Гліальний фібрилярний кислий протеїн (ГФКП): до 45-річчя відкриття

Гліальний фібрилярний кислий протеїн (ГФКП) – головний компонент проміжних філаментів цитоскелета астроцитів. За більш ніж чотири десятиріччя фундаментальних та прикладних досліджень ГФКП набув статусу класичного маркера астроглії. В огляді проаналізовано та систематизовано дані літератури стосов...

Повний опис

Збережено в:

Бібліографічні деталі
Дата:	2016
Автори:	Тихомиров, А.О., Павлова, О.С., Недзвецький, В.С.
Формат:	Стаття
Мова:	Ukrainian
Опубліковано:	Інститут фізіології ім. О.О. Богомольця НАН України 2016
Назва видання:	Нейрофизиология
Теми:	Обзоры
Онлайн доступ:	https://nasplib.isofts.kiev.ua/handle/123456789/148321
Теги:	Додати тег Немає тегів, Будьте першим, хто поставить тег для цього запису!
Назва журналу:	Digital Library of Periodicals of National Academy of Sciences of Ukraine
Цитувати:	Гліальний фібрилярний кислий протеїн (ГФКП): до 45-річчя відкриття / А.О. Тихомиров, О.С. Павлова, В.С. Недзвецький // Нейрофизиология. — 2016. — Т. 48, № 1. — С. 58-75. — Бібліогр.: 146 назв. — укр.

Репозитарії

Digital Library of Periodicals of National Academy of Sciences of Ukraine

id	nasplib_isofts_kiev_ua-123456789-148321
record_format	dspace
spelling	nasplib_isofts_kiev_ua-123456789-1483212025-02-23T18:10:33Z Гліальний фібрилярний кислий протеїн (ГФКП): до 45-річчя відкриття Glial Fibrillary Acidic Protein (GFAP): on the 45th Anniversary of Its Discovery Тихомиров, А.О. Павлова, О.С. Недзвецький, В.С. Обзоры Гліальний фібрилярний кислий протеїн (ГФКП) – головний компонент проміжних філаментів цитоскелета астроцитів. За більш ніж чотири десятиріччя фундаментальних та прикладних досліджень ГФКП набув статусу класичного маркера астроглії. В огляді проаналізовано та систематизовано дані літератури стосовно особливостей структурної організації молекул даного протеїну, його ізоформного складу та змін експресії гена ГФКП у перебігу онтогенезу ЦНС; описано ієрархічний принцип формування гліальних проміжних філаментів. Подано інформацію про ключові реакції посттрансляційної модифікації ГФКП та їх роль у функціонуванні згаданого протеїну. На підставі сучасних даних літератури обмежений протеоліз ГФКП розглянуто не лише як стадію катаболічних перетворень цього протеїну, але й як механізм регуляції динамічних властивостей цитоскелета в клітинах астроглії. Вважається, що головною функцією ГФКП є підтримка морфології астроцитів, забезпечення міграції зазначених клітин та стабільності їх відростків, але все більше даних вказують на залучення цього протеїну до процесів клітинного сигналінгу та модуляції нейрон-гліальної взаємодії. ГФКП у складі проміжних філаментів цитоскелета відіграє ключову роль у розвитку реактивного астроцитозу – типової відповіді ЦНС на ушкодження. Надлишкова експресія ГФКП або пригнічення його біосинтезу корелюють зі змінами функціональної активності астроцитів, пов’язаними з пошкодженням нервової тканини, метаболічними порушеннями та розвитком нейродегенеративних станів. Кількісне визначення ГФКП, продуктів його розщеплення, а також анти-ГФКП аутоантитіл у біологічних рідинах використовується як вагомий критерій у діагностуванні нейродегенеративних станів. «Неканонічні» функції ГФКП, які він виконує в «неастроцитарних» клітинах, вказують на функціональний поліморфізм цього протеїну та потребують подальшого дослідження. Glial fibrillary acidic protein (GFAP) is the main component of intermediate filaments of the cytoskeleton of astrocytes. Over more than four decades of fundamental and applied studies, GFAP achieved the status of the classical marker for astroglia. Our review deals with the analysis and systematization of the literature data describing the peculiarities of the structural organization of the molecules of this protein, its isoform composition, and changes in expression of the GFAP gene in the course of CNS ontogenesis; the hierarchical principle of the formation of glial intermediate filaments is also described. A great deal of information about key reactions of post-translational modifications of GFAP and their role in the functioning of the above-mentioned protein is conveyed. Based on the modern literature data, the limited proteolysis of GFAP is considered not only a stage of catabolic transformation of this protein but also a mechanism underlying regulation of the dynamic properties of the cytoskeleton in astroglial cells. It is believed that the main functions of GFAP are the maintenance of specific morphology of astrocytes, control of migration of these cells, and maintenance of the stability of their processes; however, more and more findings are indicative of the involvement of this protein in the processes of cellular signalling and modulation of neuron-to-glia interactions. GFAP as a component of intermediate filaments of the cytoskeleton plays a key role in the development of reactive astrocytosis, i.e., of a typical response of the CNS to injury. Overexpression of GFAP or suppression of its biosynthesis reflect modifications of the functional activity of astrocytes related to damage to the nerve tissue, metabolic abnormalities, and development of neurodegenerative states. Quantitative estimation of GFAP and of its breakdown products, as well as that of anti-GFAP autoantibodies in biological fluids, are at present used as significant criteria in the diagnostics of neurodegenerative pathologies. Non-canonical functions of GFAP, which it fulfills in non-astrocyte units, are indicative of functional polymorphism of this protein and need further investigations. 2016 Article Гліальний фібрилярний кислий протеїн (ГФКП): до 45-річчя відкриття / А.О. Тихомиров, О.С. Павлова, В.С. Недзвецький // Нейрофизиология. — 2016. — Т. 48, № 1. — С. 58-75. — Бібліогр.: 146 назв. — укр. 0028-2561 https://nasplib.isofts.kiev.ua/handle/123456789/148321 576.311.348.4 uk Нейрофизиология application/pdf Інститут фізіології ім. О.О. Богомольця НАН України
institution	Digital Library of Periodicals of National Academy of Sciences of Ukraine
collection	DSpace DC
language	Ukrainian
topic	Обзоры Обзоры
spellingShingle	Обзоры Обзоры Тихомиров, А.О. Павлова, О.С. Недзвецький, В.С. Гліальний фібрилярний кислий протеїн (ГФКП): до 45-річчя відкриття Нейрофизиология
description	Гліальний фібрилярний кислий протеїн (ГФКП) – головний компонент проміжних філаментів цитоскелета астроцитів. За більш ніж чотири десятиріччя фундаментальних та прикладних досліджень ГФКП набув статусу класичного маркера астроглії. В огляді проаналізовано та систематизовано дані літератури стосовно особливостей структурної організації молекул даного протеїну, його ізоформного складу та змін експресії гена ГФКП у перебігу онтогенезу ЦНС; описано ієрархічний принцип формування гліальних проміжних філаментів. Подано інформацію про ключові реакції посттрансляційної модифікації ГФКП та їх роль у функціонуванні згаданого протеїну. На підставі сучасних даних літератури обмежений протеоліз ГФКП розглянуто не лише як стадію катаболічних перетворень цього протеїну, але й як механізм регуляції динамічних властивостей цитоскелета в клітинах астроглії. Вважається, що головною функцією ГФКП є підтримка морфології астроцитів, забезпечення міграції зазначених клітин та стабільності їх відростків, але все більше даних вказують на залучення цього протеїну до процесів клітинного сигналінгу та модуляції нейрон-гліальної взаємодії. ГФКП у складі проміжних філаментів цитоскелета відіграє ключову роль у розвитку реактивного астроцитозу – типової відповіді ЦНС на ушкодження. Надлишкова експресія ГФКП або пригнічення його біосинтезу корелюють зі змінами функціональної активності астроцитів, пов’язаними з пошкодженням нервової тканини, метаболічними порушеннями та розвитком нейродегенеративних станів. Кількісне визначення ГФКП, продуктів його розщеплення, а також анти-ГФКП аутоантитіл у біологічних рідинах використовується як вагомий критерій у діагностуванні нейродегенеративних станів. «Неканонічні» функції ГФКП, які він виконує в «неастроцитарних» клітинах, вказують на функціональний поліморфізм цього протеїну та потребують подальшого дослідження.
format	Article
author	Тихомиров, А.О. Павлова, О.С. Недзвецький, В.С.
author_facet	Тихомиров, А.О. Павлова, О.С. Недзвецький, В.С.
author_sort	Тихомиров, А.О.
title	Гліальний фібрилярний кислий протеїн (ГФКП): до 45-річчя відкриття
title_short	Гліальний фібрилярний кислий протеїн (ГФКП): до 45-річчя відкриття
title_full	Гліальний фібрилярний кислий протеїн (ГФКП): до 45-річчя відкриття
title_fullStr	Гліальний фібрилярний кислий протеїн (ГФКП): до 45-річчя відкриття
title_full_unstemmed	Гліальний фібрилярний кислий протеїн (ГФКП): до 45-річчя відкриття
title_sort	гліальний фібрилярний кислий протеїн (гфкп): до 45-річчя відкриття
publisher	Інститут фізіології ім. О.О. Богомольця НАН України
publishDate	2016
topic_facet	Обзоры
url	https://nasplib.isofts.kiev.ua/handle/123456789/148321
citation_txt	Гліальний фібрилярний кислий протеїн (ГФКП): до 45-річчя відкриття / А.О. Тихомиров, О.С. Павлова, В.С. Недзвецький // Нейрофизиология. — 2016. — Т. 48, № 1. — С. 58-75. — Бібліогр.: 146 назв. — укр.
series	Нейрофизиология
work_keys_str_mv	AT tihomirovao glíalʹnijfíbrilârnijkislijproteíngfkpdo45ríččâvídkrittâ AT pavlovaos glíalʹnijfíbrilârnijkislijproteíngfkpdo45ríččâvídkrittâ AT nedzvecʹkijvs glíalʹnijfíbrilârnijkislijproteíngfkpdo45ríččâvídkrittâ AT tihomirovao glialfibrillaryacidicproteingfaponthe45thanniversaryofitsdiscovery AT pavlovaos glialfibrillaryacidicproteingfaponthe45thanniversaryofitsdiscovery AT nedzvecʹkijvs glialfibrillaryacidicproteingfaponthe45thanniversaryofitsdiscovery
first_indexed	2025-11-24T06:31:43Z
last_indexed	2025-11-24T06:31:43Z
_version_	1849652311063789568
fulltext	NEUROPHYSIOLOGY / НЕЙРОФИЗИОЛОГИЯ.—2016.—T. 48, № 158 УДК 576.311.348.4 А. О. ТИХОМИРОВ1, О. С. ПАВЛОВА1, В. С. НЕДЗВЕЦЬКИЙ2 ГЛІАЛЬНИЙ ФІБРИЛЯРНИЙ КИСЛИЙ ПРОТЕЇН (ГФКП): ДО 45-РІЧЧЯ ВІДКРИТТЯ Огляд присвячується світлій пам’яті професора Володимира Олександровича Березіна (1946–2016) – засновника української школи дослідників астроглії та її специфічних протеїнів Надійшов 23.02.16 Гліальний фібрилярний кислий протеїн (ГФКП) – головний компонент проміжних філаментів цитоскелета астроцитів. За більш ніж чотири десятиріччя фундаментальних та прикладних досліджень ГФКП набув статусу класичного маркера астроглії. В огляді проаналізовано та систематизовано дані літератури стосовно особливостей структурної організації молекул даного протеїну, його ізоформного складу та змін експресії гена ГФКП у перебігу онтогенезу ЦНС; описано ієрархічний принцип формування гліальних проміжних філаментів. Подано інформацію про ключові реакції посттрансляційної модифікації ГФКП та їх роль у функціонуванні згаданого протеїну. На підставі су- часних даних літератури обмежений протеоліз ГФКП розглянуто не лише як стадію катаболічних перетворень цього протеїну, але й як механізм регуляції динамічних властивостей цитоскелета в клітинах астроглії. Вважається, що головною функцією ГФКП є підтримка морфології астроцитів, забезпечення міграції зазначених клітин та стабільності їх відростків, але все більше даних вказують на залучення цього протеїну до процесів клітинного сигналінгу та модуляції нейрон-гліальної взаємодії. ГФКП у складі проміжних філаментів цитоскелета відіграє ключову роль у розвитку реактивно- го астроцитозу – типової відповіді ЦНС на ушкодження. Надлишкова експресія ГФКП або пригнічення його біосинтезу корелюють зі змінами функціональної активності астроцитів, пов’язаними з пошкодженням нервової тканини, метаболічними пору- шеннями та розвитком нейродегенеративних станів. Кількісне визначення ГФКП, продуктів його розщеплення, а також анти-ГФКП аутоантитіл у біологічних рідинах використовується як вагомий критерій у діагностуванні нейродегенеративних станів. «Неканонічні» функції ГФКП, які він виконує в «неастроцитарних» клітинах, вказують на функціональний поліморфізм цього протеїну та потребують подальшого дослідження. КЛЮЧОВІ СЛОВА: гліальний фібрилярний кислий протеїн (ГФКП), астроцити, цитоскелет, проміжні філаменти (ПФ), реактивний астроцитоз. ОБЗОРЫ 1 Інститут біохімії ім. О. В. Палладіна НАН України, Київ (Україна). 2 Дніпропетровський національний університет ім. Олеся Гончара (Україна). Ел. пошта: artem_tykhomyrov@ukr.net (А. О. Тихомиров). ВСТУП Гліальний фібрилярний кислий протеїн – ГФКП (glial fibrillary acidic protein, GFAP) – мономер- на протеїнова субодиниця проміжних філаментів (ПФ) цитоскелета астроцитів. З огляду на те, що деякі клітини інших гістотипів у принципі здатні синтезувати ГФКП, але лише в обмежених кількос- тях, цей протеїн використовується як досить спе- цифічний молекулярний маркер астроглії. ГФКП відноситься до ІІІ класу протеїнів ПФ, в який вхо- дять також віментин, десмін і периферин [1, 2]. Відкриття ГФКП Енгом на початку 70-х років ХХ сторіччя ознаменувало початок нової ери в до- NEUROPHYSIOLOGY / НЕЙРОФИЗИОЛОГИЯ.—2016.—T. 48, № 1 59 ГЛІАЛЬНИЙ ФІБРИЛЯРНИЙ КИСЛИЙ ПРОТЕЇН (ГФКП) слідженнях нейрофізіології глії [3]. Саме завдя- ки відкриттю даного астроцитарного маркера та отриманню відповідних антитіл стали можливими детальне вивчення внутрішньоклітинних процесів в астроцитах, візуалізація та оцінка функціональ- ного стану цих зіркоподібних клітин мозку. Пер- ші дослідження клітинних функцій ГФКП-вмісних філаментів сприяли формуванню парадигми про їх провідну роль у модуляції рухливості астроци- тів, забезпеченні специфіки морфології вказаних клітин та стабільності астроцитарних відростків [4, 5]. Проте з часом уявлення про функціональне значення згаданих структур значно розширилися; стало зрозумілим, що роль ГФКП у функціонуван- ні астроцитів не обмежується виключно структур- но-інтегративними аспектами. Унікальні фізико-хі- мічні властивості ГФКП визначають здатність його полімерів до асоціації з іншими цитоскелетними компонентами; при цьому різні міжбілкові взаємо- дії регулюються на рівні посттрансляційних моди- фікацій [6, 7]. Молекулярне клонування гена ГФКП у 1985 р. відкрило нові перспективи в досліджен- нях функціональної специфіки даного протеїну [8]. Створення тварин, нокаутованих за геном ГФКП, та інші молекулярно-генетичні підходи дозволили встановити, що протеїн ПФ астроцитів є активним модулятором цілої низки процесів, включаючи не- йрон-гліальну комунікацію, модуляцію синаптич- ної передачі, мієлінізацію нервових волокон, фор- мування архітектури білої речовини, підтримку цілісності гемато-енцефалічного бар’єра (ГЕБ) [1, 2, 6]. У ЦНС хребетних після пошкоджень, викликаних травматизацією, нейродегенеративними захворю- ваннями, генетичними розладами та/або хімічною інтоксикацією, астроцити демонструють досить чіткі реакції, а їх типова відповідь отримала назву «астроцитоз» [9, 10]. У реактивних астроцитів спо- стерігаються інтенсивна проліферація, гіпертрофія, надлишкова експресія ГФКП та посилений фібри- логенез. Скупчення реактивних астроцитів, клітин- ні тіла та відростки яких заповнені ГФКП-вмісними філаментами, формують у нервовій тканині захисне утворення – гліальний рубець. Доведено, що варіа- ції профілю експресії ГФКП, а також інтенсивність його катаболічних перетворень корелюють зі змі- нами функціональної активності клітин астроглії [11, 12]. З урахуванням цього ГФКП є потужним та інформативним показником перебігу широкого кола нейродегенеративних розладів, спричинених різними несприятливими впливами або хвороба- ми [13]. Імунохімічна детекція ГФКП використо- вується для ідентифікації типу пухлин гліального походження [14]. Результати аналізу аутоантитіл до ГФКП у біологічних рідинах організму становлять значну діагностичну цінність при виявленні ауто- імунних астроцитопатій та визначенні ступеня тяж- кості травматизації нервової тканини [15]. Протягом останніх десятиріч у світі спостері- гається справжній бум у сфері досліджень цього протеїну, що спричинено необхідністю з’ясування широкого кола питань, пов’язаних з вивченням структурно-функціональних особливостей ГФКП та перспективами прикладного застосування отри- маних даних. На сьогодні кількість публікацій, при- свячених відповідним питанням, сягнула 30 тисяч і продовжує стрімко зростати (див. таблицю). На жаль, у вітчизняній літературі в останні роки спо- стерігається певний дефіцит публікацій, які б мали за мету узагальнити фактичний матеріал з цього питання. Отже, в нашому огляді зроблено спро- бу систематизації та критичного аналізу існуючих на сьогодні даних літератури, а також результатів власних експериментів, які стосуються локалізації ГФКП. Розглядаються структурні особливості його молекули, синтез ГФКП та принципи зборки філа- ментів, обмін ГФКП, включаючи його ковалентні посттрансляційні модифікації та протеоліз, функції Кількість цитувань за запитом “Glial fibrillary acidic protein” (або “GFAP”) у Pubmed Search Період (роки) “Glial fibrillary acidic protein” “GFAP” Загалом 2011–2016 4358… 3842… 8200… 2010–2006 3911 2698 6609 2005–2001 3403 1919 5322 2000–1996 2664 1577 4241 1995–1991 2398 1359 3757 1990–1986 1565 850 2415 1985–1981 714 278 992 1980–1972 116 23 139 NEUROPHYSIOLOGY / НЕЙРОФИЗИОЛОГИЯ.—2016.—T. 48, № 160 А. О. ТИХОМИРОВ, О. С. ПАВЛОВА, В. С. НЕДЗВЕЦЬКИЙ ГФКП у складі астроцитарного цитоскелета, роль ГФКП у розвитку реактивного астроцитозу, засто- сування ГФКП як маркера пошкодження нервової тканини, особливості експресії та функціонування ГФКП поза клітинами астроглії. ІСТОРІЯ ВІДКРИТТЯ ГФКП Уперше даний протеїн ізолювали в 1969 р. Енг та співавт. із тканин головного мозку пацієнтів із роз- сіяним склерозом; автори описали його як «проте- їн бляшок» («plaque protein») [16]. У подальшому ГФКП був ідентифікований як один із головних ком- понентів, присутніх у ділянках мозку пацієнтів, що страждали на важку форму фіброзного гліозу. Такі ділянки фактично представляли собою скупчення фіброзних астроцитів і демієлінізованих нейронів. У статті, опублікованій у 1971 р. в журналі “Brain Research», було наведено детальну характеристи- ку протеїну та спосіб його виділення з фракції во- донерозчинних протеїнів склеротичних бляшок [3]. Остаточна назва ГФКП закріпилася за цим протеї- ном з 1972 р. [5]. У тому ж самому році були вперше отримані специфічні антитіла щодо ГФКП [4]. ЛОКАЛІЗАЦІЯ ГФКП У ЦНС ГФКП синтезується майже виключно астроцитами і є найбільш масовим протеїном цих клітин. Клітинна специфічність біосинтезу ГФКП настільки виражена, що його імунохімічне забарв- лення стало класичним підходом для візуалізації нормальних астроцитів головного мозку та нео- пластичних клітин гліального походження (рис. 1). У зрілому головному мозку ГФКП виявляється в протоплазматичних астроцитах у межах сірої ре- човини, фіброзних астроцитах білої речовини, радіальній (бергманівській) глії мозочка та у суб- епендимальних астроцитах, що вистилають шлу- ночки мозочка. На поверхні мозку імунореактивні до ГФКП клітини представлені виключно астро- цитами, які формують пограничну гліальну мем- брану (glia limitans). Цікаво, що астроцити різних структур головного мозку розрізняються за своєю здатністю синтезувати ГФКП; клітини астроглії білої речовини експресують ГФКП у більшій кількості, ніж астроцити сірої речовини [1, 4]. Виявлено певні міжвидові особливості синтезу ГФКП. Астроцити головного мозку людини утво- рюють ГФКП на порядок інтенсивніше, ніж астро- цити гризунів. За межами головного мозку ГФКП синтезується астроцитами і мюлерівськими кліти- нами сітківки, які беруть участь у забезпеченні ко- мунікації між нейронами, гангліозними клітинами та ендотеліоцитами [17]. У периферичній нервовій системі (ПНС) до ГФКП-позитивних клітин відно- сяться переважно немієлінізовані шванівські клі- тини, що оточують нервові волокна соматичних нервів, зокрема сідничного, а також вегетативні нер- вові волокна вісцеральних органів [18–20]. Описа- но наявність ГФКП-позитивних клітин в ентерич- ній нервовій системі (ЕНС) [21] (рис. 2). В останні роки з’являється все більше повідо- млень про «незвичайну» локалізацію ГФКП у не- нервових тканинах, проте кількість цього протеїну в таких випадках є мізерною порівняно з його вміс- том в астроцитах. «М’які» методи обробки тканин та застосування високоафінних антитіл, що розпіз- нають виключно специфічні епітопи ГФКП, доз- волили ідентифікувати його в клітинах епітелію кришталика ока, клітинах Лейдена, купферівських клітинах печінки, клітинах підшлункової залози, подоцитах, мезангіальних клітинах, хондроцитах, остеоцитах [1, 13, 22]. Анти ГФКП-антитіла мі- тять фібробласти і кератиноцити у гризунів і люди- ни [23]. ГФКП виявлено в клітинах спинного моз- ку під час його регенерації [24]. Експресія ГФКП характерна для клітин деяких пухлин слинних за- лоз та шишкоподібної залози, папілярних менінгі- ом, хряща клітин надгортанника, нормальних пітуї- цитів та клітин пітуїтарних аденом і метастазуючих карцином нирок [1, 25, 26]. МОЛЕКУЛЯРНА БІОЛОГІЯ ГФКП. ІЗОФОРМНИЙ СКЛАД Ген ГФКП людини, локалізований у хромосомі 17q21.1-q25 (~ 10 kb ДНК), було вперше клонова- но в 1989 р. [27]. Ген складається з восьми інтро- нів і дев’яти екзонів; серед них альтернативними є чотири екзони і два інтрони, що транскрибують- ся в мРНК (~ 3 kb). Результатом альтернативного сплайсингу є досить значний поліморфізм ГФКП. На сьогодні відкрито та описано 10 ізоформ ГФКП, серед яких ГФКП-α, -δ(-ε) та -κ є найбільш повно охарактеризованими субтипами даного протеїну [2, 28]. ГФКП-α (ізоформа 1), що складається з 432 амінокислотних залишків (а. з.), є найбільш поши- реною ізоформою в головному та спинному моз- NEUROPHYSIOLOGY / НЕЙРОФИЗИОЛОГИЯ.—2016.—T. 48, № 1 61 ГЛІАЛЬНИЙ ФІБРИЛЯРНИЙ КИСЛИЙ ПРОТЕЇН (ГФКП) 10 мкм Р и с. 2. Конфокальна мікрофотографія позитивних за гліаль- ним фібрилярним кислим протеїном (ГФКП) клітин ентероглії тонкої кишки ембріона теляти (зелене забарвлення – ГФКП- позитивні клітини, вторинні антитіла Goat Anti-Rabbit IgG, кон’юговані з FITC; синє забарвлення – ядра клітин, мічені Hoechst 33342). Результати власних досліджень, раніше не були опубліковані. А Б Р и с. 1. Мікрофотографії астроцитів головного мозку. А – зріз гіпокампа щура; стрілками позначені астроцити, що зв’язали антитіла щодо гліального фібрилярного кислого протеїну (ГФКП) та були візуалізовані із застосуванням вторинних анти- тіл, кон’югованих із пероксидазою (×100). Б – конфокальна мікроскопія астроцитів у первин- ній культурі гіпокампа; червоне забарвлення – клітини астроглії, що зв’язали антитіла щодо ГФКП (вторинні антитіла Goat Anti-Rabbit IgG Fc, кон’юговані з Alexa Fluor 647; ×200). Результати власних досліджень, раніше не були опубліковані. Карась звичайний (Carassius carassius) Окунь звичайний (Perca fluviatilis) Ящірка прудка (Lacerta agilis) Вуж звичайний (Natrix natrix) Щур сірий (Rattus norvegicus) 49 кДа Р и с. 3. Імуноблотинг гліального фібрилярного кислого протеїну в протеїнових пробах, отриманих із тканин головного мозку різних тварин в умовах розвитку астроцитозу. Результати власних досліджень, раніше не були опубліковані. ку. ГФКП-δ-(-ε) (ізоформа 2) складається з 431 а. з. та має альтернативну послідовність залишків у С-кінцевому домені; ця ізоформа переважно екс- пресується стовбуровими нервовими клітинами субвентрикулярної зони головного мозку. Саме зав- дяки унікальності структури С-кінцевої послідов- ності згадана ізоформа специфічно взаємодіє з пре- сенілінами-1 та -2. Цей феномен може відігравати важливу роль у Notch-сигналінгу і визначенні по- дальшої долі клітин (набутті ГФКП-позитивного, тобто астроцитарного, або нейрогенного феноти- пу) [29]. Можливо, ГФКП-δ-(-ε) є залученим до процесів міграції та злоякісної трансформації клі- тин. Показана підвищена експресія цієї ізофор- NEUROPHYSIOLOGY / НЕЙРОФИЗИОЛОГИЯ.—2016.—T. 48, № 162 А. О. ТИХОМИРОВ, О. С. ПАВЛОВА, В. С. НЕДЗВЕЦЬКИЙ "Голова" 1А L1 L12 L2 1В 2А 2В "Голова" Rod-домен а б в Rod-домен "Хвіст" СООН СООН СООН СООН СООН СООН СООН NH2 NH2NH2 NH2 NH2 NH2 NH2 "Хвіст" Р и с. 4. Схема молекулярних структур глі- ального фібрилярного кислого протеїну. а – мономер, б – паралельний димер, в – ан- типаралельний тетрамер. 1А, 1В, 2А, 2В – ді- лянки суперспіралізованої α-спіралі, розді- лені неспіралізованими спейсерними лан- цюгами (L1, L12, L2). Спіралізовані ділянки кожного ланцюга складаються із п’яти (1А), 14–15 (1В), двох-трьох (2А) і 17–18 (2В) бло- ків амінокислотних залишків; «голова» – гіперваріабельний N-кінцевий домен; rod- домен – константний домен; «хвіст» – гі- перваріабельний С-кінцевий домен [47, 48]. мономер тетрамер асоціат із восьми тетрамерів філаментна суперспіраль димер 8–12 нм Р и с. 5. Ієрархічний принцип побудови проміжного філамента [50, 51]. ми в клітинах пухлин астроцитарного походжен- ня. ГФКП-κ (ізоформа 3; 328 а. з.) виділено з кори півкуль головного мозку, смугастого тіла та мозоч- ка миші. ГФКП-β, що побудований з не менш ніж 432 а. з., є ізоформою, яка превалює в немієлінізо- ваних шванівських клітинах ПНС. Зростання рівнів мРНК ГФКП-β та власне цього протеїну відбуваєть- ся внаслідок пошкодження нервових волокон [30]. ГФКП-γ ( 431 а. з.) та його мРНК виявлено в ЦНС (мозолистому тілі), а також у ненервових тканинах, наприклад у кістковому мозку і селезінці. Первин- на послідовність ГФКП-ξ має в своєму складі біль- ше ніж 438 а. з. [31]. Існують ще чотири ізоформи ГФКП, які виникають внаслідок зміщення «рамки зчитування» на один нуклеотид; отже, вони отри- мали колективну назву «ГФКП+1» (ГФКПΔЕх6 – 347 а. з., ГФКПΔ164 – 366 а. з., ГФКПΔ135 – 374 а. з., ГФКПΔЕх7 – 418 а. з.) [6]. Ці ізоформи вияв- ляються, як правило, в реактивних астроцитах різ- них відділів головного мозку пацієнтів із хворобою Альцгеймера. Слід зазначити, що три сплайс-форми ГФКП+1 ідентифіковано в пірамідних нейронах гі- покампа пацієнтів із хворобою Альцгеймера та син- дромом Дауна, а також виявлено в клітинах астро- глії в місцях фокальних уражень мозку пацієнтів з епілепсією [33]. Складні регуляторні механізми альтернативного сплайсингу ГФКП досліджено не- достатньо; так само незрозумілими залишаються питання, чи всі продукти альтернативного сплай- сингу транслюються в протеїн та яку роль відіграє співвідношення різних ізоформ ГФКП у регуляції процесів збірки та властивостей ПФ астроцитів. Описано більше 80 мутацій гена ГФКП, переваж- ну більшість яких виявлено у пацієнтів із хворо- бою Александера [34]. Оскільки більшість мутацій приходяться на кодуючі ділянки гена ГФКП і лише декілька виникають у промоторній послідовності, то 95 % усіх мутацій у разі хвороби Александера носять функціональний характер. Механізм патоге- незу цього нейродегенеративного розладу полягає у формуванні всередині астроцитів скупчень цито- скелетних структур (фібрил Розенталя), котрі побу- довані з дефектного ГФКП та так званих протеїнів теплового шоку; для даних структур є характерни- ми виражені цитотоксичні властивості. Отже, хво- роба Александера являє собою важливий приклад NEUROPHYSIOLOGY / НЕЙРОФИЗИОЛОГИЯ.—2016.—T. 48, № 1 63 ГЛІАЛЬНИЙ ФІБРИЛЯРНИЙ КИСЛИЙ ПРОТЕЇН (ГФКП) практично повної втрати вказаним протеїном своєї функції; це відкриває певні перспективи для дослі- джень даної патології [35]. СТРУКТУРА І ВЛАСТИВОСТІ ГФКП. ПРИНЦИПИ ФОРМУВАННЯ ФІЛАМЕНТІВ Продуктом трансляції мРНК α-ГФКП є поліпептид із молекулярною масою (Мm) ~ 49,8 кДа, який являє собою мономерну субодиницю гліальних ПФ. Основний пул ГФКП є нерозчинним у воді. Цей протеїн характеризують висока здатність до агрегації та полімеризації, а також чутливість до протеолізу нейтральними протеазами. У молекулі ГФКП наявні високоспецифічні антигенні епітопи. ГФКП – амфіфільний протеїн, що має спорідненість до гідрофобних радикалів [1, 2, 36]. Високий еволюційний консерватизм будо- ви та гомологія амінокислотного складу ГФКП, показані для різних представників тваринного цар- ства [37], зумовлюють досить низький рівень його видоспецифічності, що підтверджується перехрес- ною імунореактивністю (рис. 3). У ранній постембріональний період недиференці- йовані попередники астроцитів експресують ГФКП у дуже обмежених кількостях. У таких клітинах ПФ складаються переважно з віментину, який поступо- во замінюється на ГФКП у перебігу онтогенезу [38]. Найбільш інтенсивний синтез цього протеїну від- бувається в перші місяці неонатального розвитку, проте у ссавців складний залежний від віку ремоде- лінг астроцитів реалізується протягом усього жит- тя. З перебігом онтогенезу інтенсивність експресії ГФКП поступово зменшується [39]. Існує, проте, так звана друга хвиля експресії ГФКП, яка при- таманна переважно пацієнтам із хворобою Альц- геймера, а також спостерігається в умовах розвит- ку неспецифічного («м’якого») гліозу, пов’язаного зі старінням мозку [40]. В астроцитомах IV ступе- ня відмічається драматичне зниження рівня ГФКП, що може вказувати на втрату злоякісними клітина- ми здатності синтезувати протеїн ПФ у перебігу їх дедиференціації [41]. Активацію транскрипції гена ГФКП індукують численні ростові фактори, такі як циліарний (глі- альний) нейротрофічний фактор (CNTF), фактор росту фібробластів (FGF), трансформуючий фак- тор росту β (TGF-β), інтерлейкін-6 [40]. Тиреоїд- ний гормон і глюкокортикоїди також сприяють по- силенню транскрипції гена ГФКП (можливо, через активацію ROCK-шляху) [42]. Трофічні фактори гліального походження – гліальний нейротрофічний фактор (GDNF), нейртурін і артемін – забезпечу- ють активацію ауторегуляторного цитопротектив- ного механізму, спрямованого, зокрема, на підтрим- ку синтезу ГФКП. Ці та інші клітинні регулятори індукують активацію астроглії – або безпосередньо через STAT3-сигналінг в астроцитах, або опосеред- ковано, через впливи на клітини мікроглії, ендоте- ліоцити та нейрони [43, 44]. У головному мозку різних тварин інтегральна ре- гуляція експресії гена ГФКП забезпечується ней- роендокринними та запальними медіаторами [45]. Показано, що нейрогенний потенціал астроцитів і напрямок диференціювання астроцитів визнача- ються декількома факторами, зокрема трансфор- муючим ростовим фактором (TGF)-β1, пероксисо- мальним проліферативно-активуючим рецептором γ (PPARγ) і фактором контролю клітинного циклу (TP53). Дія всіх цих факторів асоціойована із за- пальним процесом; отже, запальні сигнальні шля- хи можуть контролювати диференціацію астроцитів та профіль експресії генів, що кодують специфічні протеїни в нормі та в умовах реактивної відповіді гліальних клітин [46]. Подібно до всіх протеїнів ПФ, ГФКП побудовано за єдиним принципом (рис. 4). У структурі молеку- ли цього білка розрізняють гомологічну централь- ну ділянку (rod-домен), яка складається приблиз- но із 310 а. з.; останні формують досить обширну α-спіральну область. Даний регіон вміщує тандем- ні повтори із семи різних амінокислотних залиш- ків (гептадні повтори). Центральний домен ГФКП опосередковує взаємодію двох мономерів з утво- ренням спірально закрученої димерної структури. Rod-домен у ПФ усіх типів є найбільш консерва- тивним, тоді як кінцеві домени молекули являють собою гіперваріабельні ділянки поліпептидного ланцюга. У більшості ПФ глобулярні N- і С-домени утворюють “ручки” на поверхні філамента, які опо- середковують взаємодію останнього з іншими фі- ламентами та внутрішньоклітинними структурами. На відміну від «ручок» нейрофіламентів відповідні деталі поверхні астроцитарних філаментів не є та- кими витягнутими; вони організовані щільніше та простягаються в цитоплазмі астроцитів у вигляді компактних пучків [47, 48]. Як показано, існує певна ієрархія будови філа- мента – мономер→димер→тетрамер (рис. 5). Саме з тетрамерів формується власне філамент, який є симетричною неполярною структурою. Утворення NEUROPHYSIOLOGY / НЕЙРОФИЗИОЛОГИЯ.—2016.—T. 48, № 164 А. О. ТИХОМИРОВ, О. С. ПАВЛОВА, В. С. НЕДЗВЕЦЬКИЙ гомомерних полімерів ГФКП відбувається за раху- нок взаємодії N-кінцевих «головних» (“head”-)до- менів. В умовах in vivo ГФКП існує у вигляді гете- рополімерів; він кополімеризується із віментином та/або нестином [13, 49]. Регуляція зборки астроцитарних ПФ регулюєть- ся за допомогою амінокислотних замін, виклика- них мутаціями гена, посттрансляційних модифіка- цій, конкурентних взаємодій різних ізоформ ГФКП та взаємодій з іншими протеїнами (S100, анекси- ном, віментином, α-кристаліном та ін.). На відміну від мікротрубочок і мікрофіламентів, ПФ є віднос- но стабільними структурами; їх реорганізація в клі- тині відбувається досить рідко [50, 51]. Як свідчать дані літератури і отримані нами результати, частково деградовані поліпепти- ди ГФКП, які входять до складу нативних фі- ламентів, інтенсивно екстрагуються та над- ходять до фракції водонерозчинних протеїнів головного мозку в умовах впливу різних неспри- ятливих чинників, зокрема в разі розвитку нейро- патій (рис. 3) [52–54]. З урахуванням цих спо- стережень було зроблено наступне припущення: лімітований протеоліз протеїнів, які складають філамент, може бути єдиним шляхом реорганіза- ції фібрилярного апарату астроцитів, стабільно- го в умовах норми. Ступінь фрагментації ГФКП було запропоновано використовувати як показ- ник розвитку реактивного астроцитозу, що допов- нює результати кількісного аналізу даного протеї- ну [55, 56]. Вміст продуктів розщеплення ГФКП у біологічних рідинах організму використовують як показник ступеня тяжкості травмування спинного мозку або пошкодження ЦНС [57, 58]. Унікальною особливістю ГФКП, котра відрізняє його від інших гомологічних протеїнів, є наявність в його складі невеликого пулу водорозчинних поліпепти- дів. Вперше розчинну фракцію ГФКП було отримано з нервової тканини людини та тварин post mortem. Похо- дження цієї фракції можна було пов’язати з активаці- єю кальційзалежної нейтральної протеїнази [1, 59]. Ре- зультати досліджень останніх років довели, проте, що неполімеризовані розчинні поліпептиди ГФКП можуть існувати в мозку in vivo; поява їх відчутних кількостей спостерігається при впливах, асоційованих із кальцій- опосередкованими процесами фосфорилювання та протеолізу [60]. Незважаючи на значний прогрес до- сліджень ГФКП, питання про функціональне значення розчинних поліпептидів у складі інтегративного пулу цього протеїну залишається не до кінця з’ясованим. МЕТАБОЛІЗМ ГФКП: ПОСТТРАНСЛЯЦІЙНІ МОДИФІКАЦІЇ ТА ДЕГРАДАЦІЯ До основних посттрансляційних модифікацій ГФКП належать фосфорилювання, цитрулінування, глікозилювання та ацетилювання [13, 61]. Фос- форилювання ГФКП здійснюється головним чи- ном протеїнкіназами С (РКС) і А (РКА), а та- кож кальмодулінзалежною протеїнкіназою ІІ (САМРКІІ). Ці ензими є ключовими агентами, що беруть участь у процесах внутрішньоклітинного сигналінгу. Фосфорилюванню підлягають шість амінокислотних залишків, п’ять з яких розташовані в N-термінальному домені первинної послідовності NKRM. Нижче вказані ці залишки та ензими, відповідальні за їх фосфорилювання: Thr-7 (РКА), Ser-8 (РКА, РКС, cdk2), Ser-13 (САМРКІІ, РКА, РКС), Ser-17 (САМРКІІ), Ser-38 (САМРКІІ, РКА, РКС), Ser-289 (САМРКІІ). Оскільки більша части- на сайтів фосфорилювання ГФКП розташовані в N-кінцевій ділянці, ця модифікація протеїну інгібує процес збирання філамента. Існують вказівки не те, що фосфорилювання ГФКП забезпечує регуляцію міжклітинних взаємодій нейрон–астро- цит [62, 63]. Снайдер і Омарі [64] звернули увагу на значення аберантного фосфорилювання ГФКП у патофізіологічних процесах у нервовій тканині, котрі реалізуються за участі астроцитів. Зокрема, ступінь фосфорилювання ГФКП, що посилюється під час гіпоксії/ішемії мозку, визначає здатність астроцитів до ремоделювання. Таким чином, цей фактор відіграє важливу роль у пластичності нервової системи в патофізіологічних умовах та в перебігу репаративних процесів [65]. Нещодавно була встановлена можливість ендо- генного цитрулінування ГФКП за рахунок деаміну- вання залишків аргініну в положеннях Arg-30, -36, -270, -406 і -416. Поява залишків цитруліну в складі ГФКП надає йому властивостей аутоантигена при розвитку деяких неврологічних розладів, проте фі- зіологічне значення цитрулінізації цього протеїну в нормі залишається невідомим [66]. Ацетильовані за залишками лізину в положеннях Lys-89, -153, -189, -218, -259 і -331 поліпептиди ГФКП виявляються в спинному мозку пацієнтів з аміотрофічним бічним склерозом [67]. За розщеплення ГФКП відповідальна низка про- теолітичних ензимів, результатом дії яких є поя- ва більш чи менш деградованих поліпептидів. Як доведено, провідну роль у деградації ГФКП віді- NEUROPHYSIOLOGY / НЕЙРОФИЗИОЛОГИЯ.—2016.—T. 48, № 1 65 ГЛІАЛЬНИЙ ФІБРИЛЯРНИЙ КИСЛИЙ ПРОТЕЇН (ГФКП) грають кальційзалежні протеїнази-кальпаїни, які специфічно гідролізують пептидні зв’язки як у С-, так і в N-кінцевих регіонах молекул цього проте- їну. Результатом кальпаїнопосередкованого проте- олізу ГФКП є поява низки деградованих поліпеп- тидів, молекулярна маса яких варіює в діапазоні 38–44 кДа. Такі поліпептиди виявлено в умовах культивування астроцитів in vitro, а також у ткани- нах головного мозку та цероброспінальній рідині ссавців при різних експериментальних патологіях, у спінальних структурах пацієнтів з аміотрофіч- ним латеральним склерозом та в спинному мозку тварин після його травматизації [1, 68]. Специфіч- ний сайт розщеплення ГФКП кальпаїнами знахо- диться в положенні Thr-383–Phe-384, хоча деякі дослідники не виключають можливості протеолі- зу даного протеїну в інших місцях його первин- ної послідовності. Головний продукт деградації ГФКП кальпаїнами – це фрагмент з Mm ~38 кДа, який складається з інтактного rod-домену та вкоро- чених N- та С-кінцевих доменів. З огляду на про- відну роль останніх у процесах збирання та ор- ганізації фібрил зроблено припущення, що така структура не дозволяє цьому деградованому по- ліпептиду брати участь у формуванні філаментів [69]. Вагому роль у протеолізі ГФКП відіграють та- кож каспази-3 і -9, які забезпечують деградацію протеїну в умовах проапоптотичного стану кліти- ни. Фрагмент ГФКП із Mm ~20 кДа та вкороченим N-кінцем, виділений з головного мозку пацієнтів із хворобою Альцгеймера, було ідентифіковано як продукт неповного розщеплення ГФКП каспаза- ми [70]. Нещодавно була продемонстрована мож- ливість розщеплення ГФКП цистеїновою протеїна- зою каспазою-6, внаслідок чого утворюються два фрагменти з Мm 24 і 26 кДа. При цьому С-кінцевий фрагмент ГФКП (С-ГФКП, 24 кДа) виявився не- здатним до полімеризації, тоді як довший ланцюг (N-ГФКП) міг формувати філаментоподібні струк- тури. Останнім, проте, не була притаманна здат- ність до утворення складніших агрегатів [71]. ФУНКЦІЇ ГФКП Можливість отримання трансгенних тварин, но- каутованих за геном ГФКП, та використання антизмістових РНК відкрили широкі перспекти- ви для вивчення функцій цього цитоскелетного протеїну в ЦНС [1, 2, 12, 13]. Функціонування ГФКП у складі цитоскеле- та астроцитів. Згідно з класичними уявлення- ми, філаментні структури, сформовані з ГФКП, відіграють ключову роль у підтримці морфології астроцитів і стабілізації їх численних відростків, а також беруть участь у подіях, пов’язаних із міграцією клітин. Однак вказівки на те, що ГФКП може мати сайти зв’язування низки кіназ, свідчать про можливість істотного залучення даного протеїну до процесів клітинного сигналінгу. На користь цього вказують також дані про те, що ПФ астроглії здатні формувати динамічний континуум з іншими цитоскелетними структурами, а також (че- рез інтегринові рецептори) з компонентами екстра- целюлярного матриксу [72]. Тривають активні дослідження ролі ГФКП у фі- зіологічних процесах, які реалізуються за учас- ті астроцитів, проте результати таких робіт та їх інтерпретація поки є досить неоднозначними. В одному з перших досліджень у даному напрям- ку [73] було продемонстровано, що повна відсут- ність ГФКП, починаючи з ембріонального періоду, практично не відбивається на розвитку та морфо- логії ЦНС у мишей. До певної міри ці результати можна пояснити тим, що відсутність ГФКП част- ково компенсується експресією гомологічного про- теїну – віментину. Дані інших авторів, проте, не підтверджують цього спостереження та вказують на істотні віддалені наслідки у тварин із недостат- ньою функцією ГФКП. Результати експериментів, проведених на мутантних мишах, продемонструва- ли важливе значення ГФКП для формування архі- тектури білої речовини та забезпечення цілісності гемато-енцефалічного бар’єра (ГЕБ). Показано, що у ГФКП-дефіцитних мишей є можливим розвиток гідроцефалії, що супроводжується втратою білої речовини у мозку [74]. У ГФКП(-/-)-мишей з експе- риментальним аутоімунним енцефаломієлітом (мо- деллю множинного склерозу) за відсутності ГФКП в астроцитах формувалися аберантно організова- ні віментинвмісні ПФ; у таких тварин спостерігав- ся більш високий рівень демієлінізації порівняно з таким у мишей дикого типу [75]. Дефіцит ГФКП позначався на транспорті деяких важливих метабо- літів до астроцитів [76]. Результати дослідів Тар- ді та співавт. [77] доводять ключову роль ГФКП та процесу його фосфорилювання в мітозі астроцитів. Особливу увагу привертають дані, отримані декіль- кома незалежними групами. Було встановлено зна- чення ГФКП для процесів астроцитарно-нейронної комунікації. У ГФКП-нокаутованих мишей спосте- NEUROPHYSIOLOGY / НЕЙРОФИЗИОЛОГИЯ.—2016.—T. 48, № 166 А. О. ТИХОМИРОВ, О. С. ПАВЛОВА, В. С. НЕДЗВЕЦЬКИЙ рігалися порушення у формуванні довготривалих форм синаптичної пластичності (депресії та потен- ціації) у структурах гіпокампа і мозочка [78]. При цьому астроцити нокаутованих мишей втрачали здатність формувати клітинні відростки в умовах сумісного культивування з нейронами [79]. Отри- мані дані надають усі підстави стверджувати, що нормальна організація ГФКП-вмісних філаментних структур цитоскелета астроцитів визначає адекват- ність міжклітинних взаємодій у ЦНС та відповідає за модуляцію астроцитами процесів синаптичної передачі. Роль ГФКП у реактивному астроцитозі. Пошкод- ження нервової тканини індукує інтенсивну про- ліферацію та гіпертрофію астроцитів; ці зрушен- ня супроводжуються прискореним синтезом ГФКП і фібрилогенезом. Дане явище, відоме як астроци- тоз, є головною ланкою в розвитку реактивного глі- озу як сукупної гліальної відповіді ЦНС на пошкод- ження [80]. ГФКП бере безпосередню участь у ре- активації астроцитів та підтримці морфології їх відростків. Локалізація та масштаби гліальної ре- активації в умовах патології ЦНС залежать від сту- пеня пошкодження та можуть мати різні наслідки для нейронного оточення. Добре відомо, що, з од- ного боку, гліоз виконує певну нейропротекторну функцію завдяки синтезу та секреції реактивними гліоцитами низки нейротропних речовин. З іншо- го боку, надмірний гліоз та формування щільного гліального рубця можуть мати значні негативні на- слідки для структурного та функціонального від- новлення нервової тканини, передусім через надек- спресію прозапальних факторів та розвиток ішемії [11, 81]. Про провідну роль ГФКП у формуванні гліального рубця повідомлялось у роботі Пекни та співавт. [81]. Гірнікар та співавт. [82] показали, що у мишей – подвійних мутантів з відсутністю здат- ності синтезувати як ГФКП, так і віментин міг фор- муватися гліальний рубець після пошкодження тка- нини мозку, але щільність такого рубця виявилася недостатньою для підтримки цілісності ГЕБ. Ці дані вказують на те, що адекватна структурна орга- нізація ПФ астроцитів є важливою умовою для за- безпечення повноцінної астроцитарної відповіді на пошкодження ЦНС. Було також показано, що при пошкодженні периферичного нерва у ГФКП(-/-)- мишей порушувалася диференціація шванівських клітин та спостерігалася затримка регенеративних процесів [83]. В експериментах, які проводилися на клітинах феохромоцитоми лінії РС-12, трансфікова- них геном ГФКП, було доведено важливість ГФКП для забезпечення виживання клітин в умовах стре- су: клітини РС-12 з надекспресією ГФКП демон- стрували підвищену стійкість до теплового шоку [84]. Антиапоптотичні ефекти, які нібито спостері- гаються за посилення синтезу ГФКП, потребують подальших досліджень, оскільки регуляція експре- сії цього протеїну істотною мірою визначає нейро- протекторні властивості астрогліальних клітин у разі ушкодження нервової тканин та нейродегене- ративних розладів. Розвиток астрогліальної реакції на пошкод- ження, швидкість формування такої відповіді та еволюційний консерватизм реактивного астрогліозу свідчать про важливість функціонування реактивної астроглії в ЦНС. Окрім фібрилогенезу та реекспресії віментину, гліоз часто супроводжується реконструкцією філаментного апарату астроцитів, зумовленою активацією кальційзалежної систе- ми протеїназ [85]. Таким чином, протеоліз є одним із механізмів перебудови ПФ у перебігу клітинної відповіді астроцитів. Іншим шляхом контро- лю стану цитоскелета є RhoA-опосередкована сигналізація між клітинними мембранами та протеїнами цитоскелета [86]. Функції ГФКП у неастроцитарних клітинах. Локалізація ГФКП у складі клітин, що формують бар’єр між організмом та оточуючим середовищем, вказує на можливість виконання цим протеїном принципово інших функцій, не притаманних йому в нервовій тканині. Зокрема, залучення ГФКП до формування та підтримки механічного або імуноло- гічного бар’єра потребує ретельного дослідження. Відносно докладно вивчена роль ГФКП у клі- тинах ентероглії. ГФКП-імунопозитивні кліти- ни ентероглії, що локалізовані в підслизовому та м’язовому шарах кишківника, виконують нейро- модуляторну функцію; вони відповідають за під- тримку функціонування нейронів, їх комунікацію з епітеліальними клітинами, беруть участь у регу- ляції кишкової перистальтики та утворенні слизу [87]. На інтенсивність синтезу ГФКП ентерични- ми гліальними клітинами впливають прозапальні регулятори (інтерлейкін-6, бактеріальний ендоток- син LPS та ін.). Посилення синтезу ГФКП кліти- нами ентероглії у відповідь на розвиток виразко- вих хвороб кишківника, ентероколітів та хвороби Крону може слугувати чутливим діагностичним критерієм перебігу цих патологій. ГФКП у складі ентерогліоцитів бере участь у репаративних про- цесах, пов’язаних із пошкодженнями кишківника [88]. Встановлено, що у мишей клітини ентероглії NEUROPHYSIOLOGY / НЕЙРОФИЗИОЛОГИЯ.—2016.—T. 48, № 1 67 ГЛІАЛЬНИЙ ФІБРИЛЯРНИЙ КИСЛИЙ ПРОТЕЇН (ГФКП) можуть виступати як попередники нейронів у разі таких пошкоджень [89]. На функціональну гомоло- гію ГФКП-синтезуючих клітин ЦНС і ЕНС вказу- ють дані, які свідчать про зростання вмісту енте- ричного ГФКП та рівня його фосфорилювання в кишківнику пацієнтів із хворобою Паркінсона [21]. ГФКП – МАРКЕР ПОШКОДЖЕННЯ НЕРВОВОЇ ТКАНИНИ Зміни вмісту ГФКП при пошкодженні ЦНС визна- чають цінність результатів його кількісного ана- лізу для оцінки ступеня пошкодження нервової тканини, а визначення цього протеїну в біологіч- них рідинах дозволяє робити висновки про пере- біг деяких нейродегенеративних хвороб, що супро- воджуються порушенням цілісності ГЕБ [6, 11]. Кількісне визначення ГФКП входить до переліку обов’язкових тестів на нейротоксичність при про- веденні доклінічних випробувань лікарських засо- бів у США [90]. ГФКП в умовах нейродегенеративних станів. Реактивація та надлишкова експресія протеїну ПФ астроцитів викликаються широкою низкою чинни- ків та патологічних станів. Це деякі вірусні інфек- ції, енцефалопатії, пов’язані з пріоновим інфіку- ванням, хвороби, що супроводжуються запаленням та демієлінізацією (зокрема, алергічний енцефа- ломієліт), гостра травматизація мозку, ішемія/гі- поксія, кріогенне ураження мозку, вплив хіміч- них токсикантів. До числа останніх входять іони алюмінію, свинцю та ртуті, акриламід, етанол, β,β’-імінодипропіонітрил, ді- та трихлоретан, кси- лол, триетилолово, колхіцин, каїнати, 6-гідрокси- дофамін та ін. Посилену експресію ГФКП викли- кають дія іонізуючої радіації, опромінення мозку електромагнітними хвилями надвисокої частоти (450–2100 МГц), метаболічні розлади (цукровий ді- абет, гіпертиреоз, гіперфенілаланінемія, ацеруло- плазмінемія) та ін. Посилення проліферації астро- цитів та фібрилогенез спостерігаються в різних ділянках мозку при розвитку низки нейродегене- ративних хвороб – аміотрофічного бічного склеро- зу, синдрому Герштманна–Штраусслера, хворобах Гантінгтона, Вілсона, Піка та Паркінсона [1, 11, 91–99]. Астроцитарний гліоз є характерною нейро- патологічною ознакою хвороби Альцгеймера. Чис- ленні експериментальні дані вказують на те, що ре- активні астроцити в мозку пацієнтів із хворобою Альцгеймера асоційовані з нейритними та амілоїд- ними бляшками. У пацієнтів із проявами цієї хво- роби ГФКП часто підлягає цитрулінізації та окис- ненню. Наразі роль реактивної глії у формуванні β-амілоїдних агрегатів точно не визначена [98– 100]. Результати дослідження здатності астроцитів синтезувати ГФКП надають інформацію про дію речовин або станів, які можуть пригнічувати метаболічну активність даних клітин. Пригнічення синтезу ГФКП як прояв супресії метаболічної активності астроцитів спостерігається при гострих вірусних інфекціях та хронічній нейродегенерації. Показано, що інфікування HIV-1 викликає змен- шення вмісту протеїну ПФ астроцитів, причо- му глікопротеїн вірусного капсиду gp120 безпо- середньо інгібує фосфорилювання ГФКП [101]. Хронічні інфекції, викликані вірусом вітряної віспи (varicella zoster) та герпесвірусом – збуд- ником хвороби Ауескі (так званого псевдосказу, що супроводжується розвитком енцефаломієліту), пригнічують синтез ГФКП [102, 103]. Аномально низька експресія ГФКП відзначається у взятих post mortem зразках тканин головного мозку паціентів із синдромом Дауна, шизофренією, біполярним афек- тивним розладом [104]. Потенційно високу діагностичну цінність ста- новить визначення ГФКП у різних біологічних рідинах, насамперед крові та спинномозковій рідині (СМР). Накопичено значний фактичний матеріал щодо істотного зростання циркулю- ючого та/або лікворного пулу ГФКП у пацієнтів із нейромієлітом зорового нерва (хворобою Дейвіка), розсіяним склерозом, ішемічним інсультом, субарахноїдальними крововиливами, васкулітом церебральних судин, хворобою Альцгейме- ра, гідроцефалією та в осіб, що страждають на нарколепсію [13]. Появу ГФКП в амніотичній рідині описано в умовах експериментальних моделей вади розвитку головного мозку (менінгомієлоцелє) та дефектів формування нервової трубки [105]. Порушення цілісності бар’єрних структур є го- ловною причиною вивільнення ГФКП та його надходження до крові та СМР під час травм го- ловного та спинного мозку. Описані випадки зро- стання концентрації ГФКП у сироватці крові як наслідка вторинного ушкодження головного моз- ку, викликаного субарахноїдальним крововили- вом та підвищенням внутрішньочерепного ти- ску [106]. Цікаво, що пацієнти із шизофренією не відрізняються за вмістом ГФКП у сироватці та СМР від здорових людей; дані щодо наявності NEUROPHYSIOLOGY / НЕЙРОФИЗИОЛОГИЯ.—2016.—T. 48, № 168 А. О. ТИХОМИРОВ, О. С. ПАВЛОВА, В. С. НЕДЗВЕЦЬКИЙ цього протеїну у вказаних рідинах у пацієнтів із хворобою Паркінсона є суперечливими [13, 107]. Визначення концентрації циркулюючого ГФКП використовується як діагностичний критерій для оцінки ступеня розвитку гліом [108]. Питан- ня, пов’язані з ізоформним складом ГФКП, що виявляється в крові та СМР, а також можливістю посттрансляційних модифікацій цього протеїну, включаючи протеолітичну деградацію, залишають- ся недостатньо дослідженими. У низці робіт запропоновано використання ви- значення титрів аутоантитіл до ГФКП як біомар- кера ступеня тяжкості різних нейродегенеративних станів та впливу нейротоксичних речовин. Синтез антиГФКП-IgG відбувається протягом перших чо- тирьох днів після травми головного мозку [109]. Встановлено, що поява аутоантитіл до ГФКП може бути проявом розвитку аутоімунних астроцитопа- тій, а також спостерігатися в перебігу розвитку глі- оми [110]. Крім клініко-діагностичних аспектів, ак- туальними є подальші дослідження, спрямовані на з’ясування низки питань щодо значення посттран- сляційних модифікацій ГФКП (особливо його ци- трулінільованої форми) для розпізнавання цього білка клітинами власної імунної системи, особли- востей кліренсу таких аутоантитіл та їх ролі в па- тогенезі нейропатій [111]. ГФКП в умовах алкогольної енцефалопатії та дефіциту тіаміну. Енцефалопатія, індукована хро- нічною алкогольною інтоксикацією, є вельми по- ширеним нейродегенеративним станом (етиловий спирт – найбільш широко вживаний нейротоксин у світі) [112]. Добре відомо, що астрогліальні кліти- ни відіграють головну роль у процесах детоксика- ції як самого етанолу, так і продуктів його мета- болізму в головному мозку. Вплив етанолу на стан клітин астроглії досліджено вельми детально, про- те отримані дані є досить суперечливими [113]. Це пов’язано передусім із тим, що характер та напря- мок змін вмісту ГФКП залежать від дози та трива- лості споживання вказаного токсиканта. У відпо- відь на споживання 10 %-вого розчину етанолу в експерименті протягом чотирьох тижнів астроци- ти активувалися, внаслідок чого кількість ГФКП- позитивних клітин у зрізах мозку піддослідних тва- рин зростала [114]. Триваліша ж експозиція тварин до впливу етанолу викликала в клітинах астроглії деструктивні зміни. Такі зміни супроводжували- ся деградацією протеїнів цитоскелета та патоло- гічними змінами морфології даних клітин, яка не поверталася до норми навіть після тривалої реабі- літації [115]. Результати вивчення впливів спожи- вання етанолу вагітними самицями щурів у пері- од лактації на стан астроглії потомства показали, що рівень ГФКП у гіпокампі та корі мозочка таких щурят у ранній постнатальний період є істотно зни- женим [116]. Вплив етанолу в перебігу ембріогене- зу викликає зменшення вмісту як мРНК ГФКП, так і даного протеїну per se. Це відбувається не тільки в мозку новонароджених щурів, але й у культиво- ваних гліальних клітинах, отриманих із церебраль- ної тканини (первинна культура). Встановлено, що етанол здатен безпосередньо порушувати проце- си регуляції експресії гена ГФКП через гіпермети- лювання відповідної ділянки ДНК [117]. Затримка експресії ГФКП, індукована етанолом у мозку пло- дів щурів, відбувається також за рахунок пригні- чення диференціації клітин радіальної глії – попе- редників астроцитів. Як можна припустити згідно з існуючими даними, спричинені ранньою алкого- лізацією зміни профілю специфічних протеїнів в астроцитах зумовлюють істотні віддалені наслід- ки, які негативно відбиваються на проліферації та міграції попередників нейронів, морфогенезі не- йронів та процесах проростання аксонів, синтезу трофічних факторів і мієлінізації [118]. Отже, кіль- кісний дефіцит астроцитів та руйнування ГФКП- вмісних цитоскелетних структур – феномени, що спостерігаються при хронічному впливі етилового спирту, особливо в пренатальний період, – є клю- човими ланками в патогенезі алкогольної енцефа- лопатії та асоційованих з нею нейропсихологічних розладів [119–121]. Відомо, що однією з ознак алкогольної енцефа- лопатії є дефіцит тіаміну (вітаміну В1). Такий де- фіцит є основним патогенетичним чинником роз- витку синдрому Верніке – Корсакова у людей, які страждають на хронічний алкоголізм [122, 123]. Довготривале споживання етанолу призводить до інгібування тіамінпірофосфокінази – ензиму, який забезпечує фосфорилювання внутрішньоклітинно- го пулу тіаміну з утворенням його коферментної форми – ТДФ. Зниження швидкості утворення ТДФ у разі хронічного алкоголізму спричинює галь- мування активності мітохондріальних дегідроге- наз та транскетолаз у мозку пацієнтів із діагнозом «синдром Верніке – Корсакова». Це, в свою чер- гу, призводить до дисфункції мітохондрій у нер- вових клітинах та розвитку оксидативного стресу [124]. Слід мати на увазі, що дефіцит тіаміну су- проводжує більшість нейродегенеративних патоло- гій, не пов’язаних із вживанням алкоголю, а для де- NEUROPHYSIOLOGY / НЕЙРОФИЗИОЛОГИЯ.—2016.—T. 48, № 1 69 ГЛІАЛЬНИЙ ФІБРИЛЯРНИЙ КИСЛИЙ ПРОТЕЇН (ГФКП) яких із них може бути ініціюючим фактором [125]. Добре відомо, що астроцити є клітинами нервової тканини, найбільш чутливими до нестачі тіаміну, а їх дисфункція за умов В1-дефіциту відіграє провід- ну роль у патофізіологічних процесах, що супро- воджують розвиток авітамінозу [126]. На симпто- матичних стадіях тіамінового дефіциту (дев’ять–14 днів) рівень ГФКП залишається незмінним [127] або демонструє тенденцію до зростання [128]. Над- мірно посилена експресія ГФКП спостерігалася на тлі значного зниження кількості нейронів, яке оці- нювали за визначенням маркера нейронів NeuN. У той же час у разі розвитку більш глибокого дефіци- ту вітаміну В1 (як і у випадку впливу етанолової ін- токсикації) кількість ГФКП-позитивних клітин зна- чно знижується [129]. Узагальнюючи згадані вище дані літератури, можна дійти висновку, що початко- ві стадії алкогольної енцефалопатії та тіамінового дефіциту характеризуються активною проліфераці- єю астроцитів. Така проліферація може розгляда- тись як компенсаторна відповідь ЦНС, спрямована на протидію метаболічним порушенням, що роз- виваються. Глибокі ж розлади обмінних процесів, котрі супроводжуються загибеллю церебральних клітин, призводять до пригнічення функцій глії та незворотних змін цитоскелетних структур у гліо- цитах. ГФКП та старіння мозку. Старіння вважається фактором ризику щодо багатьох патологічних по- рушень, включаючи нейродегенеративні розлади [130]. Тривалий час у питанні участі ГФКП у про- цесах, асоційованих зі старінням мозку, домінувала парадигма, згідно з якою старіння нервової тканини супроводжується акумуляцією ГФКП в астроцитах. Вперше збільшення вмісту ГФКП як один із проявів старіння мозку людини було показано в структурах гіпокампа, а згодом і в корі великих півкуль [131]. Накопичення ГФКП не було пов’язано з гальмуван- ням катаболізму цього протеїну. Результати імуно- блотингу свідчили про те, що зростання рівня ін- тактної субодиниці ПФ відбувається паралельно зі збільшенням вмісту продуктів його деградації в усіх досліджених зразках старіючого мозку. Більш того, було встановлено, що розчинний пул ГФКП збіль- шується з віком [132]. Значні відмінності експресії ГФКП у різних за чутливістю до старіння клонах мишей були продемонстровані із застосуванням ме- тодик імуногістохімії, імуноблотингу і полімеразної ланцюгової реакції. Рівень ГФКП у мозку виявився значно вищим у мишей схильного до форсованого старіння клону порівняно з аналогічним показником у стійкому клоні, що свідчить про важливу роль ста- ну гліальних ПФ у процесах старіння [133]. Всупереч поширеному уявленню щодо зростан- ня експресії ГФКП і реактивації астроцитів у пе- ребігу старіння [134] з’являється все більше дока- зів на користь того, що збільшення вмісту ГФКП в умовах «нормального» старіння не пов’язано з нейродегенерацією, а є самостійним процесом та адаптивною відповіддю астроцитів на вікові змі- ни в нервовій тканині [135, 136]. Зокрема, в корі великих півкуль і субкортикальній білій речови- ні старіючих приматів спостерігалося зростання кількості ГФКП-позитивних клітин, але астроци- ти при цьому не демонстрували ознак гіпертрофії [132]. У мозку людей похилого віку рівень гліозу є відносно помірним [137]. Існують певні відмін- ності вікового профілю експресії ГФКП у різних відділах головного мозку. Зокрема, при порівнян- ні 20–30-річних обстежених із 90-річними не було виявлено значних вікових змін цього показника в кохлеарних ядрах мозку людини [138]. Особли- вий інтерес становлять дані про модуляцію експре- сії ГФКП в окремих ділянках гіпокампа протягом онтогенезу, оскільки вказана структура відповідає за комутацію сигналів від більшості відділів моз- ку та забезпечує процеси, пов’язані з навчанням та пам’яттю. Показано, що гіпокампальні астроци- ти надзвичайно швидко трансформуються в дорос- лі форми протягом першого місяця постнатального розвитку. Протягом наступних двох місяців відбу- вається повільне об’єднання астроцитів гіпокампа в стабільні ансамблі, проте здатність цих клітин до швидкої реактивації та морфологічних перебудов зберігається навіть у похилому віці [139]. Зростан- ня числа ГФКП-позитивних клітин у мозку щурів в інтервалі від 12 до 24 місяців життя було визна- чено у фронтальній корі та зоні СА1 гіпокампа. В перебігу старіння кількість астроцитів у гіпокампі зростає істотніше, ніж у корі; натомість гіпертрофія астроцитів є більш вираженою саме в корі великих півкуль [140]. У мозку старих мишей (вік 59 тиж- нів) найбільш значне зростання рівня ГФКП було показано в ділянці CA1 гіпокампа [141]. В усіх ша- рах даної ділянки гіпокампа старих собак спостері- галася значно більша імунореактивність ГФКП по- рівняно з такою у молодших дорослих тварин [142]. З урахуванням провідної ролі гіпокампа в реалі- зації процесів навчання та пам’яті було висунуто припущення, що гліальна активація та підвищен- ня експресії ГФКП можуть бути одними з істотних патогенетичних факторів, котрі зумовлюють погір- NEUROPHYSIOLOGY / НЕЙРОФИЗИОЛОГИЯ.—2016.—T. 48, № 170 А. О. ТИХОМИРОВ, О. С. ПАВЛОВА, В. С. НЕДЗВЕЦЬКИЙ шення нейронної пластичності в окремих регіонах головного мозку з подальшим розвитком когнітив- ного дефіциту [143]. У перебігу старіння мозку ціла низка факторів може модулювати синтетичну активність астроци- тів, у тому числі й здатність цих клітин експресува- ти ГФКП. Зокрема, недостатня кількість докозагек- саєнової кислоти (DHA) відбивається на здатності астроцитів до реактивації. В умовах дефіциту DHA реактивність астроцитів та інтенсивність метабо- лічних процесів у мозку старих щурів були вдвічі нижчими за такі у молодих тварин [144]. Встанов- лено, що введення тестостерону щурам запобігає віковому підвищенню рівня ГФКП у мозочку, тобто у відділі мозку, вельми чутливому до дії стероїдних гормонів [145]. Авторами цитованої роботи було висунуто припущення, що зниження рівня цирку- люючого тестостерону з віком може бути однією з причин зростання вмісту ГФКП у згаданому від- ділі мозку. Разом з тим Андерсон та співавт. [146] продемонстрували, що поступове зростання вмісту мРНК ГФКП у різних відділах мозку не пов’язане зі статевою диференціацією. Підсумовуючи наведений у нашому огляді матер іал , сл ід п ідкре слити , що ПФ ци - то с ке л е т а а с т р о ц и т і в є у н і ве р с а л ь н и м и внутрішньоклітинними структурами. Висо - кий еволюційний консерватизм ГФКП вказує на гомологічність функцій, які виконує цей протеїн в астроцитах та деяких інших типах клітин різних філогенетичних груп організмів. ГФКП у складі цитоскелетних структур бере участь у реалізації цілої низки процесів, забезпечуючи адекватне функціонування астроцитів та регулюючи гліально- нейронні взаємодії в нормі та в умовах розвитку реактивного гліозу, індукованого різними нейро- токсичними чинниками та нейропатологічними станами. Зважаючи на те, що функціонування гліальних ПФ задіяне в широке коло процесів, ГФКП може бути перспективною мішенню для модуляції функцій даних клітин. Унікальні особливості функціонування ГФКП як структурно- інтегративного компонента внутрішньоклітинного простору, а також як компонента клітинної сигнальної системи потребують подальших міждисциплінарних досліджень. Дана публікація є оглядом, вона не була пов’язана з будь-якими дослідженнями на людях або тваринах, і тому формальне констатування відповідності до існуючих етич- них норм не є потрібним. Автори (А. О. Тихомиров, О. С. Павлова та В. С. Недз- вецький) декларують відсутність будь-яких конфліктів, що стосуються комерційних або фінансових відносин, відносин з організаціями або особами, будь-яким чином пов’язаними з проведенням роботи, а також взаємовідносин співавторів статті. СПИСОК ЛІТЕРАТУРИ 1. L. F. Eng, R. S. Ghirnikar, and Y. L. Lee, “Glial fibrillary acidic protein: GFAP-thirty-one years (1969–2000),” Neurochem. Res., 25, Nos. 9/10, 1439-1451 (2000). 2. Z. Yang and K. K. Wang, “Glial fibrillary acidic protein: from intermediate filament assembly and gliosis to neurobio- marker,” Trends Neurosci., 38, No. 6, 364-374 (2015). 3. L. F. Eng, J. J. Vanderhaeghen, A. Bignami, and B. Gerstl, “An acidic protein isolated from fibrous astrocytes,” Brain Res., 28, No. 2, 351-354 (1971). 4. C. T. Uyeda, L. F. Eng, and A. Bignami, “Immunological study of the glial fibrillary acidic protein,” Brain Res., 37, No. 1, 81- 89 (1972). 5. A. Bignami, L. F. Eng, D. Dahl, and C. T. Uyeda, “Localization of the glial fibrillary acidic protein in astrocytes by immunofluorescence,” Brain Res., 43, No. 2, 429-435 (1972). 6. J. Middeldorp and E. M. Hol, “GFAP in health and disease,” Prog. Neurobiol., 93, No. 3, 421-443 (2011). 7. H. Deka, R. Sarmah, A. Sharma, and S. Biswas, “Modelling and characterization of glial fibrillary acidic protein,” Bioinformation, 11, No. 8, 393-400 (2015). 8. S. A. Lewis and N. J. Cowan, “Temporal expression of mouse glial fibrillary acidic protein mRNA studied by a rapid in situ hybridization procedure,” J. Neurochem., 45, 913-919 (1985). 9. M. V. Sofroniew and H. V. Vinters, “Astrocytes: biology and pathology,” Acta Neuropathol., 119, No. 1, 7-35 (2010). 10. L. Ben Haim, M. A. Carrillo-de Sauvage, K. Ceyzériat, and C. Escartin, “Elusive roles for reactive astrocytes in neurodegenerative diseases,” Front. Cell Neurosci., 9, 278 (2015). 11. L. F. Eng and R. S. Ghirnikar, “GFAP and astrogliosis,” Brain Pathol., 4, No. 3, 229-237 (1994). 12. E. M. Hol and M. Pekny, “Glial fibrillary acidic protein (GFAP) and the astrocyte intermediate filament system in diseases of the central nervous system,” Current Opin. Cell Biol., 32, 121-130 (2015). 13. A. Petzold, “Glial fibrillary acidic protein is a body fluid biomarker for glial pathology in human disease,” Brain Res., 1600, 17-31 (2015). 14. C. M . Jacque, C. Vinner, M. Kujas, et al., “Determination of glial fibrillary acidic protein (GFAP) in human brain tumors,” J. Neurol. Sci., 35, No. 1, 147-155 (1978). 15. L. Schiff, N. Hadker, S. Weiser, and C. Rausch, “A literature review of the feasibility of glial fibrillary acidic protein as a biomarker for stroke and traumatic brain injury,” Mol. Diagn. Ther., 16, No. 2, 79-92 (2012). 16. L. F. Eng, B. Gerstl, and J. J. Vanderhaeghen, “A study of proteins in old multiple sclerosis plaques,” Trans. Am. Soc. Neurochem., 1, 42 (1970). 17. K. A. Wunderlich, N. Tanimoto, A. Grosche, et al., “Retinal functional alterations in mice lacking intermediate filament NEUROPHYSIOLOGY / НЕЙРОФИЗИОЛОГИЯ.—2016.—T. 48, № 1 71 ГЛІАЛЬНИЙ ФІБРИЛЯРНИЙ КИСЛИЙ ПРОТЕЇН (ГФКП) proteins glial fibrillary acidic protein and vimentin,” FASEB J., 29, No. 12, 4815-4828 (2015). 18. K. R. Jessen, R. Thorpe, and R. Mirsky, “Molecular identity, distribution and heterogeneity of glial fibrillary acidic protein: an immunoblotting and immunohistochemical study of Schwann cells, satellite cells, enteric glia and astrocytes,” J. Neurocytol., 13, No. 2, 187-200 (1984). 19. D. Dahl, N. H. Chi, L. E. Miles, et al., “Glial fibrillary acidic (GFA) protein in Schwann cells: fact or artifact?” J. Histochem. Cytochem., 30, No. 9, 912-918 (1982). 20. G. B. Suarez-Mier and M. S. Buckwalter, “Glial fibrillary acidic protein-expressing glia in the mouse lung,” ASN Neuro, 7, No. 5, pii: 1759091415601636 (2015). 21. T. Clairembault, W. Kamphuis, L. Leclair-Visonneau, et al., “Enteric GFAP expression and phosphorylation in Parkin- son’s disease,” J. Neurochem., 130, No. 6, 805-815 (2014). 22. S. Hassan, S. Syed, and S. I. Kehar, “Glial fibrillary acidic protein (GFAP) as a mesenchymal marker of early hepatic stellate cells activation in liver fibrosis in chronic hepatitis C infection,” Pak. J. Med. Sci., 30, No. 5, 1027-1032 (2014). 23. L. Danielyan, S. Zellmer, S. Sickinger, et al., “Keratinocytes as depository of ammonium-inducible glutamine synthetase: age- and anatomy-dependent distribution in human and rat skin,” PLoS One, 4, No. 2, e4416 (2009). 24. M. Murray, S. D. Wang, M. E. Goldberger, and P. Levitt, “Modification of astrocytes in the spinal cord following dorsal root or peripheral nerve lesions,” Exp. Neurol., 110, No. 3, 248-257 (1990). 25. S. S. Shah, V. S. Chandan, D. C. Wilbur, and K. K. Khurana, “Glial fibrillary acidic protein and CD57 immunolocaliza- tion in cell block preparations is a useful adjunct in the diagnosis of pleomorphic adenoma,” Arch. Pathol. Lab. Med., 131, No. 9, 1373-1377 (2007). 26. P. Redecker and J. Fechner, “Immunohistochemical study of cells positive for glial fibrillary acidic protein (GFAP) in the human pituitary gland, with special reference to folliculo- stellate cells,” Histochemistry, 91, No. 3, 227-234 (1989). 27. S. A. Reeves, L. J. Helman, A. Allison, and M. A. Israel, “Molecular cloning and primary structure of human glial fibrillary acidic protein,” Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 86, No. 13, 5178-5182 (1989). 28. D. F. Condorelli, V. G. Nicoletti, V. Barresi, et al., “Structural features of the rat GFAP gene and identification of a novel alternative transcript,” J. Neurosci. Res., 56, No. 3, 219-228 (1999). 29. R. Thomsen, T. F. Daugaard, I. E. Holm, and A. L. Nielsen, “Alternative mRNA splicing from the glial fibrillary acidic protein (GFAP) gene generates isoforms with distinct subcellular mRNA localization patterns in astrocytes,” PLoS One, 8, No. 8, e72110 (2013). 30. D. F. Condorelli, V. G. Nicoletti, P. Dell’Albani, et al., “GFAPbeta mRNA expression in the normal rat brain and after neuronal injury,” Neurochem. Res., 24, No. 5, 709-714 (1999). 31. J. Blechingberg, I. E. Holm, K. B. Nielsen, et al. , “Identification and characterization of GFAPkappa, a novel glial fibrillary acidic protein isoform,” Glia, 55, No. 5, 497- 507 (2007). 32. W. Kamphuis, C. Mamber, M. Moeton, et al., “GFAP isoforms in adult mouse brain with a focus on neurogenic astrocytes and reactive astrogliosis in mouse models of Alzheimer disease,” PLoS One, 7, No. 8, e42823 (2012). 33. E. M. Hol, R. F. Roelofs, E. Moraal, et al., “Neuronal expression of GFAP in patients with Alzheimer pathology and identification of novel GFAP splice forms,” Mol. Psychiat., 8, No. 9, 786-796 (2003). 34. M. Prust, J. Wang, H. Morizono, et al., “GFAP mutations, age at onset, and clinical subtypes in Alexander disease,” Neurology, 77, No. 13, 1287-1294 (2011). 35. R. A. Quinlan, M. Brenner, J. E. Goldman, and A. Messing, “GFAP and its role in Alexander disease,” Exp. Cell Res., 313, No. 10, 2077-2087 (2007). 36. J. E. Goldman, H. H. Schaumburg, and W. T. Norton, “Isolation and characterization of glial filaments from human brain,” J. Cell Biol., 78, No. 2, 426-440 (1978). 37. D. Dahl, “Isolation and initial characterization of glial fibrillary acidic protein from chicken, turtle, frog and fish central nervous systems,” Biochim. Biophys. Acta, 446, No. 1, 41-50 (1976). 38. M. Sancho Tello, S. Valles, C. Montoliu, et al., “Developmental pattern of GFAP and vimentin gene expression in rat brain and in radial glial cultures,” Glia, 15, No. 2, 156-166 (1995). 39. C. F. Landry, G. O. Ivy, and I. R. Brown, “Developmental expression of glial fibrillary acidic protein mRNA in the rat brain analyzed by in situ hybridization,” J. Neurosci. Res., 25, No. 2, 194-203 (1990). 40. F. C. Gomes, D. Paulin, and V. Moura Neto, “Glial fibrillary acidic protein (GFAP): modulation by growth factors and its implication in astrocyte differentiation,” Braz. J. Med. Biol. Res., 32, No. 5, 619-631 (1999). 41. U. Wilhelmsson, C. Eliasson, R. Bjerkvig, and M. Pekny, “Loss of GFAP expression in high-grade astrocytomas does not contribute to tumor development or progression,” Oncogene, 22, 3407-3411 (2003). 42. A. Zamoner, C. Funchal, M. C. Jacques-Silva, et al., “Thyroid hormones reorganize the cytoskeleton of glial cells through Gfap phosphorylation and Rhoa-dependent mechanisms,” Cell Mol. Neurobiol., 27, No. 7, 845-865 (2007). 43. S. Brahmachari, Y. K. Fung, and K. Pahan, “Induction of glial fibrillary acidic protein expression in astrocytes by nitric oxide,” J. Neurosci., 26, No. 18, 4930-4939 (2006). 44. J. Guo, D. Jia, and B. Jin, “Effects of glial cell line-derived neurotrophic factor intrathecal injection on spinal dorsal horn glial fibrillary acidic protein expression in a rat model of neuropathic pain,” Int. J. Neurosci., 122, No. 7, 388-394 (2012). 45. N. J. Laping, B. Teter, N. R. Nichols, et al., “Glial fibrillary acidic protein: regulation by hormones, cytokines, and growth factors,” Brain Pathol., 4, No. 3, 259-275 (1994). 46. I. S. Shimada, M. D. LeComte, J. C. Granger, et al., “Self- renewal and differentiation of reactive astrocyte-derived neural stem/progenitor cells isolated from the cortical peri-infarct area after stroke,” J. Neurosci., 32, No. 23, 7926- 7940 (2012). 47. A. L. Nielsen and A. L. Jørgensen, “Self-assembly of the cytoskeletal glial fibrillary acidic protein is inhibited by an isoform-specific C terminus,” J. Biol. Chem., 279, No. 40, 41537-41545 (2004). 48. M. Kornreich, R. Avinery, E. Malka-Gibor, et al., “Order and disorder in intermediate filament proteins,” FEBS Lett., 589, 19 Part A, 2464-2476 (2015). 49. R. L. Shoeman and P. Traub, “Assembly of intermediate filaments,” BioEssay, 15, No. 9, 605-611 (1993). NEUROPHYSIOLOGY / НЕЙРОФИЗИОЛОГИЯ.—2016.—T. 48, № 172 А. О. ТИХОМИРОВ, О. С. ПАВЛОВА, В. С. НЕДЗВЕЦЬКИЙ 50. M. Inagaki, Y. Nakamura, M. Takeda, et al. , “Glial f ibri l lary acidic protein: dynamic property and re- gulation by phosphorylation,” Brain Pathol., 4, No. 3, 239- 243 (1994). 51. M. Garbuglia, M. Verzini, and R. Donato, “Annexin VI binds S100A1 and S100B and blocks the ability of S100A1 and S100B to inhibit desmin and GFAP assemblies into intermediate filaments,” Cell Calcium, 24, No. 3, 177- 191 (1998). 52. D. G. Graham, “Neurotoxicants and the cytoskeleton,” Current Opin. Neurol., 12, No. 6, 733-737 (1999). 53. V. S. Nedzvetskiĭ, G. A. Ushakova, S. G. Busygina, et al., “The effect of low doses of ionizing radiation on the intermediate filaments and the Ca2+-activated proteolysis system in the rat brain,” Radiobiologiia, 31, No. 3, 333-339 (1991). 54. T. T. Rohn, L. W. Catlin, and W. W. Poon, “Caspase-cleaved glial fibrillary acidic protein within cerebellar white matter of the Alzheimer’s disease brain,” Int. J. Clin. Exp. Pathol., 6, No. 1, 41-48 (2013). 55. G. Baydas, R. J. Reiter, V. S. Nedzvetskii, et al., “Altered glial fibrillary acidic protein content and its degradation in the hippocampus, cortex and cerebellum of rats exposed to constant light: reversal by melatonin,” J. Pineal Res., 33, No. 3, 134-139 (2002). 56. V. S. Nedzvetskiĭ, S. G. Busygina, V. A. Berezin, and A. I. Dvoretskiĭ, “The CNS syndrome. The characteristics of the intermediate filaments of the rat brain,” Radiobiologiia, 30, No. 2, 243-246 (1990). 57. H. Zetterberg, D. H. Smith, and K. Blennow, “Biomarkers of mild traumatic brain injury in cerebrospinal fluid and blood,” Nat. Rev. Neurol., 9, No. 4, 201-210 (2013). 58. A. M. Boutté, Y. Deng-Bryant, D. Johnson, et al., “Serum glial fibrillary acidic protein predicts tissue glial fibrillary acidic protein break-down products and therapeutic efficacy after penetrating ballistic-like brain injury,” J. Neurotrauma, 33, No. 1, 147-156 (2016). 59. J. W. Bigbee, D. D. Bigner, C. Pegram, and L. F. Eng, “Study of glial fibrillary acidic protein in a human glioma cell line grown in culture and as a solid tumor,” J. Neurochem., 40, No. 2, 460-467 (1983). 60. M. Takemura, H. Gomi, E. Colucci-Guyon, and S. Itohara, “Protective role of phosphorylation in turnover of glial fibrillary acidic protein in mice,” J. Neurosci., 22, No. 16, 6972-6979 (2002). 61. N. T. Snider and M. B. Omary, “Assays for posttranslational modifications of intermediate filament proteins,” Methods Enzymol., 568, 113-138 (2016). 62. J. H. Herskowitz, N. T. Seyfried, and D. M. Duong, “Phosphoproteomic analysis reveals site-specific changes in GFAP and NDRG2 phosphorylation in frontotemporal lobar degeneration,” J. Proteome Res., 9, No. 12, 6368-6379 (2010). 63. R. Rodnight, C. A. Gonçalves, S. T. Wofchuk, and R. Leal, “Control of the phosphorylation of the astrocyte marker glial fibrillary acidic protein (GFAP) in the immature rat hippocampus by glutamate and calcium ions: possible key factor in astrocytic plasticity,” Braz. J. Med. Biol. Res., 30, No. 3, 325-338 (1997). 64. N. T. Snider and M. B. Omary, “Post-translational modifications of intermediate filament proteins: me- chanisms and functions,” Nat. Rev. Mol. Cell Biol., 15, No. 3, 163-177 (2014). 65. S. M. Sullivan, R. K. Sullivan, S. M. Miller, et al., “Phosphorylation of GFAP is associated with injury in the neonatal pig hypoxic-ischemic brain,” Neurochem. Res., 37, No. 11, 2364-2378 (2012). 66. Z. Jin, Z. Fu, J. Yang, et al., “Identification and characterization of citrulline-modified brain proteins by combining HCD and CID fragmentation,” Proteomics, 13, No. 17, 2682-2691 (2013). 67. D. Liu, C. Liu, J. Li, et al., “Proteomic analysis reveals differentially regulated protein acetylation in human amyotrophic lateral sclerosis spinal cord,” PLoS One, 8, No. 12, e80779 (2013). 68. S. J. DeArmond, M. Fajardo, S. A. Naughton, and L. F. Eng, “Degradation of glial fibrillary acidic protein by a calcium dependent proteinase: an electroblot study,” Brain Res., 262, No. 2, 275-282 (1983). 69. Y. B. Lee, S. Du, H. Rhim, et al., “Rapid increase in immunoreactivity to GFAP in astrocytes in vitro induced by acidic pH is mediated by calcium influx and calpain I,” Brain Res., 864, No. 2, 220-229 (2000). 70. P. E. Mouser, E. Head, K. H. Ha, et al., “Caspase-mediated cleavage of glial fibrillary acidic protein within degenerating astrocytes of the Alzheimer's disease brain,” Am. J. Pathol., 168, No. 3, 936-946 (2006). 71. M. H. Chen, T. L. Hagemann, R. A. Quinlan, et al., “Caspase cleavage of GFAP produces an assembly-compromised proteolytic fragment that promotes filament aggregation,” ASN Neuro, 5, No. 5, e00125 (2013). 72. L. Li, J. V. Welser, P. Dore-Duffy, et al., “In the hypoxic central nervous system, endothelial cell proliferation is followed by astrocyte activation, proliferation, and increased expression of the alpha 6 beta 4 integrin and dystroglycan,” Glia, 58, No. 10, 1157-1167 (2010). 73. M. Pekny, P. Levéen, M. Pekna, et al., “Mice lacking glial fibrillary acidic protein display astrocytes devoid of intermediate filaments but develop and reproduce normal- ly,” EMBO J., 14, No. 8, 1590-1598. 74. W. Liedtke, W. Edelmann, P. L. Bieri, et al., “GFAP is necessary for the integrity of CNS white matter architecture and long-term maintenance of myelination,” Neuron, 17, No. 4, 607-615 (1996). 75. W. Liedtke, W. Edelmann, F. C. Chiu, et al., “Experimental autoimmune encephalomyelitis in mice lacking glial fibril- lary acidic protein is characterized by a more severe clinical course and an infiltrative central nervous system lesion,” Am. J. Pathol., 152, No. 1, 251-259 (1998). 76. R. Tian, X. Wu, T. L. Hagemann, et al., “Alexander disease mutant glial fibrillary acidic protein compromises glutamate transport in astrocytes,” J. Neuropathol. Exp. Neurol., 69, No. 4, 335-345 (2010). 77. M. Tardy, C. Fages, G. Le Prince, et al., “Regulation of the glial fibrillary acidic protein (GFAP) and of its encoding mRNA in the developing brain and in cultured astrocytes,” Adv. Exp. Med. Biol., 265, 41-52 (1990). 78. M. A. McCall, R. G. Gregg, R. R. Behringer, et al., “Targeted deletion in astrocyte intermediate filament (GFAP) alters neuronal physiology,” Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 93, No. 13, 6361-6366 (1996). 79. M. Pekny, C. Eliasson, and C. L. Chien, “GFAP-deficient astrocytes are capable of stellation in vitro when cocultured with neurons and exhibit a reduced amount of intermediate NEUROPHYSIOLOGY / НЕЙРОФИЗИОЛОГИЯ.—2016.—T. 48, № 1 73 ГЛІАЛЬНИЙ ФІБРИЛЯРНИЙ КИСЛИЙ ПРОТЕЇН (ГФКП) filaments and an increased cell saturation density,” Exp. Cell Res., 239, No. 2, 332-343 (1998). 80. M. V. Sofroniew, “Astrogliosis,” Cold Spring Harb. Perspect. Biol., 7, No. 2, a020420 (2014). 81. M. Pekny, U. Wilhelmsson, and M. Pekna, “The dual role of astrocyte activation and reactive gliosis,” Neurosci. Lett., 565, 30-38 (2014). 82. R. S. Ghirnikar, A. C. Yu, and L. F. Eng, “Astrogliosis in culture: III. Effect of recombinant retrovirus expressing antisense glial fibrillary acidic protein RNA,” J. Neurosci. Res., 38, No. 4, 376-385 (1994). 83. D. Triolo, G. Dina, I. Lorenzetti, et al., “Loss of glial fibrillary acidic protein (GFAP) impairs Schwann cell proliferation and delays nerve regeneration after damage,” J. Cell Sci., 119, Part 19, 3981-3993 (2006). 84. M. Sugaya-Fukasawa, T. Watanabe, M. Tamura, et al., “Glial fibrillary acidic protein is one of the key factors underlying neuron-like elongation in PC12 cells,” Exp. Ther. Med., 2, No. 1, 85-87 (2011). 85. J. H. Kim, S. J. Kwon, M. C. Stankewich, et al., “Reactive protoplasmic and fibrous astrocytes contain high levels of calpain-cleaved alpha 2 spectrin,” Exp. Mol. Pathol., 100, No. 1, 1-7 (2016). 86. S. Safavi-Abbasi, J. R. Wolff, and M. Missler, “Rapid morphological changes in astrocytes are accompanied by redistribution but not by quantitative changes of cytoske- letal proteins,” Glia, 36, No. 1, 102-115 (2001). 87. B. D. Gulbransen and K. A. Sharkey, “Novel functional roles for enteric glia in the gastrointestinal tract,” Nat. Rev. Gastroenterol. Hepatol., 9, No. 11, 625-632 (2012). 88. G. B. von Boyen, M. Steinkamp, M. Reinshagen, et al., “Proinflammatory cytokines increase glial f ibri l lary acidic protein expression in enteric glia,” Gut, 53, No. 2, 222- 228 (2004). 89. C. Laranjeira, K. Sandgren, N. Kessaris, et al., “Glial cells in the mouse enteric nervous system can undergo neuro- genesis in response to injury,” J. Clin. Invest., 121, No. 9, 3412-3424 (2011). 90. EPA/630/R-95/001, “Guidelines for neurotoxicity risk assessment,” Fed. Register, 63, 26926-26954 (1998). 91. G. Baydas, V. S. Nedzvetskii, M. Tuzcu, et al., “Increase of glial fibrillary acidic protein and S-100B in hippocampus and cortex of diabetic rats: effects of vitamin E,” Eur. J. Pharmacol., 462, Nos. 1/3, 67-71 (2003). 92. V. S. Nedzvetsky, M. Tuzcu, A. Yasar, et al., “Effects of vitamin E against aluminum neurotoxicity in rats,” Biochemistry, 71, No. 3, 239-244 (2006). 93. K. Kaneko, A. Nakamura, K. Yoshida, et al., “Glial fibrillary acidic protein is greatly modified by oxidative stress in aceruloplasminemia brain,” Free Radical Res., 36, No. 3, 303- 306 (2002). 94. C. S. Chiang, W. H. McBride, and H. R. Withers, “Radiation- induced astrocytic and microglial responses in mouse brain,” Radiother. Oncol., 29, No. 1, 60-68 (1993). 95. M. Carballo-Quintás, I. Martínez-Silva, C. Cadarso-Suárez, et al., “A study of neurotoxic biomarkers, c-fos and GFAP after acute exposure to GSM radiation at 900 MHz in the picrotoxin model of rat brains,” Neurotoxicology, 32, No. 4, 478-494 (2011). 96. D. Schiffer and V. Fiano, “Astrogliosis in ALS: possible interpretations according to pathogenetic hypotheses,” Amyotroph. Lateral. Scler. Other Motor Neuron. Disord., 5, No. 1, 22-25 (2004). 97. E. C. Hirsch, T. Breidert, E. Rousselet, et al., “The role of glial reaction and inflammation in Parkinson’s disease,” Ann. New York Acad. Sci., 991, 214-228 (2003). 98. K. L. Goodison, I. M. Parhad, C. L. White, et al., “Neuronal and glial gene expression in neocortex of Down’s syndrome and Alzheimer’s disease,” J. Neuropathol. Exp. Neurol., 52, No. 3, 192-198 (1993). 99. G. W. Ross, J. P. O’Callaghan, and D. S. Sharp, “Quantification of regional glial f ibri l lary acidic protein levels in Alzheimer’s disease,” Acta Neurol. Scand., 107, No. 5, 318- 323 (2003). 100.S. S. Panter, J. D. McSwigan, and I. R. Sheppard, “Glial fibrillary acidic protein and Alzheimer’s disease,” Neuro- chem. Res., 10, No. 12, 1567-1576 (1985). 101.G. Levi, M. Patrizio, A. Bernardo, et al . , “Human immunodeficiency virus coat protein gp120 inhibits the beta-adrenergic regulation of astroglial and microglial functions,” Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 90, No. 4, 1541-1545 (1993). 102.P. G. Kennedy, E. O. Major, R. K. Williams, and S. E. Straus, “Down-regulation of glial fibrillary acidic protein expression during acute lytic varicella-zoster virus infection of cultured human astrocytes,” Virology, 205, No. 2, 558-562 (1994). 103.L. Rinaman, J. P. Card, and L. W. Enquist, “Spatiotemporal responses of astrocytes, ramified microglia, and brain macrophages to central neuronal infection with pseudo- rabies virus,” J. Neurosci., 13, No. 2, 685-702 (1993). 104.S. E. Arnold, B. R. Franz, J. Q. Trojanowski, et al., “Glial fibrillary acidic protein-immunoreactive astrocytosis in elderly patients with schizophrenia and dementia,” Acta Neuropathol., 91, No. 3, 269-277 (1996). 105.E. Danzer, L. Zhang, A. Radu, et al., “Amniotic fluid levels of glial fibrillary acidic protein in fetal rats with retinoic acid induced myelomeningocele: a potential marker for spinal cord injury,” Am. J. Obstet. Gynecol., 204, No. 2, 178, e1-11 (2011). 106.P. E. Vos, M. van Gils, T. Beems, et al., “Increased GFAP and S100beta but not NSE serum levels after subarachnoid haemorrhage are associated with clinical severity,” Eur. J. Neurol., 13, No. 6, 632-638 (2006). 107.J. Steiner, H. Bielau, H. G. Bernstein, et al., “Increased cerebrospinal fluid and serum levels of S100B in first- яonset schizophrenia are not related to a degenerative release of glial fibrillar acidic protein, myelin basic protein and neurone-specific enolase from glia or neurons,” J. Neurol., Neurosurg., Psychiat., 77, No. 11, 1284-1287 (2006). 108.P. Wei, W. Zhang, L. S. Yang, et al., “Serum GFAP autoantibody as an ELISA-detectable glioma marker,” Tumour Biol., 34, No. 4, 2283-2292 (2013). 109.Z. Zhang, J. S. Zoltewicz, S. Mondello, et al., “Human traumatic brain injury induces autoantibody response against glial fibrillary acidic protein and its breakdown products,” PLoS One, 9, No. 3, e92698 (2014). 110. C. F. Lucchinetti, Y. Guo, B. F. Popescu, et al., “The pathology of an autoimmune astrocytopathy: lessons learned from neuromyelitis optica,” Brain Pathol., 24, No. 1, 83-97 (2014). 111. A. Ishigami, H. Masutomi, S. Handa, et al. , “Mass spectrometric identification of citrullination sites and immunohistochemical detection of citrullinated glial fibril- NEUROPHYSIOLOGY / НЕЙРОФИЗИОЛОГИЯ.—2016.—T. 48, № 174 А. О. ТИХОМИРОВ, О. С. ПАВЛОВА, В. С. НЕДЗВЕЦЬКИЙ lary acidic protein in Alzheimer’s disease brains,” J. Neurosci. Res., 93, No. 11, 1664-1674 (2015). 112. A. J. Mehta, “Alcoholism and critical illness: a review,” World J. Crit. Care Med., 5, No. 1, 27-35 (2016). 113. C. J. Wilhelm, J. G. Hashimoto, and M. L. Roberts, et al., “Astrocyte dysfunction induced by alcohol in females but not males,” Brain Pathol., 19, doi: 10.1111/bpa (2015). 114. H. Franke, H. Kittner, P. Berger, et al., “The reaction of astrocytes and neurons in the hippocampus of adult rats during chronic ethanol treatment and correlations to behavioral impairments,” Alcohol, 14, No. 5, 445-454 (1997). 115. C. Bull, W. A. Syed, S. C. Minter, and M. S. Bowers, “Differential response of glial fibrillary acidic protein-posi- tive astrocytes in the rat prefrontal cortex following ethanol self-administration,” Alcohol. Clin. Exp. Res., 39, No. 4, 650-658 (2015). 116. K. P. Reis, L. Heimfarth, P. Pierozan, et al., “High postnatal susceptibility of hippocampal cytoskeleton in response to ethanol exposure during pregnancy and lactation,” Alcohol, 49, No. 7, 665-674 (2015). 117. S. Vallés, J. Pitarch, J. Renau-Piqueras, and C. Guerri, “Ethanol exposure affects glial fibrillary acidic protein gene expression and transcript ion during rat brain development,” J. Neurochem., 69, No. 6, 2484-2493 (1997). 118. C. Guerri and J. Renau-Piqueras, “Alcohol, astroglia, and brain development,” Mol. Neurobiol., 15, No. 1, 65-81 (1997). 119. A. О. Тихомиров, В. С. Недзвецький, М. В. Ліпка та ін., “Ушкодження астроглії та перекисне окиснення ліпідів у головному мозку щурів в умовах хронічної алкоголі- зації: протекторний вплив гідратованих форм фулерену C60”, Neurophysiology/Нейрофизиология, 39, № 2, 119-125 (2007). 120.A. A. Tykhomyrov, V. S. Nedzvetsky, V. K. Klochkov, and G. V. Andrievsky, “Nanostructures of hydrated C60 fullerene (C60HyFn) protect rat brain against alcohol impact and attenuate behavioral impairments of alcoholized animals,” Toxicology, 246, Nos. 2/3, 158-165 (2008). 121.А. A. Tikhomirov, G. V. Andrievsky, and V. S. Nedzvetsky, “Disorders in the cytoskeleton of astroglia and neurons in the rat brain induced by long-lasting exposure to ethanol and correction of these shifts by hydrated fullerene С60,” Neurophysiology, 40, No. 4, 279-287 (2008). 122.A. D. Thomson, “Mechanisms of vitamin deficiency in chronic alcohol misusers and the development of the Wernicke- Korsakoff syndrome,” Alcohol Alcohol. Suppl., 35, No. 1, 2-7 (2000). 123.Y. M. Parkhomenko, P. A. Kudryavtsev, S. Y. Pylypchuk, et al., “Chronic alcoholism in rats induces a compensatory response, preserving brain thiamine diphosphate, but the brain 2-oxo acid dehydrogenases are inactivated despite unchanged coenzyme levels,” J. Neurochem., 117, No. 6, 1055-1065 (2011). 124.A. Sharma, R. Bist, and P. Bubber, “Thiamine deficiency induces ox ida t ive s t r e s s i n b ra in mi tochondr i a of Mus musculus,” J. Physiol. Biochem., 69, No. 3, 539-546 (2013). 125.S. S. Karuppagounder, H. Xu, Q. Shi, et al., “Thiamine deficiency induces oxidative stress and exacerbates the plaque pathology in Alzheimer’s mouse model,” Neurobiol. Aging, 30, No. 10, 1587-1600 (2009). 126.A. S. Hazell, “Astrocytes are a major target in thiamine deficiency and Wernicke’s encephalopathy,” Neurochem. Int., 55, Nos. 1/3, 129-135 (2009). 127.A. S. Hazell, K. V. Rao, N. C. Danbolt, et al., “Selective down-regulation of the astrocyte glutamate transporters GLT- 1 and GLAST within the medial thalamus in experimental Wernicke’s encephalopathy,” J. Neurochem., 78, No. 3, 560- 568 (2001). 128.P. Desjardins, K. G. Todd, A. S. Hazell, and R. F. Butterworth, “Increased “peripheral-type” benzodiazepine receptor sites and mRNA in thalamus of thiamine-deficient rats,” Neurochem. Int., 35, No. 5, 363-369 (1999). 129.S. Afadlal, R. Labetoulle, and A. S. Hazell, “Role of astrocytes in thiamine deficiency,” Met. Brain Dis., 29, No. 4, 1061-1068 (2014). 130.R. Peters, “Ageing and the brain,” Postgrad. Med. J., 82, No. 964, 84-88 (2006). 131.J. P. David, F. Ghozali, C. Fallet-Bianco, et al., “Glial reaction in the hippocampal formation is highly correlated with aging in human brain,” Neurosci. Lett., 235, Nos. 1/2, 53- 56 (1997). 132.J. A. Sloane, W. Hollander, D. L. Rosene, et al., “Astrocytic hypertrophy and altered GFAP degradation with age in subcortical white matter of the rhesus monkey,” Brain Res., 862, Nos. 1/2, 1-10 (2000). 133.Y. Wu, A. Q. Zhang, and D. T. Yew, “Age related changes of various markers of astrocytes in senescence-accelerated mice hippocampus,” Neurochem. Int., 46, No. 7, 565-574 (2005). 134.M. Sabbatini, P. Barili, E. Bronzetti, et al., “Age-related changes of glial fibrillary acidic protein immunoreactive astrocytes in the rat cerebellar cortex,” Mech. Ageing Dev., 108, No. 2, 165-172 (1999). 135.I. Jalenques, A. Burette, E. Albuisson, and R. Romand, “Age- related changes in GFAP-immunoreactive astrocytes in the rat ventral cochlear nucleus,” Hear. Res., 107, Nos. 1/2, 113-124 (1997). 136.M. T. Berciano, M. A. Andres, E. Calle, and M. Lafarga, “Age- induced hypertrophy of astrocytes in rat supraoptic nucleus: a cytological, morphometric, and immunocytochemical study,” Anat. Rec., 243, No. 1, 129-144 (1995). 137.H. J. Jyothi, D. J. Vidyadhara, A. Mahadevan, et al., “Aging causes morphological alterations in astrocytes and microglia in human substantia nigra pars compacta,” Neurobiol. Aging, 36, No. 12, 3321-3333 (2015). 138.S. Sharma, T. C. Nag, A. Thakar, et al., “The aging human cochlear nucleus: changes in the glial fibrillary acidic protein, intracellular calcium regulatory proteins, GABA neurotransmitter and cholinergic receptor,” J. Chem. Neuroanat., 56, 1-12 (2014). 139.A. Catalani, M. Sabbatini, C. Consoli, et al., “Glial fibrillary acidic protein immunoreactive astrocytes in develop- ing rat hippocampus,” Mech. Ageing Dev., 123, No. 5, 481- 490 (2002). 140.F. Amenta, E. Bronzetti, M. Sabbatini, and J. A. Vega, “Astrocyte changes in aging cerebral cortex and hippo- campus: a quantitative immunohistochemical study,” J. Microscop. Res. Tech., 43, No. 1, 29-33 (1998). 141.N. Hayakawa, H. Kato, and T. Araki, “Age-related changes of astorocytes, oligodendrocytes and microglia in the mouse hippocampal CA1 sector,” Mech. Ageing Dev., 128, No. 4, 311- 316 (2007). NEUROPHYSIOLOGY / НЕЙРОФИЗИОЛОГИЯ.—2016.—T. 48, № 1 75 ГЛІАЛЬНИЙ ФІБРИЛЯРНИЙ КИСЛИЙ ПРОТЕЇН (ГФКП) 142.I. K. Hwang, J. H. Choi, H. Li, et al., “Changes in glial fibrillary acidic protein immunoreactivity in the dentate gyrus and hippocampus proper of adult and aged dogs,” J. Vet. Med. Sci., 70, No. 9, 965-969 (2008). 143.C. E. Finch, “Neurons, glia, and plasticity in normal brain aging,” Adv. Gerontol., 10, 35-39 (2002). 144.A. Latour, B. Grintal, G. Champeil-Potokar, et al., “Omega-3 fatty acids deficiency aggravates glutamatergic synapse and astroglial aging in the rat hippocampal CA1,” Aging Cell., 12, No. 1, 76-84 (2013). 145.J. R. Day, A. T. Frank, J. P. O’Callaghan, et al., “The effect of age and testosterone on the expression of glial fibrillary acidic protein in the rat cerebellum,” Exp. Neurol., 151, No. 2, 343-346 (1998). 146.C. P. Anderson, I. Rozovsky, D. J. Stone, et al., “Aging and increased hypothalamic glial fibrillary acid protein (GFAP) mRNA in F344 female rats. Dissociation of GFAP inducibility from the luteinizing hormone surge,” Neuroendocrinology, 76, No. 2, 121-130 (2002).

Гліальний фібрилярний кислий протеїн (ГФКП): до 45-річчя відкриття

Репозитарії

Схожі ресурси