Механізми експресії та вивільнення ендогенних опіоїдів у периферичних тканинах

В огляді представлено сучасні уявлення щодо механізмів нейроімунної взаємодії, на якій базується інгібування болю ендогенними опіоїдами. Основну увагу приділено подіям, які відбуваються в периферичних тканинах після їх пошкодження, збудження високопорогових аферентних нейронів та генерації ноцице...

Full description

Saved in:

Bibliographic Details
Published in:	Нейрофизиология
Date:	2016
Main Authors:	Кулик, В.Б., Волкова, Т.М., Кришталь, О.О.
Format:	Article
Language:	Ukrainian
Published:	Інститут фізіології ім. О.О. Богомольця НАН України 2016
Subjects:	Обзоры
Online Access:	https://nasplib.isofts.kiev.ua/handle/123456789/148317
Tags:	Add Tag No Tags, Be the first to tag this record!
Journal Title:	Digital Library of Periodicals of National Academy of Sciences of Ukraine
Cite this:	Механізми експресії та вивільнення ендогенних опіоїдів у периферичних тканинах / В.Б. Кулик, Т.М. Волкова, О.О. Кришталь // Нейрофизиология. — 2016. — Т. 48, № 3. — С. 227-239. — Бібліогр.: 121 назв. — укр.

Institution

Digital Library of Periodicals of National Academy of Sciences of Ukraine

_version_	1859938804761100288
author	Кулик, В.Б. Волкова, Т.М. Кришталь, О.О.
author_facet	Кулик, В.Б. Волкова, Т.М. Кришталь, О.О.
citation_txt	Механізми експресії та вивільнення ендогенних опіоїдів у периферичних тканинах / В.Б. Кулик, Т.М. Волкова, О.О. Кришталь // Нейрофизиология. — 2016. — Т. 48, № 3. — С. 227-239. — Бібліогр.: 121 назв. — укр.
collection	DSpace DC
container_title	Нейрофизиология
description	В огляді представлено сучасні уявлення щодо механізмів нейроімунної взаємодії, на якій базується інгібування болю ендогенними опіоїдами. Основну увагу приділено подіям, які відбуваються в периферичних тканинах після їх пошкодження, збудження високопорогових аферентних нейронів та генерації ноцицептивної імпульсації. Вивільнення опіоїдних пептидів з імунних клітин, які мігрують до вогнища запалення та локалізуються в ньому, забезпечує (в усякому разі частково) істотне зниження збудливості сенсорних нейронів. Екзогенні опіоїдні ліганди, котрі не проникають крізь гемато-енцефалічний бар’єр, також селективно модулюють збудливість первинних аферентів. Отже, сенсорні нейрони в периферичних тканинах є істотною ціллю для дії ендогенних опіоїдів. Є підстави вважати, що при клінічному застосуванні опіоїдів периферичної дії можна буде в значній мірі уникнути негативних центральних побічних ефектів, викликаних дією звичайних аналгетиків (опіоїдів та антиконвульсантів). Обговорено сучасні уявлення про механізми секреції та вивільнення ендогенних опіоїдів периферичної дії, їх вплив на запалення і біль, роль імунної відповіді в антиноцицепції та перспективи застосування вказаних опіоїдів у терапії больових феноменів.
first_indexed	2025-12-07T16:10:35Z
format	Article
fulltext	NEUROPHYSIOLOGY / НЕЙРОФИЗИОЛОГИЯ.—2016.—T. 48, № 3 227 ОБЗОРЫ УДК 611.81.14:612.822.3 В. Б. КУЛИК1, Т. М. ВОЛКОВА1, О. О. КРИШТАЛЬ1 МЕХАНІЗМИ ЕКСПРЕСІЇ ТА ВИВІЛЬНЕННЯ ЕНДОГЕННИХ ОПІОЇДІВ У ПЕРИФЕРИЧНИХ ТКАНИНАХ Надійшла 15.07.15 В огляді представлено сучасні уявлення щодо механізмів нейроімунної взаємодії, на якій базується інгібування болю ендогенними опіоїдами. Основну увагу приділено подіям, які відбуваються в периферичних тканинах після їх пошкодження, збуджен ня високопорогових аферентних нейронів та генерації ноцицептивної імпульсації. Вивільнення опіоїдних пептидів з імунних клітин, які мігрують до вогнища запален ня та локалізуються в ньому, забезпечує (в усякому разі частково) істотне зниження збудливості сенсорних нейронів. Екзогенні опіоїдні ліганди, котрі не проникають крізь гемато-енцефалічний бар’єр, також селективно модулюють збудливість первинних аферентів. Отже, сенсорні нейрони в периферичних тканинах є істотною ціллю для дії ендогенних опіоїдів. Є підстави вважати, що при клінічному застосуванні опіоїдів периферичної дії можна буде в значній мірі уникнути негативних центральних побічних ефектів, викликаних дією звичайних аналгетиків (опіоїдів та антиконвульсантів). Об говорено сучасні уявлення про механізми секреції та вивільнення ендогенних опіоїдів периферичної дії, їх вплив на запалення і біль, роль імунної відповіді в антиноцицепції та перспективи застосування вказаних опіоїдів у терапії больових феноменів. КЛЮЧОВІ СЛОВА: опіоїдні рецептори, ендогенні опіоїди, запалення, імунні клітини. 1 Інститут фізіології ім. О. О. Богомольця НАН України, Київ (Україна). Eл. пошта: Kulyk@biph.kiev.ua (В. Б. Кулик). ВСТУП Протягом останніх десятиліть накопичено чимало відомостей про антиноцицептивний вплив ендо генних опіоїдів на периферичну нервову систему тварин та людини [1–3]. Цей ефект опосередкова ний опіоїдними G-білок-спряженими рецепторами трьох типів (µ, δ, қ), котрі локалізовані на мемб ранах периферичних сенсорних нейронів і нерво вих закінчень [4, 5]. Зв’язування опіоїдів з даними рецепторами призводить до модуляції активнос ті іонних каналів та іонотропних рецепторів різ них типів, викликаючи пригнічення ефектів ноци цептивних стимулів. Відомо, що опіоїди інгібують кальцієві канали [6, 7] та пригнічують активність аденілатциклази [8]. Активація периферичних опіо їдних рецепторів також пригнічує струми че рез ТТХ-нечутливі натрієві канали [9], канали пу ринергічних Р2Х2- та Р2Х3-рецепторів [2, 10] та TRPV1-опосередковані струми; це відбувається із залученням протеїнкінази А [10, 11]. Показано, що збільшення амплітуди калієвих струмів та гі перполяризація, викликані активацією µ-опіоїдних рецепторів, призводять до зменшення частоти ге нерації потенціалів дії в нейронах неонатальних щурів [12]. Таким чином, агоністи опіоїдних ре цепторів можуть пригнічувати збудливість первин них аферентних нейронів і блокувати вивільнення прозапальних нейропептидів із центральних та пе риферичних терміналей, особливо в пошкоджених тканинах [6, 13]. Як відомо, запалення є важливим патогенетич ним компонентом больових синдромів, у тому чис лі болю при артритах, нейрогенній мігрені, за пальних ураженнях периферичної та центральної нервової системи (невропатичний біль), при онко логічних процесах, а також при післяопераційному NEUROPHYSIOLOGY / НЕЙРОФИЗИОЛОГИЯ.—2016.—T. 48, № 3228 В. Б. КУЛИК, Т. М. ВОЛКОВА, О. О. КРИШТАЛЬ болю [14]. Одночасно з цим було ідентифіковано певні ендогенні механізми, що протидіють болю. У периферичних тканинах такі механізми базують ся на взаємодії рецепторів на мембранах нервових терміналей з опіоїдними пептидами і протизапаль ними цитокінами, які продукуються лейкоцитами [13, 15]. Вплив ендогенних опіоїдів на мембран ні рецептори та іонні канали описані в численних публікаціях, проте питання стосовно механізмів утворення та вивільнення опіоїдів у периферичних тканинах все ще потребує істотних роз’яснень. ОПІОЇДНІ ПЕПТИДИ В ІМУННИХ КЛІТИНАХ ТА СЕНСОРНИХ НЕЙРОНАХ Ендогенні ліганди опіоїдних рецепторів є продук том експресії трьох незалежних генів. Останні да ють початок трьом прекурсорам таких лігандів, відомим як проопіомеланокортин (ПОМК), проен кефалін (ПЕНК) та продинорфін. З цих прекурсорів синтезуються опіоїдні пептиди β-ендорфін (ЕНД), енкефаліни (лейенкефалін – ЛЕК, метенкефалін – МЕТ) та динорфін А відповідно. Дані пептиди та їх похідні різняться між собою спорідненістю та селективністю до опіоїдних рецепторів різних ти пів – µ- (β-ендорфін, МЕТ та ЛЕК), δ- (ЛЕК) та κ-рецепторів (динорфін) [16]. Два додаткові ендо генні опіоїдні пептиди (ендоморфін-1 та -2) були виділені із мозку великої рогатої худоби. Обидва ці пептиди вважаються досить селективними ліганда ми для µ-рецепторів [17]. Дані про експресію енкефалінів та динорфінів у гангліях дорсальних корінців (ГДК) і сенсор них терміналях волокон периферичних нервів на копичуються починаючи з 1980 р. Було показано, що ці пептиди транспортуються з гангліїв до цен тральних та периферичних нейронних терміналей; вони також були виявлені в шкірних та синовіаль них нервових закінченнях [18]. Результати деяких досліджень наслідків пошкодження тканин свідчи ли про відсутність мРНК ПЕНК та продинорфіну в ГДК щурів у нормі та за наявності поліартриту [19]. Проте інші автори неодноразово доводили, що мРНК ПОМК, ПЕНK та продинорфіну можна успішно візуалізувати в ГДК нормальних щурів [20–22]. Окрім того, було виявлено, що рівні мРНК ПЕНK під час запалення задньої кінцівки тимча сово знижувалися, тоді як кількості мРНК ПОМК і продинорфіну залишалися сталими [22]. У моделі ревматоїдного артриту щурів, індукова ного ад’ювантом поліартриту, розвиваються ерозій не запалення суглобів та активація кісткової про ліферації, що супроводжується хронічним болем. Ці порушення впливають на зміни пластичності аферентних нейронів, особливо тих, що вміщують опіоїди, наприклад енкефаліни, утворені з попере дника проенкефаліну А (ПЕНК А) [21]. Уведення рекомбінантного вірусу герпесу в задню кінцівку щурів, у ДНК яких входить ген ПЕНК А, зумовлю вало збільшення числа нейронів ГДК, що експресу ють ПЕНK-мРНК, і підвищення у таких тварин рів ня МЕТ. Це сприяло полегшенню локомоції у щурів з поліартритом та зниженню інтенсивності терміч ної гіпералгезії [21]. У моделі запалення трійчастого ганглія (ТГ), ко тра відповідає невралгії трійчастого нерва людини, унілатеральна ін’єкція щурам згаданого вище ві русу герпесу в зону вібрисів викликала збільшен ня експресії мРНК ПЕНК у нейронах цього ганглія [23]. МЕТ, отриманий трансгенним шляхом, нако пичувався в численних нейронах ТГ і транспорту вався сенсорними волокнами до терміналей воло кон інфраорбітального нерва. Гіперсекреція МЕТ нейронами зумовлювала пригнічення алодинії. Міс цеві введення антагоніста опіоїдних рецепторів на локсону та периферично діючого аналога остан нього (налоксону метіодиду) спричиняли усунення знеболюючого ефекту [23]. Як також було показа но, плазмідний вектор, котрий вміщує екзон гена ПЕНК щурів, можна успішно трансфікувати in vivo в лейкоцити вищезазначених тварин, що призво дить до збільшення експресії енкефалінів у тка нинах. Підвищення продукції опіоїдних пептидів імунними клітинами індукує протекторні ефекти щодо міокарда в умовах ішемії – реперфузії [24]. Це пояснюється інгібуючим впливом опіоїдів на аденілатциклазу та зменшенням утворення цАМФ у кардіоміоцитах [25]. Відомо, що цАМФ активує ферменти мітохондрій – сукцинатдегідрогеназу та НАДФ-трансгідрогеназу, задіяні до окислювально го фосфорилювання. Ці реакції потребують вели кої затрати кисню, а зниження рівня цАМФ у клі тині зменшує потреби в кисні та запобігає активації процесів необоротного пошкодження кардіоміоци тів [25]. Подібні результати вказують на те, що по тужних знеболення та кардіопротекції можна до сягти завдяки активації периферичних опіоїдних рецепторів. Методики цілеспрямованої доставки ендогенних опіоїдів із використанням вірусних та NEUROPHYSIOLOGY / НЕЙРОФИЗИОЛОГИЯ.—2016.—T. 48, № 3 229 МЕХАНІЗМИ ЕКСПРЕСІЇ ТА ВИВІЛЬНЕННЯ ЕНДОГЕННИХ ОПІОЇДІВ плазмідних векторів можуть становити великий ін терес для лікування деяких тяжких форм невропа тичного болю [23]. ПОМК-пов’язані пептиди також були виявлені в імунних клітинах людини та багатьох видів тварин [15, 26]. Дві дослідницькі групи одночасно проде монстрували наявність повної мРНК ПОМК, що кодує всі три відповідних екзони в імунних кліти нах [27, 28]. Однак результати інших досліджень на лейкоцитах свідчили про наявність тільки усіченої мРНК ПОМК з недостатньою п’ятою нетрансльо ваною зоною в першому екзоні та сигнальної по слідовності – в другому [18]. Відомо, що недостат ність сигнальної послідовності порушує напрямок трансляції продуктів та їх переробку в аутентич ні ПОМК-пептиди в регульованому секреторному шляху [29, 30]. У деяких дослідженнях було дове дено, що у зрілих нестимульованих лейкоцитах екс пресія повної мРНК ПОМК є пригніченою, проте в умовах патології така експресія зростає в кіль ка разів [31]. Також було виявлено, що продукція ПОМК-транскриптів, які містяться в сигнальній по слідовності, і подальший синтез ЕНД в лімфоцитах у щурів в умовах запалення кінцівки посилюються [32, 33]. В інших роботах доводилося, що продук ція ЕНД у периферичних лейкоцитах людини інду кується кортикотропін-рилізинг-фактором (КРФ) і пригнічується глюкокортикоїдами [34]. Окрім того, повну ПОМК мРНК було знайдено в зрілих моно цитах, макрофагах та лімфоцитах після стимуляції конкаваліном А, КРФ, інтерлейкінами-1 та -2 або форболефіром in vitrо [35, 36]. ПЕНК-мРНК, МЕТ і відповідні ензими для посттрансляційного про цесінгу ПЕНК були ідентифіковані в лейкоцитах людей та гризунів [37, 38]. Видалення гена, який кодує ПЕНК, спричинює повну відсутність МЕТ в головному мозку і у Тклітинах. Даний факт свід чить про те, що цей пептид як у нервовій, так і в імунній системі є похідним від одного прекурсора [39]. Експресія ПЕНК мРНК також була помічена у фетальних тимоцитах, а також у цих клітинах піс ля народження [40]. У більш ранніх дослідженнях було виявлено, що експресія ПЕНК мРНК у CD4- позитивних Т-лімфоцитах є обмеженою, а у зрілих цитотоксичних Т-клітинах вона відсутня [41]. Було також показано, що експресія ПЕНК мРНК у зрі лих Т-лімфоцитах може індукуватися конкаваліном А та форболміристатацетатом [42], а в периферич них мононуклеарних клітинах крові – інтерлейкі ном-4 (ІЛ-4) [43]. Як було встановлено, нейтрофіли та моноцити/макрофаги мишей експресували ПЕНК мРНК під час зимозан- або тіогліколатіндукованого запалення очеревини in vivo [44]. Наявність ЛЕК, динорфіну та ендоморфіну була продемонстрована в імунних клітинах різних типів [43, 45–47], а опіо- їдних пептидів – і в периферичних субпопуляціях клітин, включаючи гранулоцити, моноцити/макро фаги та лімфоцити [8, 32, 47, 48–54]. ТРАНСПОРТ ІМУННИХ КЛІТИН У ВОГНИЩЕ ЗАПАЛЕННЯ ТА ПРОДУКУВАННЯ НИМИ ОПІОЇДНИХ ПЕПТИДІВ Переміщення лейкоцитів, які концентруються в ді лянках запалення, починається з «прокатки» цих клітин по ендотеліальній стінці. Даний процес опосередковується переважно селектинами – біл ками з родини молекул клітинної адгезії [55]. В по дальшому лейкоцити активують вивільнення хе мокінів з ендотеліоцитів та «запальних» клітин, наявних в ендотелії. Це призводить до збільшен ня авідності інтегринів, які опосередковують стій ку адгезію лейкоцитів до ендотеліальних клітин за допомогою молекул ендотеліальної клітинної ад гезії-1 (ЕCAM-1). Врешті-решт, лейкоцити про никають через ендотелій і потрапляють до між клітинного простору тканини із запаленням [55]. Як було виявлено у враженій запаленням кінців ці щурів, представники молекул клітинної адгезії, що беруть участь у трансвазальній міграції лей коцитів (L-селектин, інтегрин β2 та рецептор хе мокінів CXCR2), коекспресуються в продукуючих опіоїди лейкоцитах [56–58]. Блокування селекти нів, ICAM-1, інтегринів α4 та β2 та/або хемокінів CXCL1 та CXCL2/3 in vivo істотно зменшує проду кування опіоїдів імунними клітинами в запалених тканинах або пошкоджених нервах [57–61]. Окрім того, набір клітин, що містять в собі опіоїди, зале жить від рецепторів нейрокініну-1 (які зв’язують субстанцію Р) в сенсорних та симпатичних нейро нах [62, 63] і, взагалі, здатні регулювати адгезію в нервових клітинах [64]. Відомо, що активація центральних механізмів знеболення може призводити до пригнічення функ ції ендогенної опіоїдної системи. Встановлено, що інтратекальне введення морфіну в аналгетичних до зах викликає зменшення кількості ЕНД-позитивних лейкоцитів у запалених тканинах кінцівки щурів NEUROPHYSIOLOGY / НЕЙРОФИЗИОЛОГИЯ.—2016.—T. 48, № 3230 В. Б. КУЛИК, Т. М. ВОЛКОВА, О. О. КРИШТАЛЬ [26]. Це було підтверджено в клінічних досліджен нях пацієнтів з використанням епідуральної анес тезії після оперативного втручання [65]. Таким чи ном, ефективне центральне пригнічення болю може призводити до обмеження набору продукуючих опі оїди клітин у пошкоджених периферичних ткани нах. Також було показано, що інтратекальне вве дення агоністів аденозинових рецепторів-1 інгібує накопичення нейтрофілів у запаленій шкірі щурів [66]. Цей ефект був опосередкований аденозинін дукованою супресією активності глутаматних ре цепторів у спинному мозку. Таке накопичення ней трофілів не залежало від активності периферичних аферентів та симпатичних нейронів, проте потребу вало зв’язку запаленої тканини з інтактними волок нами периферичних нервів [67]. СИНТЕЗ І ВИВІЛЬНЕННЯ ЕНДОГЕННИХ ОПІОЇДІВ КЛІТИНАМИ ІМУННОЇ СИСТЕМИ Опіоїдний пептид β-ендорфін (ЕНД) а також мРНК його попередника проопіомеланокортину (ПОМК) зустрічаються не тільки в гіпофізі, але і в імунних клітинах різних типів, котрі інфільтрують запале ну тканину [68]. ПОМК-прогормон спрямовується з ендоплазматичного ретикулума до трансмережі комплексу Гольджі завдяки зв’язуванню з рецеп торами сортування карбоксипептидази Е. Про гормони конвертаз (PC) РС1/3 та РС2 розщеплю ють ПОМК у трансмережі Гольджі. Спочатку РС1 розщеплює ПОМК на молекули адренокортико тропного та β-ліпотропного гормонів. Неактив ний проРС2 зв’язується з білком-шапероном 7В2 і транспортується до ендоплазматичного рети кулума, де він «дозріває» до активного РС2. Піс ля цього РС2 перетворює β-ліпотропний гормон у β-меланоцитстимулюючий гормон та ЕНД [68]. Усі ці молекулярні складові присутні і в імунних клітинах. Було виявлено, що ЕНД та ПОМК ло калізуються сумісно з РС1, РС2, карбоксипепти дазою Е та 7В2 в лейкоцитах крові та в локусах запалення [68]. Вивільнення опіоїдних пептидів може реа лізовуватися спонтанно або після стиму ляції прозапальними медіаторами [1, 8, 33, 69]. Як пізніше було встановлено, в клітинах гіпофіза до мінуючими факторами в цьому аспекті є КРФ та інтерлейкін-1β (ІЛ-1β), які можуть стимулювати секрецію опіоїдних пептидів із лейкоцитів рецеп торспецифічним та кальційзалежним чином [32, 45, 70]. Згодом було ідентифіковано й інші аген ти, що забезпечують вивільнення опіоїдів. Пока зано, що імунні клітини, що продукують опіоїди, коекспресують на своїх мембранах адренергічні, формілпептидні, хемокінінові рецептори, КРФ та ІЛ-1β-рецептори [69, 71]. Відомо також, що нора дреналін стимулює вивільнення ЕНД із лейкоцитів, опосередковане активацією адренергічних рецеп торів [68, 71, 72]. Джерелом норадреналіну є сим патичні нервові волокна, локалізовані проксималь но щодо цих клітин [71]. Активація CXCR2 (його лігандом CXCR2/3) або формілпептидних рецеп торів (мікобактеріями) у гранулоцитах призводить до вивільнення ЕНД та МЕТ. Цей процес залежить від активації ІР3 та виходу іонів Са2+ з ендоплазма тичного ретикулума, а також (частково) від акти вації ІР3-кінази та мітогенактивованої протеїнкіна зи р38 [52, 69]. Після загальної стимуляції опіоїдні пептиди пакуються у везикулярні структури і тран слокуються до мембран [8, 52, 68]. У гранулоцитах ці структури були ідентифіковані морфологічно як первинні (азурофільні) гранули [52]. Не менш важ ливі результати були отримані Зауером на моделі запалення кінцівки щурів з використанням повно го ад’юванта Фройнда (CFA-модель). Як стверджу ють дослідники, моноцити, у котрих на мембранах експресуються Толл-подібні рецептори (TLR4), ви вільняли ЕНД після стимуляції цих клітин ліпо полісахаридом (LPS) [73]. Введення LPS (агоніста TLR4) у підошву запаленої кінцівки викликало до зозалежний ефект опіоїдної антиноцицепції, який блокувався налоксоном або антагоністом TLR4. Також було показано, що активація TLR4 збіль шує вивільнення опіоїдних пептидів моноцитами in vitro. Антагоністи TLR4, котрі розглядаються як нові засоби лікування сепсису, можуть несподівано посилювати біль у результаті пригнічення вивіль нення ендогенних опіоїдів у периферичних запале них тканинах [73]. Отже, пригнічення периферичного болю супроводжується вивільненням опіоїдних пептидів з імунних клітин та координується завдяки регуляції їх секреторних шляхів. ІНДУКЦІЯ ВИВІЛЬНЕННЯ ЕНДОГЕННИХ ОПІОЇДІВ ІЗ ЗАПАЛЕНИХ КЛІТИН Усі агенти, відповідальні за вивільнення ендоген них опіоїдів і згадані вище, після їх нанесення на вогнища запалення периферичних тканин можуть NEUROPHYSIOLOGY / НЕЙРОФИЗИОЛОГИЯ.—2016.—T. 48, № 3 231 МЕХАНІЗМИ ЕКСПРЕСІЇ ТА ВИВІЛЬНЕННЯ ЕНДОГЕННИХ ОПІОЇДІВ індукувати знеболення в умовах in vivo. Залежно від виду агента, а також стадії і типу запалення ці ефекти опосередковуються різними опіоїдними пептидами [47, 57, 61, 71, 74]. Результати недав ніх досліджень дозволяють припустити, що α2 адренергічні агоністи і серинові протеази можуть також індукувати вивільнення ендогенних опіої дів у моделі запалення [75, 76]. Серинові протеази (тромбін, трипсин, триптаза тучних клітин) можуть впливати на клітини різних типів, зв’язуючись із протеазоактивуючими рецепторами (ПАР). Впли ви на ці рецептори можуть бути задіяні в генез за палення, активацію тромбоцитів, патогенез імун ної відповіді та атеросклерозу. Введення агоністів ПАР пригнічувало запальну гіпералгезію, індуко вану карагінаном. Знеболення, індуковане агоніс тами ПАР, повністю усувалось інтраплантарною ін’єкцією налоксону метіодиду [76]. Цей феномен автори пояснюють тим, що агоністи ПАР посилю ють експресію мРНК ПЕНК у запальних клітинах. У результаті з ПЕНК утворюються енкефаліни, які діють на кінцеві мішені і забезпечують пригнічен ня болю [76]. Використання різних імунодепресантних впли вів (наприклад, уведення циклоспорину А, ви снаження гранулоцитів, блокування хемокінів або формілпептидних рецепторів, антиселектину, анти-ICAM1) знижує кількість опіоїдпродукуючих клітин і опосередковану опіоїдами антиноцицеп цію та впливає на базовий ноцицептивний поріг у запаленій тканині [57, 59–61, 69, 70, 77]. І навпа ки, введення алогенних лімфоцитів або гранулоци тів може відновлювати вищезазначені порушення знеболення [77]. Суперечки спалахнули навколо питання про те, чи справді такі агенти, як цито кіни, хемокіни, норадреналін, можуть викликати гіпералгезію. У зв’язку з цим потрібно враховува ти наявність чи відсутність запалення в тканинах. Відомо, що в нормальних (незапалених) тканинах деякі цитокіни (TNFα, IL-6) можуть викликати гі пералгезію [78]. Крім того, було описано, що дея кі хемокіни (CCL22, CXCL12) індукують біль або зменшують знеболюючу дію інших сполук (напри клад, CCL5, CXCL12) [79, 80]. Було відмічено, що норадреналін у принципі не впливав на больову поведінку [71]. Найбільш очевидним поясненням цих результатів є те, що в незапалених тканинах відсутні опіоїдпродукуючі клітини імунної систе ми. Отже, імунні клітини та їх набір рецепторів у таких умовах діють на інші цілі (нейрони або кро воносні судини). Тому й не дивно, що ці агенти можуть впливати на різні ефекти залежно від на явності чи відсутності запалення. Було помічено, що вибіркова популяція гранулоцитів не зумовлює больових відповідей. Припускають, що стан сис теми гранулоцитів є важливішим для інгібування, ніж для генерації гіпералгезії [81]. Одним з інтри гуючих процесів у незапалених клітинах є актива ція кератиноцитів ендотеліном та канабіноїдними агоністами. Це викликає вивільнення ЕНД, котрий зв’язується з опіоїдними рецепторами та пригні чує біль [82]. Відомо, що стрес може призводити до запус ку активності ендогенних знеболюючих механіз мів [83]. У щурів з унілатеральним запаленням задньої кінцівки стрес, викликаний примусовим плаванням у холодній воді, зумовлює інтенсив ну антиноцицепцію щодо запаленої кінцівки; при цьому больова чутливість у протилежній незапа леній лапі залишається без змін [84, 85]. На да ній моделі було показано, що периферичні і цен тральні опіоїдні рецептори відіграють співставну роль у загальному ендогенному знеболенні на по чаткових етапах запальної реакції (кілька годин). Проте з прогресуванням і збільшенням тяжкості запалення (кілька днів) периферичні опіоїдні ме ханізми набувають більшого значення в контролі болю [84, 85]. Вплив ендоморфіну на знеболення є найбільш помітним, однак МЕТ, динорфін та ЛЕК також сприяють послабленню ноцицепції в даній моделі [47, 84, 85]. Ендогенними тригерами цьо го стресіндукованого знеболення є локально про дукований КРФ та вивільнення катехоламінів сим патичними нейронами [71, 85]. Результати деяких досліджень вказують на те, що ендогенні знебо люючі ефекти залежать від функціонування імун них клітин; стресіндуковане знеболення в моде лі запалення дистальних відділів кінцівки може бути скасоване циклоспорином А, тотальним опро міненням ультрафіолетом або виснаженням сис теми моноцитів/макрофагів [4, 48]. Доведено, що L-селектин, інтегрин-β2 та CXCR2 експре суються в опіоїдпродукуючих лейкоцитах [56– 58]. Відповідно, блокування селектинів ICAM-1, інтегринів, CXCL1 або CXCL2/3 in vivo істотно зменшує кількість клітин, що містять в собі опіоїди в запаленій тканині та ліквідує ендогенне перифе ричне опіоїдіндуковане знеболення [57–60]. Стре сіндуковане знеболення також зменшується при блокуванні NCAM (нейронної молекули клітин NEUROPHYSIOLOGY / НЕЙРОФИЗИОЛОГИЯ.—2016.—T. 48, № 3232 В. Б. КУЛИК, Т. М. ВОЛКОВА, О. О. КРИШТАЛЬ ної адгезії). Це, ймовірно, запобігає «прилипанню» опіоїдпродукуючих клітин до волокон периферич них нервів у запаленій тканині [64]. Таким чином, молекули адгезії впливають на біль за допомогою модуляції екстравазації опіоїдпродукуючих імун них клітин або їх адгезії до сенсорних нейронів. Окрім того, центральні механізми можуть вплива ти на міграцію лейкоцитів, що вміщують опіоїди, та на ендогенне знеболення пошкоджених перифе ричних тканин [65, 74]. Слід зазначити, що в моде лях запалення [8, 33, 69], при злоякісних пухлинах кісткової тканини [86] та у людей, котрі зазнавали оперативного втручання на колінному суглобі [1], місцеві ін’єкції опіоїдних антагоністів або анти тіл у травмовану тканину призводили до посилен ня болю. Це свідчить про те, що імунні клітини та клітини запалення постійно вивільнюють опіоїдні пептиди і протидіють гіпералгезії, викликаній ба гатьма відомими прозапальними агентами [15]. ЗНЕБОЛЮВАЛЬНА ДІЯ ПЕРИФЕРИЧНИХ ОПІОЇДІВ І РОЗВИТОК ТОЛЕРАНТНОСТІ ДО НИХ У моделях периферичного запалення локальні ін’єкції µ-, δ- і κ-агоністів у низьких «неактивних» дозах спричинювали помітне знеболення, що зале жало від дози і було оборотним після застосуван ня опіоїдних антагоністів [1]. Подібне знеболення також було продемонстроване в моделях невропа тичного, вісцерального, термічного болю та болю, спричиненого злоякісним новоутворенням [14, 18]. Згідно з результатами досліджень in vivo, спільне введення δ- та µ-агоністів може зумовлювати си нергізм їх дії [87]. Наведені дані стимулювали по шуки щодо створення нових опіоїдних лігандів, які позбавлені центральних ефектів і діють тіль ки на периферії [14, 18]. Загальний підхід у цьо му випадку полягав у конструюванні гідрофільних сполук для зменшення інтенсивності переходу їх молекул через гемато-енцефалічний бар’єр (ГЕБ). Сполуками першого покоління в даному разі були µ-агоніст лоперамід (відомий протидіарейний за сіб) і κ-агоніст асімадолін (кишковий протизапаль ний препарат) [88]. У моделі невропатичного болю системне підшкірне введення лопераміду призво дило до усунення механічної алодинії завдяки ак тивації периферичних µ-опіоїдних рецепторів [89]. Відносно нові екзогенні опіоїди периферичної дії арил-ацетамід морфінан та TyrArgPheLysNH2 теж зарекомендували себе як ефективні знеболю вальні агенти [90]. Результати деяких досліджень показали, що зна чна частина знеболюючого ефекту, викликано го системним уведенням звичайних опіоїдів, опо середкована саме периферичними опіоїдними рецепторами [91, 92]. Нещодавно групою вчених було встановлено, що введений підшкірно агоніст µ-опіоїдних рецепторів периферичної дії дермор фін (DArg2, Lys4 (1-4)-амід – DALDA) ефектив но пригнічував термічний біль у щурів [93]. Цей ефект скасовувався ін’єкцією метилналтрексону – периферичного антагоніста опіоїдних рецепторів. Системно введений DALDA інгібував активність С-волокон, які закінчуються на спінальних нейро нах, проте провідникові властивості А-волокон за лишалися без змін [93]. Також цікавим є те, що DALDA в експериментах на тваринах (щурах) не пригнічував моторики і не погіршував координа ції рухів, тобто не викликав істотних центральних моторних побічних ефектів [93]. На моделі запа лення сечового міхура щурів було продемонстро вано, що антиноцицептивний ефект, викликаний агоністами μ- та κ-опіоїдних рецепторів, після зас- тосування антагоніста периферичної дії налоксону метіодиду не послаблювався. Ефекти δ-агоністів в аналогічних експериментах усувалися повніс тю [94]. Умовний нокаут δ-опіоїдних рецепторів у первинних аферентних нейронах після застосуван ня δ-агоністів теж повністю усував знеболення [92]. Налоксон метіодид зменшував ефект опіоїдного знеболення в моделі гострого вісцерального болю, індукованого внутрішньоочеревинною ін’єкцією оцтової кислоти (у тесті «корчів») [95]. Згідно з ре зультатами інших досліджень, «периферичні» опі оїди можуть забезпечувати таку ж знеболювальну ефективність, що й системно уведені, проте в пер шому випадку побічна дія на ЦНС є відсутньою [96, 97]. Таким чином, периферичні опіоїдні аго ністи здатні брати активну участь у пригніченні го строго та хронічного болю. Як відомо, довгостро кова терапія з використанням опіоїдних препаратів може призводили до втрати функціональності опі оїдних рецепторів (десенситизації, толерантності) [16]. Концепції опіоїдної толерантності в основно му зводяться до особливостей внутрішньоклітин ного регулювання трафіку опіоїдних рецепторів на мембранах нервових клітин [98, 99]. Відомі де кілька механізмів, які пов’язані з десенситизацією G-білок-зв’язаних рецепторів; це фосфорилюван NEUROPHYSIOLOGY / НЕЙРОФИЗИОЛОГИЯ.—2016.—T. 48, № 3 233 МЕХАНІЗМИ ЕКСПРЕСІЇ ТА ВИВІЛЬНЕННЯ ЕНДОГЕННИХ ОПІОЇДІВ ня таких рецепторів, інтерналізація та зменшення загальної кількості рецепторів після їх деградації. Після зв’язування агоніста відбуваються фосфори лювання опіоїдних рецепторів та збільшення спо рідненості до молекул внутрішньоклітинного арес тину. Утворення арестин-рецепторних комплексів запобігає зчепленню рецепторів з G-білками, що призводить до інтерналізації таких комплексів за допомогою клатринзалежних шляхів [99]. Врешті- решт рецептори або піддаються деградації в лізосо мах, або ж дефосфорилюються (ресенситизуються) та повертаються до мембран клітини. Результати дослідження цих процесів дозволили припустити, що інтерналізація та швидке повернення опіоїдних рецепторів до мембран запобігає розвитку толе рантності [18, 98]. Експериментальні дослідження толерантності часто виконуються з використан ням клітинних культур або за умов відсутності по шкоджених запалених тканин, що унеможливлює екстраполяцію отриманих результатів на клініч ні випадки [8]. Тим не менш, згідно з даними не щодавніх досліджень в умовах запалення кінцівки щурів, яким тривалий час уводили морфін, ознаки толерантності в периферичних μ-опіоїдних рецеп торах не розвиваються. У нейронах ГДК цих тварин інтерналізація μ-опіоїдних рецепторів значно зрос тала, проте зв’язування останніх з G-білками та обмеження накопичення цАМФ зберігалися. І на впаки, інтерналізація опіоїдних рецепторів та сиг налінг від них зменшувались, а толерантність від новлювалась в умовах, коли на ендогенні опіо їдні пептиди в запаленій тканині впливали антитілами або відбувалося виснаження опіоїдпродукуючих гранулоцитів, моноцитів і лімфоцитів під дією ци клофосфаміду [8]. Таким чином, постійна наявність ендогенних опіоїдів в запалених тканинах збіль шує повернення рецепторів із цитозолю до мемб ран та зберігає передачу сигналів μ-опіоїдними ре цепторами в сенсорних нейронах, протидіючи тим самим розвитку толерантності до екзогенних опі оїдів. Результати досліджень in vitro на трансфіко ваних клітинах показали, що ендоцитоз рецепто рів індукується ЕНД і корелює з інтерналізацією/ сенситизацією μ-опіоїдних рецепторів [100]. Дані інших досліджень в умовах тривалої активації пе риферичних опіоїдних рецепторів у присутності запальних стимулів різних типів також вказували на відсутність розвитку толерантності [101, 102]. Таким чином, периферичний вплив опіоїдних аго ністів при тривалому лікуванні запального болю не обов’язково супроводжується толерантністю. РОЛЬ ІМУННОЇ ВІДПОВІДІ У МОДУЛЯЦІЇ БОЛЮ ПІСЛЯ ПОШКОДЖЕННЯ НЕРВА У разі інфікування нерва (наприклад, вірусом гер песу) або його механічних пошкоджень (розтяг нення нерва, його компресії або ампутації) акти вація тучних клітин, нейтрофілів, макрофагів і лімфоцитів відбувається як безпосередньо в міс ці пошкодження нерва, так і у відповідному ган глії [103, 104]. Властивості імунних клітин «ге нерувати біль» аналізувались у низці оглядових статей [104, 105]. У деяких дослідженнях невропа тичний біль послаблювався у тварин з генетичною затримкою припливу макрофагів, після стабіліза ції нейронних тучних клітин або виснаження цир кулюючих нейтрофілів або нейронних макрофагів. Роль Т-лімфоцитів оцінювали у безтимусних голих щурів і мишей з нокаутом гена CD4 і в комбіна ції генів активації-1 з нокаутом, а також у мишей з важким комбінованим імунодефіцитом. Ці тварини порівняно з тваринами «дикого» типу після хроніч ної травми стиснення (ССІ), перерізки спинномоз кових нервів або їх пошкодження були менш чут ливими до дії механічних або теплових стимулів [104, 105]. Проноцицептивна дія імунних клітин в основному зумовлена вивільненням прозапальних цитокінів, таких як TNF-α, IL-1β та IL-6. Ці ци токіни утворюються в лейкоцитах, шваннівських клітинах, гліоцитах та нейронах, проте відносний внесок клітин різних типів поки що не з’ясований [103, 104]. мРНК TNF-α, IL-1β та IL-6 і відповідні білки були виявлені в межах місця пошкодження нерва або в нейронах ГДК. Результати електрофі зіологічних та поведінкових досліджень вказують на посилення механічної чутливості після апліка цій TNF-α в низьких дозах на пошкоджені ГДК. За стосування талідоміду (інгібітора синтезу TNF-α) або етанерцепту (що запобігає зв’язуванню TNF-α з його клітинними рецепторами) призводить до по слаблення гіперчутливості після пошкодження або перерізання нервів [104, 105]. Загалом немає сумнівів, що активація імунних клітин та вивільнення ними прозапальних медіато рів сприяють розвитку невропатичного болю. Тим не менш послаблення чутливості під дією протиза пальних препаратів або імуносупресорів носить по мірний характер. Як правило, в істотній мірі воно досягається тільки тоді, коли така терапія застосо вується на початкових термінах після пошкоджен ня нерва. Окрім того, підвищення ноцицептивного порога у тварин із дефіцитом Т-клітин не завжди NEUROPHYSIOLOGY / НЕЙРОФИЗИОЛОГИЯ.—2016.—T. 48, № 3234 В. Б. КУЛИК, Т. М. ВОЛКОВА, О. О. КРИШТАЛЬ корелює із збільшенням кількості цих клітин і може бути пов’язано з вторинними змінами у клі тинах інших типів [104, 105]. На даний час наукові виснов ки щодо пригнічення клінічного болю з ви користанням методів імуносупресії або із застосу ванням блокаторів прозапальних медіаторів носять дискусійний характер, і вказаний аспект потребує подальших досліджень. Докази того, що імунні клітини беруть участь у генерації невропатичного болю. суперечать доміну ючим поглядам. Використовуючи модель компресії нерва, численні дослідники доводили, що антино цицептивний ефект опосередковується опіоїдними пептидами, вивільненими з імунних клітин, а та кож екзогенними µ-, δ-, қ-агоністами, введеними в різні ділянки тіла (внутрішньовенно, інтраперито неально або до ділянок пошкодження нервів) [22, 53, 61, 89]. Заслуговує на увагу той факт, що імунні клітини акумулюються безпосередньо біля пошкод- жених нервових стовбурів, проте не в периферич них тканинах, інервованих пошкодженими нейро нами [61]. Група вчених [53, 61] виявила велику кількість CD45+-лейкоцитів, що інфільтрували міс це пошкодження нерва на ранніх (два-три дні) та пізніх (14–15 днів) стадіях невропатії, викликаної компресією нерва. Моноцити/макрофаги домінува ли в межах обох стадій; пізніше в зоні запалення з’являлися гранулоцити. Наявність Т-лімфоцитів визначалася лише на пізній стадії. Приблизно 30–40 % клітин CD45+, що вміщують ЕНД, МЕТ або динорфін, тяжіли до сенсорних волокон по шкоджених нервів. Аплікація CRF до місця по шкодження нерва (другий–14-й день після компре сії) призводила до повного блокування механічної гіпер чутливості. Ці ефекти були опосередковані опіоїдами і залежали від міграції лейкоцитів, що вміщують дані агенти, до місць пошкодження нер- ва [61]. Окрім того, ЕНД-вміщуючі Т-лімфоцити опосередковували опіоїдну антиноцицепцію під час прогресуючого невриту (14-й день після комп ресії). Про це свідчили результати експериментів з індукцією складного комбінованого імунодефіциту мишей при наступному додаванні лімфоцитів дико го типу [53]. Таким чином, дані літератури свідчать про те, що імунні клітини можуть зумовлювати по двійну дію під час запалення – посилення болю че рез вивільнення прозапальних факторів на стадії ініціації запалення після пошкодження та ослаблен ня болю, опосередкованого вивільненням ендоген них опіоїдів, після розгортання запального процесу. ПЕРСПЕКТИВИ КЛІНІЧНОГО ВИКОРИСТАННЯ ПЕРИФЕРИЧНО ДІЮЧИХ ОПІОЇДІВ У перебігу вивчення молекулярних механізмів впливу опіоїдів на нервову систему було започат ковано два нових напрямки досліджень щодо дії опіоїдів на запалення та загоєння ран. Відомо, що, окрім периферичних сенсорних нейронів, опіоїдні рецептори та їх ліганди експресуються в імунних клітинах, фібробластах, меланоцитах і кератино цитах [14, 18]. Опіоїди периферичної дії інгібують нейрогенне запалення, зменшуючи вивільнення субстанції Р та CGRP із периферичних терміналей сенсорних нейронів [106]. Опіоїди також можуть інгібувати процеси вивільнення прозапальних ци токінів і молекул клітинної адгезії [107], зменшую чи набряк та екстравазацію плазми [101]. Показано, що у пацієнтів з хронічним артритом інтраартику лярне введення морфіну сприяло зменшенню кіль кості лейкоцитів у синовіальній рідині [108], а при експериментальному синовіті у коней призводи ло до зменшення набряку суглобів, вмісту білка та сироваткових показників у синовіальній рідині [109]. Окрім того, опіоїди демонструють мітоген ні властивості, прискорюють регенерацію слизової оболонки [110], сприяють реепітелізації та мігра ції кератиноцитів [111], стимулюють синтез цито кератинів і трансформуючого ростового фактора-β, котрі є важливими «діючими особами» в процесах проліферації клітин і загоєння ран [112]. Місцеве застосування опіоїдів до ішемічно пошкоджених тканин прискорює закриття уражених ділянок гра нуляційною тканиною, стимулює утворення кола гену, поліпшує організацію епідермальної та дер мальної тканин, посилює ангіогенез [113, 114]. Опіоїди також позитивно впливають на регуля цію вивільнення фактора росту ендотелію судин та оксиду азоту в щурів [113]. Введення відносно нових периферично діючих κ-агоністів пацієнтам із невропатичним болем [115], синдромом подраз неного кишківника та після абдомінального хірур гічного втручання [102] зумовлювало пригнічення болю без істотних центральних побічних ефектів. Знеболююча дія морфін-6-глюкуроніду (похідного морфіну), що не проникає крізь ГЕБ, була настіль ки ж ефективною, як і дія звичайного морфіну, але не викликала явищ седації та пригнічення дихання [96, 97]. Однією з перспективних стратегій щодо поси лення знеболюючого ефекту ендогенних опіоїдів є NEUROPHYSIOLOGY / НЕЙРОФИЗИОЛОГИЯ.—2016.—T. 48, № 3 235 МЕХАНІЗМИ ЕКСПРЕСІЇ ТА ВИВІЛЬНЕННЯ ЕНДОГЕННИХ ОПІОЇДІВ інгібування пептидаз. Із даних ензимів найбільш ві домими є ендопептидази та амінопептидази N, ло калізовані на поверхні нейронів та імунних клітин. Це протеолітичні ферменти, які здатні каталізува ти гідроліз різних пептидів, у тому числі опіоїд них [116]. Раніше було показано, що внутрішньо венні ін’єкції тваринам інгібіторів обох згаданих вище пептидаз посилюють антиноцицепцію, викли кану дією периферичних опіоїдів [117]. Цікавими є результати досліджень зі спільним застосуван ням ендогенних канабіноїдів та морфіну у тварин з експериментальною невропатією [118]. Автори цитованої роботи стверджують, що ін’єкції мор фіну та підвищення рівня ендогенного канабіної да 2-арахідоніл-гліцеролу, зумовлене селективним інгібуванням гідролітичного ензиму (ліпази моно ацилгліцеролу), призводять до комбінованого анти алодинічного ефекту. При цьому описане знеболен ня не супроводжувалося пригніченням моторики кишківника – феноменом, що є основною побіч ною дією опіоїдів на периферичну нервову систе му [118]. Результати нещодавніх досліджень також показали, що у тварин із цукровим діабетом пору шення периферичної опіоїдної аналгезії пов’язане зі зниженням функціонального зв’язку µ-опіоїдних рецепторів з G-білками [119]. Крім того, фосфо рилювання та десенситизація µ-опіоїдних рецеп торів у сенсорних нейронах залежали від актива ції рецепторів кінцевих продуктів глікозилювання (RAGE); така дія опосередковувалася протеїнкіна зою С (РКС). Блокування РКС та RAGE усувало де сенситизацію опіоїдних рецепторів і відновлювало аналгетичний ефект in vivo. Отримані результати дозволять запропонувати можливі майбутні страте гії профілактики порушення опіоїдного знеболення при цукровому діабеті [119]. Останнім часом з’являються роботи, які стосу ються скринінгу білків у продуктах харчування з метою можливого виявлення опіоїдних пептидів у таких продуктах та їх потенціалу в керуванні бо лем. Не виключено, що подібні дослідження від криють нові можливості в розробці терапевтичних дієт; їх застосування доповнюватиме основні ліку вальні заходи з використанням опіоїдів [120, 121] Опіати вже давно і широко використовуються як найбільш ефективні препарати для пригнічення важких форм гострого і хронічного болю. Про те їх терапевтична ефективність та клінічна ко ристь обмежені наявністю істотних центральних побічних ефектів. Створення і застосування екзо генних опіоїдів периферичної дії та детальне ви- вчення особливостей функціонування ендогенної опіоїдної системи в умовах дії таких агентів сприя тиме впровадженню нових ефективних молекуляр них інструментів для боротьби з болем. Дана робота, котра являє собою огляд, не була пов’язана з будь-якими дослідженнями на людях або тваринах; тому підтвердження відповідності існуючим етичнимнормам для дослідницької роботи не є потрібним. Автори огляду – В. Б. Кулик, Т. М. Волкова та О. О. Криш таль – підтверджують відсутність будь-яких конфліктів щодо комерційних або фінансових відносин, відносин з організаціями або особами, которі будь-яким чином мог ли бути пов’язані з дослідженням, а також взаємовідносин співавторів огляду. СПИСОК ЛІТЕРАТУРИ 1. C. Stein, “Peripheral mechanisms of opioid analgesia,” Anesth. Analg., 76, 182-191 (1993). 2. I. Chizhmakov, V. Kulyk, O. Krishtal, et al., “Molecular mechanism for opioid dichotomy: bidirectional effect of mu- opioid receptors on P2X(3) receptor currents in rat sensory neurones,” Purinerg. Signal., 11, 171-181 (2015). 3. V. B. Kulyk, I. V. Chizhmakov, T. M. Volkova, et al., “Role of phosphoinositid signaling pathway in opioids control of P2X3 receptors in the primary sensory neurons,” Fiziol. Zh., 61, 22- 29 (2015). 4. C. Stein, A. H. Hassan, R. Przewlocki, et al., “Opioids from immunocytes interact with receptors on sensory nerves to inhibit nociception in inflammation,” Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 87, 5935-5939 (1990). 5. C. Stein, “The control of pain in peripheral tissue by opioids,” New Engl. J. Med., 332, 1685-1690 (1995). 6. I. A. Khasabova, C. Harding-Rose, D. A. Simone, and V. S. Seybold, “Differential effects of CB1 and opioid agonists on two populations of adult rat dorsal root ganglion neurons,” J. Neurosci., 24, 1744-1753 (2004). 7. H. B. Wang, B. Zhao, Y. Q. Zhong, et al., “Coexpression of delta- and mu-opioid receptors in nociceptive sensory neurons,” Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 107, 13117-13122 (2010). 8. C. Zollner, S. A. Mousa, O. Fischer, et al., “Chronic morphine use does not induce peripheral tolerance in a rat model of inflammatory pain,” J. Clin. Invest., 118, 1065-1073 (2008). 9. M. S. Gold and J. D. Levine, “DAMGO inhibits prostaglandin E2-induced potentiation of a TTX-resistant Na+ current in rat sensory neurons in vitro,” Neurosci. Lett., 212, 83-86 (1996). 10. I. Chizhmakov, Y. Yudin, N. Mamenko, et al., “Opioids inhibit purinergic nociceptors in the sensory neurons and fibres of rat via a G protein-dependent mechanism,” Neuropharmacology, 48, 639-647 (2005). 11. J. Endres-Becker, P. A. Heppenstall, S. A. Mousa, et al., “Mu-opioid receptor activation modulates transient receptor potential vanilloid 1 (TRPV1) currents in sensory neurons in a model of inflammatory pain,” Mol. Pharmacol., 71, 12-18 (2007). NEUROPHYSIOLOGY / НЕЙРОФИЗИОЛОГИЯ.—2016.—T. 48, № 3236 В. Б. КУЛИК, Т. М. ВОЛКОВА, О. О. КРИШТАЛЬ 12. M. Takeda, T. Tanimoto, M. Ikeda, et al., “Opioidergic modulation of excitability of rat trigeminal root ganglion neuron projections to the superficial layer of cervical dorsal horn,” Neuroscience, 125, 995-1008 (2004). 13. C. Stein, M. Schafer, and H. Machelska, “Attacking pain at its source: new perspectives on opioids,” Nat. Med., 9, 1003-1008 (2003). 14. C. Stein, J. D. Clark, U. Oh, et al., “Peripheral mechanisms of pain and analgesia,” Brain Res. Rev., 60, 90-113 (2009). 15. H. L. Rittner, A. Brack, and C. Stein, “Pain and the immune system,” Br. J. Anaesth., 101, 40-44 (2008). 16. C. Zollner and C. Stein, “Opioids,” Handbook Exp. Pharmacol., 177, 31-63 (2007). 17. J. Fichna, A. Janecka, J. Costentin, and J. C. Do Rego, “The endomorphin system and its evolving neurophysiological role,” Pharmacol. Rev., 59, 88-123 (2007). 18. M. Busch-Dienstfertig and C. Stein, “Opioid receptors and opioid peptide-producing leukocytes in inflammatory pain- basic and therapeutic aspects,” Brain, Behav., Immunol., 24, 683-694 (2010). 19. L. Calza, M. Pozza, M. Zanni, et al., “Peptide plasticity in primary sensory neurons and spinal cord during adjuvant- induced arthritis in the rat: an immunocytochemical and in situ hybridization study,” Neuroscience, 82, 575-589 (1998). 20. M. Pohl, E. Collin, S. Bourgoin, et al., “Expression of preproenkephalin A gene and presence of Met-enkephalin in dorsal root ganglia of the adult rat,” J. Neurochem., 63, 1226- 1234 (1994). 21. J. Braz, C. Beaufour, A. Coutaux, et al., “Therapeutic efficacy in experimental polyarthritis of viral-driven enkephalin overproduction in sensory neurons,” J. Neurosci., 21, 7881- 7888 (2001). 22. I. Obara, J. R. Parkitna, M. Korostynski, et al., “Local peripheral opioid effects and expression of opioid genes in the spinal cord and dorsal root ganglia in neuropathic and inflammatory pain,” Pain, 141, 283-291 (2009). 23. A. Meunier, A. Latremoliere, A. Mauborgne, et al. , “Attenuation of pain-related behavior in a rat model of trigeminal neuropathic pain by viral-driven enkephalin overproduction in trigeminal ganglion neurons,” Mol. Ther., 11, 608-616 (2005). 24. X. Chen, X. Xu, X. Peng, et al., “Construction of PPENK- MIDGE-NLS gene vector and the expression in rat,” Sheng Wu Gong. Cheng Xue. Bao., 31, 258-268 (2015). 25. Ю. Б. Лишманов, Л. Н. Маслов, “Внутриклеточный кальций и цАМФ опосредуют кардиотропные эффекты агонистов опиоидных рецепторов”, Сибир. мед. журн., 26, № 1, 140- 144 ( 2011). 26. E. M. Smith, “Opioid peptides in immune cells,” Adv. Exp. Med. Biol., 521, 51-68 (2003). 27. S. J. Lolait, J. A. Clements, A. J. Markwick, et al., “Pro-opiomelanocortin messenger ribonucleic acid and posttranslational processing of beta endorphin in spleen macrophages,” J. Clin. Invest, 77, 1776-1779 (1986). 28. H. J. Westly, A. J. Kleiss, K. W. Kelley, et al., “Newcastle disease virus-infected splenocytes express the pro- opiomelanocortin gene,” J. Exp. Med., 163, 1589-1594 (1986). 29. A. J. Clark, P. M. Lavender, P. Coates, et al., “In vitro and in vivo analysis of the processing and fate of the peptide products of the short proopiomelanocortin mRNA,” Mol. Endocrinol., 4, 1737-1743 (1990). 30. D. R. Cool and Y. P. Loh, “Identification of a sorting signal for the regulated secretory pathway at the N-terminus of pro- opiomelanocortin,” Biochimie, 76, 265-270 (1994). 31. K. Ohta, M. Shichiri, T. Kameya, et al., “Thymic hyperplasia as a source of ectopic ACTH production,” Endocrinol. J., 47, 487-492 (2000). 32. P. J. Cabot, L. Carter, C. Gaiddon, et al., “Immune cell- derived beta-endorphin. Production, release, and control of inflammatory pain in rats,” J. Clin. Invest., 100, 142-148 (1997). 33. N. Sitte, M. Busch, S. A. Mousa, et al., “Lymphocytes upregulate signal sequence-encoding proopiomelanocortin mRNA and beta-endorphin during painful inflammation in vivo,” J. Neuroimmunol., 183, 133-145 (2007). 34. E. M. Smith, A. C. Morrill, W. J. Meyer, et al., “Corticotropin releasing factor induction of leukocyte-derived immunoreactive ACTH and endorphins,” Nature, 321, 881-882 (1986). 35. A. Stephanou, R. A. Knight, L. De, et al., “Expression of pre- opiomelanocortin (POMC) mRNA in undifferentiated and in vitro differentiated human neuroblastoma cell lines,” Prog. Clin. Biol. Res., 366, 173-180 (1991). 36. P. D. Lyons and J. E. Blalock, “Pro-opiomelanocortin gene expression and protein processing in rat mononuclear leukocytes,” J. Neuroimmunol., 78, 47-56 (1997). 37. O. Vindrola, A. M. Mayer, G. Citera, et al.,”Prohormone convertases PC2 and PC3 in rat neutrophils and macrophages. Parallel changes with proenkephalin-derived peptides induced by LPS in vivo,” Neuropeptides, 27, 235-244 (1994). 38. J. LaMendola, S. K. Martin, and D. F. Steiner, “Expression of PC3, carboxypeptidase E and enkephalin in human monocyte- derived macrophages as a tool for genetic studies,” FEBS Lett., 404, 19-22 (1997). 39. S. Hook, M. Camberis, M. Prout, et al., “Preproenkephalin is a Th2 cytokine but is not required for Th2 differentiation in vitro,” Immunol. Cell Biol., 77, 385-390 (1999). 40. K. M. Linner, H. E. Quist, and B. M. Sharp, “Expression and function of proenkephalin A messenger ribonucleic acid in murine fetal thymocytes,” Endocrinology, 137, 857-863 (1996). 41. K. M. Linner, H. S. Beyer, and B. M. Sharp, “Induction of the messenger ribonucleic acid for proenkephalin A in cultured murine CD4-positive thymocytes,” Endocrinology, 128, 717- 724 (1991). 42. A. Rattner, M. Korner, H. Rosen, et al., “Nuclear factor kappa B activates proenkephalin transcription in T lymphocytes,” Mol. Cell Biol., 11, 1017-1022 (1991). 43. S. Kamphuis, A. Kavelaars, R. Brooimans, et al., “T helper 2 cytokines induce preproenkephalin mRNA expression and proenkephalin A in human peripheral blood mononuclear cells,” J. Neuroimmunol., 79, 91-99 (1997). 44. M. Chadzinska, M. Maj, A. Scislowska-Czarnecka, et al., “Expression of proenkephalin (PENK) mRNA in inflammatory leukocytes during experimental peritonitis in Swiss mice,” Pol. J. Pharmacol., 53, 715-718 (2001). 45. P. J. Cabot, L. Carter, M. Schafer, and C. Stein, “Methionine- enkephalin- and dynorphin-A release from immune cells and control of inflammatory pain,” Pain, 93, 207-212 (2001). 46. M. Chadzinska, K. Starowicz, A. Scislowska-Czarnecka, et al . ,”Morphine-induced changes in the activity of proopiomelanocortin and prodynorphin systems in zymosan- induced peritonitis in mice,” Immunol. Lett., 101, 185-192 (2005). 47. D. Labuz, S. Berger, S. A. Mousa, et al.,”Peripheral NEUROPHYSIOLOGY / НЕЙРОФИЗИОЛОГИЯ.—2016.—T. 48, № 3 237 МЕХАНІЗМИ ЕКСПРЕСІЇ ТА ВИВІЛЬНЕННЯ ЕНДОГЕННИХ ОПІОЇДІВ antinociceptive effects of exogenous and immune cell-derived endomorphins in prolonged inflammatory pain,” J. Neurosci., 26, 4350-4358 (2006). 48. R. Przewlocki, A. H. Hassan, W. Lason, et al., “Gene expression and localization of opioid peptides in immune cells of inflamed tissue: functional role in antinociception,” Neuroscience, 48, 491-500 (1992). 49. S. A. Mousa, Q. Zhang, N. Sitte, et al.,”beta-Endorphin- containing memory-cells and mu-opioid receptors undergo transport to peripheral inflamed tissue,” J. Neuroimmunol., 115, 71-78 (2001). 50. S. A. Mousa, R. H. Straub, M. Schafer, et al., Met-enkephalin and corresponding opioid receptors within synovium of patients with joint trauma, osteoarthritis and rheumatoid arthritis,” Ann. Rheum. Dis., 66, 871-879 (2007). 51. H. L. Rittner, A. Brack, H. Machelska, et al., “Opioid peptide- expressing leukocytes: identification, recruitment, and simultaneously increasing inhibition of inflammatory pain,” Anesthesiology, 95, 500-508 (2001). 52. H. L. Rittner, D. Labuz, J. F. Richter, et al., “CXCR1/2 ligands induce p38 MAPK-dependent translocation and release of opioid peptides from primary granules in vitro and in vivo,” Brain, Behav., Immunol., 21, 1021-1032 (2007). 53. D. Labuz, A. Schreiter, Y. Schmidt, et al., “T lymphocytes con ta in ing be ta -endorph in amel io ra te mechan ica l hypersensitivity following nerve injury,” Brain, Behav., Immunol., 24, 1045-1053 (2010). 54. M. Verma-Gandhu, P. Bercik, Y. Motomura, et al., “CD4+ T-cell modulation of visceral nociception in mice,” Gastroenterology, 130, 1721-1728 (2006). 55. K. Ley, C. Laudanna, M. I. Cybulsky, and S. Nourshargh, “Getting to the site of inflammation: the leukocyte adhesion cascade updated,” Nat. Rev. Immunol., 7, 678-689 (2007). 56. S. A. Mousa, H. Machelska, M. Schafer, and C. Stein, “Co- expression of beta-endorphin with adhesion molecules in a model of inflammatory pain,” J. Neuroimmunol., 108, 160-170 (2000). 57. A. Brack, H. L. Rittner, H. Machelska, et al.,”Control of inflammatory pain by chemokine-mediated recruitment of opioid-containing polymorphonuclear cells,” Pain, 112, 229- 238 (2004). 58. H. Machelska, A. Brack, S. A. Mousa, et al., “Selectins and integrins but not platelet-endothelial cell adhesion molecule-1 regulate opioid inhibition of inflammatory pain,” Br. J. Pharmacol., 142, 772-780 (2004). 59. H. Machelska, P. J. Cabot, S. A. Mousa, et al., “Pain control in inflammation governed by selectins,” Nat. Med., 4, 1425-1428 (1998). 60. H. Machelska, S. A. Mousa, A. Brack, et al., “Opioid control of inflammatory pain regulated by intercellular adhesion molecule-1,” J. Neurosci., 22, 5588-5596 (2002). 61. D. Labuz, Y. Schmidt, A. Schreiter, et al., “Immune cell- derived opioids protect against neuropathic pain in mice,” J. Clin. Invest., 119, 278-286 (2009). 62. H. L. Rittner, C. Lux, D. Labuz, et al.,”Neurokinin-1 receptor antagonists inhibit the recruitment of opioid- containing leukocytes and impair peripheral antinociception,” Anesthesiology, 107, 1009-1017 (2007). 63. I. Kager, S. A. Mousa, J. Sieper, et al., “Blockade of intra- articular adrenergic receptors increases analgesic demands for pain relief after knee surgery,” Rheumatol. Int., 31, 1299-1306 (2011). 64. S. Hua, S. Hermanussen, L. Tang, et al., “The neural cell adhesion molecule antibody blocks cold water swim stress- induced analgesia and cell adhesion between lymphocytes and cultured dorsal root ganglion neurons,” Anesth. Analg., 103, 1558-1564 (2006). 65. M. Heurich, S. A. Mousa, M. Lenzner, et al., “Influence of pain treatment by epidural fentanyl and bupivacaine on homing of opioid-containing leukocytes to surgical wounds,” Brain, Behav., Immunol., 21, 544-552 (2007). 66. G. W. Bong, S. Rosengren, and G. S. Firestein, “Spinal cord adenosine receptor stimulation in rats inhibits peripheral neutrophil accumulation. The role of N-methyl-D-aspartate receptors,” J. Clin. Invest., 98, 2779-2785 (1996). 67. L. S. Sorkin, J. Moore, D. L. Boyle, et al., “Regulation of peripheral inflammation by spinal adenosine: role of somatic afferent fibers,” Exp. Neurol., 184, 162-168 (2003). 68. S. A. Mousa, M. Shakibaei, N. Sitte, et al., “Subcellular pathways of beta-endorphin synthesis, processing, and release from immunocytes in inflammatory pain,” Endocrinology, 145, 1331-1341 (2004). 69. H. L. Rittner, D. Hackel, P. Voigt, et al., “Mycobacteria attenuate nociceptive responses by formyl peptide receptor triggered opioid peptide release from neutrophils,” PLoS Pathogens, 5, e1000362 (2009). 70. M. Schafer, L. Carter, and C. Stein, “Interleukin 1 beta and corticotropin-releasing factor inhibit pain by releasing opioids from immune cells in inflamed tissue,” Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 91, 4219-4223 (1994). 71. W. Binder, S. A. Mousa, N. Sitte, et al., “Sympathetic activation triggers endogenous opioid release and analgesia within peripheral inflamed tissue,” Eur. J. Neurosci., 20, 92- 100 (2004). 72. A. Kavelaars, R. E. Ballieux, and C. J. Heijnen, “In vitro beta- adrenergic stimulation of lymphocytes induces the release of immunoreactive beta-endorphin,” Endocrinology, 126, 3028- 3032 (1990). 73. R. S. Sauer, D. Hackel, L. Morschel, et al., “Toll-like receptor (TLR)-4 as a regulator of peripheral endogenous opioid- mediated analgesia in inflammation,” Mol. Pain, 10, 10 (2014). 74. T. K. Schmitt, S. A. Mousa, A. Brack, et al., “Modulation of peripheral endogenous opioid analgesia by central afferent blockade,” Anesthesiology, 98, 195-202 (2003). 75. O. B. Ansah and A. Pertovaara, “Peripheral suppression of arthritic pain by intraarticular fadolmidine, an alpha 2-adrenoceptor agonist, in the rat,” Anesth. Analg., 105, 245- 250 (2007). 76. L. Martin, C. Auge, J. Boue, et al., “Thrombin receptor: An endogenous inhibitor of inflammatory pain, activating opioid pathways,” Pain, 146, 121-129 (2009). 77. H. L. Rittner, D. Labuz, M. Schaefer, et al., “Pain control by CXCR2 ligands through Ca2+-regulated release of opioid peptides from polymorphonuclear cells,” FASEB J., 20, 2627- 2629 (2006). 78. F. Q. Cunha and S. H. Ferreira, “Peripheral hyperalgesic cytokines,” Adv. Exp. Med. Biol., 521, 22-39 (2003). 79. S. B. Oh, P. B. Tran, S. E. Gillard, et al.,”Chemokines and glycoprotein120 produce pain hypersensitivity by directly exciting primary nociceptive neurons,” J. Neurosci., 21, 5027- 5035 (2001). 80. I. Szabo, X. H. Chen, L. Xin, et al., “Heterologous desensitization of opioid receptors by chemokines inhibits chemotaxis and enhances the perception of pain,” Proc. Natl. NEUROPHYSIOLOGY / НЕЙРОФИЗИОЛОГИЯ.—2016.—T. 48, № 3238 В. Б. КУЛИК, Т. М. ВОЛКОВА, О. О. КРИШТАЛЬ Acad. Sci. USA, 99, 10276-10281 (2002). 81. H. L. Rittner, D. Hackel, R. S. Yamdeu, et al., “Antinociception by neutrophil-derived opioid peptides in noninflamed tissue – role of hypertonicity and the perineurium,” Brain, Behav., Immunol., 23, 548-557 (2009). 82. M. M. Ibrahim, F. Porreca, J. Lai, et al., “CB2 cannabinoid receptor activation produces antinociception by stimulating peripheral release of endogenous opioids,” Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 102, 3093-3098 (2005). 83. G. W. Terman, Y. Shavit, J. W. Lewis, et al., “Intrinsic mechanisms of pain inhibition: activation by stress,” Science, 226, 1270-1277 (1984). 84. C. Stein, C. Gramsch, and A. Herz, “Intrinsic mechanisms of antinociception in inflammation: local opioid receptors and beta-endorphin,” J. Neurosci., 10, 1292-1298 (1990). 85. H. Machelska, J. K. Schopohl, S. A. Mousa, et al., “Different mechanisms of intrinsic pain inhibition in early and late inflammation,” J. Neuroimmunol., 141, 30-39 (2003). 86. A. Baamonde, A. Lastra, L. Juarez, et al., “Endogenous beta- endorphin induces thermal analgesia at the initial stages of a murine osteosarcoma,” Peptides, 27, 2778-2785 (2006). 87. C. L. Schramm and C. N. Honda, “Co-administration of delta- and mu-opioid receptor agonists promotes peripheral opioid receptor function,” Pain, 151, 763-770 (2010). 88. H. Machelska, M. Pfluger, W. Weber, et al., “Peripheral effects of the kappa-opioid agonist EMD 61753 on pain and inflammation in rats and humans,” J. Pharmacol. Exp. Ther., 290, 354-361 (1999). 89. Y. Guan, L. M. Johanek, T. V. Hartke, et al., “Peripherally acting mu-opioid receptor agonist attenuates neuropathic pain in rats after L5 spinal nerve injury,” Pain, 138, 318-329 (2008). 90. G. H. Chu, M. Gu, J. A. Cassel, et al., “Novel malonamide derivatives as potent kappa opioid receptor agonists,” Bioorg. Med. Chem. Lett., 17, 1951-1955 (2007). 91. D. Labuz, S. A. Mousa, M. Schafer, et al., “Relative contribution of peripheral versus central opioid receptors to antinociception,” Brain Res., 1160, 30-38 (2007). 92. C. Gaveriaux-Ruff, C. Nozaki, X. Nadal, et al., “Genetic ablation of delta opioid receptors in nociceptive sensory neurons increases chronic pain and abolishes opioid analgesia,” Pain, 152, 1238-1248 (2011). 93. V. Tiwari, F. Yang, S. Q. He, et al., “Activation of peripheral mu-opioid receptors by dermorphin [D-Arg2, Lys4] (1-4) amide leads to modality-preferred inhibition of neuropathic pain,” Anesthesiology, 124, 706-720 (2016). 94. R. M. Craft, S. R. Henley, R. C. Haaseth, et al., “Opioid antinociception in a rat model of visceral pain: systemic versus local drug administration,” J. Pharmacol. Exp. Ther., 275, 1535-1542 (1995). 95. T. Lewanowitsch and R. J. Irvine, “Naloxone methiodide reverses opioid-induced respiratory depression and analgesia without withdrawal,” Eur. J. Pharmacol., 445, 61-67 (2002). 96. M. H. Hanna, K. M. Elliott, and M. Fung, “Randomized, double-blind study of the analgesic efficacy of morphine-6- glucuronide versus morphine sulfate for postoperative pain in major surgery,” Anesthesiology, 102, 815-821 (2005). 97. E. L. van Dorp, A. Morariu, and A. Dahan, “Morphine-6- glucuronide: potency and safety compared with morphine,” Expert. Opin. Pharmacother., 9, 1955-1961 (2008). 98. M. Waldhoer, S. E. Bartlett, and J. L. Whistler, “Opioid receptors,” Annu. Rev. Biochem., 73, 953-990 (2004). 99. C. A. Moore, S. K. Milano, and J. L. Benovic, “Regulation of receptor trafficking by GRKs and arrestins,” Annu. Rev. Physiol, 69, 451-482 (2007). 100. T. Koch, A. Widera, K. Bartzsch, et al., “Receptor endocytosis counteracts the development of opioid tolerance,” Mol. Pharmacol., 67, 280-287 (2005). 101. R. Borzsei, G. Pozsgai, T. Bagoly, et al., “Inhibitory action of endomorphin-1 on sensory neuropeptide release and neurogenic inflammation in rats and mice,” Neuroscience, 152, 82-88 (2008). 102. A. W. Mangel, J. D. Bornstein, L. R. Hamm, et al., “Clinical trial: asimadoline in the treatment of patients with irritable bowel syndrome,” Aliment. Pharmacol. Ther., 28, 239-249 (2008). 103. L. R. Watkins and S. F. Maier, “Beyond neurons: evidence that immune and glial cells contribute to pathological pain states,” Physiol Rev., 82, 981-1011 (2002). 104. P. J. Austin and G. Moalem-Taylor, “The neuro-immune balance in neuropathic pain: involvement of inflammatory immune cells, immune-like glial cells and cytokines,” J. Neuroimmunol., 229, 26-50 (2010). 105. H. Machelska, “Control of neuropathic pain by immune cells and opioids,” CNS Neurol. Disord. Drug Targets., 10, 559- 570 (2011). 106. T. L. Yaksh, “Substance P release from knee joint afferent terminals: modulation by opioids,” Brain Res., 458, 319-324 (1988). 107. D. Philippe, L. Dubuquoy, H. Groux, et al., “Anti- inflammatory properties of the mu opioid receptor support its use in the treatment of colon inflammation,” J. Clin. Invest, 111, 1329-1338 (2003). 108. A. Stein, A. Yassouridis, C. Szopko, et al., “Intraarticular morphine versus dexamethasone in chronic arthritis,” Pain, 83, 525-532 (1999). 109. C. Lindegaard, A. B. Frost, M. H. Thomsen, et al., “Pharmacokinetics of intra-articular morphine in horses with lipopolysaccharide-induced synovitis,” Vet. Anaesth. Analg., 37, 186-195 (2010). 110. C. H. Cho, K. K. Wu, S. Wu, et al., “Morphine as a drug for stress ulcer prevention and healing in the stomach,” Eur. J. Pharmacol., 460, 177-182 (2003). 111. S. Kuchler, N. B. Wolf, S. Heilmann, et al., “3D-wound healing model: influence of morphine and solid lipid nanoparticles,” J. Biotechnol., 148, 24-30 (2010). 112. P. L. Bigliardi, D. J. Tobin, C. Gaveriaux-Ruff, and M. Bigliardi-Qi, “Opioids and the skin – where do we stand?” Exp. Dermatol., 18, 424-430 (2009). 113. T. Poonawala, B. K. Levay-Young, R. P. Hebbel, and K. Gupta, “Opioids heal ischemic wounds in the rat,” Wound Repair Regen., 13, 165-174 (2005). 114. E. R. Gross, A. K. Hsu, and G. J. Gross, “Acute methadone treatment reduces myocardial infarct size via the delta-opioid receptor in rats during reperfusion,” Anesth. Analg., 109, 1395-1402 (2009). 115. M. S. Wallace, D. Moulin, A. J. Clark, et al., “A phase II, multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled crossover study of CJC-1008 – a long-acting, parenteral opioid analgesic – in the treatment of postherpetic neuralgia,” J. Opioid. Manag., 2, 167-173 (2006). 116. B. P. Roques, “Novel approaches to targeting neuropeptide NEUROPHYSIOLOGY / НЕЙРОФИЗИОЛОГИЯ.—2016.—T. 48, № 3 239 МЕХАНІЗМИ ЕКСПРЕСІЇ ТА ВИВІЛЬНЕННЯ ЕНДОГЕННИХ ОПІОЇДІВ systems,” Trends Pharmacol. Sci., 21, 475-483 (2000). 117. R. Maldonado, O. Valverde, S. Turcaud, e t a l . , “Antinociceptive response induced by mixed inhibitors of enkephalin catabolism in peripheral inflammation,” Pain, 58, 77-83 (1994). 118. J. L. Wilkerson, M. J. Niphakis, T. W. Grim, et al., “The selective monoacylglycerol lipase inhibitor MJN110 produces opioid sparing effects in a mouse neuropathic pain model,” J. Pharmacol. Exp. Ther., 357, 145-156 (2016). 119. S. A. Mousa, M. Shaqura, J. Winkler, et al., “Protein kinase C-mediated mu-opioid receptor phosphorylation and desensitization in rats and its prevention during early diabetes,” Pain, 157, 910-921 (2015). 120. S. Garg, K. Nurgali, and V. Mishra, “Food proteins as source of opioid peptides – a review,” Current Med. Chem., 23, 893- 910 (2016). 121. Y. W. Park and M. S. Nam, “Bioactive peptides in milk and dairy products: a review,” Korean J. Food Sci. Anim. Resour., 35, 831-840 (2015).
id	nasplib_isofts_kiev_ua-123456789-148317
institution	Digital Library of Periodicals of National Academy of Sciences of Ukraine
issn	0028-2561
language	Ukrainian
last_indexed	2025-12-07T16:10:35Z
publishDate	2016
publisher	Інститут фізіології ім. О.О. Богомольця НАН України
record_format	dspace
spelling	Кулик, В.Б. Волкова, Т.М. Кришталь, О.О. 2019-02-18T09:05:03Z 2019-02-18T09:05:03Z 2016 Механізми експресії та вивільнення ендогенних опіоїдів у периферичних тканинах / В.Б. Кулик, Т.М. Волкова, О.О. Кришталь // Нейрофизиология. — 2016. — Т. 48, № 3. — С. 227-239. — Бібліогр.: 121 назв. — укр. 0028-2561 https://nasplib.isofts.kiev.ua/handle/123456789/148317 611.81.14:612.822.3 В огляді представлено сучасні уявлення щодо механізмів нейроімунної взаємодії, на якій базується інгібування болю ендогенними опіоїдами. Основну увагу приділено подіям, які відбуваються в периферичних тканинах після їх пошкодження, збудження високопорогових аферентних нейронів та генерації ноцицептивної імпульсації. Вивільнення опіоїдних пептидів з імунних клітин, які мігрують до вогнища запалення та локалізуються в ньому, забезпечує (в усякому разі частково) істотне зниження збудливості сенсорних нейронів. Екзогенні опіоїдні ліганди, котрі не проникають крізь гемато-енцефалічний бар’єр, також селективно модулюють збудливість первинних аферентів. Отже, сенсорні нейрони в периферичних тканинах є істотною ціллю для дії ендогенних опіоїдів. Є підстави вважати, що при клінічному застосуванні опіоїдів периферичної дії можна буде в значній мірі уникнути негативних центральних побічних ефектів, викликаних дією звичайних аналгетиків (опіоїдів та антиконвульсантів). Обговорено сучасні уявлення про механізми секреції та вивільнення ендогенних опіоїдів периферичної дії, їх вплив на запалення і біль, роль імунної відповіді в антиноцицепції та перспективи застосування вказаних опіоїдів у терапії больових феноменів. uk Інститут фізіології ім. О.О. Богомольця НАН України Нейрофизиология Обзоры Механізми експресії та вивільнення ендогенних опіоїдів у периферичних тканинах Article published earlier
spellingShingle	Механізми експресії та вивільнення ендогенних опіоїдів у периферичних тканинах Кулик, В.Б. Волкова, Т.М. Кришталь, О.О. Обзоры
title	Механізми експресії та вивільнення ендогенних опіоїдів у периферичних тканинах
title_full	Механізми експресії та вивільнення ендогенних опіоїдів у периферичних тканинах
title_fullStr	Механізми експресії та вивільнення ендогенних опіоїдів у периферичних тканинах
title_full_unstemmed	Механізми експресії та вивільнення ендогенних опіоїдів у периферичних тканинах
title_short	Механізми експресії та вивільнення ендогенних опіоїдів у периферичних тканинах
title_sort	механізми експресії та вивільнення ендогенних опіоїдів у периферичних тканинах
topic	Обзоры
topic_facet	Обзоры
url	https://nasplib.isofts.kiev.ua/handle/123456789/148317
work_keys_str_mv	AT kulikvb mehanízmiekspresíítavivílʹnennâendogennihopíoídívuperiferičnihtkaninah AT volkovatm mehanízmiekspresíítavivílʹnennâendogennihopíoídívuperiferičnihtkaninah AT krištalʹoo mehanízmiekspresíítavivílʹnennâendogennihopíoídívuperiferičnihtkaninah

Механізми експресії та вивільнення ендогенних опіоїдів у периферичних тканинах

Institution

Similar Items