Тваринні моделі розладів аутистичного спектра та поведінкові методи їх дослідження

Розлади аутистичного спектра становлять істотну проблему сучасної неврології і загалом нейронаук, оскільки частота таких розладів зростає, причини виникнення залишаються практично нез’ясованими, а достатньо ефективних способів лікування досі не винайдено. Для вивчення етіології та можливих...

Повний опис

Збережено в:

Бібліографічні деталі
Опубліковано в: :	Нейрофизиология
Дата:	2016
Автори:	Грабовська, С.В., Салига, Ю.Т.
Формат:	Стаття
Мова:	Українська
Опубліковано:	Інститут фізіології ім. О.О. Богомольця НАН України 2016
Теми:	Обзоры
Онлайн доступ:	https://nasplib.isofts.kiev.ua/handle/123456789/148402
Теги:	Додати тег Немає тегів, Будьте першим, хто поставить тег для цього запису!
Назва журналу:	Digital Library of Periodicals of National Academy of Sciences of Ukraine
Цитувати:	Тваринні моделі розладів аутистичного спектра та поведінкові методи їх дослідження / С.В. Грабовська, Ю.Т. Салига // Нейрофизиология. — 2016. — Т. 48, № 5. — С. 421-429. — Бібліогр.: 77 назв. — укр.

Репозитарії

Digital Library of Periodicals of National Academy of Sciences of Ukraine

_version_	1860176147508101120
author	Грабовська, С.В. Салига, Ю.Т.
author_facet	Грабовська, С.В. Салига, Ю.Т.
citation_txt	Тваринні моделі розладів аутистичного спектра та поведінкові методи їх дослідження / С.В. Грабовська, Ю.Т. Салига // Нейрофизиология. — 2016. — Т. 48, № 5. — С. 421-429. — Бібліогр.: 77 назв. — укр.
collection	DSpace DC
container_title	Нейрофизиология
description	Розлади аутистичного спектра становлять істотну проблему сучасної неврології і загалом нейронаук, оскільки частота таких розладів зростає, причини виникнення залишаються практично нез’ясованими, а достатньо ефективних способів лікування досі не винайдено. Для вивчення етіології та можливих терапевтичних підходів розроблено ряд тваринних моделей аутистичних розладів, які відтворюють один або кілька ключових симптомів аутизму – когнітивну ригідність, порушення соціальної взаємодії, якісні порушення комунікації. Моделювання здійснюється з використанням або прийомів генетичної інженерії (нокаутні щури та миші), або раннього (пре- або постнатального) впливу певних факторів середовища. Для дослідження відхилень у поведінці модельних тварин застосовують поведінкові тестові методики, частина з яких є класичними (наприклад, тест «відкрите поле», водний лабіринт Морріса, Т-подібний та радіальний лабіринти, камера Скіннера), а інші розроблені спеціально для дослідження моделей аутизму. В даному огляді описуються та аналізуються основні методичні підходи до моделювання розладів аутистичного спектра на тваринах, а також поведінкові методики для дослідження цих моделей.
first_indexed	2025-12-07T18:00:16Z
format	Article
fulltext	NEUROPHYSIOLOGY / НЕЙРОФИЗИОЛОГИЯ.—2016.—T. 48, № 5 421 УДК 616-092.9:616.896 С. В. ГРАБОВСЬКА1, Ю.Т. САЛИГА1 ТВАРИННІ МОДЕЛІ РОЗЛАДІВ АУТИСТИЧНОГО СПЕКТРА ТА ПОВЕДІНКОВІ МЕТОДИ ЇХ ДОСЛІДЖЕННЯ Надійшла 23.06.15 Розлади аутистичного спектра становлять істотну проблему сучасної неврології і за- галом нейронаук, оскільки частота таких розладів зростає, причини виникнення зали- шаються практично нез’ясованими, а достатньо ефективних способів лікування досі не винайдено. Для вивчення етіології та можливих терапевтичних підходів розроблено ряд тваринних моделей аутистичних розладів, які відтворюють один або кілька ключо- вих симптомів аутизму – когнітивну ригідність, порушення соціальної взаємодії, якіс- ні порушення комунікації. Моделювання здійснюється з використанням або прийомів генетичної інженерії (нокаутні щури та миші), або раннього (пре- або постнатального) впливу певних факторів середовища. Для дослідження відхилень у поведінці модель- них тварин застосовують поведінкові тестові методики, частина з яких є класичними (наприклад, тест «відкрите поле», водний лабіринт Морріса, Т-подібний та радіальний лабіринти, камера Скіннера), а інші розроблені спеціально для дослідження моделей аутизму. В даному огляді описуються та аналізуються основні методичні підходи до моделювання розладів аутистичного спектра на тваринах, а також поведінкові методики для дослідження цих моделей. КЛЮЧОВІ СЛОВА: аутизм, розлади аутистичного спектра, тваринні моделі, по- ведінкові тести. 1 Інститут біології тварин Національної Академії аграрних наук України, Львів (Україна). Ел. пошта: yursalyha@yahoo.com (Ю.Т. Салига). ВСТУП Розлади аутистичного спектра (РАС), до числа яких входять аутизм (синдром Каннера), синдром Аспергера, дитячий дезінтегративний розлад, син- дром Ретта та неспецифічне первазивне порушення розвитку (атиповий аутизм) [1], становлять одну з найактуальніших проблем охорони здоров’я. У су- часному світі вони набули значного поширення. Так, у 2011–2012 роках у США різноманітні РАС було офіційно діагностовано приблизно у 2 % шко- лярів [2]. При цьому важко однозначно оцінити, яка частина статистики реально відображає ріст за- хворюваності, а яка пов’язана із розширенням діа- гностичних критеріїв та більш ранньою діагности- кою, що стала можливою в останні роки [3]. Якщо ще кілька десятиліть тому діагноз «аутизм» стави- ли переважно у важких випадках при цілковитій нездатності людини до комунікації та самостійного функціонування, то тепер з’явилися такі поняття, як «розлади аутистичного спектра» та «розшире- ний фенотип аутизму» [4, 5]; для відповідних ви- падків характерні значно м’якші прояви. Основою клінічної картини РАС є так звана ау- тистична тріада: недостатність соціальної взаємо- дії, порушення взаємної комунікації (відсутність потягу ділитися інтересами, вказувати навколиш- нім на цікаві об’єкти) та повторюваність поведін- ки з обмеженістю інтересів [6]. Залежно від кон- кретного виду розладу та його важкості пацієнти можуть бути повністю відгородженими від зовніш- нього світу, нездатними до вербальної комунікації, адаптації в соціумі та самостійного життя (важкі форми аутизму) або досить соціально активними та самостійними, незважаючи на певні труднощі в спілкуванні (синдром Аспергера). Сьогодні немає єдиної думки щодо етіології РАС та факторів ризику, які можуть спричиняти появу цих розладів. Є дані про генетичні причини аутиз- му – зміни взаємодії багатьох генів або спонтанні мутації [7], а також про можливий зв’язок із прена- тальними впливами шкідливих речовин [8], зокре- ма сільськогосподарських пестицидів [9]. Показа- но, що серед братів і сестер пацієнтів із аутизмом ОБЗОРЫ NEUROPHYSIOLOGY / НЕЙРОФИЗИОЛОГИЯ.—2016.—T. 48, № 5422 С. В. ГРАБОВСЬКА, Ю.Т. САЛИГА та членів їх сімей частота РАС та пограничних з нормою аутистичних рис значно вища, ніж серед загальної популяції [10]. Близько 15–25 % випадків аутизму асоційовані з ідентифікованими генетичними розладами (син- дром ламкої Х-хромосоми, синдром Ретта, нейрофі- броматоз, туберозний склероз) та вірусними захво- рюваннями, наприклад вродженою краснухою або результатом дії мегаловірусів [11]. Було висуну- то припущення про те, що розвиток аутизму може спричиняти вакцинація немовлят, проте на сьогодні ця гіпотеза не доведена [12]. Для дослідження глибинних причин виникнен- ня РАС і методів боротьби (медикаментозних та ін- ших) із симптомами даних розладів часто викорис- товують тваринні моделі аутизму. ТВАРИННІ МОДЕЛІ АУТИЗМУ: ОСНОВНІ АСПЕКТИ Оскільки, за загальновизнаною точкою зору, знач- на частина психічних процесів притаманні лише людині, то викликати їх порушення у тварин у пов- ному обсязі, тобто створити на тваринній моделі повну клінічну картину аутизму, навряд чи можли- во. Однак існують моделі, в яких яскраво маніфес- туються окремі характерні риси РАС – погіршення соціальної (в цьому разі – зоосоціальної) взаємодії, повторюваність проявів поведінки і т. д. Тваринні моделі аутизму можна поділити на чо- тири групи [13]: 1) тварини з дефіцитами рецепторів нейропеп- тидів, зокрема вазопресину (щури та миші лінії Brattleboro з нульовою мутацією щодо підтипів ва- зопресинових рецепторів [14]), окситоцину (но- каутні миші з відсутністю окситоцинових рецеп- торів [15]) та опіоїдів (миші з цільовою делецією µ-опіоїдних рецепторів [16]); 2) моделі з відтворенням патологічних станів, які підвищують ризик аутизму в людей; до відповідних факторів відносяться пренатальний вплив протису- домних препаратів, талідомідна ембріопатія [17], порушення механізмів синтезу серотоніну в пере- бігу розвитку організму [18, 19]; 3) моделі з неонатальними ушкодженнями зон мозку, аномалії яких виявлено у людей з аутиз- мом, – мозочка, амігдалярного комплексу або меді- альної префронтальної кори [20]; 4) моделі генетичних захворювань людини, асо- ційованих із аутизмом, наприклад синдрому ламкої X-хромосоми [21, 22]. Однак виникає закономірне питання, наскіль- ки адекватні ці моделі. В них відтворюються лише певні аспекти етіології таких розладів, у той час як аутизм є мультифакторіальним станом. На тварин- них моделях можна спостерігати ознаки, асоційова- ні з людськими аутистичними розладами, але важко визначити, чи є вони причинами або наслідками та- ких розладів, чи такі ознаки є різними наслідками ідентичних причин, чи вони пов’язані ще якимось чином. Так, скажімо, низка порушень у роботі мо- зочка корелюють з РАС, однак ці порушення не ма- ють із такими розладами жодного причинно-наслід- кового зв’язку [23]. Окрім того, ряд факторів, котрі викликають симптоми аутизму у тварин, відсутні у людини. Наприклад, делеція гена AVP1a-рецептора, запропонована як одна з моделей на гризунах, не виявлена у людей, що страждають на РАС [24]. Як правило, для моделювання аутистичних симп- томів використовуються лабораторні гризуни – щури або миші, хоча проводяться також досліджен- ня на інших тваринах, зокрема мавпах [25, 26] та навіть співочих птахах [27]. Лабораторні гризуни добре підходять на роль моделей аутизму не лише завдяки тому, що їх поведінка добре досліджена та розроблена велика кількість поведінкових методик та способів впливу на стан нервової системи цих тварин (за допомогою дії хімічних речовин або ге- нетичних втручань). Самі гризуни за своєю при- родою є соціальними істотами, тож комунікативні порушення у них зазвичай можна виявити досить легко [28]. Як правило, при оцінці соціальної вза- ємодії тварин беруться до уваги такі параметри, як реакція на феромони, виділені іншими твари- нами, наближення до знайомих та незнайомих тва- рин свого виду, соціальна взаємодія, спільне гніз- дування, ультразвукова вокалізація, сексуальна та батьківська поведінка, мічення території, агресивна поведінка [29–32]. У літературі описані стандарти- зовані методи кількісної оцінки різних типів пове- дінки гризунів – агресивної, досліджувальної, сек- суальної, батьківської [33–39]. Спершу як модельні організми переважно вико- ристовували щурів, однак надалі більшість робіт стали проводитися на мишах. Кожен із цих видів має свої переваги й недоліки. Миші порівняно зі щура- ми є економічно «вигіднішими» – вони потребують менше простору, корму та інших витрат на утри- мання в лабораторії. Окрім того, створена значна кількість генетичних ліній мишей з певними влас- тивостями (нокаутні, мутантні миші), серед яких є й лінії з проявами аутистичних симптомів. Це, NEUROPHYSIOLOGY / НЕЙРОФИЗИОЛОГИЯ.—2016.—T. 48, № 5 423 ТВАРИННІ МОДЕЛІ РОЗЛАДІВ АУТИСТИЧНОГО СПЕКТРА наприклад, En2tm1Alj/tm1Alj (інше позначення En2-/-) [40], BTBR [41], Shank1 [42], CNTNAP2 [43, 44] та низка інших [45–47]. Водночас у щурів у відповід- них умовах легше досліджувати роботу конкретних зон головного мозку (з огляду на його більші розмі- ри), а соціальна поведінка цих тварин носить більш виражений та активний характер. Тому деякі автори пропонують знову зосередити увагу саме на щурах як модельних організмах [48]. Сьогодні існують декілька ліній нокаутних щу- рів, які демонструють поведінку, характерну для аутизму. До прикладу, Fmr1-нокаутні молоді щури проводять менше часу в іграх між собою та вико- ристовують менше ультразвукових сигналів, ніж нормальні контрольні тварини [48]. Бельзунг та співавт. [13] визначили сім моделей, в яких маніфестовані дві ключові риси РАС (по- рушення соціальних взаємодій і стереотипність моторики/когнітивна ригідність). До цього спис- ку входять моделі на основі пренатального впли- ву 5-метокситриптаміну (5-MT) [49] та вальпроєвої кислоти [50], три моделі ранніх постнатальних по- рушень, морські свинки лінії GS [51] та щури, нео- натально інфіковані вірусом Борна [52]. Ще вісім моделей у тій самій публікації були визначені як ва- лідні щодо моделювання конкретних симптомів ау- тизму. Що ж до третьої риси «аутистичної тріади» (порушень соціальної комунікації), то з її моделю- ванням, з огляду на специфічність феномену люд- ської мови, виникають певні принципові труднощі, про що буде сказано нижче. ПОВЕДІНКОВІ ТЕСТИ ДЛЯ ДОСЛІДЖЕННЯ МОДЕЛЕЙ РАС Для оцінки зовнішніх проявів порушень у тварин- них моделях аутизму використовуються поведінко- Ключові симптоми аутизму, їх потенційні механізми та поведінкові методи дослідження Соціальні дефіцити Комунікативні дефіцити Стереотипії та повторювана поведінка, когнітивна ригідність Потенційні механізми Поведінкові методи дослідження Соціальна взаємодія Соціальна гра запахові мітки ультразвукова вокалізація (УЗВ), індукована самицею УЗВ, індукована взаємодією моторні стереотипії повторюваний аутогрумінг обмеження дослідницької активності соціальне сприяння: реакція на біль соціальне сприяння: псевдо-сенсибілізація до препаратів спільне навчання: навчання в соціальному контексті відкрите поле / клітка для спостережень / клітка утримання моторні стереотипії тест повторюваного закопування камінців (marble burying) Соціальне зближення Соціальне розпізнавання УЗВ, індукована взаємодією апарат з трьома відсіками реверсивне навчання водний лабіринт Моріса / Т-лабіринт / радіальний лабіринт УЗВ, індукована ізоляцією камера для ізоляції малят Соціальне зближення УЗВ, індукована взаємодією відтворення запису УЗВ УЗВ, індукована страхом соціальне сприяння: навчання страху навчання спостереженням: навчання страху камера для вироблення умовного рефлексу страху навчання спостереженням: інструментальне навчання камера Скіннера УЗВ, індукована страхом емпатія: щур звільняє іншого щура, який потрапив у пастку пастка-обмежувач рухів П р и м і т к а. Таблиця взята із цитованої роботи [67]. NEUROPHYSIOLOGY / НЕЙРОФИЗИОЛОГИЯ.—2016.—T. 48, № 5424 С. В. ГРАБОВСЬКА, Ю.Т. САЛИГА ві тестові методики (див. таблицю). Застосовують- ся як універсальні класичні тести (відкрите поле, водний лабіринт Морріса, Т-подібний та радіаль- ний лабіринти, камера Скіннера), так і методи- ки для виявлення специфічних ознак аутистичних розладів, про які мова піде нижче (використання апарату з трьома відсіками для оцінки соціальної взаємодії, запис і відтворення ультразвукових сиг- налів для дослідження соціальної комунікації та ін.). Часто за поведінкою тварин спостерігають, коли ті перебувають у звичних для себе умовах мешкання, тобто безпосередньо в клітках, в яких вони утримуються. Також доцільно поєднувати та модифікувати певні методики для повнішого та більш вичерпного оцінювання фенотипових проя- вів моделей. Як правило, набір тестів для дослідження тва- ринних моделей РАС включає в себе методики дослідження соціальної поведінки, когнітивної гнучкості та тривожності [53]. Однак доцільність використання методик щодо рівня тривожності в даному контексті є сумнівною, оскільки зміни цьо- го рівня не входять до числа характеристичних симптомів аутистичних розладів. Тому варто зосе- редити свою увагу на двох інших напрямах дослід- ження – вивченні гнучкості когнітивних процесів та змін у соціальній взаємодії тварин. ДОСЛІДЖЕННЯ ПОРУШЕНЬ СОЦІАЛЬНОЇ ВЗАЄМОДІЇ Кроулі [53] для оцінки рівня соціальної взаємодії тварин запропонувала досить простий тест. Мишу або щура поміщають у контейнер, котрий має з двох протилежних боків по додатковому відсіку; до кожного з них піддослідна тварина може вільно за- йти. В один відсік поміщають іншу тварину того ж виду (прив’язану або накриту дротяним ковпаком), інший є порожнім. За реакцією тварини – набли- зитися до незнайомої особини чи переміститись у порожній відсік – визначають її схильність до со- ціальної взаємодії або, навпаки, байдужість до та- кого спілкування чи навіть домінування реакції уникання. Для точнішого диференціювання аспек- тів соціальної та дослідницької поведінки було за- пропоновано модифікацію цього тесту [54]. В один із відсіків у даному разі поміщають мишу, накриту ковпаком із дроту, а в інший відсік – такий самий ковпак, але без тварини. Адже при аутизмі може проявлятись істотна цікавість до неживих пред- метів. Логічно припустити, що тварина може оби- рати відсік з мишею не через потяг до спілкуван- ня, а для дослідження ковпака, в якому ця особина знаходиться. Ідентифікаційною ознакою аутистич- ної поведінки вважається однакова тривалість зна- ходження тестованої тварини у двох відсіках або більша схильність до перебування у відсіку з по- рожнім ковпаком. Здорові миші віддають вірогідну перевагу «соціальному» відсіку. Було розроблено апарат, що дозволяє кількісно оцінити результати даного тесту (автоматично ви- мірювався час, проведений твариною в «соціаль- ному» та «несоціальному» відсіках) [55]. Цей тест також використовують для оцінки соціального роз- пізнавання, коли після проходження першого етапу тестування в порожній ковпак поміщають незнайо- му мишу. Як правило, здорові тварини в такій ситу- ації віддають перевагу «незнайомцю». Зазначено, що в дослідженні чотирьох із п’яти моделей із розвитком аутистичної поведінки в ре- зультаті дефіциту певних нейропептидів застосо- вувався саме тест соціального розпізнавання [13]. Однак виправданість використання цього тесту за- лишається під великим питанням, оскільки аутич- ні пацієнти досить рідко демонструють складнощі з розпізнаванням людей. Визначення ступеня агре- сивності також видається сумнівним, адже при ау- тизмі прояви агресії можуть посилюватися, послаб- люватись або залишатися незмінними. У 2012 р. американськими вченими було запро- поновано ще один варіант вивчення соціальної вза- ємодії мишей [56]. Досліджуючи трансгенну мо- дель аутизму (мишей з алелем Ala56 гена SLC6A4 серотонінового рецептора), вони привчали тварин повертатись у «домашню» клітку через пластикову трубу, а за деякий час поміщали в дану трубу незна- йому мишу. При цьому трансгенні миші повертали- ся частіше і намагалися знайти інший шлях. Варто, проте, зазначити, що така реакція може слугувати проявом радше соціофобії та підвищеної тривож- ності, ніж аутизму. Однією з основних рис остан- нього є ригідність поведінки, зокрема схильність дотримуватися визначених маршрутів переміщення за будь-яких умов. Провідне значення в комунікації гризунів мають ольфакторні стимули, зокрема дія феромонів, які виділяються тваринами [57, 58]. Порушення нюхо- вої комунікації визначають за часом, який тварина приділяє обнюхуванню ароматичних слідів, зали- NEUROPHYSIOLOGY / НЕЙРОФИЗИОЛОГИЯ.—2016.—T. 48, № 5 425 ТВАРИННІ МОДЕЛІ РОЗЛАДІВ АУТИСТИЧНОГО СПЕКТРА шених незнайомою твариною, та за інтенсивністю розпізнавання і диференціацією стимулів від зна- йомих і незнайомих тварин. Інформативним є дослідження процесів комуні- кації тварин, у котрих використовуються звукові та ультразвукові сигнали, хімічні речовини, напрям погляду, міміка та пози. Щоправда, міміка у гри- зунів є доволі мало вираженою з огляду на слаб- кий розвиток у них лицевої мускулатури. Такі до- слідження проводять, поміщаючи дослідних та стимульних тварин у відкриту нейтральну арену, наприклад таку, як у тесті «відкрите поле» [59]. Тестувати тварин можна в будь-якому віці (почи- наючи від закінчення годування матір’ю). Однак при вивченні статевозрілих тварин тривалість пе- ребування в межах арени варто обмежувати три– п’ятихвилинним інтервалом для уникнення роз- витку агресивної поведінки чи спроб статевого контакту: такі феномени не є ознаками аутистично- го фенотипу [60]. ДОСЛІДЖЕННЯ КОГНІТИВНОЇ РИГІД- НОСТІ ТА ОБМЕЖЕНОСТІ ІНТЕРЕСІВ Другу провідну ознаку аутизму – когнітивну ригід- ність Кроулі [53] запропонувала оцінювати з вико- ристанням Т-подібного лабіринту. Тварину спершу привчали знаходити харчову винагороду в одному з його рукавів; після цього винагороду переміщува- ли в протилежний рукав і спостерігали, наскільки швидко тварина перебудує свою поведінку і почне шукати корм у новому місці. Можливими видають- ся також визначення тривалості затухання умовного рефлексу після відміни підкріплення та вимірюван- ня часу, необхідного для знаходження платформи у водному лабіринті Морріса після її переміщення. Повторюваність та стереотипія поведінки у гри- зунів проявляються і в надмірній частоті або інтен- сивності повторення нормальних поведінкових про- явів, таких як грумінг, стійки на задніх кінцівках, струшування, кружляння, стрибки і т. д. [32, 61, 62]. Ці елементи спостерігають і фіксують, як пра- вило, в тесті «відкрите поле» або в перебігу рутин- ної поведінки, безпосередньо в клітках, де утриму- ють тварин. Цікавою методикою для дослідження повторю- ваної поведінки на моделях РАС (зокрема, BTBR- мутантних мишах) є тест «закопування камінців» (marble burying test) [63]. У ньому тварин поміща- ють у тест-арену, вкриту досить товстим шаром підстилки. Попередньо проводять адаптацію тва- рин до арени, щоб послабити стресову реакцію на новизну оточення. На підстилці розміщують ка- мінці або кульки зі скла чи пластмаси і спостері- гають, скільки з них тестована тварина закопає в підстилку. Реакція закопування незнайомих пред- метів є характерним проявом захисної поведінки гризунів, зокрема мишей та щурів [64]. За допомо- гою мордочки та передніх кінцівок вони намага- ються присипати землею чи матеріалом підстилки об’єкти, які вважають небезпечними, – наприклад, скорпіонів чи змій у дикій природі або стимуля- ційні шок-електроди в лабораторних умовах. Тва- рини закопують і ті предмети, які не несуть види- мої небезпеки, – шматочки корму, камінці, скляні кульки тощо. У моделях аутистичних розладів та- кий поведінковий патерн набуває повторюваного, нав’язливого характеру, і це може слугувати до- брим інформативним показником повторюванос- ті поведінки, що є однією з ключових ознак РАС у людей. Спочатку закопування камінців вважали корелятом тривожності, оскільки інтенсивність да- них дій значно знижувалася під дією анксіолітиків (типу діазепаму) [65]. Проте тепер вважається, що така поведінка пов’язана в основному з новизною об’єктів або відображає обсесивно-компульсивні прояви [66]. Тому, сьогодні цей тест розглядається як прийнятний для моделей аутистичних та обсе- сивно-компульсивних розладів. Модельна обмеженість інтересів у гризунів може проявлятися в умовах тесту, в якому тварину помі- щають у камеру з багатьма ніркоподібними отво- рами в її днищі та стінах. Здорові гризуни дослід- жують різні отвори, обнюхуючи їх та запихуючи в них мордочку. У свою чергу, тварини з аутистич- ними симптомами віддаватимуть перевагу одним і тим самим «ніркам», досліджуючи їх знову і зно- ву [67]. Часто використовують дослідження поведінки в Y-подібному лабіринті; в ньому тварині пропону- ють зробити вибір між двома рукавами, в яких не- має харчового підкріплення. Як правило, здорові гризуни, побувавши спершу, скажімо, в лівому ру- каві, далі заходять у правий. При модельному ау- тизмі мала б звичайно спостерігатися тенденція за- ходити в один і той самий рукав багато разів. Даний тест, проте, скоріше за все характеризує специфіку дослідницької активності, а не виявляє когнітивну ригідність [68]. NEUROPHYSIOLOGY / НЕЙРОФИЗИОЛОГИЯ.—2016.—T. 48, № 5426 С. В. ГРАБОВСЬКА, Ю.Т. САЛИГА МОДЕЛЮВАННЯ ТА ДОСЛІДЖЕННЯ КО- МУНІКАТИВНИХ ДЕФІЦИТІВ У ТВАРИН Як було згадано вище, моделювання на тваринах третьої ознаки «аутистичної тріади» є проблема- тичним з огляду на те, що тільки люди застосову- ють для комунікації мову; отже, лише у людей ми можемо спостерігати відповідні якісні порушення комунікаційних феноменів. Відомо, проте, що тва- рини здатні підтримувати комунікаційні відноси- ни, використовуючи різні системи сигналів. Як ви- явилося, гризуни (щури й миші, а також хом’яки, піщанки та ін.) систематично застосовують для спілкування ультразвукові комунікаційні сигнали [59]. Такі сигнали було виявлено практично в усіх ситуаціях соціального життя гризунів – актах зна- йомства, агресії, сексуальної поведінки та ін. Важ- ливе значення вони відіграють у спілкуванні матері з потомством. Ультразвукові сигнали малюків, які вибралися з гнізда, допомагають самиці знайти їх та повернути в безпечну зону [69]. Почувши сиг- нал, самиця залишала гніздо та вирушала на по- шуки; водночас на наркотизованих чи мертвих ма- люків, що не видавали подібних сигналів, вона не реагувала. Було використано запис ультразвуко- вих сигналів малюків мишей [70]. При увімкнен- ні запису в порожньому відсіку експериментальної установки з гніздом переважна більшість матерів покидали останнє і прямували у згаданий відсік, хоча там не було ані мишенят, ані опудал подібного вигляду, ані відповідного запаху. Пізніше аналогіч- ні дослідження було проведено й на щурах. Отже, ультразвукова вокалізація (УЗВ), очевидно, віді- грає в материнській поведінці гризунів важливішу роль, ніж візуальні та ольфакторні стимули. У моделях аутистичних розладів спостерігають- ся істотні порушення УЗВ порівняно з вокалізаці- єю здорових тварин. Так, малята мутантних мишей Shank1−/− видавали менше сигналів при ізоляції від матерів та інших мишенят [71]. У дорослих мо- дельних тварин також відмічалися порушення вока- лізації. Дорослі миші-самці лінії BTBRT+tf/J (BTBR), яким давали обнюхати сечу самиць, видавали мен- ше ультразвукових сигналів та робили менше оль- факторних міток, ніж тварини дикого типу [72]. Порушення вокалізації почали досліджувати та- кож у співочих птахів [27]. Вважається, що такі птахи не тільки використовують голосові сигна- ли для спілкування, але й навчаються особливим, властивим конкретним видам, пісням протягом життя. Варто зазначити, що здатністю «співати» во- лодіють лише самці, а їх пісня є важливим факто- ром у конкуренції за партнерку для розмноження та у визначені території. Вважають, що мутація одно- го й того ж самого гена, FOXP2, призводить до по- рушень навчання мові у людини [73], вокалізації у гризунів [74, 75] та співу у птахів [76]. Було пока- зано, що «вимкнення» цього гена, спричинене дією лентивіруса, викликало у молодих птахів труднощі з вивченням пісні [77]. Як відомо, співочі птахи за- своюють характерну для свого виду мелодію, по- вторюючи її за старшим птахом-«учителем». Пта- хи з порушенням гена FOXP2 повторювали пісню не повністю або істотно спотворювали її. Така ано- мальна вокалізація не змогла б у подальшому слу- гувати самцю в боротьбі за самицю. Не виключе- но, що вивчення особливостей вокалізації у птахів може надати певну інформацію щодо модельованих аутизмоподібних розладів. Таким чином, тваринні моделі аутизму, незважа- ючи на низку очевидних обмежень і застережень, можуть бути корисним інструментом у вивченні механізмів виникнення РАС та в пошуку можливих шляхів полегшення їх симптоматики. Основними тваринами, на яких зараз моделюють ці порушен- ня, є лабораторні гризуни – щури та миші, однак дослідження почали проводитись і на інших тва- ринах, зокрема співочих птахах. Як правило, для моделювання РАС використовують створення дефі- циту певних нейропептидів, вплив токсичних речо- вин або генетичні мутації. Більшість моделей ре- презентують одну-дві риси «аутистичної тріади», однак деякі можуть охоплювати всі три відповідні аспекти. У дослідженнях тваринних моделей РАС вико- ристовують поведінкові методики – як класичні, так і спеціально розроблені. Багато із застосованих методів є дискусійними та неоднозначними. Проте даний напрямок досліджень є досить актуальним та дозволяє отримати значний фактичний матері- ал для розуміння механізмів виникнення феномену аутизму та пошуку ефективних методів боротьби з його проявами. Даний огляд не був пов’язаний з будь-якими досліджен- нями на людях або тваринах, і тому підтвердження відповід- ності існуючим етичним стандартам щодо експерименталь- ної роботи не є необхідним. Автори роботи – С. В. Грабовська та Ю. Т. Салига – під- тверджують відсутність будь-яких конфліктів щодо комер- NEUROPHYSIOLOGY / НЕЙРОФИЗИОЛОГИЯ.—2016.—T. 48, № 5 427 ТВАРИННІ МОДЕЛІ РОЗЛАДІВ АУТИСТИЧНОГО СПЕКТРА ційних або фінансових відносин, відносин з організаціями або особами, які будь-яким чином могли бути пов’язані з проведеною роботою, а також взаємовідносин співавторів огляду. СПИСОК ЛІТЕРАТУРИ 1. Autism Spectrum Disorder Fact Sheet, Am. Psychiat. Publ. (2013). Retrieved from http://www. dsm5.org/Documents/ Autism%20Spectrum%20 Disorder%20Fact%2Sheet.pdf. 2. S. J. Blumberg, M. D. Bramlett, M. D. Kogan, et al., “Changes in prevalence of parent-reported autism spectrum disorder in school-aged U.S. children: 2007 to 2011–2012,” Natl. Health Stat. Reports, 65, 1-11 (2013). 3. C. J. Newschaffer, L. A. Croen, J. Daniels, et al., “The epidemiology of autism spectrum disorders,” Annu. Rev. Publ. Health, 28, 235-258 (2007). 4. J. Piven and P. Palmer, “Psychiatric disorder and the broad autism phenotype: evidence from a family study of multiple- incidence autism families,” Am. J. Psychiat., 156, No. 4, 557- 563 (1999). 5. N. Micali, S. Chakrabarti, and E. Fombonne, “The broad autism phenotype findings from an epidemiological survey,” Autism, 8, No. 1, 21-37 (2004). 6. Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, Am. Psychiat. Ass., Washington, DC (1994). 7. B. S. Abrahams and D. H. Geschwind, “Advances in autism genetics: on the threshold of a new neurobiology,” Nat. Rev. Genet., 9, No. 5, 341-355 (2008). 8. T. L. Arndt, C. J. Stodgell, and P. M. Rodier, “The teratology of autism,” Int. J. Dev. Neurosci., 23, Nos. 2/3, 189-199 (2005). 9. J. F. Shelton, I. Hertz-Picciotto, and I. N. Pessah, “Tipping the balance of autism risk: Potential mechanisms linking pesticides and autism,” Environ. Health Perspect., 120, No. 7, 944-951 (2012). 10. T. Bourgeron, S. Jamain, and S. Granon, “Animal models of autism. - Transgenic and knockout models of neuropsychiatric disorders,” Contemporary Clin. Neurosci., 151-174 (2006). 11. S. E. Folstein and B. Rosen-Sheidley, “Genetics of autism: complex aetiology for a heterogeneous disorder,” Nat. Rev. Genet., 2, 943-955 (2001). 12. M. Rutter, “Incidence of autism spectrum disorders: changes over time and their meaning,” Acta Paediat., 94, No. 1, 2-15 (2005). 13. C. Belzung, S. Leman, P. Vourc’h, and C. Andres, “Rodent models for autism: A critical review,” Drug Discov. Today: Disease Models, 2, No. 2, 93-101 (2005). 14. T. B. Van Wimersma Greidanus, “Disturbed behavior and memory of the Brattleboro rat,” Annu. New York Acad. Sci., 394, 655-662 (1982). 15. R. L. Pobbe, B. L. Pearson, and E. B. Defensor, “Oxytocin receptor knockout mice display deficits in the expression of autism-related behaviors,” Horm. Behav., 61, No. 3, 436-444 (2012). 16. M. Wöhr, A. Moles, R. K. Schwarting, and F. R. D’Amato, “Lack of social exploratory activation in male м-opioid receptor KO mice in response to playback of female ultrasonic vocalizations,” Soc. Neurosci., 6, No. 1, 76-87 (2011). 17. M. Narita, A. Oyabu, Y. Imura, et al., “Nonexploratory movement and behavioral alterations in a thalidomide or valproic acid-induced autism model rat,” Neurosci. Res., 66, No. 1, 2-6 (2010). 18. D. Kahne, A. Tudorica, A. Borella, et al., “Behavioral and magnetic resonance spectroscopic studies in the rat hyperserotonemic model of autism,” Physiol. Behav., 75, No. 3, 403-410 (2002). 19. I. Lucki, “The spectrum of behaviors influenced by serotonin,” Biol. Psychiat., 44, No. 3, 151-162 (1998). 20. P. T. Tsai, C. Hull, Y. X. Chu, et al., “Autistic-like behavior and cerebellar dysfunction in Purkinje cell Tsc1 mutant mice,” Nature, 488, 647-651 (2012). 21. M. A. Mines, C. J. Yuskaitis, M. K. King, et al., “GSK3 influences social preference and anxiety-related behaviors during social interaction in a mouse model of fragile X syndrome and autism,” PLoS One, 5, No. 3, e9706 (2010). 22. K. M. Huber, S. M. Gallagher, S. T. Warren, and M. F. Bear, “Altered synaptic plasticity in a mouse model of fragile X mental retardation,” Proc. Natl Acad. Sci. USA, 99, No. 11, 7746–7750 (2002). 23. N. J. Minshew, B. Luna, and J. A. Sweeney, “Oculomotor evidence for neocortical systems but not cerebellar dysfunction in autism,” Neurology, 52, No. 5, 917-922 (1999). 24. T. H. Wassink, J. Piven, V. J. Vieland, et al., “Examination of AVPR1a as an autism susceptibility gene,” Mol. Psychiat., 9, 968-972 (2004). 25. M. D. Bauman, J. E. Toscano, B. A. Babineau, et al., “Emergence of stereotypies in juvenile monkeys (Macaca mulatta) with neonatal amygdala or hippocampus lesions,” Behav. Neurosci., 122, No. 5, 1005-1015 (2008). 26. L. Malkova, M. Mishkin, S. J. Suomi, and J. Bachevalier, “Long-term effects of neonatal medial temporal ablations on socioemotional behavior in monkeys (Macaca mulatta),” Behav. Neurosci., 124, No. 6, 742-760 (2010). 27. S. C. Panaitof, “A songbird animal model for dissecting the genetic bases of autism spectrum disorder,” Dis. Markers, 33, No. 5, 241–249 (2012). 28. J. F. Cryan and A. Holmes, “The ascent of mouse: advances in modelling human depression and anxiety,” Nat. Rev. Drug Discov., 4, No. 9, 775-790 (2005). 29. E. Grant and J. Macintosh, “A comparison of the social postures of some common laboratory rodents,” Behaviour, 21, 246-259 (1963). 30. C. S. Carter, J. R. Williams, D. M. Witt, and T. R. Insel, “Oxytocin and social bonding,” Annu. New York Acad. Sci., 652, 204-211 (1992). 31. M. L. Terranova and G. Laviola, “Scoring of social interactions and play in mice during adolescence,” Current Protoc. Toxicol., 13, No. 10 (2005). 32. H. G. McFarlane, G. K. Kusek, M. Yang, et al., “Autism-like behavioral phenotypes in BTBR T+tf/J mice,” Genes Brain Behav., 7, No. 2, 152-163 (2008). 33. M. A. Hofer and H. N. Shair, “Ultrasonic vocalization, laryngeal braking, and thermogenesis in rat pups: a reappraisal,” Behav. Neurosci., 107, 354-362 (1993). 34. K. A. Miczek, S. C. Maxson, E. W. Fish, and S. Faccidomo, “Aggressive behavioral phenotypes in mice,” Behav. Brain Res., 125, 167-181 (2001). 35. J. T. Winslow, E. F. Hearn, J. Ferguson, et al., “Infant vocalization, adult aggression, and fear behavior of an oxytocin null mutant mouse,” Horm. Behav., 37, 145-155 (2000). 36. C. C.Wrenn, A. P. Harris, M. C. Saavedra, and J. N. Crawley, “Social transmission of food preference in mice: methodology NEUROPHYSIOLOGY / НЕЙРОФИЗИОЛОГИЯ.—2016.—T. 48, № 5428 С. В. ГРАБОВСЬКА, Ю.Т. САЛИГА and application to galanin-overexpressing transgenic mice,” Behav. Neurosci., 117, 21-31 (2003). 37. D. W. Wesson, M. Keller, Q. Douhard, et al., “Enhanced urinary odor discrimination in female aromatase knockout (ArKO) mice,” Horm. Behav., 49, 580-586 (2006). 38. J. B. Panksepp, K. A. Jochman, J. U. Kim, et al., “Affiliative behavior, ultrasonic communication and social reward are influenced by genetic variation in adolescent mice,” PLoS One, 2, e351 (2007). 39. S. R. Wersinger, H. K. Caldwell, L. Martinez, et al., “Vasopressin 1a receptor knockout mice have a subtle olfactory deficit but normal aggression,” Genes Brain Behav., 6, 540- 551 (2007). 40. J. Brielmaier, P. G. Matteson, J. L. Silverman et al., “Autism- relevant social abnormalities and cognitive deficits in engrailed-2 knockout mice,” PLoS One, 7, No. 7, e40914 (2012). 41. S. S. Moy, J. J. Nadler, and N. B. Young, “Mouse behavioral tasks relevant to autism: Phenotypes of ten inbred strains,” Behav. Brain Res., 176, No. 1, 4-20 (2007). 42. J. L. Silverman, S. M. Turner, C. L. Barkan, et al., “Sociability and motor functions in Shank1 mutant mice,” Brain Res., 1380, 120-137 (2011). 43. M. Alarcуn, B. S. Abrahams, J. L. Stone, et al., “Linkage, association, and gene-expression analyses identify CNTNAP2 as an autism-susceptibility gene,” Am. J. Human Genet., 82, No. 1, 150-159 (2008). 44. H. C. Whalley, G. O’Connell, J. E. Sussmann, et al., “Genetic variation in CNTNAP2 alters brain function during linguistic processing in healthy individuals,” Am. J. Med. Genet. Ser. B. Neuropsychiat. Genet., 156, No. 8, 941-948 (2011). 45. T. M. DeLorey, P. Sahbaie, E. Hashemi, et al., “Gabrb3 gene deficient mice exhibit impaired social and exploratory behaviors, deficits in non-selective attention and hypoplasia of cerebellar vermal lobules: a potential model of autism spectrum disorder,” Behav. Brain Res., 187, 207-220 (2008). 46. B. C. Ryan, N. B. Young, S. S. Moy, and J. N. Crawley, “Olfactory cues are sufficient to elicit social approach behaviors but not social transmission of food preference in C57BL/6J mice,” Behav. Brain Res., 193, 235-242 (2008). 47. K. Radyushkin, K. Hammerschmidt, S. Boretius, et al., “Neuroligin-3-deficient mice: model of a monogenic heritable form of autism with an olfactory deficit,” Genes Brain Behav., 8, 416-425 (2009). 48. E. Callaway, “Rat models on the rise in autism research,” Nature News, 23, Nov. (2011), doi:10.1038/nature.2011.9415. 49. E. C. Azmitia, A. V. Shemer, and P. M. Whitaker-Azmitia, “Dose-related effects of prenatal 5-methoxytryptamine (5-MT) on development of serotonin terminal density and behavior,” Dev. Brain Res., 59, No. 1, 59-63 (1991). 50. A. G. Foley, S. Gannon, N. Rombach-Mullan, et al., “Class I histone deacetylase inhibition ameliorates social cognition and cell adhesion molecule plasticity deficits in a rodent model of autism spectrum disorder,” Neuropharmacology, 63, 750-760 (2012). 51. J. Caston, E. Yon, D. Mellier, et al., “An animal model of autism: behavioural studies in the GS guinea-pig,” Eur. J. Neurosci., 10, No. 8, 2677-2684 (1998). 52. M. V. Pletnikov, T. H. Moran, and K. M. Carbone, “Borna disease virus infection of the neonatal rat: developmental brain injury model of autism spectrum disorders,” Front Biosci., 7, 593-607 (2002). 53. J. N. Crawley, What’s Wrong with My Mouse? Behavioral Phenotyping of Transgenic and Knockout Mice, John Wiley & Sons (2007). 54. M. Yang, J. L. Silverman, and J. N. Crawley, “Automated three-chambered social approach task for mice,” in: Current Protocols in Neuroscience, Chapter 8: Unit 8.26 (2011). 55. J. J. Nadler, S. S. Moy, G. Dold, et al., “Automated apparatus for quantitation of social approach behaviors in mice,” Genes Brain Behav., 3, No. 5, 303-314 (2004). 56. J. Veenstra-Van der Weele, C. L. Muller, H. Iwamoto, et al., “Autism gene variant causes hyperserotonemia, serotonin receptor hypersensitivity, social impairment and repetitive behavior,” PNAS, 109, 5469-5474 (2012). 57. J. Bakker, S. Honda, N. Harada, and J. Balthazart, “Sexual partner preference requires a functional aromatase (cyp19) gene in male mice,” Horm. Behav., 42, 158-171 (2002). 58. T. H. Ahern, M. E. Modi, J. P. Burkett, and L. J. Young, “Evaluation of two automated metrics for analyzing partner preference tests,” J. Neurosci. Methods, 182, 180-188 (2009). 59. S. Jamain, K. Radyushkin, K. Hammerschmidt, et al., “Reduced social interaction and ultrasonic communication in a mouse model of monogenic heritable autism,” Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 105, 1710-1715 (2008). 60. M. L. Scattoni, L. Ricceri, and J. N. Crawley, “Unusual repertoire of vocalizations in adult BTBR T + tf/J mice during three types of social encounters,” Genes Brain Behav., 10, 44- 56 (2011). 61. O. Peсagarikano, B. S. Abrahams, E. I. Herman, et al., “Absence of CNTNAP2 leads to epilepsy, neuronal migration abnormalities, and core autism-related deficits,” Cell, 147, No. 1, 235-246 (2011). 62. J. L. Silverman, S. S. Tolu, C. L. Barkan, and J. N. Crawley, “Repetitive self-grooming behavior in the BTBR mouse model of autism is blocked by the mGluR5 antagonist MPEP,” Neuropsychopharmacology, 35, No. 4, 976-989 (2010). 63. A. Thomas, A. Burant, N. Bui, et al., “Marble burying reflects a repetitive and perseverative behavior more than novelty- induced anxiety,” Psychopharmacology, 204, No. 2, 361-373 (2009). 64. J. P. J. Pinel and D.Treit, “Burying as a defensive response in rats,” J. Comp. Physiol. Psychol., 92, No. 4, 708-712 (1978). 65. C. L. Broekkamp, H. W. Rijk, D. Joly-Gelouin, and K. L. Lloyd, “Major tranquillizers can be distinguished from minor tranquillizers on the basis of effects on marble burying and swim-induced grooming in mice,” Eur. J. Pharmacol., 126, No. 3, 223-229 (1986). 66. K. Njung’e and S. L. Handley, “Evaluation of marble-burying behavior as a model of anxiety,” Pharmacol. Biochem. Behav., 38, No. 1, 63-67 (1991). 67. M. Wöhr and M. L. Scattoni, “Behavioural methods used in rodent models of autism spectrum disorders: Current standards and new developments,” Behav. Brain Res., 251, 5-17 (2013). 68. C. Belzung, “Measuring rodent exploratory behavior,” in: Handbook of Molecular Genetic Techniques for Brain and Behavior Research, W. E. Crusio and R. Gerlai (eds.), Elsevier, Amsterdam (2001), pp. 739-749. 69. H. M. Zippelius and W. M. Schleidt, “Ultraschall-laute bei jungen mäusen,” Naturwissenschaften, 43, 502 (1956). 70. G. D. Sewell, “Ultrasonic communication in rodents,” Nature, 227, 410 (1970). NEUROPHYSIOLOGY / НЕЙРОФИЗИОЛОГИЯ.—2016.—T. 48, № 5 429 ТВАРИННІ МОДЕЛІ РОЗЛАДІВ АУТИСТИЧНОГО СПЕКТРА 71. M. Wӧhr, F. I. Roullet, A. Y. Hung, et al., “Communication impairments in mice lacking shank1: Reduced levels of ultrasonic vocalizations and scent marking behavior,” PLoS One, 6, No. 6, e20631 (2011). 72. M. Wӧhr, F. I. Roullet, and J. N. Crawley, “Reduced scent marking and ultrasonic vocalizations in the BTBR T+tf/J mouse model of autism,” Genes Brain Behav., 10, No. 1, 35- 43 (2011). 73. C. S. Lai, D. Gerrelli, A. P. Monaco, and S. E. Fisher, “Copp AJ. FOXP2 expression during brain development coincides with adult sites of pathology in a severe speech and language disorder,” Brain, 126, No. 11, 2455-2462 (2003). 74. T. E. Holy and Z. Guo, “Ultrasonic songs of male mice,” PLoS Biol., 3, No. 12, e386 (2005). 75. G. Arriaga, E. P. Zhou, and E. D. Jarvis, “Of mice, birds, and men: the mouse ultrasonic song system has some features similar to humans and song-learning birds,” PLoS One, 7, No. 10, e46610 (2012). 76. M. C. Condro and S. A. White, “Distribution of language- related Cntnap2 protein in neural circuits critical for vocal learning,” J. Comp. Neurol., 522, 169 (2014). 77. S. Haesler, C. Rochefort, B. Georgi, et al., “Incomplete and inaccurate vocal imitation after knockdown of FoxP2 in songbird basal ganglia nucleus Area X,” PLoS Biol., 5, e321 (2007).
id	nasplib_isofts_kiev_ua-123456789-148402
institution	Digital Library of Periodicals of National Academy of Sciences of Ukraine
issn	0028-2561
language	Ukrainian
last_indexed	2025-12-07T18:00:16Z
publishDate	2016
publisher	Інститут фізіології ім. О.О. Богомольця НАН України
record_format	dspace
spelling	Грабовська, С.В. Салига, Ю.Т. 2019-02-18T11:38:21Z 2019-02-18T11:38:21Z 2016 Тваринні моделі розладів аутистичного спектра та поведінкові методи їх дослідження / С.В. Грабовська, Ю.Т. Салига // Нейрофизиология. — 2016. — Т. 48, № 5. — С. 421-429. — Бібліогр.: 77 назв. — укр. 0028-2561 https://nasplib.isofts.kiev.ua/handle/123456789/148402 616-092.9:616.896 Розлади аутистичного спектра становлять істотну проблему сучасної неврології і загалом нейронаук, оскільки частота таких розладів зростає, причини виникнення залишаються практично нез’ясованими, а достатньо ефективних способів лікування досі не винайдено. Для вивчення етіології та можливих терапевтичних підходів розроблено ряд тваринних моделей аутистичних розладів, які відтворюють один або кілька ключових симптомів аутизму – когнітивну ригідність, порушення соціальної взаємодії, якісні порушення комунікації. Моделювання здійснюється з використанням або прийомів генетичної інженерії (нокаутні щури та миші), або раннього (пре- або постнатального) впливу певних факторів середовища. Для дослідження відхилень у поведінці модельних тварин застосовують поведінкові тестові методики, частина з яких є класичними (наприклад, тест «відкрите поле», водний лабіринт Морріса, Т-подібний та радіальний лабіринти, камера Скіннера), а інші розроблені спеціально для дослідження моделей аутизму. В даному огляді описуються та аналізуються основні методичні підходи до моделювання розладів аутистичного спектра на тваринах, а також поведінкові методики для дослідження цих моделей. uk Інститут фізіології ім. О.О. Богомольця НАН України Нейрофизиология Обзоры Тваринні моделі розладів аутистичного спектра та поведінкові методи їх дослідження Article published earlier
spellingShingle	Тваринні моделі розладів аутистичного спектра та поведінкові методи їх дослідження Грабовська, С.В. Салига, Ю.Т. Обзоры
title	Тваринні моделі розладів аутистичного спектра та поведінкові методи їх дослідження
title_full	Тваринні моделі розладів аутистичного спектра та поведінкові методи їх дослідження
title_fullStr	Тваринні моделі розладів аутистичного спектра та поведінкові методи їх дослідження
title_full_unstemmed	Тваринні моделі розладів аутистичного спектра та поведінкові методи їх дослідження
title_short	Тваринні моделі розладів аутистичного спектра та поведінкові методи їх дослідження
title_sort	тваринні моделі розладів аутистичного спектра та поведінкові методи їх дослідження
topic	Обзоры
topic_facet	Обзоры
url	https://nasplib.isofts.kiev.ua/handle/123456789/148402
work_keys_str_mv	AT grabovsʹkasv tvarinnímodelírozladívautističnogospektratapovedínkovímetodiíhdoslídžennâ AT saligaût tvarinnímodelírozladívautističnogospektratapovedínkovímetodiíhdoslídžennâ

Тваринні моделі розладів аутистичного спектра та поведінкові методи їх дослідження

Репозитарії

Схожі ресурси