметрами (МП
половинной активации E1/2 = 103.5 мВ, фактор кру-
тизны s = 37.266 мВ) у стационарных значений:
p∞ = 1/[1 + exp(–(E – E1/2)/s)], (6)
но с разными константами времени (jp = jf = 7.826 мс
для p = pf и jp = js = 82.028 мс для p = ps).
Уравнение (4) идентично уравнению Хилла, ис-
пользованному Коуми и соавт. [8] для описания
концентрационнозависимой активации тока через
кальцийактивируемые хлорные каналы в мембра-
не изолированных гепатоцитов морской свинки.
Согласно сообщениям цитированных авторов, та-
кое выражение обеспечивало лучшее (по критерию
наименьших квадратов) приближение к данным
их натурных экспериментов, в которых оценива-
лась относительная вероятность открытого состо-
яния канала (соответственно результатам inside-
out patch clamp-регистрации тока через одиночные
каналы при разных концентрациях Са2+ на цито-
зольной стороне мембраны и фиксированном МП
+50 мВ). Величина jm не зависела от концентрации
Са2+, как в случае кальцийзависимых калиевых ка-
налов типа BK. Уравнение (6) аналогично уравне-
нию Больцмана, а его параметры E1/2 и s подобраны
нами с целью обеспечения лучшего приближения
стационарной вольт-амперной характеристики
(ВАХ) моделируемого тока к подобной характери-
стике, которая была построена Хартцеллом и соавт.
([4], рис. 1, С) по данным регистраций тока через
кальцийактивируемые хлорные каналы, образован-
ные протеинами аноктаминового семейства.
Разработка и исследование вышеописанной мо-
дели были осуществлены в программной среде
«NEURON» [13]. Вычислительные эксперименты
выполняли на однокомпартментном мембранном
цилиндре, размеры которого (длина L = 100 мкм,
диаметр d = 5 мкм) соответствовали размерам ГМК
детрузора мочевого пузыря [14–16]. Модель вклю-
чала в себя проводимость для исследуемого тока
JCl, а также аналог электрода для фиксации МП.
Электрические процессы в рассматриваемом ком-
партменте в целом описывались уравнением:
NEUROPHYSIOLOGY / НЕЙРОФИЗИОЛОГИЯ.—2013.—T. 45, № 5 427
МАТЕМАТИЧЕСКАЯ МОДЕЛЬ КАЛЬЦИЙЗАВИСИМОГО ХЛОРНОГО ТОКА
Cm∙dE/dt = JCl + Istim/р∙d∙l, (7)
где Cm = 3 мкФ/см
2 – удельная емкость мембраны, а
Istim – ток от внешнего генератора.
Протокол вычислительных экспериментов пред-
усматривал расчеты стационарных и динамиче-
ских ВАХ моделируемого тока (его плотности JCl)
при определенном значении [Са2+]i. Рассчитывали
также так называемые стационарные и динамиче-
ские моль-амперные характеристики (МАХ), кото-
рые основываются на значениях отношений [Са2+]i
и, соответственно, стационарных или мгновенных
величин JCl при определенном уровне МП. Дина-
мические ВАХ и МАХ определяли с использова-
нием метода ступенчатой фиксации потенциала Е
или концентрации [Са2+]i соответственно на разных
уровнях, измеряя соответствующие каждому уров-
ню мгновенные значения тока в определенный мо-
мент времени после начала ступеньки. При этом
моменты измерения следовали с равными интерва-
лами от начала ступеньки до времени достижения
стационарного состояния.
РЕЗУЛЬТАТЫ
В первой серии вычислительных экспериментов
рассчитывали стационарные ВАХ моделируемого
кальцийзависимого хлорного тока при нескольких
фиксированных значениях [Са2+]i (рис. 1). Эти не-
линейные характеристики имели две основные осо-
бенности. Во-первых, при всех значениях [Са2+]i
выходящий (имеющий положительное направле-
ние) ток, вызванный смещением МП Е в сторону
деполяризации относительно равновесного зна-
чения ECl, по абсолютной величине существен-
но превышал входящий (отрицательный) ток, вы-
званный противоположным смещением МП. Такая
особенность характерна для токов «направленно-
го наружу» выпрямления (outward rectification –
термин, часто переводимый как «выходящее вы-
прямление»). Во-вторых, при любых отклонениях
МП Е от равновесного значения ECl = 0 мВ увели-
чение [Са2+]i приводило к увеличению как выхо-
дящего, так и входящего токов (ср. кривые 1–5 на
рис. 1), причем равные приращения концентра-
ции (0.25 мкМ) в области малых значений послед-
ней (от 0.25 до 0.5 мкМ) вызывали существенно
бóльшие приращения абсолютных значений тока
по сравнению с теми, которые наблюдались в слу-
чае таких же приращений в области бóльших кон-
центраций (от 0.5 до 0.75 мкМ; ср. кривые 1, 2 и 2,
3 на рис. 1). Эта особенность указывает на суще-
ственную нелинейность концентрационной зависи-
мости активации рассматриваемого тока.
Упомянутую концентрационную зависимость
тока подробно исследовали в следующей серии
вычислительных экспериментов. На рис. 2 пред-
Р и с. 1. Статические вольт-амперные характеристики модельного кальцийзависимого хлорного тока в гладкомышечной клетке при
разных значениях внутриклеточной концентрации кальция ([Са2+]i).
На А кривые 1–5 соответствуют значениям [Са2+]i, равным 0.25, 0.5, 0.75, 1.0 и 5.0 мкМ. Б – представленный в развернутом мас-
штабе фрагмент, выделенный на А штриховыми линиями.
Р и с. 1. Статичні вольт-амперні характеристики модельного кальційзалежного хлорного струму в гладеньком’язовій клітині при
різних значеннях внутрішньоклітинної концентрації кальцію.
нА нА
00
1
12
345
2
3
4
5
50 50100 100
мВ мВ
–50 –50–100–75
0
–0.4
–0.2
2
0.0
0.2
0.4
0.6
0.8
1.0
4
6
8
10
12
A Б
NEUROPHYSIOLOGY / НЕЙРОФИЗИОЛОГИЯ.—2013.—T. 45, № 5428
С. М. КОРОГОД, А. В. КОЧЕНОВ
ставлен типичный результат таких модельных ис-
следований. МАХ тока определяли с применением
метода ступенчатой фиксации [Са2+]i на различных
уровнях в диапазоне 0–2.0 мкМ (А, 1). МП фикси-
ровали на уровне +50 мВ. Выбор указанного зна-
чения определялся возможностью сравнения с
результатами натурных экспериментальных иссле-
дований [8]. Динамические МАХ представляли се-
мейством концентрационных зависимостей мгно-
венных значений тока (Б), измеренных с равными
10-миллисекундными интервалами на протяжении
концентрационной ступеньки (750 мс) с использо-
ванием записей значений тока, которые приведены
на А. Как видно из представленных данных, моде-
лируемый ток достигал стационарной величины в
пределах порядка 50–260 мс после начала концен-
трационного скачка (тем быстрее, чем выше был
скачок). Указанные стационарные значения возрас-
тали S-образно с увеличением [Са2+]i, достигая на-
сыщения при значениях данного параметра, превы-
шающих 1.0–1.5 мкМ. Соответственно мгновенные
динамические МАХ (Б, показаны сплошными ли-
ниями) со временем сходились к стационарной
МАХ (показана кружками, там же). Подобная зави-
симость наблюдалась при разных фиксированных
уровнях МП.
В следующей серии вычислительных экспери-
ментов с использованием ступенчатой фиксации
МП исследовали динамические ВАХ моделируе-
мого тока. Результаты этой серии иллюстрируются
рис. 3, на котором приведен типичный пример дан-
ных, полученных при двух фиксированных уровнях
повышенной [Са2+]i,, а именно 0.5 (А-Б) и 5.0 (В-Г)
мкМ. Значение 0.5 мкМ было выбрано также из со-
ображений возможности сравнения с данными экс-
периментальных исследований [4] (подробности
см. в Обсуждении). Динамические ВАХ представ-
ляли как семейства мгновенных значений величи-
ны тока (Б, Г), измеренных с равными 20-милли-
секундными интервалами на протяжении 750 мс
(длительности ступеньки потенциала); исполь-
зовали записи временнóго течения тока, которые
приведены на А и В. Ток достигал своего стацио-
нарного значения приблизительно через 340 мс по-
сле начала ступеньки при смещении МП до уровня
+100 мВ и через 250 мс при смещении до –100 мВ
нА
нА
500
300 700 1100 1500
750 мс
250
500 1000 1500
мкМ
мкМ
мс
мс
0
0
0
0.5
0.5
0.5
1.0
1.0
1.0
1.5
1.5
1.5
2.0
2.0
2.0
2.5
2.51
2
A
1
2
Б
Р и с. 2. Моль-амперные характеристики (МАХ) модельного кальцийзависимого хлорного тока в гладкомышечной клетке.
А – семейство токов (2), генерируемых при фиксированном мембранном потенциале +50 мВ и ступенчатых изменениях внутри-
клеточной концентрации кальция – [Са2+]i (1) от нулевого до фиксированного уровня в диапазоне 0.1–2.0 мкМ (шаг приращения
0.1 мкМ, длительность ступеньки 750 мс). Б – статическая (показана кружками) и динамические (показаны сплошными линиями)
МАХ тока, представленные семейством зависимостей его мгновенных значений от [Са2+]i. Каждая кривая семейства Б получена со-
ответственно записям А путем измерения мгновенных значений тока при разных значениях [Са2+]i в определенный момент времени
после начала ступеньки. Моменты измерения следовали с шагом 10 мс в диапазоне 0–750 мс (время действия тест-скачка [Са2+]i).
Статическая МАХ соответствует времени установления стационарного значения тока (750 мс).
Р и с. 2. Моль-амперні характеристики модельного кальційзалежного хлорного струму в гладеньком’язовій клітині.
NEUROPHYSIOLOGY / НЕЙРОФИЗИОЛОГИЯ.—2013.—T. 45, № 5 429
МАТЕМАТИЧЕСКАЯ МОДЕЛЬ КАЛЬЦИЙЗАВИСИМОГО ХЛОРНОГО ТОКА
нА
нА
мВ
мс
мВ
мВ
мс
750 мс
250 мс–100
0
0
–0.5
–1
–50
–50
–40
–40
–30
–30
–20
–20
–10
–10
0
0
10
10
20
20
30
30
40
40
50
50
0.5
1
1.0
2
1.5
3
0
0
–3
–8
2
7
100
300 800 1300
A
1
2
Б
Г
Р и с 3. Динамические вольт-амперные характеристики (ВАХ)
модельного кальцийзависимого хлорного тока в гладкомышеч-
ной клетке.
А, В – семейства токов (2), генерируемых при фиксированных
значениях внутриклеточной концентрации кальция ([Са2+]i)
на уровне 0.5 (А) или 5.0 (Б) мкМ и ступенчатых (длительность
ступеньки 750 мс) изменениях мембранного потенциала –
МП (1) от нулевого до фиксированного уровня в диапазоне
–100…+100 мВ с последующей 250-миллисекундной фиксаци-
ей на уровне –100 мВ (шаг приращения 20 мВ на А и 10 мВ
на В). Б, Г – статические (показаны кружками) и динамические
(показаны сплошными линиями) ВАХ тока, представленные се-
мействами его зависимостей от МП. Каждая кривая семейства
Б или Г получена соответственно записям А или В путем из-
мерения мгновенных значений тока при разных значениях МП
в определенный момент времени после начала ступеньки. Мо-
менты измерения следовали с шагом 20 мс в диапазоне 0–750 мс
(длительность ступеньки). Статическая ВАХ измерена на 750-й
мс, когда устанавливались стационарные значения тока.
Р и с. 3. Динамічні вольт-амперні характеристики модельно-
го кальційзалежного хлорного струму в гладеньком’язовій
клітині.
(т. е. тем быстрее, чем меньше была амплитуда сту-
пеньки). Соответственно мгновенные динамиче-
ские ВАХ (Б, Г, показаны сплошными линиями) со
временем сходились к стационарной ВАХ (там же,
показана кружками).
Динамические свойства моделируемого тока,
характеризуемые семействами мгновенных МАХ
(pис. 2) и ВАХ (pис. 3), определяются динамиче-
скими свойствами соответствующих процессов его
кальций- и потенциалзависимой активации. Вычис-
лительные эксперименты позволили осуществить
декомпозицию этих процессов (что практически
невозможно в натурном эксперименте) и охарак-
теризовать природу их компонентов с помощью
нА
мВ 750 мс
250 мс
–100
0
0
–5
–10
5
10
100
300 800 1300
В
1
2
нА
NEUROPHYSIOLOGY / НЕЙРОФИЗИОЛОГИЯ.—2013.—T. 45, № 5430
С. М. КОРОГОД, А. В. КОЧЕНОВ
расчета изменений во времени соответствующих
кинетических переменных в тех же условиях, в ко-
торых определялись общие динамические свойства
указанного тока. Кроме того, были получены дан-
ные для сравнения с результатами некоторых на-
турных экспериментов (см. ниже). Результаты на-
ших расчетов, представленные на рис. 4, позволили
отметить следующие особенности динамики каль-
ций- (А) и потенциалзависимой (Б) активации, про-
являющиеся в реакциях на ступенчатые изменения
уровня [Са2+]i и МП Е соответственно. Во-первых,
это были существенно различающиеся скорости из-
менения переменных и значения времени достиже-
ния ими стационарных величин. Наибольшая ско-
рость и, соответственно, наименьшее время были
присущи кинетической функции быстрой потенци-
алзависимой активации pf (Б, указано сплошными
линиями), несколько меньшая скорость нараста-
ния и, соответственно, большее время стабилиза-
ции – кинетической переменной кальцийзависимой
активации m (А). Наконец, существенно меньшей
оказалась скорость и бóльшим – время нарастания
до стационарного уровня у кинетической перемен-
ной медленной потенциалзависимой активации ps
(Б, указано штриховыми линиями). Следует отме-
тить, что при фиксации потенциала на любом уров-
не обе кинетические переменные (pf и ps) достигали
одного и того же стационарного значения, соответ-
ствовавшего данному уровню, хотя и за разное вре-
мя.
Во-вторых, характер приращений кинетических
переменных в условиях равных приращений ве-
личин, управляющих этими переменными – [Са2+]i
и Е, – имел и общие черты, и ряд особенностей.
Общей чертой, присущей обеим кинетическим пе-
ременным зависимой от потенциала активации,
было то, что равные приращения уровня фикси-
руемого напряжения во всем диапазоне значений
(–100 … +100 мВ) вызывали прогрессивно бóльшие
приращения указанных переменных (Б). Суще-
ственно иным был характер приращений кинети-
ческой переменной кальцийзависимой активации m
(А). Эти приращения вначале увеличивались, а за-
тем уменьшались до нуля при равномерном возрас-
мкМ
мВ
500
1300 мс750 мс
750 мс
250
250
0
Р
1.0
0.5
0.8
0.4
0.6
0.3
0.4 0.2
0.2 0.1
0 0
300 300 800 1300700 1100 1500
–1001
02
100
A Б
1 1
2 2
мс
мс мс
Р и с. 4. Динамические свойства кинетических функций активации модельного кальцийзависимого хлорного тока в гладкомышеч-
ной клетке.
А – изменения во времени кинетической переменной концентрационнозависимой активации m (2) при таких же, как и на рис. 2, А,
ступенчатых изменениях внутриклеточной концентрации кальция – [Са2+]i (1) в условиях фиксации мембранного потенциала (МП)
на уровне Е = +50 мВ. Б – изменения во времени кинетических переменных потенциалзависимой активации (2), быстрой pf (указа-
но сплошной линией) и медленной ps (указано пунктирной линией) при таких же, как и на рис. 3, А и В, ступенчатых изменениях
МП в условиях фиксации [Са2+]i на уровне 0.5 мкМ.
Р и с. 4. Динамічні властивості кінетичних функцій активації модельного кальційзалежного хлорного струму в гладеньком’язовій
клітині.
NEUROPHYSIOLOGY / НЕЙРОФИЗИОЛОГИЯ.—2013.—T. 45, № 5 431
МАТЕМАТИЧЕСКАЯ МОДЕЛЬ КАЛЬЦИЙЗАВИСИМОГО ХЛОРНОГО ТОКА
тании концентрации с шагом 0.1 мкМ в диапазоне
0–2.0 мкМ, так что стационарное значение ука-
занной переменной активации достигало единицы
(своего рода «уровня насыщения») в случае нарас-
тания [Са2+]i до 1.7 мкМ.
Завершающим этапом нашей работы было сопо-
ставление полученных результатов вычислитель-
ных экспериментов с данными экспериментальных
исследований кальцийзависимых хлорных токов-
прототипов. Как правило, эти экспериментальные
данные относятся к токам через одиночные кана-
лы, характеризуемым потенциал- или концентра-
ционнозависимыми вероятностями открытых (Ро)
или закрытых (Рс) состояний каналов, а также к
интегральным (популяционным) токам. Последние
представлены либо их нативными записями, иллю-
стрирующими реакцию на приложенные напряже-
ния, действие фармакологических веществ и т. п.,
либо стационарными или динамическими ВАХ, по-
строенными на основании указанных записей [17].
Наша модель позволяет симулировать интеграль-
ный ток, исследованный с использованием протоко-
лов ступенчатой фиксации потенциала или [Са2+]i.
Это и определило выбор данных для сравнений,
представленных тремя примерами на рис. 5. Аде-
кватность сравнения обеспечивалась, в частности,
соответствием условий (протоколов) вычислитель-
ного эксперимента условиям, при которых были по-
лучены натурные данные. По физическому смыслу
вероятностям открытого (активированного) состо-
яния канала соответствуют стационарные значения
кинетической переменной (концентрационнозави-
симой m¥ или потенциалзависимой p¥ ) активации
интегрального тока. В первом случае (А) сравни-
вали зависимости от значений [Са2+] i таких вели-
чин, как стационарная кинетическая переменная
кальцийуправляемой активации модельного тока m¥
(указано сплошными линиями) и описанная в ра-
боте Коуми и соавт. [8] вероятность открытого со-
стояния Ро пропускающих подобный ток каналов
в мембране гепатоцитов (указано кружками) при
одинаковых значениях фиксированного МП +50 мВ.
Представленная здесь зависимость m¥ была получе-
на из записей, показанных на рис. 4, А для момента
времени 750 мс после начала ступеньки (аналогич-
но процедуре получения стационарной МАХ). Со-
ответствующая зависимость вероятности Ро опре-
делялась уравнением 2 из работы Коуми и соавт.
[8], где оно было выведено по результатам изме-
рения токов через одиночные каналы ([8], рис. 8).
Близость сравниваемых зависимостей вполне оче-
видна. Вместе с тем при сравнении зависимостей
от значений МП таких величин, как стационарные
кинетические переменные потенциалуправляемой
активации модельного тока p¥ = pf = ps (рис. 4, Б) и
вероятности открытого состояния Ро каналов того
же типа (по экспериментальным данным Коуми и
соавт. [8], рис. 9), установленных в одинаковых
условиях фиксированной концентрации кальция
0.5 мкМ такой близости не наблюдалось (не ил-
люстрируется, обсуждение см. ниже). На рис. 5, Б
показано сравнение статических ВАХ модельно-
го тока (указано сплошной линией) и зарегистри-
рованного в экспериментах Хартцелла и соавт. [4]
кальцийзависимого хлорного тока через каналы
аноктаминового семейства (указано кружками). Со-
поставимость обеспечивалась единообразием про-
токолов и условий вычислительного и натурного
экспериментов. Это ступенчатая фиксация потен-
циала (длительность ступеньки 750 мс, амплитуда
от –100 до +100 мВ, префиксация на уровне 0 мВ)
при [Ca2+]i = 0.26 мМ, а также нормирование токов.
Последнее требовалось в связи с режимом «целая
клетка» при фиксации потенциала (whole-cell volt-
age clamp) и неопределенностью размеров иссле-
дуемых клеток в упомянутых экспериментах Харт-
целла и соавт. [4]. Нормирование осуществляли
путем деления каждого значения тока I (оси орди-
нат на нашем рис. 4, Б или рис. 1, С в цитированной
работе [4]) на максимальное значение Imax, которое
имело место в конце 750-миллисекундного перио-
да фиксации потенциала на уровне +100 мВ (А, ука-
зано толстой линией, или [4], верхняя запись тока
на рис. 1, А). Пример, приведенный на рис. 5, Б,
также подтверждает близкое соответствие стати-
ческой ВАХ модельного тока и аналогичной ха-
рактеристики тока-прототипа через каналы ан-
октаминового типа. Сходства и различия динами-
ки тех же токов иллюстрируются на рис. 5, В, где
представлено временнóе течение модельного тока
(указано сплошной линией) и зарегистрированного
в экспериментах Хартцелла и соавт. [4] тока-
прототипа (указано кружками), генерируемых в
одинаковых условиях (префиксация потенциала
на уровне 0 мВ, ступенчатая фиксация потенциа-
ла в течение 750 мс на уровне 100 мВ, значение
[Са2+]i = 0.26 мкМ); данные нормированы так, как
описано выше. При этом в качестве исходных (не-
нормированных) данных использованы верхняя за-
пись тока из вышеупомянутой экспериментальной
работы ([4], рис. 1, А) и такая же запись модель-
ного тока, как и на рис. 3, А (указано жирной ли-
NEUROPHYSIOLOGY / НЕЙРОФИЗИОЛОГИЯ.—2013.—T. 45, № 5432
С. М. КОРОГОД, А. В. КОЧЕНОВ
нией), но для указанной выше [Са2+]i = 0.26 мкМ.
Как показывает сравнение нормированных графи-
ков, представленных на рис. 5, В (указано сплош-
ной линией и кружками), модельный ток по своему
временнóму течению весьма близок к току-прото-
типу, но несколько опережает последний по време-
ни достижения стационарного уровня. Такие соот-
ношения количественно характеризуются весьма
малой величиной среднеквадратического отклоне-
ния модельных данных от экспериментальных на
протяжении всего 750-миллисекундного интервала
сравнения (0.00175) и несколько большей величи-
ной этого показателя (0.0021) в пределах первых
350 мс после начала ступеньки (усреднение по рав-
ноотстоящим точкам указанных интервалов при
N = 100).
1.0
1.0
Po, m∞
мкМ мВ
мс
I/Imax
I/Imax
0.8
0.8
0.6
0.6
0.4
0.4
0.2
0.2
0.1 0.5
–0.1
–100 –50 0 10050
0
0.1
0.2
0.3
0.4
0.5
0.6
0.7
0.8
0.9
1.0
1.0 5 10
0
0
0 100 200 300 400 500 600 700
A Б
В
Р и с. 5. Сопоставление результатов моделирования кальцийзависимого хлорного тока с данными экспериментальных исследований
[4, 8].
А – концентрационные зависимости полученных согласно записям рис. 4, А (на 750-й мс после начала ступеньки) стационарных
значений кинетической переменной кальцийуправляемой активации модельного тока m¥ (показано сплошной линией) и вероятно-
стей открытого состояния канала кальцийзависимого хлорного тока в гепатоцитах (показано кружками), по данным Коуми и соавт.
[8], зарегистрированным в исследованиях активности одиночных каналов (шкала концентраций по оси абсцисс – логарифмиче-
ская). Б – нормированные статические вольт-амперные характеристики модельного тока (указано сплошной линией) и зарегистри-
рованного Хартцеллом и соавт. [4] кальцийзависимого хлорного тока через каналы аноктаминового семейства (указано кружками),
полученные с применением одинаковых протоколов ступенчатой фиксации потенциала. В – нормированные записи временнóго
течения модельного тока (указано сплошной линией) и тока-прототипа, зарегистрированного в экспериментах Хартцелла и соавт.
[4] (указано кружками). Подробности, касающиеся условий экспериментов и процедур нормирования, приведены в тексте.
Р и с. 5. Співставлення результатів моделювання кальційзалежного хлорного струму з даними експериментальних досліджень
[4, 8].
NEUROPHYSIOLOGY / НЕЙРОФИЗИОЛОГИЯ.—2013.—T. 45, № 5 433
МАТЕМАТИЧЕСКАЯ МОДЕЛЬ КАЛЬЦИЙЗАВИСИМОГО ХЛОРНОГО ТОКА
ОБСУЖДЕНИЕ
Разработанная нами модель позволяет воспроизво-
дить кальцийзависимый хлорный ток с характери-
стиками, которые соответствуют обнаруженным у
тока такого типа в натурных экспериментах на ге-
патоцитах и у тока через каналы, сформированные
белками аноктаминового семейства (Anoctamin/
TMEM16) [4]. В частности, моделированный ток
имеет динамические и статические ВАХ, весьма
близкие к таковым у прототипов. Указанный ток
также демонстрирует выраженное свойство «на-
правленного наружу» (или «выходящего») выпрям-
ления (outward rectification), присущее этому току
у разных реальных клеток [4, 11]. Данное свойство
отражено также в ВАХ, приведенных Коули и со-
авт. [8]. Примечательными особенностями такого
модельного тока являются усиление вышеуказан-
ного эффекта выпрямления при увеличении [Са2+]i,
а также бóльшие отношения приращение тока/кон-
центрация в диапазоне относительно низких зна-
чений [Са2+]i (до 1 мкМ) по сравнению с таковы-
ми в диапазоне более высоких концентраций. Это
означает более высокую чувствительность тока к
относительно небольшим отклонениям [Са2+]i от
базального уровня. Подобные эффекты в услови-
ях повышения величины [Са2+]i наблюдались в ряде
экспериментальных исследований кальцийзависи-
мых хлорных каналов (в частности, см. рис. 8, В
[18], рис. 1, F [19] и рис. 1, В [20]).
Ключевым предположением, на котором было
основано построение нашей модели, является воз-
можность наличия у кальцийзависимого хлорно-
го тока двух независимых компонентов с одинако-
вой кинетикой кальцийуправляемой активации, но
с разными кинетиками потенциалзависимой акти-
вации – быстрой и медленной. Это предположение
базируется на заключении, сделанном Хартцеллом
и соавт. [4] по результатам экспериментальных ис-
следований, из которых следовало наличие у ка-
налов аноктаминового семейства, проводящих
кальцийзависимый хлорный ток, множественных
открытых состояний, различающихся по кинети-
ке открывания и селективности. Общая для обеих
составляющих кинетическая функция, описываю-
щая зависимость активации тока от [Са2+]i, выбрана
нами аналогичной по виду и параметрам описанной
Коуми и соавт. [8] функции вероятности открыто-
го состояния каналов; эта функция была построена
авторами по результатам экспериментов на одиноч-
ных каналах с использованием метода «inside-out
patch clamp» в условиях поддержания примембран-
ной концентрации Са2+ на уровне 0.5 мкМ. Такой
выбор кинетической функции и обеспечил явную
близость ее стационарных значений, определен-
ных в условиях ступенчатой фиксации потенциала
при той же внутриклеточной концентрации кальция
(0.5 мкМ) (рис. 5, А). Вместе с тем соответствие
кинетики потенциалзависимой активации в нашей
модели тока таковой у прототипа из той же рабо-
ты, выполненной на гепатоцитах [8], было не столь
близким (не иллюстрировано). Что же касается
близости к соответствующим данным, полученным
для тока через аноктаминовые каналы [4], то она
оказалась достаточно существенной (хотя и с не-
сколько бóльшим расхождением в пределах отно-
сительно малых интервалов времени после начала
ступенчатой фиксации потенциала) (В). Отмечен-
ные расхождения можно объяснить в первом случае
спецификой свойств каналов кальцийзависимого
хлорного тока, эксперессируемых в разных клет-
ках. Эти каналы исследовались в Хартцеллом и со-
авт. [4] и Коуми и соавт. [8] и послужили первоис-
точниками для разных компонентов нашей модели.
Во втором же случае (сопоставление с током через
аноктаминовые каналы) расхождение обусловлива-
лось тем, что потенциалзависимая активации этих
каналов характеризуется постоянной времени, яв-
ляющейся не константой (как в нашей модели), а
функцией потенциала и/или концентрации. В поль-
зу такого объяснения говорит и тот факт, что упо-
мянутое расхождение между модельным и экспери-
ментально зарегистрированным токами в пределах
первых 350 мс после начала ступенчатой фикса-
ции потенциала (В) существенно уменьшалось в
условиях повторения тех же расчетов при вдвое
бóльшей, чем в натурном эксперименте, [Са2+]i (0.5
вместо 0.26 мкМ). Эти аспекты можно выяснить в
дальнейших исследованиях нашей модели, а сама
модель может быть соответствующим образом ус-
ложнена.
Сопоставление с данными немногих аналогич-
ных модельных исследований показало следую-
щее. Модели кальцийзависимых хлорных токов
основывались на данных экспериментов с клетка-
ми разных типов [11, 23–25] и отражали различ-
ные гипотезы относительно воротных механиз-
мов у соответствующих каналов. Так, например,
Тонг и соавт. [24] предполагали, что открывание
каналов является кальцийзависимым, а закрыва-
ние – потенциалчувствительным. Арреола и со-
авт. [25] считали, что активация каналов сопря-
NEUROPHYSIOLOGY / НЕЙРОФИЗИОЛОГИЯ.—2013.—T. 45, № 5434
С. М. КОРОГОД, А. В. КОЧЕНОВ
женно зависит от значений как МП, так и [Са2+] i.
Это сопряжение таково, что при отсутствии изме-
нений [Са2+] i сдвиги МП недостаточны для акти-
вации канала, чувствительность канала к [Са2+] i
повышается в условиях деполяризации, а вре-
менной ход активации является двухкомпонент-
ным (один компонент мгновенный, а другой –
продолжительный). Наиболее близким к нашему
является описание хлорного тока, включенного в
комплексную модель эндотелиальной клетки [10].
В указанной работе для описания кинетики данно-
го тока использовались аналогичные функции, так-
же обеспечивавшие свойство направленного нару-
жу выпрямления (outward rectification) с несколько
бóльшим значением константы полуактивации у
потенциалзависимой кинетической функции. При
этом основные различия состояли в динамическом
представлении постоянной времени (в нашей мо-
дели данная величина – константа) и в сопряжен-
ной чувствительности к величинам [Са2+] i и МП
(в нашей модели – это независимые функции). Для
сравнения двух моделей в плане качества воспро-
изведения свойств токов-прототипов необходимы
дальнейшие исследования с использованием оди-
наковых условий и протоколов.
Особый вопрос, который пока не имеет обще-
принятого решения, касается молекулярной приро-
ды каналов, проводящих кальцийзависимые хлор-
ные токи. В основу нашей модели были положены
экспериментальные данные о свойствах такого
тока через каналы, образованные белками семей-
ства аноктаминов (Anoctamin/TMEM16) [4]. Неко-
торые каналы этого семейства (в частности, Ano1 и
Ano2), которые активируются смещениями [Са2+]i
[20] и реагируют на изменения МП, широко рас-
пространены в организме человека и животных. Из-
вестно, что белок, кодируемый TMEM16A, является
основным компонентом нативных кальцийзависи-
мых хлорных каналов. [22]. Однако в связи с тем,
что данное семейство белков было открыто относи-
тельно недавно, фундаментальные электрофизио-
логические исследования, которые позволили бы
однозначно определить зависимости кинетик ка-
налов от различных факторов и, соответственно,
непосредственно воплотить их в моделях, до сих
пор не проводились. Это касается и нашей моде-
ли, построенной с использованием доступных дан-
ных немногих экспериментальных работ [8]. Пока
нельзя однозначно утверждать, что каналы каль-
цийзависимого хлорного тока принадлежат именно
к упомянутому семейству аноктаминов (Anoctamin/
TMEM16), хотя это и выглядит вероятным.
В целом же оказалось, что наша модель каль-
цийзависимого тока, будучи в ряде аспектов упро-
щенной, достаточно близко воспроизводит суще-
ственные черты токов-прототипов, выявленные в
экспериментальных исследованиях. Использован-
ные в нашей модельной работе протоколы вычис-
лительного эксперимента и предложенный нами но-
вый тип характеристик – МАХ тока – могут быть
полезными, способствуя наглядному представ-
лению концентрационнозависимых свойств мем-
бранных проводимостей. Эти свойства являются
предметом не только теоретических, но и экспе-
риментальных исследований, в частности благода-
ря разработке методов фиксации внутриклеточной
концентрации ионов в живых клетках [26–28].
Авторы настоящей работы – С. М. Корогод и А. В. Ко-
ченов – подтверждают, что у них нет конфликта интересов.
С. М. Корогод1, А. В. Коченов1
МАТЕМАТИЧНА МОДЕЛЬ КАЛЬЦІЙЗАЛЕЖНО-
ГО ХЛОРНОГО СТРУМУ В ГЛАДЕНЬКОМ’ЯЗОВІЙ
КЛІТИНІ
1Міжнародний центр молекулярної фізіології
(Дніпропетровське відділення) НАН України (Україна).
Р е з ю м е
Із застосуванням формалізму Ходжкіна–Хакслі розробле-
но математичну модель кальційзалежного хлорного струму,
основану на опублікованих експериментальних даних щодо
кінетики такого струму в клітинах різних типів. Отримані
результати призначені для подальшого використання в моде-
лі гладеньком’язової клітини детрузора сечового міхура, що
зараз розробляється. Особливість модельованого струму –
наявність двох компонентів із загальною кінетикою каль-
ційзалежної активації та різними (швидкою та повільною)
кінетиками потенціалзалежної активації. В обчислювальних
експериментах, виконаних із застосуванням протоколу сту-
пінчастої фіксації потенціалу або внутрішньоклітинної кон-
центрації кальцію ([Са2+]i), отримані статичні та динамічні
залежності величини струму від мембранного потенціалу
та [Са2+]і – вольт- та моль-амперні характеристики (ВАХ і
МАХ відповідно), а також аналогічні залежності кінетич-
них змінних кальцій- і потенціалзалежної активації струму.
Отримані характеристики досліджуваного струму виявили-
ся близькими до таких у струмів-прототипів. Для струму
були характерні наступні основні властивості: «спрямова-
не назовні» («вихідне») випрямлення (outward rectification),
посилення ефекту випрямлення зі збільшенням концентра-
ції [Са2+] i та більш висока чутливість до відхилень [Са
2+] i
від базального рівня в діапазоні до 1 мкМ порівняно з та-
NEUROPHYSIOLOGY / НЕЙРОФИЗИОЛОГИЯ.—2013.—T. 45, № 5 435
МАТЕМАТИЧЕСКАЯ МОДЕЛЬ КАЛЬЦИЙЗАВИСИМОГО ХЛОРНОГО ТОКА
кою в діапазоні значніших концентрацій (що знайшло прояв
у більших відношеннях прирощення струму/концентрація).
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
1. M. E. Barish, “A transient calcium-dependent chloride current
in the immature Xenopus oocyte,” J. Physiol., 342, 309-325
(1983).
2. R. Miledi, “A calcium-dependent transient outward current in
Xenopus laevis oocytes,” Proc. Roy. Soc. Lond. Ser. B, Biol.
Sci., 215, No. 1201, 491-497 (1982).
3. Y. Waniishi, R. Inoue, H. Morita, et al., “Cyclic GMP-
dependent but G-kinase-independent inhibition of Ca2+-
dependent Cl- currents by NO donors in cat tracheal smooth
muscle,” J. Physiol., 511, No. 3, 719-731 (1998).
4. H. C. Hartzell, K. Yu, Q. Xiao, et al., “Anoctamin/TMEM16
family members are Ca2+-activated Cl- channels,” J. Physiol.,
58, No. 10, 2127-2139 (2009).
5. M. K. McGahon, M. A. Needham, C. N. Scholfield, et al.,
“Ca2+-activated Cl- current in retinal arteriolar smooth muscle,”
Invest. Ophthalmol. Vision. Sci., 50, No. 1, 364-371 (2009).
6. K. D. Cotton, M. A. Hollywood, N. G. McHale, and
K. D. Thornbury, “Ca2+ current and Ca2+-activated chloride
current in isolated smooth muscle cells of the sheep urethra,”
J. Physiol., 505, No. 1, 121-131 (1997).
7. A. F. Brading and K. L. Brain, “Ion channel modulators
and urinary tract function,” in: Urinary Tract. Handbook of
Experimental Pharmacology, Vol. 202, Karl-Erik Andersson
and Martin C. Michel (eds.), Springer, Heidelberg, Dordrecht,
London, et al. (2011), pp. 376-389.
8. S. Koumi, R. Sato, and T. Aramaki, “Characterization of the
calcium-activated chloride channel in isolated guinea-pig
hepatocytes,” J. Gen. Physiol., 104, No. 2, 357-373 (1994).
9. S. Kajioka, S. Nakayama, H. Asano, and A. F. Brading,
“Involvement of ryanodine receptorsin muscarinic receptor-
mediated membrane current oscillation in urinary bladder
smooth muscle,” Am. J. Physiol. (Cell Physiol.), 288, No. 1,
100-108 (2005).
10. H. S. Silva, A. Kapela, and N. M. Tsoukias, “A mathematical
model of plasma membrane electrophysiology and calcium
dynamics in vascular endothelial cells,” Am. J. Physiol. (Cell
Physiol.), 293, No. 1, 277-293 (2007).
11. J. E. Angermann, A. R. Sanguinetti, J. L. Kenyon, et al.,
“Mechanism of the inhibition of Ca2+-activated Cl- currents by
phosphorylation in pulmonary arterial smooth muscle cells,”
J. Gen. Physiol., 128, No. 1, 73-87 (2006 ).
12. A. L. Hodgkin and A. F. Huxley, “A quantitative description
of membrane current and its application to conduction and
excitation in nerve,” J. Physiol., 117, No. 4, 500-544 (1952).
13. M. L. Hines and N. T. Carnevale, “The NEURON simulation
environment,” Neural Comput., 9, No. 6, 1179-1209 (1997).
14. Физиология человека, под ред. В. М. Покровского и
Г. Ф. Коротько, Медицина, Москва (2003).
15. Физиология человека, под ред. Р. Шмидта и Г. Тевса, Мир,
Москва (2005).
16. F. Martini, J. Lindsley Nath, and Edwin F. Bartholomew, Fun-
damentals of Anatomy & Physiology, Publ. Pearson Educat.
Inc., San Francisco (2011).
17. B. Hille, Ionic Channels of Excitable Membrance, Sinauer,
Sanderland, MA (1992).
18. T. Shimizu, T. Iehara, K. Sato, et al., “TMEM16F is a
component of a Ca2+-activated Cl- channel but not a volume-
sensitive outwardly rectifying Cl- channel,” Am. J. Physiol.
(Cell Physiol.), 304, No. 8, 748-759 (2013).
19. Q. Xiao, K. Yu, P. Perez-Cornejo, et al., “Voltage- and calcium-
dependent gating of TMEM16A/Ano1 chloride channels are
physically coupled by the first intracellular loop,” PNAS, 108,
No. 21, 8891-8896 (2011).
20. C. Duran, Z. Qu, A. O. Osunkoya, et al., “ANOs 3-7 in the
anoctamin/Tmem16 Cl- channel family are intracellular pro-
teins,” Am. J. Physiol. (Cell Physiol.), 302, No. 3, 482-493
(2012).
21. А. М. Рубцов, “Роль саркоплазматического ретикулума в
регуляции сократительной активности мышц”, Сорос. об-
разоват. журн., 6, № 9, 17-24 (2000).
22. J. E. Angermann, A. S. Forrest, I. A. Greenwood, and N. Leb-
lanc, “Activation of Ca2+-activated Cl- channels by store-oper-
ated Ca2+ entry in arterial smooth muscle cells does not require
reverse-mode Na+/Ca2+ exchange,” Can. J. Physiol. Pharma-
col., 90, No. 7, 903-921 (2012).
23. W. C. Tong, C. Y. Choi, S. Kharche, et al., “A computational
model of the ionic currents, Ca2+ dynamics and action
potentials underlying contraction of isolated uterine smooth
muscle,” PLoS ONE, 6, No. 4, 1-21 (2011).
24. A. Kuruma and H. C. Hartzell, “Bimodal control of a Ca(2+)-
activated Cl(-) channel by different Ca(2+) signals,” J. Gen.
Physiol., 115, No. 1, 59-80 (2000).
25. J. Arreola, J. E. Melvin, and T. Begenisich, “Activation of
calcium-dependent chloride channels in rat parotid acinar
cells,” J. Gen. Physiol., 108, No. 1, 35-47 (1996).
26. M. K. Park, R. B. Lomax, A. V. Tepikin, and O. H. Petersen,
“Local uncaging of caged Ca(2+)reveals distribution of Ca(2+)-
activated Cl(-) channels in pancreatic acinar cells,” Proc. Natl.
Acad. Sci. USA, 98, No. 19, 10948-10953 (2001).
27. P. V. Belan, P. G. Kostyuk, V. A. Snitsarev, and A. V. Tepikin,
“Calcium clamp in single nerve cells,” Cell Calcium, 14,
No. 6, 419-425 (1993).
28. P. Belan, P. Kostyuk, V. Snitsarev, and A. Tepikin, “Calcium
clamp in isolated neurons of the snail Helix pomatia,” J. Physi-
ol., 462, 47-58 (1993).
|